Academic literature on the topic 'Acides biliaires – Métabolisme'

Ce travail analyse l'Influence de la flore microbienne du tractus digestif et de quelques glucides alimentaires sur les contenus intestinaux en acides biliaires, en comparant le rat axénique (sans germes) au rat holoxénique (conventionnel). Il décrit l'influence de ces deux facteurs sur trois mécanismes impliqués dans la circulation entérohépatique de ces molécules La présence de la flore microbienne dans le tractus digestif diminue de deux à trois fois les contenus en acides biliaires de l'intestin grêle et de l'ensemble caecum colon, augmente l'excrétion fécale de ces molécules et modifie leur structure chimique. Ces contenus sont modifiés par le saccharose, le lactose, les amidons de maïs, le son de blé et la pectine de pomme inclus dans l'aliment semi­synthétique. Les contenus de l'intestin grêle varient de 40 à 120 micromoles/100 g de poids corporel chez les rats axéniques et de 22 a 90 micromoles/100 g chez l'holoxénique. Des variations semblables sont observées dans le caecum et le colon. Celles-ci dépendent, de la composition des glucides, du mode de stérilisation et de présentation de l'aliment, de la présence de la flore où sont indépendantes de cette dernière. Pour expliquer ces résultats, l'influence des facteurs alimentaires et microbiens sur la biosynthèse hépatique, le transit et l'absorption des acides biliaires dans les intestins est recherchée. Aucune relation n'est trouvée entre le pool des acides biliaires et leur excrétion fécale (biosynthèse). Ceci suggère que la biosynthèse est peu impliquée dans ces variations. Le transit intestinal des acides biliaires, faiblement modifié par les aliments, est accéléré par la flore microbienne. Des relations entre les contenus intestinaux en acides biliaires et la durée du transit sont observées. Ceci signifie que le transit est un des mécanismes moteurs de ces variations. L'absorption intestinale des acides biliaires peu touchée par la flore microbienne, est augmentée par les glucides. Les relations observées entre les contenus et l'absorption des acides biliaires donnent à ce dernier processus un rôle éminent dans les variations enregistrées. La flore microbienne et les glucides alimentaires modifient fortement deux processus impliqués dans la biodynamique des acides biliaires : le transit et l'absorption dans l'intestin. Ils stimulent vraisemblablement davantage les mécanismes liés aux intestins que ceux liés au foie
This study was undertaken in germ-free and conventional rats which were fed semi­ synthetic diets to investigate the effects of intestinal microflora and those of dietary carbohydrate on bile acid intestinal contents. Relationships between these contents and the parameters derived from three processes involved in bile acids enterohepatic circulation (biosynthesis, intestinal transit and intestinal absorption) were established. The amount of bile acids in the small intestine and in the hindgut were generally two or three times lower in conventional than in germ-free rats. Fecal excretion of bile acids was increased in conventional compared to germ-free rats and bile acid composition was modified by microflora. Bile acid intestinal contents were strongly changed by sucrose, lactose, maize starches, wheat bran or apple pectin. Pools of the small intestine ranged from 40 to 120 micromoles/100 g of body weight in germ-free rats and from 22 to 90 micromoles/100 g in conventional rats. Similar variations were found in the hindgut. Pools were modified by the composition of carbohydrates, by the mode of sterilization and presentation of the diet, by the presence of microflora. To explain these results, the effects of intestinal microflora and carbohydrates on bile acid biosynthesis, intestinal transit and intestinal absorption were studied. No relationship was found between bile acid pool and fecal excretion of bile acid (biosynthesis). Lt is suggested that biosynthesis has little action on the variation of bile acid pool. Bile acid intestinal transit time, slightly modified by diets, was strongly decreased by the microflora. Relationships between bile acid pools and intestinal transit times were found. Lt is suggested that intestinal transit plays an important part on these variations. Bile acid intestinal absorption, slightly modified by microflora, was strongly increased by carbohydrates. Relationships between bile acid pools and absorption were found. Lt is suggested that intestinal absorption has an action on the variation of pools. Microflora and diets strongly modify two physiological processes involved in bile acid dynamic: bile acid intestinal absorption and intestinal transit. They probably modify intestinal before hepatic processes

Le syndrome de l'intestin irritable associe douleurs abdominales chroniques et troubles du transit. C'est une pathologie digestive fréquente, qui dans sa physiopathologie inclue le concept de dysbiose, i. E les perturbations du microbiote intestinal (l'ensemble des micro organismes contenus dans un intestin). La dysbiose sous entend des perturbations du dialogue hôte-microbiote conduisant à la maladie, concept essentiellement descriptif à ce jour. Les acides biliaires sont synthétisés par le foie, métabolisés par les bactéries puis réabsorbés par l'intestin - donc potentiellement acteurs de ce dialogue. D'autres axes physiopathologiques incluent motricité, perméabilité, et sécrétion intestinale, des fonctions également régulées par les acides biliaires, via le récepteur membranaire TGR5. Ce travail présente et discute, à travers deux publications scientifiques les liens entre syndrome de l'intestin irritable, dysbiose, et récepteur TGR5
The irritable bowel syndrome associates chronic abdominal pain and altered bowel transit. This is a common digestive disorder, which in its pathophysiology include the concept of dysbiosis, i. E disruption of the intestinal microbiota (overall micro organisms in a gut). Dysbiosis implies alterations of the host-microbiota dialogue leading to disease, a mainly descriptive concept to date. Bile acids are synthesized by the liver and metabolized by bacteria then reabsorbed from the intestine - so potentially involved in this dialogue. Other pathophysiological axes include motor, permeability, and intestinal secretion, and theses are functions also regulated by bile acids, through the membrane receptor TGR5. This work presents and discusses, through two scientific publications, the links between irritable bowel syndrome, dysbiosis, and TGR5 receptor

Les maladies métaboliques sont devenues un fléau ces dernières décennies préfigurant plusieurs maladies graves comme le diabète de type 2. Les disfonctionnements mitochondriaux sont caractéristiques des maladies métaboliques. Cependant, ils ne sont pas ciblés par les thérapies actuelles qui se concentrent plutôt sur les conséquences de ces maladies. Néanmoins, la capacité du récepteur couplé aux protéines G, TGR5 présent dans le tissu adipeux et musculaire à augmenter l’activité mitochondriale ouvre de nouvelles perspectives d’avenir pour prévenir les stades précoce des maladies métaboliques et pour traiter ces maladies. Pour explorer le potentiel de TGR5, notre principal défi était d’identifier des agonistes plus puissants et plus sélectifs que les acides biliaires. En effet, les acides biliaires seuls agonistes connus à ce jour sont aussi actifs sur d’autres récepteurs nucléaires. Dans ce but, nous avons criblé une collection de plantes antidiabétiques par bio-guidage sur TGR5, ce qui nous a permis d’isoler et d’identifier deux principes actifs de la famille des triterpènes, l’acide oléanolique et l’acide corosolique. In vivo, l’acide oléanolique possède une activité hypoglycémiante, améliore la tolérance au glucose et empêche la prise de poids. De plus, l’acide oléanolique augmente l’activité mitochondriale in vitro. Une étude de la relation structure à activité sur une collection plus large de triterpènes naturels nous a permis d’obtenir un chef de file, l’acide bétulinique dont l’hemi-synthèse d’analogues a fourni RG 239, un puissant agoniste TGR5 capable d’induire l’activité mitochondriale de façon TGR5-dépendante. Malgré cela, in vivo il n’a montré aucun effet probablement à cause d’une faible biodisponibilité. Bien que tous ces résultats confirment TGR5 comme une cible thérapeutique, nous nous sommes rendus à l’évidence que les triterpènes ne sont pas des molécules développables pour obtenir un médicament. En effet, leurs châssis hydrophobe et le faible degré de liberté qu’offre leurs fonctions chimiques pour des modifications structurales nous ont poussés à utiliser des outils chémoinformatiques pour découvrir une nouvelle famille d’agoniste TGR5. C’est pourquoi, le criblage des banques de données de produits commerciaux Zinc et Asinex a été réalisé par des recherches pharmacophoriques et topomériques dont les résultats sont en cours d’exploitation
Mitochondrial dysfunction, a hallmark feature in the early stage of metabolic diseases, is currently not targeted by the available therapies with preferentially focus on the consequence of the diseases. Nevertheless, an early discovered G coupled protein receptor named TGR5 was shown to lead to an increase in mitochondrial activity. This effect reveals TGR5 as an interesting target to prevent the early onset of metabolic diseases. To further explore TGR5 potential, our principal challenge was to identify more potent and more selective TGR5 agonists than the already known bile acids which act on other nuclear receptors. To this end we used a TGR5 activity assay to screen a plant library. Among the plant extracts tested, was have been able to isolated two active principles from the triterpene family, the oleanolic acid and the corosolic acid. In vivo, oleanolic acid showed antihyperglycemic activity, improved glucose tolerance and decrease weight gain. Furthermore, oleanolic acid enhanced mitochondrial activity in vitro. An SAR study based on natural triterpenes has led us to the discovery of betulinic acid used in hemi-synthesis and affords the synthesis of RG 239, a more potent TGR5 agonist which induce mitochondrial activity in a TGR5 dependant manner. Unfortunately, RG 239 was not active in vivo, probably because of poor bioavailability. Although, these results confirm TGR5 as therapeutical target, we have found that triterpenes were not drugable molecules. Indeed, triterpenes are hydrophobic molecules and the degree of liberty of their chemical function for structural modification is very low. That is the reason why we have decided to screen two databases of commercial products, Zinc and Asinex with a scaffold hoping method in order to find new TGR5 agonist family. The selected molecules by this approach are under investigation

L'hypercholestérolémie est un facteur de risque majeur des maladies cardiovasculaires. La compréhension des mécanismes régissant l'homéostasie du cholestérol est cruciale puisqu'elle peut concourir au développement de nouvelles thérapies hypocholestérolémiantes. Les acides biliaires (AB) sont des dérivés terminaux du métabolisme du cholestérol. Ces molécules, produites dans le foie, jouent un rôle clef dans la digestion et l'absorption intestinale des lipides. Par ailleurs, elles représentent la principale voie d'élimination physiologique du cholestérol. Les résultats obtenus au cours de cette thèse montrent qu'il existe une régulation coordonnée des gènes codant pour les transporteurs d'AB dans l'intestin, le foie et rein. Ce mécanisme assure une élimination efficace des AB par voie fécale et urinaire et contribue à expliquer la résistance de la souris à l'hypercholestérolémie induite par voie alimentaire. Les facteurs de transcription SREBP-2 et HNF-1, et le récepteur nucléaire PPAR, jouent un rôle clef dans ce mécanisme adaptatif puisqu'ils assurent la régulation cholestérol-dépendante de plusieurs transporteurs clefs d'AB, en particulier l'ASBT dans l'iléon et le rein, et la L-FABP dans le foie
Hypercholesterolemia is a major risk factor of cardiovascular diseases. Understanding of mechanisms ensuring the maintenance of body cholesterol homeostasis is crucial, since it can allow the development of new hypocholesterolemiant therapies. Bile Acids (BA) are end-products of cholesterol metabolism. These molecules, produced in the liver, participate to fat digestion and absorption in the intestine. Moreover, BA represent the main pathway of body cholesterol removal. The results presented in this thesis show that genes encoding intestinal, hepatic and renal BA transporters are coordinately regulated. This mechanism ensures efficient BA elimination through faecal and urinary route, and thus contributes to explain the resistance of mice to diet-induced hypercholesterolemia. The transcription factors SREBP-2 and HNF-1, and the nuclear receptor PPAR, play a key role in this adaptative process since they allow cholesterol-dependent regulation of several key BA transporters, particularly ASBT in the ileum and the kidney, and L-FABP in the liver

La biodisponibilité des nutriments lipidiques dépend d'un processus physico-chimique et enzymatique complexe : digestion par les lipases dans l'estomac puis l'intestin, absorption par les entérocytes et transport vers les cellules utilisatrices. L'altération physiologique (nouveau-né, personne âgée) ou pathologique (mucoviscidose, pancréatite) de ce processus réduit la biodisponibilité des acides gras essentiels, indispensables au développement et au fonctionnement des cellules de l'organisme. Ce mémoire présente des stratégies permettant d'améliorer la biodisponibilité des nutriments lipidiques chez l'insuffisant pancréatique, en utilisant les propriétés physico-chimiques des lipides. En effet, elles déterminent des caractéristiques primordiales de l'interface lipidique (superficie, composition), au niveau de laquelle se déroule l'hydrolyse enzymatique. Nos travaux montrent, in vitro dans des conditions proche de la physiologie, que le type de phospholipide entrant dans la composition d'une émulsion de trioléine, ou l'ajout d'un type donné d'acide gras libre dans le mélange lipidique avant l'émulsification, modifie la taille et le potentiel zêta des globules lipidiques, influence l'action des lipases gastrique, pancréatique et stimulée par les sels biliaires, et module l'absorption des acides gras par des cellules Caco-2. Un effet majeur est obtenu avec le lysophosphatidylinositol, rendant ce lipide potentiellement utilisable en nutrition clinique. Il présente un comportement interfacial étonnant (aire moléculaire, compressibilité) et son mécanisme d'action associe des effets indirects (modifications de l'interface lipidique) et directs (interactions avec les lipases).

Le but de notre étude a tout d’abord été d’évaluer le rôle in vivo du récepteur nucléaire Liver Receptor Homolog 1 (LRH-1) dans la régulation du transport inverse du cholestérol et du métabolisme des acides biliaires. Pour cela, nous avons généré des souris dont le gène LRH-1 est invalidé de manière spatio-temporelle. Ces souris présentent une réduction drastique de la synthèse de l’acide cholique engendrant une profonde modification qualitative du pool d’acides biliaires, ce qui modifie les caractéristiques physico-chimique de la bile et résulte en une malabsorption des lipides. Ainsi, cette étude démontre le rôle essentiel de LRH-1 dans le maintien de l’absorption intestinale des lipides. La seconde étape de ce travail a consister à étudier les conséquences de l’absence de LRH-1 sur le transcriptôme hépatique. Nos résultats suggèrent un rôle potentiel de LRH-1 dans la régulation du métabolisme des acides gras ainsi que dans la régulation de la cascade du complément
The goal of this work was to evaluate the in vivo role of the nuclear receptor Liver receptor homolog 1 (LRH-1) in the control of cholesterol and bile acid homeostasis. To this end, a mouse model in which the LRH-1 gene is specifically deleted in the hepatocytes was generated. These mice show a massive reduction of CYP8B1 and fail to produce cholic acid. In addition, we also show that the profound remodeling of the BA composition reduces significantly the efficacy of intestinal absorption of lipids and re-uptake of BAs and facilitates the removal of lipids from the body. Our studies hence unequivocally demonstrate a pivotal role for LRH-1 in determining the composition of BAs, which, in turn, has major consequences on the whole body lipid homeostasis. The second step of this work was to study the impact of the absence of LRH-1 on the hepatic transcriptome. The preliminary outcome of this study is suggestive for a predominant role of LRH-1 in both lipid metabolism and immune defense

Les effets de différents acides biliaires sur le ca² ⁺ cellulaire ont été examinés dans des suspensions d'hépatocytes isolés de rats. Les acides biliaires taurolithocholate et lithocholate qui inhibent la sécrétion biliaire in vivo augmentent le ca² ⁺ ionizé cytosolique de 150 à 700 nM en 20 secondes et stimulent l'efflux de ca² ⁺ cellulaire. Cet effet est dose-dépendant (EC50 de 16-18 micromoles/1). Il est indépendant du ca² ⁺ extracellulaire et résulte d'une mobilisation rapide de ca² ⁺ depuis un compartiment interne (0. 8 à 1 nmol/mg de protéines). Ce compartiment est le même que celui perméabilisé par la vasopressine, via la production d'inositol (1, 4, 5) tiphosphate (IP3). Cependant, au contraire de l’hormone, les deux acides biliaires ne stimulent pas la synthèse d’IP3. Dans les hépatocytes traités à la saponine, le taurolithocholate et le lithocholate provoquent une brusque libération de ca² ⁺ (en 20 sec, avec un EC50 à 16-18 µM) depuis un compartiment non mitochondrial, ATP-dépendant et sensible à l'IP3, c'est à dire depuis le reticulum endoplasmique. Cette action résulte d'une perméabilisation de la membrane et non d'une action sur la ca² ⁺_ Mg² ⁺ _ATPase ou sur les récepteurs à l'IP3. Il est spécifique du reticulum endoplasmique aucun effet de ces acides biliaires n'est observé sur la membrane plasmique cellulaire, mitochondriale ou sur les membranes artificielles de phosphatidylcholine. Au contraire, les acides biliaires trihydroxylés, taurocholate et chelate, qui stimulent la sécrétion biliaire, n'affectent pas le ca² ⁺cellulaire. Ces résultats suggèrent fortement que les acides biliaires taurolithocholate et lithocholate perméabilisent, de façon directe et spécifique, la membrane du réticulum endoplasmique pour le ca² ⁺. Cette perméabilisation pourrait être un signal clé dans le déclenchement de l'inhibition de la sécrétion biliaire
The effects of different bile acids on cell ca² ⁺ were examined in suspensions of isolated rat hepatocytes. The bile acids taurolithocholate and lithocholate, which markedly inhibit bile secretion, increase the concentration of cytosolic ca² ⁺ from 150 to 700 nM within 20 sec and stimulate the efflux of ca² ⁺ from the cells. The effect is dose-dependent (half-maximal effect at 16-18 ). It is independent of the extracellular ca² ⁺ and results from a rapid mobilization of ca² ⁺ from an intracellular store (0. 8 tc 1 nmol/mg proteins). This store is the same as that permeabilized by the Inositol-(1,4,5)-triphosphate dependent hormone, vasopressin. However, unlike the hormone, taureli thocholate and lithochelate do not stimulate Inositol-(1,4,5)-triphosphate CIP3l synthesis. In saponintreated hepatocytes, taurolithocholate and lithocholate induce a substantial release of ca2+ (within 20 sec with a half-maximal effect at 16-18 ),from an ATP-dependent, non mitochondrial pool, which is sensitive to IP3, likely the endoplasmic reticulum. This effect is not mediated by an action on the ca² ⁺-Mg² ⁺-ATPase or on the IP3 receptors and results from a permeabilization process. The action of the bile acids is specifie for the endoplasmic reticulum as demonstrated by the fact that the bile acids have no permeabilizing effects on mitochondria and cell plama membranes and on artificial phosphatidylcholine vesicles. In contrast, the trihydroxylated bile acids taurocholate and chelate, which stimulate bile secretion, do not alter cell ca² ⁺, These results suggest that taurolithocholate and lithocholate permeabilize directly and specifically the membrane of endoplasmic reticulum to ca² ⁺. This permeabilization might be a key signal in the inhibition of bile secretion