Academic literature on the topic 'Acides aminés – Dérivés – Toxicologie'

Ce travail concerne la modification de la liaison peptidique et avait pour finalite l'obtention de pseudopeptides incluant des acides hydroxyamino-1 alkyl phosphoniques et phosphiniques. La synthese des acides benzyloxyamino-1 phosphoniques et phosphiniques decrits pour la premiere fois, est realisee par action de trichlorure de phosphore ou dichlorophosphine sur les o-benzyloximes. Le clivage du groupement o-bn obtenu par cth (formiate d'ammonium avec pd/c) ou le btfa conduit aux acides hydroxyamino-1 correspondants. L'emploi d'isouree o-substituees a permis l'obtention des esters mono et dialkyles. Deux types de pseudopeptides sont obtenus: 1) dipeptide comportant la liaison co-nh-ch-p par suite du clivage de n-obn au cours du couplage de l'aminoacide avec le benzyloxyamino-1 alkyl phosphonate; 2) dipeptide possedant une liaison phosphinamide et la substitution o-bn sur l'atome d'azote terminal

La préparation d’une grande variété d’aminoacides non protéinogéniques est un domaine important et en pleine expansion de la recherche fondamentale moderne. Ces composés sont d’importants motifs qui se retrouvent dans plusieurs composés naturels. Ce travail décrit une méthode directe pour la synthèse de β-hydroxy-α-aminoesters par aldolisation décarboxylante dans des conditions douces utilisant l’organocatalyse. A partir d’un amidohémimalonate subtilement protégé et en présence d’un aldéhyde et d’une base, divers β-hydroxy-α-aminoesters peuvent être synthétisés avec un contrôle complet de la diastéréosélectivité en faveur du composé anti. Au cours de cette optimisation, nous avons proposé un accès au diastéréoisomère syn est possible par une inversion de configuration. Dans un second temps, nous avons développé une séquence flexible et efficace d’accès aux déhydroaminoacides de configuration Z par la condensation de Knoevenagel-Doebner de divers amidohémimalonates. Cette étude a amené une proposition de mécanisme en accord avec nos résultats lors de la condensation d’aldéhydes aux caractéristiques différentes et d’iminiums préformé Dans une dernière partie, nous avons proposé la synthèse énantiosélective d’aminoacides --di-substitués par allylation de Tsuji-Trost. Ce travail qui a été réalisé dans le cadre d’une collaboration internationale a eu pour objectif d’évaluer un nouveau type de ligand avec une paire d’ions. Au cours de ce projet, l’allylation d’azlactones a conduit régiosélectivement au produit linéaire avec de bons excès énantiomériques<br>Non-proteinogenic amino acids represent important building blocks in many natural products. Over the past decade, the synthesis of these amino acids has attracted much attention and several synthetic methods have been developed. The first chapter of this manuscript describes the synthesis of β-hydroxy-α-amino acids by using a direct organic base-mediated decarboxylative aldol reaction. This reaction has several advantages owing to a large number of malonates not expensive and easy to protect. From α-amidohemimalonate and aldehyde in presence of a catalyst, several β-hydroxy-α-amino acids will be obtained under very mild conditions in high yields and complete diastereoselectivity in favor of anti-product. The access to syn diastereomers was also possible after an epimerization. In the second chapter, we were able to develop an alternative and efficient approach for the synthesis of (Z)-dehydro-aminoacid derivatives by Knoevenagel-Doebner condensation of suitable α-amidohemimalonates. This work has also allowed us to study the mechanism of this condensation using the prepared iminium salts with various aldehydes. This chapter concerns the six-month collaborative project with the Japanese laboratory. During this period, we have developed a new asymmetric palladium-catalyzed allylic alkylation of azlactones in presence of new ion-paired ligands. The synthesized linear allylated azlactones were obtained regioselectively in moderate to good enantiomeric excess

Nous nous sommes interesses a une famille particuliere d'acides amines : les gamma-hydroxy-alpha-aminoacides dont quelques exemplaires ont ete extraits de vegetaux ; ces composes interviennent dans la structure de molecules bioactives et presentent eux-memes des activites biologiques dans differents domaines therapeutiques. L'objectif de nos recherches est la mise au point de syntheses simples et efficaces de ces aminoacides, une attention particuliere etant apportee a la selectivite. Plus specifiquement, la synthese des differents isomeres de la -hydroxyisoleucine constitue une cible privilegiee afin d'etablir par la suite des correlations entre structure et activite biologique. Une premiere partie du travail decrit la synthese de la 2s,3r--hydroxyvaline a partir de l'acide l-aspartique. Cette synthese excellente au niveau de la selectivite de l'etape d'alkylation (etape cle), souffre d'un faible rendement. Nous avons alors porte nos efforts sur une nouvelle strategie plus generale, faisant intervenir un inducteur chiral : la 2-hydroxypinan-3-one. La 2r,3r,4r--hydroxyisoleucine est obtenue en cinq etapes par cette voie. Les configurations des differents centres stereogenes ont ete determines a chaque etape par diffraction aux rayons x. Cette strategie a egalement permis d'obtenir des gamma-hydroxy-alpha-aminoacides et des didehydroaminoacides originaux. L'exploration de ces voies de syntheses a permis d'apporter un nouvel acces aux gamma-hydroxy-alpha-aminoacides pris comme cibles.

L’objectif de cette thèse a été de développer une plateforme fullerènique (C60 – acides aminés) pour la vectorisation de principes actifs. L’étude systématique des conditions expérimentales et celle du mécanisme de photo-addition du glycinoate de méthyle sur le C60, nous a permis de contrôler le nombre d’adduits et d’optimiser le rendement de leur production. Des essais préliminaires ont montré la faisabilité du greffage de molécules antibiotiques sur la plateforme fullerènique<br>The objective of this thesis was to develop derivatives of C60 based on amino-acids for the targeting of biological molecules. The systematic study of experimental conditions and the mechanism of photo-addition reaction of glycine methyl ester on the C60, has allowed us to control the number of adducts and optimize their production. Preliminary tests have shown the possibility of grafting molecules of antibiotics on the fullerene

Les oxazaphosphorinanes sont des agents alkylants utilisés en chimiothérapie mais présentant des effets indésirables et une certaine toxicité. D’autre part, les bisphosphonates sont des composés utilisés dans le traitement de l’ostéoporose et des métastases osseuses. Ils présentent également des effets secondaires non-négligeables et une faible biodisponibilité lorsqu’ils sont administrés par voie orale, due à leur faible lipophilie. Notre étude a donc porté sur la synthèse d’hétérocycles phosphorylés dérivés d’acides aminés du type oxazaphospholidinones et sur leur couplage avec des bisphosphonates afin d’obtenir des molécules antitumorales de nouvelle génération. Elles devraient être alors plus efficaces à plus faible dose, afin de diminuer les effets secondaires engendrés. Dans un premier temps, il a fallu synthétiser, à partir de dérivés d’amino-alcools, des oxazaphospholidinones protégées sur l’atome d’azote. Différents groupes protecteurs ont été introduits : benzyl, tert-butyloxycarbonyl (Boc) ou benzyloxycarbonyl (Cbz). Ces composés ont été obtenus sous forme de mélange de deux diastéréoisomères (P2S,C4S et P2R,C4S ; la configuration C4S étant fixée par la configuration de l’amino-acide de départ). Ils ont pu être séparés par chromatographie sur colonne ou cristallisation. Les diastéréoisomères ont été caractérisés par spectroscopies IR et RMN et spectrométrie de masse et ont fait l’objet d’études cristallographiques. La deuxième partie de notre travail présente la déprotection du groupement benzyloxycarbonyl (Cbz), mais également les essais d’hydrogénolyse ou d’oxydation du groupe benzyl qui n’ont pas abouti. Enfin, les essais de couplage du bisphosphonate sur l’oxazaphospholidine protégée n’ont malheureusement pas permis d’obtenir les composés ciblés<br>Oxazaphosphorinanes are alkylant agents used in chemotherapy but showing undesirable effects and toxicity. On the other hand, bisphosphonates are compounds used in the treatment of osteoporosis and bone metastases. They generate some side effects and have a poor bioavailability by oral absorption, due to their poor lipophilicity. Our study consisted in synthesize phosphorylated heterocycles derivated from aminoacids called oxazaphospholidinones and their coupling with bisphosphonates in order to obtain new antitumoral molecules. They could be more efficient with less undesirable effects. In a first part, we have synthesized nitrogen-protected oxazaphospholidinones from amino-alcohols. Different protective groups have been studied : benzyl, tert-butyloxycarbonyl (Boc) or benzyloxycarbonyl (Cbz). These compounds were obtained as a mixture of two diastereoisomers (P2S,C4S and P2R,C4S ; the configuration C4S was fixed by the configuration of the starting aminoacid). They were separated by column chromatography or crystallization. Diastereoisomers were characterized by IR and NMR spectroscopies and mass spectrometry and a crystallographic study was realized. In the second part, we present the deprotection of the benzyloxycarbonyl group (Cbz) and the unsuccessful hydrogenolysis or oxidation assays of benzyl group. Lastly, coupling of bisphosphonate with protected oxazaphospholidine unfortunately failed

Le développement d'une chimie soucieuse de l'environnement doit passer par la recherche de solutions concernant l'utilisation de solvants organiques. Ces solvants sont souvent toxiques et volatiles et créent, surtout dans le cas des solvants halogénés, des dégâts environnementaux. L'objectif premier de ce projet est de développer des alternatives à l'utilisation en chimie de solvants organiques toxiques et volatiles. Plus précisément, le but est de mettre au point des méthodes de transformations chimiques qui permettent de diminuer fortement l'utilisation de solvant ou de les remplacer par des solvants alternatifs. Le développement de ces méthodes par mécanochimie a permis d'atteindre cet objectif. Plusieurs méthodologies ont été développées et appliquées à la protection des acides aminés ainsi qu'à la synthèse de molécules bioactives que sont les hydantoïnes, avec notamment la préparation de composés pharmaceutiques tels que la phénytoïne et l'éthotoïne, deux médicaments prescrits contre l'épilepsie<br>The development of environmentally-friendly chemistry has to go through the search for solutions concerning the use of organic solvents. Such solvents are often toxic and volatile, and create, especially in the case of halogenated solvents, environmental damage. The primary objective of this project is to develop alternatives to the use in synthetic chemistry of toxic and volatile organic solvents. Specifically, the goal is to develop methods of chemical transformations that can greatly reduce the use of solvent or replace them with alternative solvents. The development of these methods by mechanochemistry enabled to achieve this goal. Several methodologies have been developed and applied to the protection of amino acids and the synthesis of bioactive molecules such as hydantoins, including the preparation of pharmaceutical compounds such as phenytoin and ethotoin, two drugs prescribed against epilepsy

Le travail que nous decrivons avait pour but de developper de nouvelles syntheses de glycosyl-aminoacides et glycopeptides derives dans lesquels le sucre et l'aminoacide sont lies par une liaison carbone-carbone. Nous avons mis au point une condensation de differents enolates de glycine sur le carbonyle en position 3 de l' -d-ribohexofuranos-3-ulose convenablement protege. La diastereoselectivite de ces reactions est dans l'ensemble assez remarquable. Elle implique une double induction asymetrique et depend a la fois des groupements de la fonction ester et de la nature des groupements protecteurs de la fonction amine. Apres deprotection selective des fonctions amine ou acide, ces composes ont pu etre couples avec d'autres aminoacides pour donner les glycopeptides attendus