Academic literature on the topic 'Acides gras saturés – Effets physiologiques'

Les effets de la supplémentation en lipides des rations pour vaches laitières sont récapitulés, en particulier pour ce qui concerne l’efficacité énergétique, la production laitière, le bilan énergétique et les variations de poids vif et d’état corporel. La supplémentation lipidique ne modifie pas le gain de poids vif ou d’état corporel après le pic de lactation mais tend à accroître la perte de poids vif en début de lactation, malgré l’accroissement du bilan énergétique calculé. La supplémentation lipidique tend à accroître le dépôt des lipides corporels chez le ruminant en croissance. Elle diminue la synthèse de novo d’acides gras dans les tissus adipeux, sans changer l’activité de la lipoprotéine lipase ni la capacité d’estérification totale des acides gras in vitro. La libération basale d’acides gras libres par le tissu adipeux in vitro, et les réponses lipolytiques beta- adrénergiques, sont accrues par les acides gras polyinsaturés protégés. La supplémentation en lipides accroît le dépôt des lipides corporels chez le porc en croissance lorsqu’il est dans un environnement chaud ou à la neutralité thermique. Chez la truie en lactation, elle accroît l’ingestion d’énergie et la sécrétion des lipides du lait, tout en diminuant la perte de poids vif. La supplémentation lipidique diminue la synthèse de novo d’acides gras et la libération basale de glycérol par le tissu adipeux de porc, et tend à accroître les réponses lipolytiques beta-adrénergiques simultanément à un accroissement de la fluidité membranaire et à une diminution de l’activité de la phosphodiestérase. Les lipides corporels sont accrus chez les rongeurs qui reçoivent des régimes enrichis en lipides, mais de façon moins marquée avec les lipides riches en acides gras polyinsaturés. L’activité de la lipoprotéine lipase du tissu adipeux est diminuée. La synthèse d’acides gras dans le foie est fortement diminuée par les acides gras polyinsaturés, et de façon moindre dans les tissus adipeux. La réponse beta-adrénergique de la lipolyse des tissus adipeux est diminuée, l’estérification est augmentée, et une résistance à l’insuline apparaît, en particulier avec les acides gras saturés. Il existe d’importantes interactions entre la supplémentation des rations en lipides, l’espèce animale et l’état physiologique. Les acides gras ingérés sont orientés prioritairement vers la mamelle pendant la lactation, ce qui explique la faible réponse des tissus adipeux, en particulier chez les ruminants où la supplémentation en lipides n’augmente que faiblement l’ingestion d’énergie.

La synthèse des lipides est une composante importante de l’efficacité et de la qualité des productions animales : - des produits de qualité (viande, lait, oeufs, foie gras, ...) doivent être adaptés aux demandes - parfois contradictoires - des transformateurs et des consommateurs, tant pour leur teneur en lipides que pour la composition de ceux-ci (classes de lipides - cholestérol notamment - et leur composition en acides gras - saturés, polyinsaturés, trans...) qui peuvent modifier leurs caractéristiques technologiques, organoleptiques et diététiques ; - une production efficace suppose d’assurer une production minimale de lipides, en raison de leurs effets positifs sur la qualité, tout en évitant une production excessive qui peut nuire à la qualité et se traduire par un gaspillage énergétique du fait du dépôt ou de la sécrétion de lipides animaux peu valorisables ; - l’adaptation des animaux à des périodes de sous-nutrition physiologique (fin de gestation, début de lactation ...) ou économique (économie d’aliments coûteux) suppose que les réserves lipidiques corporelles mobilisées soient ensuite reconstituées efficacement. Compte tenu de ces enjeux importants pour les différentes filières de production et de la diversité des problématiques de recherche rencontrés pour les différentes espèces domestiques élevées en France, un programme a été mis en place à l’INRA, de 1994 à 1998, à l’initiative de F. Grosclaude et de la Direction Scientifique des Productions Animales. Outre les avancées significatives des méthodes d’étude (notamment utilisation des outils moléculaires), et des connaissances mécanistiques et pratiques qui émergent de cet ensemble de travaux, il faut souligner la dynamique induite par ce programme, avec un développement important de collaborations entre équipes travaillant dans des sites géographiques différents et sur des espèces, des situations physiologiques et des types de produits très variés. Ces travaux ont fait l’objet d’un symposium satellite "Lipogenèse chez les animaux domestiques" dans le cadre des 3èmes journées franco-britanniques de Nutrition (AFN-NS-SNDLF) qui ont eu lieu à Nancy du 30 septembre au 2 octobre 1998. Le présent ouvrage regroupe sept articles d’équipes de l’INRA, qui replacent leurs résultats récents dans le cadre des connaissances disponibles sur la lipogenèse chez huit espèces domestiques (poissons, oiseaux, mammifères monogastriques et ruminants) et onze types de production (viande, oeufs, foie gras, races spécialisées ...). En outre, un texte prospectif de synthèse préparé par R.G. Vernon et al (Hannah Research Institute, Ecosse) compare les animaux domestiques, les rongeurs et l’Homme, et présente les récentes évolutions des recherches sur les mécanismes régulant les voies lipogéniques de différents tissus (muscle, foie, tissu adipeux et glande mammaire).

Cet article décrit le transport sanguin et le métabolisme tissulaire des lipides chez le veau de boucherie recevant un aliment d’allaitement à base d’huile de coprah (riche en acides gras à chaîne moyenne) ou de suif (riche en acides gras longs saturés et insaturés). L’huile de coprah élève fortement la lipémie, notamment les teneurs en cholestérol et en phospholipides. Ses acides gras de type C12:0 et C14:0 sont transportés sélectivement dans les lipoprotéines riches en triglycérides (38 %) ou en cholestérol (44 %).Dans le foie, le captage des acides gras de l’huile de coprah entraîne une stéatose hépatique marquée, due à une teneur accrue en triglycérides (×18). Ceci s’expliquerait à la fois par une élongation des produits de l’oxydation des acides gras à chaîne moyenne (C12:0), par une oxydation plus faible et une estérification en triglycérides accrue des acides gras longs (C18:1n-9) et par une capacité de sécrétion des triglycérides faible et peu modulée. Le potentiel d’oxydation des acides gras dans les tissus musculaires et le potentiel lipogénique du tissu adipeux périrénal ne sont pas influencés par les acides gras alimentaires. En revanche, la composition en acides gras des tissus musculaires et adipeux est fortement marquée avec le régime coprah par l’accumulation du C12:0 et surtout du C14:0 (au détriment du C18:1 n-9) conduisant à élever le degré de saturation des acides gras des lipides de dépôt. En conclusion, l’emploi de l’huile de coprah comme seule source de matières grasses alimentaires n’est pas recommandée chez le veau de boucherie en raison de l’altération du métabolisme du foie (stéatose), de l’absence d’amélioration des performances de croissance et de la dépréciation de la qualité diététique de la viande pour le consommateur par le dépôt accru d’acides gras saturés à propriétés athérogènes.

Les manifestations métaboliques d’une exposition au froid et leurs conséquences sur la croissance du porcelet sont présentées et analysées en termes de mécanismes mis en jeu dans la régulation de la thermogénèse. Les approches zootechniques, biochimiques, endocrinologiques et bioénergétiques sont successivement abordées. L’acclimatation du porcelet à une température basse s’accompagne d’une augmentation de la dépense énergétique (production de chaleur) et nécessite un accroissement de la prise alimentaire ; en alimentation rationnée, l’exposition au froid s’accompagne d’une réduction des performances. Les effets du froid sur la composition corporelle varient en fonction des conditions d’alimentation. Le rôle clé des lipides et du tissu adipeux blanc (captation, synthèse, stockage et mobilisation des acides gras), déjà suggéré par les résultats zootechniques, est démontré par l’étude des enzymes de leur métabolisme (lipoprotéine lipase, lipogénèse, lipolyse), suggérant une augmentation du débit de renouvellement des acides gras au froid. Le rôle énergétique des glucides est aussi important. Au plan endocrinologique, les catécholamines et les hormones thyroïdiennes apparaissent comme les effecteurs essentiels de la thermogénèse au froid. En l’absence de quantités notables de tissu adipeux brun, le muscle semble un site privilégié d’utilisation et d’oxydation des acides gras libérés par le tissu adipeux. Il s’y développe en effet, outre le frisson, des mécanismes spécifiques de dissipation de chaleur (découplage partiel des mitochondries du muscle rhomboïde, stimulation de la pompe Na+ /K+-ATPase du muscle intercostal) qui contribuent efficacement au maintien de la température corporelle.

Une base de données sur les effets de l’apport d’aliment concentré ou de matières grasses a été constituée pour quantifier la réponse du taux butyreux et de la composition en acides gras du lait chez les petits ruminants. L’apport d’aliment concentré réduit le taux butyreux, de façon plus marquée en ration complète qu’en ration fourrage - concentré séparés. Dans ce dernier type de ration, la réponse de la matière grasse du lait est curvilinéaire, un ratio fourrage concentré 1:1 maximisant la matière grasse produite. Dans ces conditions, les proportions des AG courts et moyens du lait sont peu ou pas modifiées, celles des AG longs saturés et mono-insaturés de type cis sont fortement réduites au profit des formes mono-insaturées trans et de l’acide linoléique. L’apport de matières grasses non protégées augmente généralement le taux butyreux et la matière grasse produite, de façon comparable pour les matières grasses animales ou végétales. Avec des huiles végétales ou animales, ces réponses sont très variables en fonction de l’intensité des effets dépresseurs de ces matières grasses sur la synthèse des acides gras courts et moyens, et de l’accroissement des acides gras longs. Les teneurs en acide linoléique, linolénique et CLA du lait sont accrues par les graines ou l’huile de colza, mais de façon modeste. Les huiles de poisson non protégées n’accroissent que faiblement les teneurs en acides gras poly-insaturés du lait. L’utilisation de savons de calcium (huile de palme principalement) accroît le taux butyreux de façon plus marquée chez les brebis que chez les chèvres, alors que l’accroissement de la matière grasse est comparable entre les deux espèces pour des apports jusqu’à 150 g/j. Ils réduisent la teneur du lait en AG moyens, mais pas celle des acides gras courts, ni celle de l’acide palmitique ; inversement ils induisent une forte augmentation de la teneur en acide stéarique et surtout oléique. La protection de graines ou d’huile de poisson par encapsulation permet de limiter l’effet dépresseur observé sur les acides gras courts et moyens, avec une réduction de l’acide stéarique et oléique au profit des formes trans de cet acide. Dans ces conditions, le transfert des acides linoléique et linolénique est accru en fonction de la richesse des graines pour ces acides gras. Cette forme de protection constitue un moyen modérément efficace de transférer vers le lait les acides gras polyinsaturés des huiles de poisson, ou des CLA alimentaires. L’ensemble de ces résultats fait apparaître un manque de données expérimentales chez les petits ruminants sur les facteurs alimentaires permettant de maîtriser la composition de la MG du lait, en particulier en ce qui concerne les acides gras jouant un rôle potentiel sur la santé humaine.

L’incorporation de matière grasse dans les rations d’engraissement de bovins est une technique courante. Différents buts sont poursuivis : augmenter la teneur en énergie de la ration, faciliter la finition des animaux ou manipuler la teneur en acides gras insaturés de la graisse. L’incorporation des matières grasses se fait sous forme de graisses purifiées d’origine végétale ou animale ou sous forme de graines ou de fèves oléagineuses. Généralement, ces dernières subissent des traitements technologiques, avec comme conséquence, par exemple, une augmentation des acides gras à chaîne plus courte et saturés. Vu l’origine extrêmement variée des graisses utilisées, les effets observés chez les animaux sont parfois divergents. L’utilisation de graisses dans des rations d’engraissement a tendance à réduire l’intensité des fermentations dans le rumen et à les orienter vers une production plus importante d’acide propionique. Les données de la littérature indiquent que l’incorporation de matière grasse a tendance à réduire la digestibilité apparente de la matière sèche et de la matière organique et à augmenter la digestibilité de l’extrait éthéré. Les principaux effets sur les performances zootechniques sont une réduction de la durée d’engraissement, une augmentation des gains de poids, une réduction des ingestions, et par conséquent une amélioration de l’indice de consommation. Les auteurs signalent généralement une augmentation du poids des carcasses et du rendement à l’abattage. Les carcasses sont souvent plus grasses. La composition chimique de la viande et celle du muscle, c’est-à-dire de la viande maigre, ne semblent pas être modifiées. La supplémentation avec des graisses d’origine animale entraîne une diminution plus ou moins importante de la proportion des acides gras insaturés. A l’opposé, l’utilisation des graisses d’origine végétale se caractérise par une augmentation de la proportion des acides gras insaturés.

Les CLA ont plusieurs effets biologiques intéressants vis-à-vis de la santé : ils ont une propriété anticarcinogène, une activité anti-athérosclérose et antioxydante. Ils diminuent l’obésité et apparaissent comme un facteur capable de stimuler la réponse immunitaire. En nutrition porcine, l’influence sur les performances de croissance est limitée et on peut observer seulement un faible effet positif sur l’efficacité alimentaire. La composition corporelle et les paramètres de la qualité de la viande sont peu modifiés, l’adiposité apparaissant diminuée avec les CLA. La composition en acides gras (AG) du tissu adipeux et du muscle est modifiée par le traitement avec CLA : la teneur en AG saturés est augmentée et la teneur en AG monoinsaturés est diminuée. Les CLA sont retrouvés dans le muscle et dans le tissu adipeux des porcs en ayant ingéré. La quantité déposée dépend de la consommation journalière. Les CLA ont un important effet immunomodulatoire. Chez la truie alimentée avec un régime contenant des CLA, on peut observer dans le colostrum une concentration très élevée en IgG, IgM et IgA avec un effet positif sur l’immunité passive des porcelets et sur leur croissance. L’influence des CLA sur la composition en lipides du tissu adipeux peut être très importante d’un point de vue technologique pour le contenu plus élevé en acides gras saturés et d’un point de vue nutritionnel en raison de l’apport de CLA. De même l’effet immuno-modulatoire chez la truie pourra permettre de jouer un rôle intéressant vis-à-vis de l’immunité chez le porcelet.

La composition en Acides Gras (AG) du lait et de la viande est une composante importante de leur qualité nutritionnelle pour l’Homme, qui est fortement modulable à court terme par l’alimentation des animaux d’élevage. Cet article résume les grands axes de recherche et les principaux résultats obtenus à l’INRA sur ce sujet au cours des 10 dernières années. Chez le porc, le poulet et le lapin, les recherches ont principalement porté sur le transfert des AG polyinsaturés, en particulier le 18:3 n-3 du lin, de l’aliment à la viande (muscle et tissu adipeux) et ses conséquences sur la qualité des carcasses. Chez les ruminants, on a étudié les effets des principaux types de fourrages (herbe pâturée, foins, ensilages d’herbe ou de maïs) et de concentrés (céréales, oléagineux), et leurs interactions, sur les AG du lait et de la viande bovine, notamment les AG saturés et insaturés (oléique, trans, conjugués et 18:3 n-3). Des différences marquées existent entre les réponses des AG du lait de la vache et de la chèvre laitière. Des études en cours évaluent les éventuels effets secondaires des pratiques alimentaires sur la qualité sensorielle des produits et la santé des animaux, et sur une possible utilisation du profil en AG pour tracer l’origine des produits. Les études futures devront aussi intégrer l’avancée attendue des connaissances en nutrition humaine sur les effets potentiels des différents AG majeurs et mineurs des produits animaux standards ou enrichis.

La flore digestive des oiseaux reste incomplètement connue compte tenu des méthodes utilisées jusqu’à présent. Elle se trouve principalement dans le jabot et les caeca, mais aussi, bien que numériquement moins importante, dans l’intestin. Dans la partie supérieure du tube digestif, les bactéries anaérobies facultatives dominent, alors que les caeca hébergent surtout des bactéries anaérobies strictes. Cette microflore dépend de nombreux facteurs tels que l’individu, son âge, son environnement, et son alimentation. Elle est responsable de la production de différents métabolites qui peuvent être utiles ou nuisibles à l’hôte. Les interactions entre la microflore et la muqueuse intestinale sont à l’origine de nombreuses modifications structurales et fonctionnelles du tube digestif. La microflore entraîne une baisse de la digestibilité des lipides riches en acides gras saturés et peut modifier la digestion des glucides et des protéines. Elle entraîne une augmentation des besoins énergétiques et en acides aminés. Elle a un impact négatif sur la nutrition vitaminique. La flore indigène peut avoir un effet protecteur contre les micro-organismes néfastes et est responsable en partie du développement du système immunitaire intestinal. Globalement la présence d’une flore affecte négativement la croissance. Elle peut aussi avoir des effets sur la qualité des produits animaux (viande, œuf). Une connaissance plus approfondie de la microflore et de ses effets permettra à l’avenir de mieux la contrôler pour l’orienter dans un but bénéfique aussi bien pour l’animal que pour le producteur, le consommateur, et l’environnement.

La supplémentation en lin des rations des vaches laitières est une pratique qui se développe, avec pour objectifs l’amélioration de la qualité nutritionnelle du lait et la diminution des rejets de méthane. En effet, la recherche de laits moins riches en Acides Gras (AG) saturés et avec un rapport plus faible entre acide linoléique et acide linolénique, incite à utiliser des aliments riches en acides gras polyinsaturés (et en particulier en acide alpha-linolénique C18:3 n-3) pour corriger des rations insuffisamment riches en cet AGPI. Parmi les aliments des vaches laitières, le lin est un aliment particulièrement riche en C18:3 n-3. La diminution des rejets de gaz à effet de serre (dont le méthane) est également une préoccupation actuelle des filières animales. De nombreux essais de supplémentation en lin, sous différentes formes, ont été publiés ces dernières années, et les données disponibles permettent de tirer des conclusions sur ces effets attendus. Le présent article fait le point sur les disponibilités en lin et sur les différentes formes d’apport dans les rations. Les effets du lin sur la production laitière, sur la composition du lait et des produits laitiers, la production de méthane et la reproduction sont passés en revue. L’analyse des effets sur le lait s’appuie sur 41 essais zootechniques publiés. La culture de lin oléagineux est peu importante en France. L’approvisionnement est fait dans des pays européens et au Canada. Les variétés présentent des teneurs variables en acide alpha-linolénique. L’introduction de lin dans la ration diminue un peu la quantité de MS ingérée mais ne modifie en général pas la production laitière (volumes et taux). La teneur du lait en AG saturés diminue et le pourcentage en C18:1-trans est augmenté, et ce d’autant plus que l’apport de lipides se fait sous forme non protégée (graines extrudées, huile) et avec des rations riches en amidon (pour les AG trans). La teneur en C18:2 n-6 n’est en moyenne pas modifiée, sauf par l’apport d’huile. La proportion en C18:3 n-3 du lait est multipliée en moyenne par 2 ou 3 pour les formes pratiques les plus efficaces (graines aplaties, farine), et peut atteindre jusqu’à 1,4% des AG du lait avec ce type de supplémentations. Il n’apparaît pas d’effet dose de lipides apportée pour le C18:2 n-6 et le C18:3 n-3, alors qu’il en existe un pour les C18:1-trans. Le beurre et les fromages ont la même composition en AG que le lait dont ils proviennent. Les qualités organoleptiques de beurres et fromages ne sont pas modifiées par l’addition de lin dans la ration. Différents effets sont cités dans la bibliographie pour expliquer une augmentation potentielle de la fertilité, qui reste à confirmer. La production ruminale de méthane est diminuée par l’ajout de lin dans la ration. En conclusion, l’ajout de lin à la ration des vaches laitières a des effets analogues à ceux d’introduction d’herbe dans le régime fourrager, à l’exception d’une teneur en AG trans supérieure.

Le métabolisme et les fonctions des acides gras saturés (AGS) sont encore peu connus. Il est donc nécessaire de les étudier individuellement pour accroitre les connaissances les concernant. Parmi eux, nous nous intéressons à l’acide myristique, régulateur de plusieurs voies métaboliques par sa faculté à acyler les protéines. Pour approfondir les connaissances sur les effets des AGS et de l’acide myristique sur l’organisme, des expérimentations physiologiques et moléculaires ont été mises en place. Les AGS alimentaires, apportés en excès, sont réputés néfastes pour la santé car ils sont corrélés positivement à la mortalité due aux maladies cardiovasculaires. Cependant, à dose modérée, aucune relation négative n’est observée. Nous montrons que des régimes enrichis avec du beurre (qui apporte des doses modérées en AGS) diminuent la cholestérolémie chez le rat, comparés à des régimes avec de l’huile d’olive. De plus, le beurre améliore la biodisponibilité des acides gras polyinsaturés n-3 et n-6 des tissus de rats. L’acide myristique est capable de réguler divers mécanismes cellulaires par sa fonction de myristoylation. Nous avons évalué son impact dans le métabolisme des sphingolipides en étudiant la dihydrocéramide 4-désaturase (DES) des hépatocytes de rats et avons montré que seul l’acide myristique augmente l’activité de l’enzyme native, probablement via sa myristoylation, ayant pour conséquences d’induire l’apoptose. Nous avons ensuite découvert la myristoylation d’une enzyme impliquée dans le système ubiquitine-protéasome : l’E3 ligase Mahogunin ring finger 1 (MGRN1). Il en existe 2 isoformes chez le rat qui sont toutes les deux myristoylées. L’étude de l’effet de la myristoylation sur la fonctionnalité de MGRN1 est encore préliminaire, mais elle influencerait sa localisation subcellulaire. Les résultats obtenus montrent donc l’importance des AGS et l’acide myristique dans des voies indispensables de régulations cellulaires
The physiological and cellular metabolism and functions of the saturated fatty acids are not yet wellknown. Therefore, it is necessary to study saturated fatty acids separately to improve the knowledge about them. Among them, we are particularly interested in studying myristic acid, which is able to regulate several metabolic pathways by acylating proteins. This is the N-terminal myristoylation. To study thoroughly the effects of saturated fatty acids and myristic acid on the organism, physiological and molecular experiments have been realized during this thesis. The first epidemiological studies described in the literature showed that dietary saturated fatty acids, supplied in excess, had negative effects for health because they were positively correlated with the increase of the mortality due to the cardiovascular diseases. However, no negative association was observed when they are supplied at moderated quantities. Our results showed that diets supplemented with butterfat (which supply moderate quantity of saturated fatty acids, less than 10% of the total energy intake) significantly decrease cholesterolemia in the rat, compared to diets with olive oil, known as neutral concerning the cardiovascular diseases. Moreover, the butterfat improves the bioavailability of the n-3 and n-6 polyunsaturated fatty acids of rat tissues. We have however not identified the saturated fatty acid of the dairy fat which is responsible for these positive effects in the rat. Myristic acid is able to regulate many cellular mechanisms by the myristoylation of proteins. First, we evaluated its impact in the sphingolipid biosynthesis by studying the dihydroceramide 4-desaturase (DES) in cultured rat hepatocytes. Our results showed that, among the tested fatty acids, myristic acid only increases, weakly but significantly, the native DES activity. This effect is probably due to the myristoylation of DES and has for consequences to induce apoptosis. Then, we investigated new myristoylated proteins, to discover other metabolic pathways which could be regulated by myristic acid. The study reveals the myristoylation of an enzyme which is involved in the ubiquitine-proteasome system: the E3-ligase, named Mahogunin ring finger 1 (MGRN1). Our results showed that there are two isoforms of MGRN1 in the rat: MGRN1(-12)S and MGRN1(+12)S, which are both myristoylated in vivo. The effects of the myristoylation on its function are still preliminary results. But, we showed that the myristoylation could modify the subcellular localization of MGRN1, because the recombinant wild-type myristoylable form seems to be excluded from the nucleus, whereas the mutated non-myristoylable form is mainly in this organelle. The results obtained during this thesis show the physiological and cellular functions of the saturated fatty acids, and particularly the importance of the myristic acid in essential pathways of cellular regulations, through its function of myristoylation. Key

Les acides gras saturés (AGS) altèrent la fonctionnalité des organites dans de nombreux types cellulaires. Il a été proposé que ce processus, également nommé lipointoxication, puisse être responsable de plusieurs pathologies humaines telles que le diabète de Type 2.Au niveau cellulaire, l'accumulation d'AGS est associée à une augmentation du taux de saturation des phospholipides (PL) membranaires, les composants majoritaires des membranes des organites, mais également du taux de céramides, impliqués dans l'induction de l'apoptose.Dans une première partie de ce travail, nous avons étudié, chez le modèle cellulaire simple Saccharomyces cerevisiae, la contribution relative des PL saturés et des céramides à la cytotoxicité des AGS. Nous avons pu démontrer que les céramides agissaient à des étapes précoces de la voie de sécrétion, alors que les PL saturés impactaient des étapes plus tardives en altérant en particulier la formation de vésicules de sécrétion.Parallèlement, nous avons également constaté que le taux d'AGS était significativement augmenté dans les PL membranaires des patients atteints d'une maladie génétique, la mucoviscidose. La mutation la plus fréquente responsable de cette maladie, résulte en la rétention de la protéine correspondante dans le réticulum endoplasmique. Des molécules pharmacologiques, capables de corriger le trafic de la protéine à sa destination finale ont été isolées in vitro, mais des limitations importantes ont pu être observées lors des tests cliniques. Nous proposons dans le présent manuscrit que la lipointoxication liée aux AGS pourrait être un écueil important à l'utilisation des correcteurs actuels pour le traitement de la mucoviscidose
Saturated fatty acids (SFA) have been reported to alter organelle integrity in many cell types. This process, also known as lipotoxicity, has been proposed to be responsible for several human pathologies such as type 2 diabetes.At the cellular level, SFA accumulation is associated with an increase of the saturation rate of membrane phospholipids (PL), the major components of organelle membranes, and an increase of ceramides levels, implicated in apoptosis induction.In the first part of this work, we took advantage of a simple yeast-based model to study the relative contributions of saturated PL and ceramides to SFA cytotoxicity. We demonstrated that ceramides act early in the secretory pathway, while saturated PL impact the later steps, and particularly the formation of secretory vesicles.In parallel, we observed that SFA amounts were significantly increased in the membrane PL of cystic fibrosis (CF) patient cells. The most common mutation responsible for this genetic disease results in the retention of the corresponding protein in the endoplasmic reticulum. Pharmacological agents, which correct the mistrafficking of the protein, have been isolated in vitro, but they did not show significant improvements in clinical trials. We propose in the present manuscript, that SFA-related lipointoxication could be an important bottleneck for the use of these pharmacological agents in clinical trials

Le cancer de la prostate (CaP) est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué chez les hommes canadiens, avec 21 300 nouveaux cas et est la troisième cause de mortalité par cancer au Canada avec 4100 décès en 2017. Des études épidémiologiques ont montré que les populations ayant un régime riche en acides gras oméga (ω) 3 (e.g. les populations asiatiques côtières) ont une faible incidence de CaP alors que les populations des pays occidentaux ayant une diète riche en acides gras ω6 ont une incidence plus élevée (près de 60 fois) de CaP. Les graisses alimentaires influencent de nombreux processus biologiques, dont l'inflammation associée au développement et à la progression du CaP. Notamment, les acides gras ω6 à longues chaînes (LCω6) ont des propriétés pro-inflammatoires et pourraient contribuer à la progression du CaP. À l'inverse, les LCω3, tels que l'acide eicosapentaénoïque (EPA) et l'acide docosahexanénoïque (DHA), ont des propriétés anti-inflammatoires et pourraient inhiber la progression du CaP. J'ai donc émis l'hypothèse que les acides gras ω3 seraient bénéfiques contre la croissance et la progression du CaP principalement par leurs propriétés anti-inflammatoires. En utilisant le modèle murin de CaP TRAMP-C2, j'ai constaté qu'un régime enrichi en acides gras ω3 réduisait la croissance du CaP par rapport à un régime enrichi en acide gras ω6 chez les souris non-dépourvues et dépourvues d'androgènes, en induisant une réponse immune antitumorale locale de type Th1-, Th2- et associée aux éosinophiles. Dans le but d’étudier plus en détails les effets de différents sous-types d’acides gras ω3, j’ai constaté que la supplémentation alimentaire en monoacylglycéride (MAG)-EPA réduisait la croissance tumorale en inhibant le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) et le gène du récepteur 2 de ce facteur de croissance (VEGFR2), ainsi que la taille des vaisseaux sanguins dans les tumeurs TRAMP-C2. J'ai également observé un effet similaire sur le système vasculaire tumoral des patients participant à un essai clinique visant à analyser les effets de la supplémentation en MAG-EPA sur le CaP avant une prostatectomie radicale. Enfin, dans le but d'analyser l'inflammation et de découvrir des biomarqueurs de la progression du CaP, j'ai analysé les effets d'une intervention alimentaire enrichie en acides gras ω3 versus un traitement avec un inhibiteur de la 5α-réductase (5ARI) sur des patients atteints deCaP de faible risque sous surveillance active. J'ai observé que 6 mois de régime alimentaire riche en acides gras ω3 ont entraîné une réduction des taux plasmatiques de cytokines pro-inflammatoires et pro-angiogeniques, ainsi que des cytokines liées à la réponse immunitaire Th2 et Th17. Afin d'évaluer les effets de ces interventions sur les protéines du tissu prostatique, j'ai effectué des dosages de cytokines et des analyses par spectrométrie de masse (MS) dans l'urine clarifiée obtenue après un toucher rectal (urine TR). Je n'ai pas réussi à identifier des variations significatives dans la teneur en protéines, mais j'ai conclu que l’urine TR non clarifiée, contenait deux fois plus de protéines que l'urine clarifiée, suggérant que ce type d’échantillon devrait être utilisé pour les prochaines analyses. Dans l'ensemble, mes résultats confirment l'importance des acides gras ω3 pour la prévention de la progression du CaP et appuient une étude plus approfondie de leurs effets sur la réponse immunitaire, l'angiogenèse et la progression tumorale chez les patients atteints de CaP.
Prostate cancer (PCa) is the most frequently diagnosed cancer in Canadian men with 21,300 new cases and is the third-largest cause of cancer mortality with 4100 deaths in 2017. Epidemiological studies have shown that populations with a diet rich in omega (ω)-3 fatty acids(FA) (e.g. coastal Asian populations) have a low incidence of PCa while populations in Western countries with a diet rich in ω6 FA have higher (almost 60 times) incidence of PCa. Dietary fats influence many biological processes including inflammation which is associated with PCa development and progression. Notably, long-chain ω6 FA (LCω6) have pro-inflammatory properties and could contribute to PCa progression. On the opposite, LCω3 such as eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexanenoic acid (DHA) have anti-inflammatory properties and could inhibit PCa progression. I hypothesized that dietary ω3 FA are beneficial against PCa growth and progression mainly via their anti-inflammatory properties. Using the TRAMP-C2 mouse model of PCa, I found that an ω3 FA-enriched diet reduced PCa growth compared to an ω6 FA-enriched diet in both androgen-deprived and non-deprived mice by inducing local antitumor Th1-, Th2-and eosinophil-related immune response. In the quest to further study the effects of individual ω3 FA subtype, I found that dietary supplementation with monoacylglyceride (MAG)-EPA reduced tumor growth by inhibiting vascular endothelial growth factor (VEGF)and vascular endothelial growth factor receptor-2gene (VEGFR2)expression as well as reducing the size of blood vessels in TRAMP-C2 tumors. I also observed that higher level of EPA reduced the size of blood vessels in prostate in a clinical trial testing MAG-EPA supplementation on PCa patients undergoing radical prostatectomy. Finally, I analyzed the effects of an ω3 FA-rich diet intervention versus treatment with a 5α- reductase inhibitor (5ARI) on low-risk PCa patients under active surveillance. I found that 6 months of ω3 FA-rich diet intervention resulted in a reduction of plasma level of pro-inflammatory and pro-angiogenesis cytokines as well as Th2 and Th17 immune response-related cytokines. In order to assess the effects of these interventions on the prostate tissue, I used cytokines assay and mass spectrometry (MS ) assay to analyze proteins in clarified urine obtained after digital rectal examination (DRE urine). I did not succeed at identifying significant variation in protein levels following the interventions in this sample type but I found that crude (non-clarified) DRE urine contained twice the amount of proteins compared to clarified urine, suggesting that this type of sample should be used for further analysis. Overall, my results confirmed the importance of ω3 FA for prevention of PCa progression and provide the rationale to further investigate their effects on immune response, tumor vasculature and tumor progression in PCa patients.

L'étude se situe dans le contexte général de la régulation de l'oxydation des acides gras au niveau du foie chez le rat. On se propose de définir les modifications physiologiques et biochimiques provoquées par l'enrichissement ou l'appauvrissement du foie en carnitine. En raison de son rôle de cofacteur de la carnitine palmitoyltransférase I (CPT I), les variations de concentration cellulaire de ce métabolite peuvent perturber la voie mitochondriale de l'oxydation des acides gras et modifier les flux dans les autres voies métaboliques. La thèse rappelle dans l'introduction des connaissances de base sur la dégradation des acides gras, sur l'interrelation avec la néoglucogenèse et sur la régulation génique de l'oxydation des acides gras. Dans matériels et méthodes, une attention particulière est portée aux techniques de mesure des dérivés lies au COA et a la carnitine dans le foie. Quatre parties expérimentales forment le corps de la thèse. La première partie concerne l'effet de la carnitine administrée a dose faible ou relativement élevée dans l'alimentation : c'est au cours de la première semaine de traitement que la carnitine exerce un effet hypolipémiant discret, mais significatif. En revanche, une dose plus forte ou un temps de traitement plus long augmente sensiblement la masse corporelle malgré une prise alimentaire comparable. Dans la deuxième partie, on montre que l'administration de fénofibrate élève plusieurs fois la concentration hépatique en carnitine, la situation s'accompagnant d'une baisse de la lipémie et d'une hausse de la cétonémie. La stabilité des triglycérides hépatiques contraste avec l'élévation du glycogène avec le traitement pendant la période de jeune. La troisième partie a trait aux conséquences biochimiques de l'abaissement de la carnitine intra-hépatique par le mildronate, un inhibiteur de synthèse de la carnitine. La réduction de l'oxydation des acides gras se traduit par une élévation de la lipémie et du contenu hépatique en triglycérides. La cétonémie est diminuée, tandis que l'activité CPT I des mitochondries isolées et l'activité du système péroxysomal d'oxydation des acides gras (PFAOS) sont augmentées, en réponse vraisemblable a la baisse de la dégradation des lipides. Dans la quatrième partie, on montre qu'il est possible de faire varier la carnitine hépatique sur une très large échelle de concentrations, car l'augmentation due au fénofibrate peut être progressivement diminuée par traitement combine avec le mildronate en quantité croissante dans le régime. La corrélation manifeste qui existe entre le -hydroxybutyrate sanguin et la concentration hépatique en carnitine suggère que certains facteurs, comme la carnitine, qui stimulent l'activité CPT I, peuvent plus facilement moduler, à jeun, cette activité et, par suite, l'oxydation des acides gras. On peut souligner plus particulièrement le fait qu'une situation de moindre oxydation des acides gras provoque une augmentation des activités mitochondriales, comme la CPT I, et peroxysomales, comme la PFAOS, mais sans élévation de la concentration en acyl-CoA, considérée jusqu'à maintenant comme un message primaire des inductions de ces enzymes.