Dissertations / Theses on the topic 'Acides aminés – Dérivés – Toxicologie'

Ce travail concerne la modification de la liaison peptidique et avait pour finalite l'obtention de pseudopeptides incluant des acides hydroxyamino-1 alkyl phosphoniques et phosphiniques. La synthese des acides benzyloxyamino-1 phosphoniques et phosphiniques decrits pour la premiere fois, est realisee par action de trichlorure de phosphore ou dichlorophosphine sur les o-benzyloximes. Le clivage du groupement o-bn obtenu par cth (formiate d'ammonium avec pd/c) ou le btfa conduit aux acides hydroxyamino-1 correspondants. L'emploi d'isouree o-substituees a permis l'obtention des esters mono et dialkyles. Deux types de pseudopeptides sont obtenus: 1) dipeptide comportant la liaison co-nh-ch-p par suite du clivage de n-obn au cours du couplage de l'aminoacide avec le benzyloxyamino-1 alkyl phosphonate; 2) dipeptide possedant une liaison phosphinamide et la substitution o-bn sur l'atome d'azote terminal

La préparation d’une grande variété d’aminoacides non protéinogéniques est un domaine important et en pleine expansion de la recherche fondamentale moderne. Ces composés sont d’importants motifs qui se retrouvent dans plusieurs composés naturels. Ce travail décrit une méthode directe pour la synthèse de β-hydroxy-α-aminoesters par aldolisation décarboxylante dans des conditions douces utilisant l’organocatalyse. A partir d’un amidohémimalonate subtilement protégé et en présence d’un aldéhyde et d’une base, divers β-hydroxy-α-aminoesters peuvent être synthétisés avec un contrôle complet de la diastéréosélectivité en faveur du composé anti. Au cours de cette optimisation, nous avons proposé un accès au diastéréoisomère syn est possible par une inversion de configuration. Dans un second temps, nous avons développé une séquence flexible et efficace d’accès aux déhydroaminoacides de configuration Z par la condensation de Knoevenagel-Doebner de divers amidohémimalonates. Cette étude a amené une proposition de mécanisme en accord avec nos résultats lors de la condensation d’aldéhydes aux caractéristiques différentes et d’iminiums préformé Dans une dernière partie, nous avons proposé la synthèse énantiosélective d’aminoacides --di-substitués par allylation de Tsuji-Trost. Ce travail qui a été réalisé dans le cadre d’une collaboration internationale a eu pour objectif d’évaluer un nouveau type de ligand avec une paire d’ions. Au cours de ce projet, l’allylation d’azlactones a conduit régiosélectivement au produit linéaire avec de bons excès énantiomériques<br>Non-proteinogenic amino acids represent important building blocks in many natural products. Over the past decade, the synthesis of these amino acids has attracted much attention and several synthetic methods have been developed. The first chapter of this manuscript describes the synthesis of β-hydroxy-α-amino acids by using a direct organic base-mediated decarboxylative aldol reaction. This reaction has several advantages owing to a large number of malonates not expensive and easy to protect. From α-amidohemimalonate and aldehyde in presence of a catalyst, several β-hydroxy-α-amino acids will be obtained under very mild conditions in high yields and complete diastereoselectivity in favor of anti-product. The access to syn diastereomers was also possible after an epimerization. In the second chapter, we were able to develop an alternative and efficient approach for the synthesis of (Z)-dehydro-aminoacid derivatives by Knoevenagel-Doebner condensation of suitable α-amidohemimalonates. This work has also allowed us to study the mechanism of this condensation using the prepared iminium salts with various aldehydes. This chapter concerns the six-month collaborative project with the Japanese laboratory. During this period, we have developed a new asymmetric palladium-catalyzed allylic alkylation of azlactones in presence of new ion-paired ligands. The synthesized linear allylated azlactones were obtained regioselectively in moderate to good enantiomeric excess

Nous nous sommes interesses a une famille particuliere d'acides amines : les gamma-hydroxy-alpha-aminoacides dont quelques exemplaires ont ete extraits de vegetaux ; ces composes interviennent dans la structure de molecules bioactives et presentent eux-memes des activites biologiques dans differents domaines therapeutiques. L'objectif de nos recherches est la mise au point de syntheses simples et efficaces de ces aminoacides, une attention particuliere etant apportee a la selectivite. Plus specifiquement, la synthese des differents isomeres de la -hydroxyisoleucine constitue une cible privilegiee afin d'etablir par la suite des correlations entre structure et activite biologique. Une premiere partie du travail decrit la synthese de la 2s,3r--hydroxyvaline a partir de l'acide l-aspartique. Cette synthese excellente au niveau de la selectivite de l'etape d'alkylation (etape cle), souffre d'un faible rendement. Nous avons alors porte nos efforts sur une nouvelle strategie plus generale, faisant intervenir un inducteur chiral : la 2-hydroxypinan-3-one. La 2r,3r,4r--hydroxyisoleucine est obtenue en cinq etapes par cette voie. Les configurations des differents centres stereogenes ont ete determines a chaque etape par diffraction aux rayons x. Cette strategie a egalement permis d'obtenir des gamma-hydroxy-alpha-aminoacides et des didehydroaminoacides originaux. L'exploration de ces voies de syntheses a permis d'apporter un nouvel acces aux gamma-hydroxy-alpha-aminoacides pris comme cibles.

L’objectif de cette thèse a été de développer une plateforme fullerènique (C60 – acides aminés) pour la vectorisation de principes actifs. L’étude systématique des conditions expérimentales et celle du mécanisme de photo-addition du glycinoate de méthyle sur le C60, nous a permis de contrôler le nombre d’adduits et d’optimiser le rendement de leur production. Des essais préliminaires ont montré la faisabilité du greffage de molécules antibiotiques sur la plateforme fullerènique<br>The objective of this thesis was to develop derivatives of C60 based on amino-acids for the targeting of biological molecules. The systematic study of experimental conditions and the mechanism of photo-addition reaction of glycine methyl ester on the C60, has allowed us to control the number of adducts and optimize their production. Preliminary tests have shown the possibility of grafting molecules of antibiotics on the fullerene

Les oxazaphosphorinanes sont des agents alkylants utilisés en chimiothérapie mais présentant des effets indésirables et une certaine toxicité. D’autre part, les bisphosphonates sont des composés utilisés dans le traitement de l’ostéoporose et des métastases osseuses. Ils présentent également des effets secondaires non-négligeables et une faible biodisponibilité lorsqu’ils sont administrés par voie orale, due à leur faible lipophilie. Notre étude a donc porté sur la synthèse d’hétérocycles phosphorylés dérivés d’acides aminés du type oxazaphospholidinones et sur leur couplage avec des bisphosphonates afin d’obtenir des molécules antitumorales de nouvelle génération. Elles devraient être alors plus efficaces à plus faible dose, afin de diminuer les effets secondaires engendrés. Dans un premier temps, il a fallu synthétiser, à partir de dérivés d’amino-alcools, des oxazaphospholidinones protégées sur l’atome d’azote. Différents groupes protecteurs ont été introduits : benzyl, tert-butyloxycarbonyl (Boc) ou benzyloxycarbonyl (Cbz). Ces composés ont été obtenus sous forme de mélange de deux diastéréoisomères (P2S,C4S et P2R,C4S ; la configuration C4S étant fixée par la configuration de l’amino-acide de départ). Ils ont pu être séparés par chromatographie sur colonne ou cristallisation. Les diastéréoisomères ont été caractérisés par spectroscopies IR et RMN et spectrométrie de masse et ont fait l’objet d’études cristallographiques. La deuxième partie de notre travail présente la déprotection du groupement benzyloxycarbonyl (Cbz), mais également les essais d’hydrogénolyse ou d’oxydation du groupe benzyl qui n’ont pas abouti. Enfin, les essais de couplage du bisphosphonate sur l’oxazaphospholidine protégée n’ont malheureusement pas permis d’obtenir les composés ciblés<br>Oxazaphosphorinanes are alkylant agents used in chemotherapy but showing undesirable effects and toxicity. On the other hand, bisphosphonates are compounds used in the treatment of osteoporosis and bone metastases. They generate some side effects and have a poor bioavailability by oral absorption, due to their poor lipophilicity. Our study consisted in synthesize phosphorylated heterocycles derivated from aminoacids called oxazaphospholidinones and their coupling with bisphosphonates in order to obtain new antitumoral molecules. They could be more efficient with less undesirable effects. In a first part, we have synthesized nitrogen-protected oxazaphospholidinones from amino-alcohols. Different protective groups have been studied : benzyl, tert-butyloxycarbonyl (Boc) or benzyloxycarbonyl (Cbz). These compounds were obtained as a mixture of two diastereoisomers (P2S,C4S and P2R,C4S ; the configuration C4S was fixed by the configuration of the starting aminoacid). They were separated by column chromatography or crystallization. Diastereoisomers were characterized by IR and NMR spectroscopies and mass spectrometry and a crystallographic study was realized. In the second part, we present the deprotection of the benzyloxycarbonyl group (Cbz) and the unsuccessful hydrogenolysis or oxidation assays of benzyl group. Lastly, coupling of bisphosphonate with protected oxazaphospholidine unfortunately failed

Le développement d'une chimie soucieuse de l'environnement doit passer par la recherche de solutions concernant l'utilisation de solvants organiques. Ces solvants sont souvent toxiques et volatiles et créent, surtout dans le cas des solvants halogénés, des dégâts environnementaux. L'objectif premier de ce projet est de développer des alternatives à l'utilisation en chimie de solvants organiques toxiques et volatiles. Plus précisément, le but est de mettre au point des méthodes de transformations chimiques qui permettent de diminuer fortement l'utilisation de solvant ou de les remplacer par des solvants alternatifs. Le développement de ces méthodes par mécanochimie a permis d'atteindre cet objectif. Plusieurs méthodologies ont été développées et appliquées à la protection des acides aminés ainsi qu'à la synthèse de molécules bioactives que sont les hydantoïnes, avec notamment la préparation de composés pharmaceutiques tels que la phénytoïne et l'éthotoïne, deux médicaments prescrits contre l'épilepsie<br>The development of environmentally-friendly chemistry has to go through the search for solutions concerning the use of organic solvents. Such solvents are often toxic and volatile, and create, especially in the case of halogenated solvents, environmental damage. The primary objective of this project is to develop alternatives to the use in synthetic chemistry of toxic and volatile organic solvents. Specifically, the goal is to develop methods of chemical transformations that can greatly reduce the use of solvent or replace them with alternative solvents. The development of these methods by mechanochemistry enabled to achieve this goal. Several methodologies have been developed and applied to the protection of amino acids and the synthesis of bioactive molecules such as hydantoins, including the preparation of pharmaceutical compounds such as phenytoin and ethotoin, two drugs prescribed against epilepsy

Le travail que nous decrivons avait pour but de developper de nouvelles syntheses de glycosyl-aminoacides et glycopeptides derives dans lesquels le sucre et l'aminoacide sont lies par une liaison carbone-carbone. Nous avons mis au point une condensation de differents enolates de glycine sur le carbonyle en position 3 de l' -d-ribohexofuranos-3-ulose convenablement protege. La diastereoselectivite de ces reactions est dans l'ensemble assez remarquable. Elle implique une double induction asymetrique et depend a la fois des groupements de la fonction ester et de la nature des groupements protecteurs de la fonction amine. Apres deprotection selective des fonctions amine ou acide, ces composes ont pu etre couples avec d'autres aminoacides pour donner les glycopeptides attendus

Notre laboratoire a mis en evidence que le -hydroxamate de l'acide d-aspartique (dah), en association avec la 2,3-didesoxyinosine (ddi), supprime completement la multiplication du vih aussi bien sur les lymphocytes quiescents que sur les lymphocytes preactives. Les etudes precliniques du dah montrent qu'il est non seulement trop rapidement elimine par voie renale mais se comporte aussi comme un agoniste du glutamate sur les recepteurs nmda et inhibe la ribonucleotide reductase. En vue d'obtenir un compose plus actif et moins toxique, nous nous sommes interesses a la synthese d'analogues du dah. Tout d'abord, notre demarche a consiste a realiser des modifications au niveau des fonctions polaires du dah. Malheureusement ni les modifications au niveau de la fonction carboxylique, ni les modifications au niveau de la fonction acide hydroxamique, ne nous ont permis d'ameliorer les proprietes pharmacologiques du dah. Nous avons meme observe une perte d'activite. En revanche de tres bons resultats ont ete obtenus, in vitro, lorsque la fonction amine du dah est acetylee en particulier en association avec la ddi. Ainsi plusieurs composes n-alcanoyles du dah ont ete synthetises puis evalues en culture cellulaire. Le seul inconvenient de ces derives est qu'ils se cyclisent en milieu aqueux en donnant un produit inactif quoique non toxique. Nous nous sommes donc orientes vers la synthese d'hydroxamates a chaine carbonee plus courte tel que les hydroxamates de l'acide aminomalonique et de la glycine afin d'eviter la cyclisation. L'hydroxamate de l'acide aminomalonique a ete synthetise a partir de la l-serine, molecule possedant un centre asymetrique et optiquement active. Nous avons consacre la seconde partie de notre travail a etudier un nouveau type d'association entre nucleosides et hydroxamates. Apres avoir mis au point une nouvelle methode de synthese industrielle de la ddi, nous avons realise la synthese de la n 1-acetohydroxamique-2,3-didesoxyinosine, et des derives de la thymidine dans lequel le groupe hydroxyle de la position 3 est substitue par un groupement de type hydroxycarbamide ou hydroxymalonamide. Ces derives ont ete evalues, in vitro, sur des cultures cellulaires infectees par le vih mais ils n'ont pas montre une activite superieure a celle de la ddi seule.

Synthèse d'acides aminés F-alkylés, de bétaïnes F-alkylées, d'un dérivé de l'acide cholique conjugué à un aminoacide F-alkylé et d'acides aminés N-fluroés alkylés. Propriétés tensioactives, biocompatibilité

Ce travail a pour objectif la comprehension et a terme le controle du mode d'action d'enzymes de la voie de l'acide shikimique. Cette voie de biosynthese est specifique des microorganismes et des vegetaux, elle conduit aux acides amines aromatiques ainsi qu'a d'autres metabolites essentiels. Nous nous sommes interesses a la modelisation du mecanisme enzymatique de la 3-deshydroquinate hydrolyase (dhqase) et a la reactivite de son substrat: l'acide 3-deshydroquinique. Le premier chapitre constitue une mise au point bibliographique des resultats recents de la voie de l'acide shikimique. Le deuxieme chapitre concerne la modelisation par voie chimique du mecanisme de la 3-deshydroquinate hydrolyase, qui fait intervenir dans une premiere etape la formation d'une base de schiff. Le troisieme chapitre concerne la synthese de composes analogues du premier intermediaire reactionnel gem-aminoalcool intervenant dans le processus catalytique de la dhqase. Ces composes sont obtenus apres attaque nucleophile par differents reactifs organometalliques sur la fonction carbonyle du 3-deshydroquinate de methyle trisilyle. La determination des structures de ces derives et les essais d'assignation de la configuration de carbone asymetrique cree sont rapportes dans le quatrieme chapitre. La stereoselectivite des additions est discutee dans le dernier chapitre

Ce mémoire rapporte l'étude des potentialités de deux approches, en Electrophorèse Capillaire, en vue de la résolution chirale des acides aminés non dérivés qui reste un défi: (i)l'échange de ligands avec divers sélecteurs chiraux: L-Proline, Trans-4-Hydroxy L-Proline (LECE); (ii) l'emploi de cyclodextrines anioniques (CD-CZE). Ces deux approches se sont révélées complémentaires. En effet, en croisant ces techniques nous sommes parvenus à résoudre les racémiques des acides aminés aromatiques et soufrés non dérivés, ainsi que certains acides aminés aliphatiques également non dérivés. Pour rationaliser certains résultats expérimentaux paradoxaux, nous avons entrepris, dans une démarche originale, des simulations tant de la formation des complexes ternaires, en LECE, que de l'inclusion des acides aminés non dérivés dans la cavité des cyclodextrines (CD-CZE), par Mécanique Moléculaire. Une corrélation satisfaisante a pu être obtenue entre résultats expérimentaux et approches théoriques<br>This manuscript deals with the potentialities study of two Capillary Electrophoresis approaches: (i) ligands exchange with various chiral selectors: L-Proline, Trans-4-Hydroxy L-Proline (LECE), (ii) use of anionic cyclodextrins (CD-CZE), for the chiral resolution of not derivatized amino acids. This chiral resolution constitutes still, today, a challenge. These two approaches appeared complementary. In fact, by using one after the other we were able to resolve the racemic of not derivatized aromatic or sulphur amino acids as well as some racemic of not derivatized aliphatic amino acids. To rationalize some paradoxical experimental results, we undertook simulations, using Molecular Mechanics, as well for the formation of the ternary complexes, in LECE, as for the inclusion of the not derivatized amino acids in the cyclodextrines cavity, in CD-CZE. Satisfactory correlations were obtained between experimental results and theoretical approaches

Le but de ce travail est la preparation d'alpha-aminoacides cyclopropaniques par addition de carbenoides, formes a partir de diazoacetates d'alkyle et de complexes de cuivre, sur des dehydro aminoesters n-proteges et d'explorer deux voies possibles d'induction asymetrique, soit par un substrat chiral, soit par catalyse chirale. Dans une partie bibliographique, nous presentons les methodes de synthese asymetrique de ces composes et les types de complexes chiraux des metaux de transition utilisables comme catalyseurs. Cette reaction de cyclopropanation realisee avec les catalyseurs que nous avons prepares dont un nouveau, conduit aux composes souhaites avec de bons rendements. Si l'emploi de catalyseurs chiraux n'a pas donne de reaction de cyclopropanation asymetrique, par contre un resultat encourageant a ete obtenu avec la presence dans le substrat d'un inducteur chiral, la 2-hydroxypinan-3-one

La faible solubilite des acides omega-amines limite considerablement le champs d'application de ces composes dans le domaine de la chimie. Nos travaux ont permis de valoriser ces substrats selon deux axes de recherche: la synthese de macrolactames dans des milieux structures et leur utilisation dans l'elaboration de nouvelles molecules tensioactives de type bolaforme. Comme pour la plupart des macrocycles, la preparation de macrolactames est generalement realisee dans des conditions de haute dilution afin de limiter les reactions de dimerisation et de polymerisation. La cyclisation des acides omega-amines a ete etudiee dans des systemes ternaires constitues de toluene, propane-2-ol et de formamide (ou traces d'eau) en presence de triethylamine. Apres une activation par le reactif de mukayama, l'acide 8-aminocaprylique et de l'acide 12-aminododecanoique ont ete cyclises avec succes sans condition de haute dilution dans ces milieux microemulsion en l'absence de tensioactif. Le substrat se localiserait a l'interface des agregats moleculaires sous une forme precyclisee propice a la reaction intramoleculaire. De meilleurs rendements ont cependant ete observes dans l'obtention de la 2-azacyclotridecanone. Ces resultats semblent correles a des differences de solubilite des precurseurs dans la phase continue. L'extension de ces systemes a la synthese de molecules plus complexes telles que les cyclopeptides s'est revelee tres prometteuse. La 4-ala-chlamydocine, tetrapeptide cyclique, est obtenus avec une selectivite en faveur du cyclomonomere sans condition de haute dilution. Dans l'attente d'experiences visant a controler l'absence de racemisation, le reactif de mukayama se presente comme un agent de couplage tres prometteur pour la cyclisation des peptides. Afin d'etendre le domaine d'utilisation des acides omega-amines, nos investigations se sont orientees vers la synthese de bolaformes anioniques. Deux familles de bolaformes dissymetriques a tete sucre ont ete preparees: les omega-gluconamidoalcanoates de sodium et les omega-lactobionmidoalcanoates de sodium. Ces composes ont ete obtenus avec de tres bons rendements par une methode simple et peu couteuse. Des etudes physicochimiques ont mis en evidence la presence de vesicules de taille monodisperse. Les acides omega-amines ont egalement fait l'objet de synthese de bolaformes anioniques bicatenaires a tete sucre. Ces composes de structure analogue au galactosylceramide, recepteur du virus du sida, semblent prometteurs pour la mise au point de traitements contre le vih

L'objectif de la thèse a consisté à mettre au point une voie de synthèse directe de composés de type arylbenzo[b]thiophène afin de pouvoir constituer une bibliothèque de produits possédant ce motif. Nous optimisé une réaction de couplage de type Heck entre un benzo[b]thiophène et un halogénure d'aryle que nous avons ensuite appliquée aux thiophènes. Une fonctionnalisation de benzo[b]thiophènes nous a permis d'accéder à des précurseurs d'acides aminés. Enfin, nous avons proposé une méthodologie originale de synthèse de nouveaux composés polycycliques thioazotés qui pourront constituer une plateforme pour accéder aux quinoléines et tétrahydroquinoléines 2,3-diarylées. Les premiers résultats des tests biologiques entrepris sur les molécules synthétisées, dont certaines possèdent une activité inhibitrice de pompe d'efflux, ont été présentés

Résumé : Les régimes hyperprotéiques sont couramment consommés mais les conséquences au niveau du gros intestin sont peu connues. L’objectif de la thèse était d’étudier les effets des régimes hyperprotéiques et des métabolites bactériens dérivés des acides aminés sur la muqueuse du gros intestinUne série d’expérimentations animales et in vitro a permis de montrer que deux métabolites bactériens dérivés des acides aminés (le sulfure d’hydrogène et le p-cresol) sont toxiques pour l’épithélium lorsqu’ils sont présents en concentration élevée. Les résultats obtenus lors d’une étude clinique montrent que la quantité et la qualité des protéines alimentaires n’ont pas d’effets marqués sur la composition du microbiote fécal mais modifient les concentrations fécales et urinaires en métabolites bactériens.Ces modifications de l’environnement luminal du gros intestin n’étaient pas associées à une augmentation de la cytotoxicité des eaux fécales in vitro. Néanmoins, dans la muqueuse rectale, l’augmentation de l’apport en protéines a régulé l’expression de gènes impliqués dans le maintien de l’homéostasie et ces effets étaient distincts en fonction de la source de protéines utilisée. Toutefois, le niveau d’apport en protéines n’avait pas d’effet sur les paramètres inflammatoires et histologiques dans la muqueuse. Ces résultats ont été complétés par une étude chez le rat montrant qu’un régime hyperprotéique modifie le transcriptome dans les colonocytes mais n’a pas d’effets délétères en termes d’intégrité de l’ADN, de renouvellement de l’épithélium et de fonction barrière<br>Abstract: High-protein diets are frequently consumed but the consequences for the large intestine are not well described. The objective of this thesis was to evaluate the effects of high-protein diets and of amino-acid derived bacterial metabolites on the large intestine mucosa. Animal and in vitro studies showed that two amino acid derived bacterial metabolites (hydrogen sulfide and p-cresol) are toxic for the epithelium when present at high concentration. The results obtained in a clinical trial indicate that quantity and quality of dietary protein do not have major effects on the fecal microbiota composition but modify the fecal and urinary concentration of bacterial metabolites.These changes in luminal environment were not associated with an increase in fecal water cytotoxicity in vitro. Nevertheless, in the rectal mucosa, the increase in protein intake regulated the expression of genes implicated in homeostatic processes and these effects were modulated by the source of protein. However, the level of protein intake had no effect on immune and histological parameters in the mucosa. These results were completed with a study in rats showing a clear transcriptome profile in colonocytes induced by a high-protein diet but that was not associated with detrimental effects in terms of DNA integrity, epithelial renewal and barrier function

La these decrit en deux parties la synthese, la structure et la reactivite de composes originaux presentant une analogie structurale sulfamide-carboxamide avec des biomolecules. La strategie developpee repose sur la reactivite particuliere de l'isocyanate de chlorosulfonyle. Quatre etapes d'amenagement conduisent a des composes d'insertion de sulfamoyle active. Cette methode de synthese permet de coupler dans des conditions selectives des composes polyfonctionnels et d'acceder facilement a des isosteres sulfamyles de biomolecules. Dans la premiere partie du travail, nous avons decrit la synthese de sulfamides symetriques et dissymetriques, de nucleosylsulfamoyl-aminoesters, d'un dinucleotide a pont sulfamate et d'analogues d'oncostatiques de synthese. Par cette strategie nous avons developpe la synthese de sulfahydantoines analogues de nucleobases a partir de precurseurs peptidiques. La glycosylation de ces heterocycles fournit des pseudonucleosides. Les divers aspects stereochimiques de ces syntheses ont ete etudiees et une evaluation biologique a ete entreprise

L'acide 5-aminoorotique est un intermediaire de synthese de derives a activites biologiques, notamment d'un vasodilatateur coronarien que le chiffre d'affaires situe comme l'un des produits importants du marche. L'hydrogenation catalytique du 5-nitroorotate de potassium est une voie d'obtention de l'acide 5-aminoorotique, attrayante du point de vue de la qualite du produit et de l'economie du procede. Le choix du procede industriel etant justifie par la production envisagee, l'etude a debute par l'etude du catalyseur. Le palladium sur charbon s'est revele le plus performant. L'incidence de differents facteurs sur l'avancement de la reaction, obtenue par un plan d'experimentation, a permis de proposer un domaine de travail optimal selon deux criteres simultanes: faible duree de reaction et rendement eleve en amino apres traitement du milieu reactionnel. La presence d'ethanol dans le milieu, selon une plage de concentrations determinee, permet d'obtenir une hydrogenation rapide et de travailler dans les conditions operatoires peu severes, propices a une transposition a l'echelle industrielle. Les processus reactionnels proposes prennent en compte la formation de produits secondaires observes dans des conditions particulieres. Ils montrent la complexite des phenomenes intervenant lors d'une reaction catalytique heterogene. Le passage a l'echelle industrielle peut etre envisage. La duree de vie du catalyseur et les premiers essais a l'echelle pilote sont encourageants. Le reacteur buss qui permet d'assurer de bons echanges thermiques, semble etre une technologie adaptee a la reaction et a la production envisagee

L'objectif de cette these est l'obtention d'aminoacides et de leurs derives (aminonitriles et aminoamides) optiquement actifs selon la synthese asymetrique de strecker. L'auxiliaire chiral employe est un aminonitrile obtenu stereoselectivement a partir d'une cetone chirale derivee de la r(-)-carvone. L'etape cle de cette synthese consiste en l'addition stereoselective d'acide cyanhydrique sur une imine formee par condensation d'un aldehyde, precurseur d'aminoacide, sur l'auxiliaire chiral. Nous avons, en modifiant les reactifs et les conditions d'hydrocyanation, obtenu l'aminodinitrile correspondant avec une diastereoselectivite r/s de 8,5/1,5. L'etape suivante d'hydratation/hydrolyse de la partie aminonitrile secondaire et de deprotection de l'amine est realisee dans des conditions permettant de synthetiser selectivement l'aminoacide, l'aminonitrile ou l'aminoamide optiquement actif avec des exces enantiomeriques de l'ordre de 93 a 99%. Parallelement, l'auxiliaire chiral est facilement regenere en une seule etape. Afin de faciliter ce recyclage, nous avons immobilise l'auxiliaire chiral sur un support polyacrylique. Les resultats obtenus en phase homogene doivent permettre dans l'avenir, de definir des conditions plus douces d'hydratation et de deprotection autorisant la recuperation de la cetone supportee

Ce travail concerne la synthèse, les propriétés et l’étude du potentiel de liquides ioniques chiraux dérivés d’aminoacides. Des sels de thiazolinium substitués en position 2 ont été préparés avec de très bons rendements à partir d’aminoalcool énantiopurs commerciaux et de dithioesters. Les propriétés physico-chimiques de ces sels ont été modulées en jouant sur la structure du cation ou la nature de l’anion. Les sels de thiazolinium synthétisés présentent une bonne stabilité thermique et chimique. Leur potentiel en reconnaissance chirale a été démontré en mettant en évidence des intéractions diastéréomériques avec un sel racémique de l’acide de Mosher. Les sels de thiazolinium sont des milieux de choix pour la réaction d’aldolisation de Mukaiyama entre le benzaldéhyde et le diène de Danishefsky, permettant de s’affranchir de l’utilisation d’un catalyseur. Néanmoins, aucun transfert de chiralité du liquide ionique vers le produit n’a été observé. Afin d’avoir de meilleures interactions entre le liquide ionique et le substrat, nous nous sommes orientés vers la synthèse de liquides ioniques fonctionnalisés. Dans cette optique, deux nouvelles familles de liquides ioniques ont été préparées. Les thiazolinium portant un hydrogène en position 2 catalysent efficacement la réaction d’aldolisation de Mukaiyama, mais ils ne permettent pas de transférer la chiralité. Ils peuvent aussi être utilisés pour générer des carbènes de type thiazolinylidènes. Bien que ces carbènes soient trop réactifs pour être isolés, les dimères correspondants ont été isolés et parfaitement caractérisés. Les liquides ioniques chiraux à tâche spécifique de type histidinium, dont l’originalité est de posséder une partie liquide ionique et une partie chirale fonctionnalisée ont été préparés simplement à partir de l’histidine. Ces composés présentent la même réactivité que les aminoacides simples et le couplage peptidique avec ces espèces originales s’est montré efficace<br>This work concerns the synthesis, the properties and the application of original chiral ionic liquids derived from chiral aminoacids. Starting from commercially available aminoalcohols, a novel family of chiral ionic liquids having a 2-substituted thiazolinium cation was prepared by a simple and straightforward procedure in good overall yield. The properties of the new salts can be fine tuned by careful selection of the anion and the cation. This new salts are thermally and chemically stable under acidic or basic conditions. Their potential in chiral recognition was highlighted by the formation of diastereomeric interactions between several thiazolinium salts and racemic Mosher’s acid salt. Their use as solvent in the Mukaiyama aldol reaction between benzaldehyde and Danishefsky’s diene allowed the reaction to proceed under mild conditions (rt) in the absence of a catalyst. However no chirality transfer was observed. In order to favour better interactions between the ionic liquid and the substrate, we considered the synthesis of functionalized ionic liquids. Accordingly, two new families of chiral ionic liquids were designed, 2H-thiazolinium salts and histidinium salts ; Thiazolinium salts, bearing an hydrogen in the 2-position, efficiently catalyse the Mukaiyama aldol reaction, but like their substituted analogues, no chirality transfer occurs. Nevetheless, these new thiazolinium salts can be used to produce rather unknow thiazolylidene carbene derivatives. If the free carbenes proved to be too reactives to be isolated, the corresponding dimers were isolated and fully characterized. Task-specific chiral ionic liquids, whose originality is to have an ionic liquid part and a functionalized chiral part, were easily prepared from histidine. These compounds showed similar reactivity than conventional amino acids and peptide coupling with these original species was as effective as with free amino-acids

Dans le but de synthétiser des acides a-aminés homochiraux non protéogéniques requis pour la synthèse totale du RP-66453, la décarboxylation protonante énantiosélective (DPE) d’amino hémimalonates précurseurs de dérivés de la phénylalanine a été étudiée. L’influence des groupes protecteurs de l’azote en position malonique a été évaluée au même titre que la nature de la base et des paramètres expérimentaux. Les meilleurs résultats ont tout d’abord été obtenus avec un groupe protecteur acétyle, en présence de la quinidine thiourée (1 eq), à 30°C (excès énantiomériques jusqu’à 75%). Dans une deuxième partie, des catalyseurs bifonctionnels et des bis-alcaloïdes squaramides ont été synthétisés et utilisés de façon inédite pour la DPE. Ils conduisent à des sélectivités similaires mais en quantité catalytique. Au cours de ce travail une nouvelle famille originale d’alcaloïdes thioamides a permis d’augmenter l’excès énantiomérique jusqu’à 91%. Une approche mécanistique est proposée à partir des résultats expérimentaux et des premières analyses obtenues récemment par RMN en collaboration avec l’équipe RMN de Rouen<br>With the aim of synthesizing homochiral non proteogenic a-amino acids required for the total synthesis of RP-66453, the enantioselective decarboxylative protonation (EDP) of amino hemimalonates was undertaken. The influence of the nitrogen protecting groups in malonic position, as well as the nature of the bases, solvents… etc. Were assessed. The best results were obtained first with an acetyl protecting group, a thiourea quinidine base (1 eq), at 30 °C in THF with enantiomeric excesses reaching 75%). In a second part, bifunctionnal catalysts and bis-squaramides have been synthesised and studied for the first time in the EDP, leading to similar selectivities but in catalytic quantities. Finally, a new family of thioamide alkaloids has given enantiomeric excesses up to 91 % in catalytic conditions. A new mechanistic approach was suggested from the experimental results and from NMR analyses recently obtained in collaboration with the NMR research team in Rouen

L’objectif de ce travail de thèse était de développer un nouveau dérivé d’acide hyaluronique (HA) ayant une action thérapeutique plus longue que les produits actuellement sur le marché. Une modification chimique efficace constistant en le greffage d’acides aminés sur les groupements carboxyliques de l’HA permis d’obtenir des dérivés ayant une meilleure résistance enzymatique in vitro comparée à l’HA de départ. Trois réactions d’amidation ont été évaluées pour l’obtention de taux de greffage élevés. La prochaine étape a porté sur la réticulation des dérivés HA-acides aminés qui a été accomplie avec le butanediol diglycidyl ether (BDDE) en tant qu’agent réticulant en milieu acide. Les hydrogels réticulés ainsi obtenus ont présenté une meilleure résistance in vitro à la dégradation enzymatique en présence de hyaluronidases en comparaison avec les hydrogels réticulés obtenus à partir de l’HA sans acide aminé et avec les produits commerciaux<br>The aim of this work was to develop a novel hyaluronic acid (HA) product having a longer therapeutic action compared to the products currently on the market. An efficient chemical modification consisting of grafting amino acids onto the carboxylic groups of HA showed to yield derivatives significantly more resistant to in vitro enzymatic digestion than the native HA. Three amidation reactions were evaluated for an efficient grafting of the amino acid onto the carboxylic groups of HA. The next step was to form crosslinked hydrogels from the HA-amino acid derivatives and was achieved by using the crosslinking agent butanediol diglycidyl ether (BDDE) in acidic media. The resulting crosslinked HA-amino acid hydrogels exhibited a higher in vitro resistance to hyaluronidase degradation compared to the hydrogels obtained from native HA in the same conditions, and compared to commercially available hyaluronic acid products

Le but de ce travail est la synthese de nouveaux tensioactifs non ioniques biodegradables, non toxiques, derives de produits naturels. Ces agents de surface sont constitues d'une partie hydrophile (derives du glucose) et d'une partie hydrophobe constituee d'une chaine grasse ces deux entites etant reliees par un aminoacide. L'etape cle de cette synthese est la connexion aminoacide-sucre par une liaison ester ou amide qui a ete effectuee par voie enzymatique et par voie chimique. Par voie enzymatique, parmi les enzymes testees, trois se sont revelees efficaces ; la lipase de candida antarctica et le lipozyme r pour les reactions d'esterification (mais celles-ci ne sont pas regioselectives) et le novozyme r pour les reactions d'amidification. Quand a la voie chimique deux types de reactions ont ete etudiees : = reaction de mitsunobu = reaction des sucres avec des derives d'aminoacides : les urethanes n-carboxyanhydrides (uncas) et l'anhydride aspartique n-acyle. Les reactions d'amidification ont egalement dans ce cas conduit a de tres bons resultats.

L'objectif de ce travail etait de developper un nouveau procede de deracemisation permettant d'obtenir des aminoacides optiquement actifs. Nous avons etudier la reaction d'addition stereoselective basocatalysee d'un alcool chiral en l'occurrence la (r)-pantolactone sur differents aminocetenes correctement proteges prepares in situ a partir des chlorures d'acide racemiques correspondants. Nous avons mis en evidence l'importance des conditions experimentales en soulignant plus particulierement le role essentiel de l'amine tertiaire et de la nature du substituant de l'aminoacide utilise sur la stereoselectivite de ce type de reaction. Afin de traduire ces resultats, nous proposons un mecanisme simplifie dont l'etape cle repose sur la formation intermediaire de deux zwitterions isomeres de structures e et z sur lesquels s'additionne la (r)-pantolactone. Les esters pantolactoniques n-proteges obtenus peuvent conduire facilement aux -aminoacides ou aux -aminoalcools optiquement actifs correspondants par simple hydrolyse acide ou par reduction par action du borohydrure de sodium. L'application de cette methode au cas des -aminoacides semble prometteuse puisque les premiers essais permettent d'obtenir des aminoesters avec des exces diastereoisomeriques atteignant 60%. Nous avons montre egalement que l'addition d'un aminoester chiral sur un aminocetene correctement protege conduisait aux dipeptides avec une bonne stereoselectivite. Enfin, dans le but de simplifier la methodologie nous avons ebauche la synthese d'inducteurs chiraux, analogues de la pantolactone, susceptibles d'etre ancres sur un polymere.

La deracemisation des acides amines constitue une etape essentielle dans la valorisation de leur synthese chimique. Un procede possible met en jeu une etape enantioselective d'hydrolyse enzymatique des aminoesters, couplee a une etape de racemisation du d-aminoester utilisant le pyridoxal comme catalyseur. La mise en uvre de ce procede de synthese de l-aminoacide, exploite en continu, necessite l'immobilisation du pyridoxal. Ce travail decrit la synthese de deux analogues polymerisables du pyridoxal, obtenus par greffage sur le cycle pyridinique en position 2 ou en position 5 d'une chaine terminee par une fonction acryloyle. Ceux-ci sont ensuite immobilises, par polymerisation radicalaire, au sein d'une matrice polyacrylamide. L'activite catalytique de ces analogues, dans la racemisation du l-phenylalanine methyl ester, a ete evalue, dans des conditions biomimetriques (h#2o, ph7 et 25#oc), en phase homogene et en flux continu en presence des polymeres correspondants. Nous avons ainsi montre la possibilite de racemiser des aminoesters par un catalyseur supporte, dans des conditions compatibles avec l'existence d'une catalyse de type enzymatique

Ce travail est consacre a l'etude de la reactivite des n-urethane-n-carboxyanhydrides d'acides amines (uncas) en chimie des peptides et des pseudopeptides. Utilises depuis 1990 pour la synthese peptidique en phase solide et en solution, les uncas peuvent egalement conduire a la preparation de derives d'acides amines. Notre objectif a donc ete la recherche de nouvelles syntheses de derives d'aminoacides a partir de ces uncas. Nous avons mis au point une synthese d'alpha-aminoaldehydes n-proteges a partir de ces composes par reduction avec des hydrures encombres tels que lia1h(otbu)3 ou ltepa. Cette synthese applicable aux boc, z et fmoc-aminoaldehydes est simple, rapide et exempte de racemisation, c'est la premiere preparation des alpha-aminoaldehydes en une etape a partir de produits commerciaux. Dans un deuxieme temps nous avons etudie la dimerisation des uncas par des bases comme le dbu. Celle-ci conduit a des 3-alkoxycarbonylamino-3,5-dialkyl-n-alkoxycarbonyl-pyrrolidine-2,4-diones originales. Celles-ci ont ete caracterisees et une etude de stabilite des uncas en presence de differentes bases a ete effectuee. Enfin nous avons etudie le comportement des reactifs de grignard vis a vis des uncas. La stereochimie de la reaction a ete prouvee par une structure radiocristallographique. Cette reaction est totalement regio- et diastereoselective. Puis, le cycloadduit 3+2 evolue vers des derives de la 2-pyridone. Cette reactivite est totalement differente de celle observee avec les tetrafluoroborates de composes de reissert cycliques. Avec les paraquinones ou les alcynes, il reagit egalement en cycloaddition 3+2. La difference de comportement de ces deux sels vis-a-vis des esters ,-ethyleniques peut s'expliquer par des facteurs electroniques mettant en jeu le role de l'atome d'azote du cycle pentagonal selon qu'il est ou non insere dans un cycle aromatique. La regiospecificite semble mieux rationalisee en faisant appel a un mecanisme biradicalaire plutot qu'a un mecanisme concerte. Cependant, ce mecanisme n'explique pas la stereochimie des cycloadduits.

L'elastase leucocytaire humaine (hle) est une protease a serine, qui est impliquee dans de nombreuses infections ou pathologies comme l'emphyseme pulmonaire et l'arthrite rhumatoide resultant de l'hydrolyse de macromolecules de la matrice extra-cellulaire. Il a ete montre que des molecules de type 4h-3,1-benzoxazine-4-one sont capables de former une acyl-enzyme avec la serine du site actif de proteases de ce meme type et de les inhiber. Dans le but d'augmenter le pouvoir inhibiteur de tels composes, nous avons envisage de fixer differents acides amines ou dipeptides sur le groupement amine de la 6-amino-2-phenyl-4h-3,1-benzoxazine-4-one, choisie comme molecule de base, ces substituants etant, en outre, susceptibles d'orienter la selectivite de l'inhibition. Nos resultats, presentes dans trois chapitres, concernent: la synthese de la molecule de base ainsi qu'une etude relative a la cyclodeshydratation d'acides 2-benzoylaminoaroiques en 2-phenyl-4h-3,1-benzoxazine-4-ones par divers agents chimiques, afin de mieux apprehender ulterieurement les difficultes de synthese liees a cette facile interconversion. Le dicyclohexylcarbodiimide s'est revele etre le meilleur agent deshydratant. En outre une analyse comparee de ces deux types de molecules a ete realisee en pmr. Le couplage entre la benzoxazinone et 10 aminoacides et 6 dipeptides a necessite une etude preliminaire effectuee a partir de l'alanine sous forme de z-a, fmoc-a, boc-a et ac-a. Finalement la methode des anhydrides symetriques a pu etre appliquee avec succes pour l'addition des acides amines et dipeptides n-proteges suivants: f, w, c(z), v, i, g, m, p, r(pmc), aa, af, va, vf, av et if. L'inhibition de hle par les derives synthetises. Une etude cinetique en fonction du ph a, tout d'abord, permis de montrer que la forme heterocyclique, indispensable a la formation de l'acyl-enzyme, est suffisamment stable pour des valeurs de ph inferieures a 8. L'inhibition (evaluee a ph 7,5), de type fixation lente (slow-binding), a ete verifiee pour tous nos composes. Le meilleur inhibiteur s'est revele etre le derive substitue avec r, pour lequel le k#i est de 0,19 10#-#6 m alors qu'il vaut 8,9 10#-#6 m pour la molecule de reference, la 2-phenyl-4h-3,1-benzoxazine-4-one. La presence de r augmente la selectivite vis-a-vis de la hle puisque nous avons montre que dans le cas de la thrombine elle n'introduit aucune modification sur son activite amidasique, mais supprime toute inhibition dans le cas de la chymotrypsine et de la trypsine

Ce travail est consacre a la synthese de motifs pseudopeptidiques en solution et en phase solide. La premiere partie de ce travail est consacree a l'etude de la reactivite des uncas en chimie des peptides et des pseudopeptides. Notre objectif a donc ete la recherche de nouvelles syntheses de derives d'aminoacides a partir de ces uncas. Nous avons mis au point une synthese de amino cito ester par condensation d'enolates lithies sur ces derives. Cette synthese applicable aux boc et z-ncas est simple, rapide et efficace les produits obtenus reduits en amino hydroxy esters, sont des analogues de statine. La deuxieme partie est consacree a la synthese de peptides aldehydiques, inhibiteurs d'un grand nombre d'enzymes proteolytiques, a l'aide d'un support solide. Trois methodes complementaires ont ete decrites. Les deux premieres utilisent la reduction de bras supportes et la troisieme, une reaction d'ozonolyse d'un bras ethylenique supporte. Ces peptides aldehydiques sont connus pour etre configurationnellement instables, une etude de ce phenomene de racemisation a ete realisee. Ces syntheses presentent les avantages de la chimie en phase solide : reaction rapide et propre.

Le travail présenté concerne la conception et la synthèse de peptides modifiés et se divise en deux parties. La première est l'introduction d'un résidu aminé vinylogue à stéréochimie cis et trans dans un undécapeptide, la substance P pour comprendre ses interactions avec le récepteur NK-1. Une seconde étude a été orientée vers l'obtention de g-aminopeptides par hydrogénation des acides aminés vinylogues précédents. Cette modification structurale a donné un nouvel analogue de la SP. La seconde partie est de la méthodologie de synthèse en utilisant les peptides vinylogues. Un premier chapitre, la dihydroxylation de ces motifs avec une induction asymétrique en utilisant des réactifs chiraux, permet l'obtention de g-aminoacides dihydroxylés. Un second chapitre, une application par la synthèse totale d'un produit naturel issu d'une plante nyctinastique. Et le dernier chapitre est une autre application, la synthèse de lactames dihydroxylés conduisant à la synthèse de nouveaux azasucres<br>This work concerns conception and synthesis of modified peptides and is divided in two parts. Firstly, it's the insertion of vinylogous amino acids with cis and trans conformation in neuropeptide of eleven amino acids which is substance P in order to understand its interaction with NK-1 receptor. A second study has been oriented on the preparation of g-amino peptides by hydrogenation of previous vinylogous amino acids. This structural modification has given a new SP's analog which has been tested. The second part is the methodology of synthesis using vinylogous peptides and is divided in three chapters. First one presents dihydroxylation's results of these residues with an asymmetric induction using chiral catalyst to obtain dihydroxylated g-amino acids. Second one is an application of these studies with a total synthesis of natural product extracted from nyctinastic plant. And the last one deals with preparation of dihydroxylated lactams leading to the synthesis of new azasugars

L’étude des stéréoisomères de la 4-hydroxyisoleucine a montré que l’isomère (2S,3R,4S) stimule efficacement la sécrétion d’insuline, expliquant les propriétés hypoglycémiantes de cette plante. La synthèse de la 4-hydroxyisoleucine et de ses analogues est un domaine d’étude pour lutter contre le diabète. Cette thèse concerne les synthèses de la 4-hydroxyisoleucine et ses analogues selon trois voies différentes. La chiralité du D-glucose a été exploitée par des réactions contrôlables, douces et stéréosélectives permettant la synthèse de 4 acides aminés et 3 hydroxy-acides. Une deuxième voie considérée concerne la cycloaddition 1,3-dipolaire de nitrones dérivées de (–)- et (+)-menthone sur des alcènes mono- et disubstitués pour créer simultanément 3 centres asymétriques. Cette voie a conduit à la (2S,3R,4R)-4-hydroxyisoleucine et à 12 autres aminoacides. Une troisième voie vise l’attaque nucléophile de cétones par un carbanion fonctionnalisé issu de l’isocyanoacétate d’éthyle pour donner des précurseurs insaturés permettant l’accès aux aminoacides. Cette méthodologie tout juste abordée a mené à la synthèse racémique d’un acide aminé dihydroxylé. Des tests préliminaires suggèrent que deux de ces produits pourraient favoriser la sécrétion d’insuline<br>The study of the stereoisomers of 4-hydroxyisoleucine has shown that the isomer (2S,3R,4S) stimulates the insulin secretion effectively, explaining its the hypoglycaemic properties of the plant. The synthesis of 4-hydroxyisoleucine and its analogues opens a new therapeutic approach of type 2 diabetes. This thesis focuses on the syntheses of 4-hydroxyisoleucine and its analogues according to three different ways. The chirality of D-glucose was exploited by mild and stereoselective reactions allowing the synthesis of 4 amino-acids and 3 hydroxy-acids. The second way rests on the 1,3-dipolar cycloaddition of nitrones derived from (–)- and (+)- menthone on mono- and di-substituted olefin hydrocarbons, to create simultaneously 3 asymmetric centers. This way led to (2S,3R,4R)-4-hydroxyisoleucine and 12 other amino-acids. The third route is based on the nucleophilic attack of the carbanion derived from ethyl isocyanoacetate on a ketone, to provide unsaturated precursors of amino-acids. This methodology led to the racemic synthesis of a dihydroxy-amino-acid. Preliminary biological evaluations suggest that two of these products could enhance the insulin secretion

Le syndrome métabolique (SM), précurseur du diabète de type 2 et des maladies cardiovasculaires, est un fléau majeur alourdissant le système de santé dans les pays industrialisés. Ces maladies ont en commun le stress oxydatif, qui contribuerait à leur développement. De plus, leur progression peut être modulée par l’alimentation, qui est source d’aliments aux propriétés pro- ou antioxydantes. Les études longitudinales décrivent depuis longtemps la consommation de viande comme étant plutôt néfaste pour la santé, alors que celle de fruits y serait favorable. La viande est entre-autres la source alimentaire principale d’acides aminés à chaîne ramifiée (AACR), métabolites dont les niveaux plasmatiques seraient élevés chez les personnes résistantes à l’insuline ou présentant le SM. Les données de 197 individus d’adiposité variée et présentant ou non le SM de la cohorte INFOGENE ont été utilisées afin de vérifier si la consommation de protéines d’origine animale ou végétale ou celle de viande rouge et des autres principaux aliments source de protéines était associée aux niveaux plasmatiques d’AACR. La relation entre ces aliments et les sous-produits du catabolisme des AACR, les acylcarnitines (AC) C3 et C5, fut par la suite investiguée. Alors qu’une forte association entre le statut d’embonpoint et la présence de SM et les niveaux plasmatiques d’AACR ou d’ACs C3 et C5 a été observée, les protéines d’origine animale et la consommation de viande rouge ne présentaient globalement qu’une modeste association avec les niveaux plasmatiques d’AACR. Ainsi, ces résultats suggèrent que l’apport en ces aliments ne serait pas le principal contributeur à l’augmentation des niveaux plasmatiques des AACR et des ACs C3 et C5. De leur côté, plusieurs études chez l’animal mettent de l’avant le potentiel du bleuet dans l’amélioration de la santé cardiométabolique. Son contenu élevé en polyphénols serait en cause. Un essai randomisé, contrôlé et à double insu fut conduit chez 49 adultes assignés à la consommation journalière de 50 g de poudre de bleuets (PB) ou placebo (PP) pour une durée de huit semaines afin d’observer si cette supplémentation affectait positivement la tension artérielle, le profil lipidique ou le degré de résistance à l’insuline des participants. En comparant les données recueillies au début, au milieu et à la fin de l’intervention et entre les groupes PB et PP, aucune amélioration dans ces paramètres ne fut observée. Ces résultats laissent suggérer que la consommation en poudre de l’équivalent de 2,3 tasses de bleuets n’aurait pas d’effet, à prime abord, sur la santé cardiométabolique d’individus à risque de développer le SM. Les bénéfices rapportés chez l’animal demeurent donc à étudier davantage chez l’humain.<br>Le syndrome métabolique (SM), précurseur du diabète de type 2 et des maladies cardiovasculaires, est un fléau majeur alourdissant le système de santé dans les pays industrialisés. Ces maladies ont en commun le stress oxydatif, qui contribuerait à leur développement. De plus, leur progression peut être modulée par l’alimentation, qui est source d’aliments aux propriétés pro- ou antioxydantes. Les études longitudinales décrivent depuis longtemps la consommation de viande comme étant plutôt néfaste pour la santé, alors que celle de fruits y serait favorable. La viande est entre-autres la source alimentaire principale d’acides aminés à chaîne ramifiée (AACR), métabolites dont les niveaux plasmatiques seraient élevés chez les personnes résistantes à l’insuline ou présentant le SM. Les données de 197 individus d’adiposité variée et présentant ou non le SM de la cohorte INFOGENE ont été utilisées afin de vérifier si la consommation de protéines d’origine animale ou végétale ou celle de viande rouge et des autres principaux aliments source de protéines était associée aux niveaux plasmatiques d’AACR. La relation entre ces aliments et les sous-produits du catabolisme des AACR, les acylcarnitines (AC) C3 et C5, fut par la suite investiguée. Alors qu’une forte association entre le statut d’embonpoint et la présence de SM et les niveaux plasmatiques d’AACR ou d’ACs C3 et C5 a été observée, les protéines d’origine animale et la consommation de viande rouge ne présentaient globalement qu’une modeste association avec les niveaux plasmatiques d’AACR. Ainsi, ces résultats suggèrent que l’apport en ces aliments ne serait pas le principal contributeur à l’augmentation des niveaux plasmatiques des AACR et des ACs C3 et C5. De leur côté, plusieurs études chez l’animal mettent de l’avant le potentiel du bleuet dans l’amélioration de la santé cardiométabolique. Son contenu élevé en polyphénols serait en cause. Un essai randomisé, contrôlé et à double insu fut conduit chez 49 adultes assignés à la consommation journalière de 50 g de poudre de bleuets (PB) ou placebo (PP) pour une durée de huit semaines afin d’observer si cette supplémentation affectait positivement la tension artérielle, le profil lipidique ou le degré de résistance à l’insuline des participants. En comparant les données recueillies au début, au milieu et à la fin de l’intervention et entre les groupes PB et PP, aucune amélioration dans ces paramètres ne fut observée. Ces résultats laissent suggérer que la consommation en poudre de l’équivalent de 2,3 tasses de bleuets n’aurait pas d’effet, à prime abord, sur la santé cardiométabolique d’individus à risque de développer le SM. Les bénéfices rapportés chez l’animal demeurent donc à étudier davantage chez l’humain.<br>The metabolic syndrome (MS), precursor to the development of type 2 diabetes and cardiovascular diseases, is a major burden for the health system in developed countries. These diseases have in common that oxidative stress is believed to contribute to their development. Moreover, their progression can be modulated by diet, which is source of pro- and anti-oxidant foods. Longitudinal studies have for a long time considered meat consumption to be rather harmful for health, while that of fruits is thought to be beneficial. Meat is the main dietary source of branched-chain amino acids (BCAA), which plasma levels are reported to be elevated in insulin resistant individuals or ones presenting the MS. Data from 197 individuals with various adiposity values with or without MS from the INFOGENE cohort were examined to assess whether the consumption of animal or vegetal protein or that of red meat and other main protein food sources were correlates of plasma BCAA levels. The relationship between these food groups and by-products of BCAAs catabolism, the acylcarnitines (AC) C3 and C5, was subsequently investigated. While a strong association between overweight status and MS and plasma BCAA or C3 and C5 ACs was observed, dietary animal protein and red meat only had a modest association overall with plasma BCAA levels. Thus, these results suggest that intakes of these foods would not be the main contributor to the increase of plasma BCAAs and C3 and C5 ACs levels. For their part, several animal studies highlighted the potential of blueberries at improving cardiometabolic health. Their high antioxidant content would underlie these findings. A randomized, double-blind placebo-controlled clinical trial on 49 adults assigned to the daily consumption of 50 g of blueberry (BBP) or placebo powder (PP) for 8 weeks was conducted to test if this supplementation positively impacted blood pressure, lipid profile or insulin resistance of participants. Comparing data collected at baseline, 4 and 8 weeks and between BBP and PP groups, no improvement in these parameters was observed. These results suggest that the consumption of a powder equivalent to 2.3 cups of blueberries did not improve the cardiometabolic profile of individuals at risk of developing MS. The benefits reported in animal studies therefore remain to be further investigated in humans.<br>The metabolic syndrome (MS), precursor to the development of type 2 diabetes and cardiovascular diseases, is a major burden for the health system in developed countries. These diseases have in common that oxidative stress is believed to contribute to their development. Moreover, their progression can be modulated by diet, which is source of pro- and anti-oxidant foods. Longitudinal studies have for a long time considered meat consumption to be rather harmful for health, while that of fruits is thought to be beneficial. Meat is the main dietary source of branched-chain amino acids (BCAA), which plasma levels are reported to be elevated in insulin resistant individuals or ones presenting the MS. Data from 197 individuals with various adiposity values with or without MS from the INFOGENE cohort were examined to assess whether the consumption of animal or vegetal protein or that of red meat and other main protein food sources were correlates of plasma BCAA levels. The relationship between these food groups and by-products of BCAAs catabolism, the acylcarnitines (AC) C3 and C5, was subsequently investigated. While a strong association between overweight status and MS and plasma BCAA or C3 and C5 ACs was observed, dietary animal protein and red meat only had a modest association overall with plasma BCAA levels. Thus, these results suggest that intakes of these foods would not be the main contributor to the increase of plasma BCAAs and C3 and C5 ACs levels. For their part, several animal studies highlighted the potential of blueberries at improving cardiometabolic health. Their high antioxidant content would underlie these findings. A randomized, double-blind placebo-controlled clinical trial on 49 adults assigned to the daily consumption of 50 g of blueberry (BBP) or placebo powder (PP) for 8 weeks was conducted to test if this supplementation positively impacted blood pressure, lipid profile or insulin resistance of participants. Comparing data collected at baseline, 4 and 8 weeks and between BBP and PP groups, no improvement in these parameters was observed. These results suggest that the consumption of a powder equivalent to 2.3 cups of blueberries did not improve the cardiometabolic profile of individuals at risk of developing MS. The benefits reported in animal studies therefore remain to be further investigated in humans.

L'analyse qualitative et quantitative des acides aminés et des petits peptides dans les matrices complexes représente un enjeu indéniable dans de nombreux domaines d'application (agroalimentaire, pharmaceutique, exobiologie,. . . ). Les méthodes d'analyse que nous proposons dans ce mémoire font appel à la chromatographie en phase liquide couplée à la spectrométrie de masse sans étape de dérivation. La première partie du mémoire est consacrée à l'identification et au dosage de petits peptides dans des vins de Champagne. La méthodologie d'analyse est basée sur le couplage de la chromatographie de paire d'ions en milieu acide à la spectrométrie de masse à source electrospray en mode d'ionisation positif. Elle a été optimisée puis validée selon les critères classiques de validation. La seconde partie du mémoire a trait au développement de deux nouvelles méthodes séparatives complémentaires, compatibles avec un mode d'ionisation négatif. La première fait appel à la chromatographie de paire d'ions en milieu alcalin avec des agents d'appariement d'ions volatils (n-alkylammonium) sur silice greffée octadécyle et sur carbone graphitique poreux. La seconde utilise la chromatographie d'interactions hydrophiles sur une phase stationnaire polymérique de type amino. Une validation de ces méthodes a été développée. Enfin, une étude comparative des performances de deux sources d'ionisation de type electrospray associées à des interfaces différentes a été réalisée dans le cadre de l'analyse des acides aminés non dérivés.

Bien que présents dans l'organisme en quantités infinitésimales, les métaux de transition jouent un rôle physiologique essentiel. On les trouve généralement sous forme de chélates avec des coordinats biologiques de masse molaire élevée dont l'étude est particulièrement difficile. Il est cependant possible de modéliser les sites actifs de ces macromolécules à l'aide de petites molécules plus faciles à étudier. Nous avons synthétisé des pseudo-peptides à base d'histamine pour simuler les sites de coordination de protéines telles que la sérum albumine. Ces peptidoamines sont également intéressantes du fait de leur activité antioxydante. L'étude des propriétés complexantes de ces molécules vis-à-vis du Cu(II) et du Ni(II) a permis de mettre en évidence une variété de complexes parfois très différents par leur nature et leur stabilité. À partir de ces résultats, nous avons proposé la synthèse de nouveaux tensioactifs possédant des propriétés complexantes par greffage d'un chaîne hydrophobe sur des peptides contenant l'histidine. Les têtes polaires correspondent aux pseudo-peptides peptides ß-alanyl-histidine et glycyl-glycyl-histidine. Les concentrations micellaires critiques ont été déterminées par tensiométrie et fluorimétrie et les diagrammes de phase binaires ont été tracés. Les propriétés complexantes ont été démontrées et les diagrammes de répartition de espèces ont été déterminés à partir de molécules modèles à courte chaîne hydrophobe. Enfin des tensioactifs trimodulaires ont été préparés en greffant sur les molécules précédentes une partie de type polyoxyéthylène, pour augmenter l'hydrophilie.

L'analyse qualitative et quantitative des acides aminés est très importante à cause du rôle biologique considérable des ces molécules. L'écrasante majorité des publications concernant leurs dosages par CPL utilise une étape de dérivation pré ou post séparation. L'absence de chromophore ou fluorophore dans la structure de ces molécules justifie cette étape qui conduit à une détection sensible par spectrométrie. L'alternative que nous proposons à ces méthodologies concerne l'analyse des acides aminés sans dérivation. Notre travail est divisé en trois parties qui développent la séparation, la détection et le dosage en milieu complexe de ces composés. Dans la première partie, de nouvelles méthodes chromatographiques sont proposées pour la séparation chirale et non chirale des acides aminés non dérivés. L'appariement d'ions lorsque les amino acides sont sous forme cationique apparaît indispensable pour analyser les plus hydrophiles d'entre eux. La chromatographie d'interactions hydrophiles apporte des sélectivités complémentaires et la possibilité d'analyse chirale. Dans la deuxième partie, sept modes différents de détection sont présentés et trois démontrent un intérêt particulier. Il s'agit du détecteur évaporatif à diffusion de la lumière (DEDL), de la chimiluminescence spécifique à l'azote et de la spectrométrie de masse (SM) avec source d'ionisation par electrospray (ESI). Ce dernier détecteur est particulièrement intéressant du fait de sa spécificité et de sa sensibilité en mode tandem. C'est ainsi qu'une analyse simultanée par CPL-ESI-SM tandem, de 76 amino acides non dérivés est maintenant possible en moins de 20 minutes. La dernière partie de ce travail présente le dosage d'acides aminés dans divers fluides biologiques (urine, plasma), dans des matrices agro-alimentaires (tabac, vin , lait, extraits végétaux) et dans des échantillons de météorites. Les méthodologies proposées démontrent ainsi leur intérêt et on peut penser qu'elles pourront concurrencer les méthodes actuelles d'analyse utilisant la dérivation.

La technique de la synthese supportee sur polymere soluble, connue depuis plus de 30 ans en synthese peptidique a ete recemment utilisee pour l'obtention de petites molecules organiques et en chimie combinatoire. Dans le but de synthetiser des -aminoacides, nous avons etudie les reactions d'alkylation d'une base de schiff de la glycine a l'aide d'une base faible carbonatee, par la methode de la catalyse par transfert de phase. La presence du peg fournit un environnement chelatant permettant d'augmenter les cinetiques de reaction. Nous avons egalement fait des etudes sur l'effet de la nature de la base, de l'halogene partant et de la temperature au cours de ces reactions. Nous nous sommes egalement interesse a cette reaction lorsque l'activation est obtenue par irradiation micro-ondes ou par fusion sans solvant. Nous avons donc montre que le peg pouvait egalement servir a la fois de support soluble et de catalyseur de transfert de phase dans ces reactions permettant d'obtenir des -aminoesters. Toujours avec le meme objectif, nous avons etudie la reaction de type heck. Cette reaction a ici un interet therapeutique important. En effet, les analogues contraints de l'acide glutamique sont des outils pharmacologiques importants dans la caracterisation des recepteurs metabotropiques du systeme nerveux central et une reaction de heck sur des derives de l'acide 4-methylene glutamique a permis l'acces a de nouveaux analogues. Les reactions ont ete realisees, supportees sur polymere soluble. Les effets du peg, de la base et de la temperature ont egalement ete etudies. Ainsi, nous avons montre que le peg pouvait, en presence de sels de palladium, catalyser une reaction de type heck. Enfin, nous avons souhaite realiser ces deux reactions, l'alkylation et la reaction de heck, sur polymere soluble, en une seule etape, en adaptant les conditions utilisees. Une telle reaction effectuee en one pot est interessante car elle permet de diminuer les temps de reaction et surtout d'eviter la purification du produit intermediaire et de limiter les couts de production. Nous avons donc cherche a developper la synthese supportee sur poly(ethylene glycol) et notamment pour l'obtention d'-aminoacides non-naturels sous forme racemique et enantioselective, par formation de liaison carbone-carbone.

Ce travail décrit la synthèse et les propriétés gélifiantes de nouveaux dérivés d’acides aminés de faible poids moléculaire dans des solvants organiques ainsi que l’élaboration d’aérogels correspondants par séchage au CO2 supercritique. Nous avons pu montrer, dans notre cas, que seuls les dérivés de la leucine et de la phénylalanine étaient nécessaires au phénomène de gélation. L’étude des paramètres des solvants a permis de montrer que les paramètres de Hansen h des solvants gélifiés s’inscrivaient dans un domaine étroit de valeurs faibles ; il inclut des solvants aromatiques et des solvants chlorés. L’usage de spectroscopies diverses (IR, RMN, dichroïsme circulaire et fluorescence) a permis de mettre en évidence les interactions responsables du phénomène de gélation. Les liaisons hydrogène permettent l’empilement unidimensionnel des molécules gélatrices, ces empilements s’associent ensuite grâce à des interactions de - stacking intercolonnaires. Des aérogels monolithiques ont pu être obtenus. Ils présentent des propriétés remarquables parmi lesquelles une conductivité thermique sous vide extrêmement faible<br>This work describes the synthesis and the gelation properties of new amino-acid-based low-molecular-weight derivatives in organic solvents as well as the development of the corresponding aerogels by supercritical CO2 drying. We have proved that in our case the presence of phenylalanine or leucine lateral chains were necessary for gelation. A solvent parameters study led us to define a favourable narrow h Hansen parameter domain for gelation including aromatic and chlorinated solvents. The use of several spectroscopy methods (IR, NMR, circular dihroism and fluorescence) allowed to settle the interactions accountable for gelation phenomenon. Hydrogen bonds enable the unidimensional stacking-up of gelator molecules; next, the stacking-up are associated through intercolumnar - stacking interactions. Monolithic aerogels were obtained. They display noteworthy properties among them an extremely low thermal conductivity under vacuum

Hemisynthèse stéréosélective d’acides aminés hétérosubstitués sur la chaîne latérale.Applications au radio-fluoromarquage pour l’imagerie de peptides.Ce travail de thèse, qui a été réalisé à l’Institut de Chimie Moléculaire de l’Université de Bourgogne et en collaboration avec l’Institut de Neuroscience Cognitives et Intégrative d’Aquitaine, porte sur la mise au point de nouvelles méthodes de synthèse d’acides aminés hétérosubstitués sur la chaine latérale par des groupements phosphorés ou silylés, ainsi que sur leurs applications. Dans une première partie, la synthèse d’acides aminés silylés sur la chaine latérale est réalisée sans racémisation par réaction de Wittig entre un sel de phosphonium, dérivé d’acide L-aspartique, avec un aldéhyde aromatique porteur du groupement silylé. Ces acides aminés ont été utilisés en synthèse peptidique pour donner des di- et tripeptides silylés par réaction avec des dérivés d’alanine et de phénylalanine. Il a été montré que les acides aminés et peptides silylés pouvaient être fluorés par réaction avec des fluorures, et que dans le cas de dérivés di-t-butylsilylés, les composés fluorés obtenus se révèlent d’une très grande stabilité à pH physiologique. L’étude de la fluoration des peptides di-t-butylsilylés par K18F/K222 a permis d’obtenir les dérivés radiomarqués avec des rendements radiochimiques et des activités molaires atteignant respectivement 39% et 410 GBq.mmol-1. Dans la seconde partie, la synthèse d’acides aminés et peptides hétérosubstitués ou fonctionnalisés sur la chaine latérale, a été mise au point. Le principe de cette synthèse repose sur une cycloaddition [3+2] entre un acide aminé porteur d’un groupement azido avec un alcyne disubstitué. Alors que la réaction par catalyse avec un sel de cuivre ou un complexe de ruthénium ne conduit pas aux produits recherchés, la cycloaddition a été mise au point sous microondes en utilisant le glycérol comme solvant. Dans ces conditions, 13 nouveaux acides aminés porteurs d’un noyau triazole en position γ, et des substituants silylés, phosphorés, amines, amides …ont été préparés sans racémisation et ce avec des rendements atteignant 89%. Les méthodologies mises au point dans ce travail de thèse offrent de nouvelles voies pour la synthèse de dérivés acides aminés silylés ou phosphorés utiles pour la chimie de coordination, la catalyse asymétrique et pour le radiomarquage par les ions fluorure 18F-.Mots clés : Phosphoniums, acides aminés, silanes ; [18F]-radiofluoration, triazoles<br>Stereoselective hemisynthesis of lateral chain heterosubstituted aminoacids.Applications on radiofluorolabeling for peptide imaging.This thesis work, which was carried out at the Institute of Molecular Chemistry of the University of Burgundy and in collaboration with the Institute of Cognitive and Integrative Neurosciences of Aquitaine, focuses on the development of new methods for the synthesis of side chain heterosubstituted amino acids including phosphine containing or silyl groups, as well as on their applications. In a first part, the synthesis of side chain silylated amino acids is achieved without racemization using a key Wittig reaction between a phosphonium salt, derived from L-aspartic acid, and an aromatic aldehyde bearing the silyl group. These aminoacids have been used in peptide synthesis to give silylated di- and tripeptides by reaction with alanine and phenylalanine derivatives. It has been shown that the silylated aminoacids and peptides can be fluorinated by reaction with fluorides, and that in the case of di-t-butylsilyl derivatives, the fluorinated compounds obtained are found to be very stable at physiological pH. The study of the fluorination of di-t-butylsilyl peptides by K18F / K222 allowed to obtain radiolabelled derivatives with radiochemical yields and molar activities reaching 39% and 410 GBq.mol-1, respectively. In the second part, the synthesis of aminoacids and peptides heterosubstituted or functionalized on the side chain, was developed. The principle of this synthesis is based on a [3 + 2] cycloaddition between an aminoacid bearing an azido group with disubstituted alkyne. While the reaction catalyzed using a copper salt or a ruthenium complex does not lead to the desired products, the cycloaddition was developed under microwave irradiation using glycerol as a solvent. Under these conditions, 13 new amino acids carrying a triazole ring at the γ position, and bearing silyles, phosphines, amines, amides.. substituents were prepared without racemization and with yields up to 89%. The methodologies developed in this thesis offer new efficient ways for the synthesis of silyl or phosphorus amino acid derivatives, useful for coordination chemistry, asymmetric catalysis and radiolabeling by the fluoride ion18F-.Key words: Phosphoniums, aminoacids, silanes, [18F]-radiofluorination, triazoles

La synthese de differentes classes d'alpha-amino acides non proteinogeniques optiquement purs de configuration r et s a ete entreprise via deux intermediaires cles, deux synthons chiraux antipodes, prepares uniquement a partir de la l-serine. Sont decrites les syntheses de : - (r) et (s) (z)-alpha-amino acides beta, gamma-insatures, - (r) et (s) cycloalkylglycines, - (r) et (s) alpha-amino acides n-heterocycliques, - ester methylique de la n-boc-alpha, beta-dehydroproline, - ester methylique de l'acide n-boc-alpha, beta-dehydropipecolinique - acide (2s, 3s)-pyrrolidine-2,3-dicarboxylique et son enantiomere.

La GC-MS, utilisée pour son potentiel résolutif, sa sensibilité et sa rapidité, impose souvent de dériver leséchantillons afin de les protéger de la thermolyse et de favoriser leur volatilité. Il existe déjà de nombreuses méthodologies permettant cela, mais aucune d'entre elles ne permet d'analyser efficacement l'ensemble des constituants des glycoconjugués. C'est pourquoi, nous avons développé une technique plus universelle de dérivation par des groupements heptafluorobutyrates, qui permet en trois étapes successives, sur un seul et même échantillon sans qu'il ne quitte son contenant, d'analyser qualitativement et quantitativement la quasitotalité des constituants des glycoconjugués. Ainsi, elle permet d'obtenir la composition d'un mélange en monosaccharides (pentoses, hexoses, désoxy-hexoses, hexosamines, acides hexuroniques, etc. ), en acides sialiques, en lipides (acides gras, bases sphingoïdes, monoalkylglycérols, plasmalogènes, etc. ) et en acides aminés. .