Academic literature on the topic 'Acide folique – Emploi en thérapeutique'

L'administration de principes actifs à activité antitumorale par voie intraveineuse présente souvent des problèmes d'effets secondaires liés à une insuffisante spécificité et à une instabilité in vivo des molécules utilisées. L'objectif de cette thèse a donc été d'étudier la vectorisation des principes actifs à activité anticancéreuse sous forme de nouveaux systèmes colloïdaux, soit en réalisant un ciblage actif de nanoparticules biodégradables à rémanence vasculaire prolongée (‘furtives') avec un agent de reconnaissance (acide folique), soit en formulant des vecteurs constitués de prodrogues lipophiles d'anticancéreux pour leur stabilisation in vivo. Le but final est, dans les deux cas, d'améliorer l'efficacité de l'administration de molécules antitumorales par voie intraveineuse

L'efficacité de la thérapie photodynamique (PDT) est confrontée à plusieurs verrous : les photosensibilisateurs (PSs) utilisés en clinique ne sont pas adaptés à la fenêtre thérapeutique, ils subissent un photoblanchiment lors du traitement, et leur nature organique pose des problèmes de solubilité en milieu biologique. Ils présentent également une faible sélectivité envers les tissus tumoraux à traiter. Dans le cadre de cette thèse, trois approches visant une amélioration de la PDT appliquée à la cancérologie ont été développées : la vectorisation, l'adressage, et l'optimisation de nouveaux PSs. La synthèse de structure PS/vecteur a permis d'élaborer des structures hydrophiles capables de vectoriser des PSs hydrophobes. Des porphyrines ont ainsi été greffées sur des dendrimères polyamidoamine (PAMAM) dissymétriques. La conservation des propriétés photophysiques des PSs après leur couplage au dendrimère a été mise en évidence. Des quantum dots (QDs), grâce à la modularité de leurs propriétés photophysiques et leur capacité à résister au photoblanchiment, ont été synthétisés et utilisés comme nouvelle classe d'agents photosensibilisants. Ces QDs ont été préparés afin d'être hydrophiles et utilisables dans la fenêtre thérapeutique de la PDT. Une étude in vitro des QDs couplés à l'acide folique a mis en évidence leur activité photodynamique. Des études réalisées par une approche de plans d'expérience a permis de hiérarchiser les facteurs expérimentaux en fonction de leurs impacts sur l'activité photodynamique. Nous avons en particulier montré une amélioration de la sélectivité des conjugués envers les cellules surexprimant le récepteur à l'acide folique.

Cette thèse est consacrée à l'étude de nanoparticules métalliques conçues pour réaliser un traitement physique ciblé des tumeurs solides. Dans la première partie de la thèse, la mise en place d'un modèle cellulaire pour l'étude des vecteurs ciblés grâce à l'acide folique a été décrite. Ensuite, une première application de ce modèle à l'étude des propriétés de ciblage d'un nouveau bioconjugué b-cyclodextrine / acide folique a été présentée. Finalement, deux types de nanoparticules métalliques fonctionnalisées avec l'acide folique pour le ciblage des tumeurs solides ont été étudiés. Les nanoparticules d'or synthétisées n'ont pas montré la spécificité de ciblage attendue et des problémes liés à leur fonctionnalisation et à leur stabilité en milieu biologique ont été mis en évidence. Par contre, des nanoparticules superparamagnetiques d'oxyde de fer (g-Fe2O3, maghémite) fonctionnalisées avec l'acide folique, ont pu être caractérisées et leur spécificité de ciblage clairement démontrée
The aim of the present Ph. D. Thesis has been the investigation of the use of metallic nanoparticles for targeted physic treatment of solid tumors In the first section of the thesis has been presented the set-up of an in vitro model suitable for he study of folate targeted carriers. Then, the application of this model to the study of a new bioconjugate b-cyclodextrin / folic acid has been described. Finally two types of metallic nanoparticles functionalised with folic acid have been investigated. Gold nanoparticles produced have not shown the expected specificity of targeting and some problems related to their surface modification with folic acid to their stability in biologic media have been evidenced. On the contrary folate targeted iron oxide superparamagnetic nanoparticles (g-Fe2O3, maghemite) have been characterized and their specific targeting have been clearly demonstrated

On a isole chez une algue rouge marine asparagopsis armata, une substance polysaccharidique qui a recu le nom d'armatan. Nous avons etudie sa localisation dans le thalle, mis en evidence certaines de ses activites biologiques et suivi sa cinetique dans l'organismeanimal. ? les methodes histochimiques specifiques precisent sa localisation a l'interieur du thalle. L'armatan possede une activite antitumorale, mitogene et hypocoagulante. ? il augmente de 22,5% la survie des souris c3h porteuses d'un carcinome mammaire. ? il provoque la transformation blastique des lymphocytes humains et murins, avec un role plutot t activateur chez l'homme. ? il allonge le temps de coagulation plasmatique in vitro et in vivo chez l'animal. Son efficacite hypocoagulante semble maximale par voie sous-cutanee. Il intervient sur la voie intrinseque de la coagulation. Son administration intra-veineuse produit des effets adverses en particulier sur le foie, la rate et les hematies. L'injection a l'animal d'un armatan marque au #1#4c, obtenu par culture permet de preciser son trajet dans l'organisme. Il ne sejourne pas dans le plasma mais est elimine assez rapidement dans les urines ou les feces. Cette experience permet de montrer que l'armatan se fixe comme l'heparine sur l'endothelium vasculaire

En dépit des progrès réalisés ces dernières décennies, le cancer demeure un problème majeur de santé publique. La plupart des chimiothérapies conventionnelles exploitent les propriétés cytotoxiques d'agents non sélectifs qui affectent les cellules à division rapide, qu'elles soient cancéreuses ou non, ce qui peut aboutir à une toxicité importante et de sévères effets secondaires. Pour pallier à ce problème, l'utilisation de ligands de ciblage pour délivrer spécifiquement l'agent cytotoxique aux cellules malignes tout en épargnant les tissus sains est une approche prometteuse. Parmi les différents ligands exploités, l'acide folique fait l'objet d'une attention particulière due à la surexpression préférentielle de son récepteur par de nombreux types de cellules cancéreuses. Cependant, les essais cliniques menés sur des molécules reposant sur cette stratégie indiquent que leur efficacité dépend surtout du niveau d'expression du récepteur ciblé. Dans ce contexte, j'ai développé deux approches permettant d'augmenter l'efficacité du ciblage des récepteurs à l'acide folique. D'une part, j'ai réalisé la validation biologique de nouveaux conjugués conçus pour délivrer conjointement deux agents anticancéreux. D'autre part, j'ai mis au point un traitement capable d'augmenter, in vitro et in vivo, l'expression des récepteurs à l'acide folique à la surface des cellules tumorales. Cela aboutit à l'internalisation d'une plus grande quantité de vecteur, qui se traduit in vivo, par une inhibition plus importante de la croissance tumorale, sans toxicité sur les cellules saines
Despite significant advances obtained during the last decades, cancer is still lack of effective treatments. Indeed, most conventional chemotherapies relies on non-selective agents that kill indifferently healthy and tumor cells with high rate of division. This can lead to elevated toxicity and severe side effects. In this context, therapeutic approaches that exploit targeting ligands to selectively deliver cytotoxic drugs to malignant cells are currently promising. Among these different ligands, folate conjugates are subject to special attention due to the preferential overexpression of the folate receptor on several human cancer cell types that can mediate specific attachment and internalization of folate-derived imaging and therapeutic agents. However, clinical trials carried on such molecules revealed that their efficiency is mainly governed by folate receptor expression level on tumor cells. In this respect, I developed two approaches to increase efficacy of folate receptor targeting. On one hand, I realized biological validation of new targeting devices designed for the simultaneous delivery of two therapeutic agents. On the other hand, I developed a treatment to enhance in vitro and in vivo folate receptor expression at the surface of malignant cells. This treatment allows the internalization of a larger amount of a folic acid conjugate, previously synthesized and validated in our laboratory. That results in a drastically improvement of the in vivo tumor growth inhibition, without toxicity toward healthy cells