Academic literature on the topic 'Ácido lisofosfatídico'

El ácido lisofosfatídico (LPA, del inglés lysophosphatidic acid) es un fosfolípido endógeno implicado en numerosos y diferentes procesos celulares a través de receptores acoplados a proteína G específicos (LPA1-6). El descubrimiento de una vía de señalización mediada por LPA en el cerebro en desarrollo y en el adulto permitió la caracterización posterior de sus funciones neurales. Los estudios realizados hasta la fecha por medio de aproximaciones experimentales tales como la deleción génica, que permitiera el desarrollo de animales nulos carentes de los receptores específicos, han representado una herramienta de indudable valía para demostrar la necesidad de, al menos, la expresión del receptor LPA1 para el desarrollo normal de la función cerebral y su función en numerosos procesos que incluyen la proliferación y diferenciación neural, supervivencia celular, sinapsis, neurotransmisión, o el balance neuroquímico, en diferentes áreas cerebrales y, de manera notable, en el hipocampo. Actualmente, son ya numerosos los trabajos que muestran alteraciones que afectarían a los procesos cognitivos y emocionales en correlación con las alteraciones estructurales y neuroquímicas descritas. En este artículo se revisan las funciones del LPA en el comportamiento particularizadas, principalmente, al receptor LPA1, y se mencionan, igualmente, sus implicaciones en patologías psiquiátricas.

La médula espinal, la cual constituye una parte vital para el sistema nervioso central (SNC), puede resultar dañada a pesar de estar muy bien protegida por la columna vertebral, dando lugar a importantes consecuencias. La lesión medular provoca una alteración de las redes neuronales que están involucradas en diversas funciones fisiológicas. De hecho, dado que los axones del SNC de mamíferos adultos no pueden regenerarse tras una lesión, y que las células dañadas no pueden ser reparadas, esta patología viene acompañada de una pérdida funcional irreversible para los pacientes afectados. La fisiopatología de la lesión medular se compone de dos fases degenerativas. La fase primaria es consecuencia directa del trauma en la médula, la cual provoca muerte celular, daño axonal y pérdida de mielina. Esta primera fase es sucedida por una secundaria, en la cual se produce un proceso inflamatorio, crucial para el desarrollo de la enfermedad. Aunque la regeneración de los axones dañados y el reemplazo de las neuronas perdidas tras la lesión son objetivos importantes, minimizar el daño secundario a axones, neuronas, mielina y células gliales que sigue al trauma inicial es posiblemente más interesante desde un punto de vista terapéutico. En concreto, la respuesta inflamatoria de esta fase secundaria juega un papel muy importante en la lesión, siendo, por tanto, una buena diana para la búsqueda de una terapia efectiva. Una de las moléculas involucradas en el proceso inflamatorio es el ácido lisofosfatídico (del inglés, LPA), el cual es un lípido bioactivo extracelular que juega un papel importante en diversas funciones fisiológicas. El LPA señaliza a través de seis receptores acoplados a proteína G (LPA1-6), los cuales se clasifican en dos familias: la familia del gen de diferenciación endotelial (del inglés, Edg), que comprende los receptores LPA1-3, y la familia de receptores que no pertenecen a la familia Edg, es decir, Non-Edg (LPA4-6). El LPA se sintetiza a partir de dos vías principales: (i) mediante la acción de la enzima autotaxina (ATX), la cual es la responsable de la síntesis de LPA en plasma, y (ii) mediante la acción de fosfolipasas de tipo de A2 (PLA2), las cuales se encargan de la síntesis en tejido. El LPA juega un papel importante en la fase secundaria de la lesión medular, ya que sus niveles se ven aumentados en el parénquima medular tras el trauma, dando lugar a desmielinización y pérdida de la función locomotora. De hecho, la ausencia de los receptores LPA1 y LPA2 tras la lesión medular mejora la recuperación funcional de los animales y la preservación mielínica en la médula. En esta tesis, revelamos que la activación de los receptores LPA1 y LPA2 microgliales provoca la muerte de los oligodendrocitos. Además, mostramos que los efectos citotóxicos que se desencadenan tras la estimulación de dichos receptores son mediados por la secreción de purinas y la subsecuente activación del receptor P2X7 en oligodendrocitos. Por otro lado, también demostramos que, al contrario de los receptores LPA1 y LPA2, los receptores LPA4 y LPA5 no contribuyen a la fisiopatología de la lesión medular. En el presente trabajo, también mostramos que la inhibición farmacológica de la ATX no tiene ningún efecto en la recuperación funcional ni el daño secundario tras la lesión medular, lo cual sugiere que la fuente principal de LPA en esta patología no es la síntesis en plasma. Además, demostramos que el bloqueo combinado de LPA1 y LPA2 no tiene efectos aditivos en la lesión medular. En general, los resultados de esta tesis sugieren que la inhibición farmacológica del LPA1 y, preferiblemente el LPA2, abren una nueva ventana terapéutica para el tratamiento de la lesión medular
The spinal cord is an extremely vital part of the central nervous system (CNS) and, although it is well protected by the spinal column, it can be damaged, resulting in serious consequences. Spinal cord injury (SCI) leads to a disruption of the neuronal networks that are involved in many physiological functions. Since CNS axons of adult mammals do not regenerate following the lesion, and dead neurons and glial cells are not successfully replaced, this results in an irreversible functional loss in patients suffering from SCI. The pathophysiology of SCI involves two degenerative stages, known as primary and secondary injury. The first one results from the direct mechanical trauma to the spinal cord, directly causing cell death, damage to axons, and loss of myelin. This is followed by a secondary wave of tissue degeneration that can extend for several weeks, in which inflammation plays a crucial role. Although regeneration of damaged axons and replacement of lost neurons and glial cells are important goals for the restoration of the injured spinal cord, minimizing secondary damage to axons, neuronal cell bodies, myelin and glial cells that follows the initial trauma is likely to be more easily amenable to treatment. Since inflammation is a major contribution to secondary damage in SCI, targeting the detrimental actions of this physiological response could result in the development of novel approaches for the treatment of this pathology. Lysophosphatidic acid (LPA) is an extracellular bioactive lipid with many physiological functions. It signals through six known G-protein coupled receptors (LPA1-6), which are classified into two families: Endothelial differentiation family gene (Edg) LPA receptors (LPA1-3) and Non-Edg family gene LPA receptors (LPA4-6). LPA synthesis is carried out by two different pathways: (i) by the action of the enzyme named autotaxin (ATX), which is the main responsible in synthesis of this lipid in plasma, and (ii) by action of the phospholipase A2 (PLA2) family enzymes, which are the main route of LPA synthesis in tissues. LPA is a key trigger of secondary damage after SCI, since its increased levels in the spinal cord parenchyma following injury leads to demyelination. Indeed, the lack of LPA1 and LPA2 signalling after SCI enhances functional recovery and myelin sparing. In this thesis, we show that activation of microglial LPA1 and LPA2 leads to oligodendrocyte cell death. We reveal that the cytotoxic actions underlying by microglial cells stimulated with LPA are mediated by the release of purines and the subsequent activation of P2X7 in oligodendrocytes. We also show that, unlike LPA1 and LPA2, LPA4 and LPA5 receptors do not contribute to SCI physiopathology. In the present thesis, we also show that pharmacological inhibition of ATX does not have any effect in functional outcomes and secondary tissue damage after SCI, suggesting that this enzyme is unlikely to be involved in the production of LPA in the spinal cord parenchyma after injury. We also demonstrate that combinatory targeting of LPA1 and LPA2 does not results in additive effects in SCI. Overall, the results shown here suggest that pharmacological inhibition of LPA1, and preferably LPA2, may open a new therapeutic avenue for the treatment of SCI.

El daño tisular secundario que se produce tras una lesión de la médula espinal contribuye de manera significativa a las pérdidas funcionales que se observan pacientes que padecen este tipo de afectación. Aunque la regeneración axonal y la sustitución de las neuronas dañadas tras el traumatismo medular son objetivos importantes para reparar estas lesiones, el desarrollo de estrategias experimentales que tengan como meta evitar el daño secundario sobre axones, neuronas, mielina y las células gliales, sea probablemente más factible de conseguir. La respuesta inflamatoria que se produce después de la lesión contribuye de manera significativa al daño secundario. Actualmente se conocen varios mecanismos encargados de promover el reclutamiento de leucocitos de la circulación periférica al tejido medular lesionado, y la activación de las células gliales endógenas. Sin embargo, las moléculas que desencadenan y modulan estas respuestas no se conocen con detalle. El ácido lisofosfatídico (LPA) es un potente mediador lipídico que activa y regula una gran variedad de respuestas celulares, tales como la homeostasis de calcio, la remodelación del citoesqueleto, la proliferación y supervivencia , la adhesión y migración, y la respuesta inflamatoria . El LPA ejerce todas estas funciones biológicas mediante la activación de 6 receptores acoplados a proteínas G, conocidos como LPARs (LPAR1-6). Estudios recientes ponen de manifiesto la implicación del LPA en el desarrollo de varias patologías, coma la arteriosclerosis, el cáncer y la fibrosis pulmonar, entre otros. Sin embargo, escasos estudios han evaluado hasta el momento si LPA está implicado en el transcurso de patologías que afectan sistema nervioso. Varias observaciones que proceden de cultivos celulares revelan que el LPA es capaz de activar las células microgliales y astrogliales, de inducir la muerte de neuronas, y promover la retracción axonal. Estudios realizados con animales de experimentación también muestran que el LPA está implicado en la etiología de la hidrocefalia fetal, y en el desarrollo de dolor neuropático tras la lesión del nervio ciático y tras isquemia cerebral. Sin embargo, se desconoce actualmente si el LPA participa de manera activa en la fisiopatología de la lesión medular. Durante los últimos 3 años hemos obtenido datos experimentales que demuestran que los niveles de LPA aumentan rápidamente en la médula espinal lesionada. También tenemos evidencias convincentes que sugieren que el aumento de los niveles de LPA que se produce en el parénquima medular tras una lesión por contusión desempeña un papel clave en la activación de una respuesta inflamatoria y en el desarrollo del daño secundario, y consecuentemente, en la aparición de déficits funcionales. En la presente tesis hemos elucidado qué receptores del LPA pertenecientes a la familia génica de diferenciación endotelial (LPA1-3) ejercen efectos nocivos en la lesión medular. Demostramos que los receptores LPA1 y LPA2 contribuyen a la generación del daño tisular tras la lesión medular y a la generación de déficits functionales, mientras que el receptor LPA3 ejerce efectos neutrales. Asimismo, describimos los mecanismos por los cuales los receptores LPA1 y LPA2 promueven daño neuronal y desmielinización. Dado que las principales compañías farmacéuticas están interesadas en el desarrollo de agonistas y antagonistas de los distintos receptores del LPA para el tratamiento de varias patologías de gran repercusión clínica, dicha estrategia tiene una gran posibilidad de traslación clínica.
Secondary tissue damage that occurs after spinal cord injury (SCI) contributes significantly to permanent functional disabilities. Although regeneration of damaged axons and replacement of lost neurons are important goals to repair the injured spinal cord, the secondary damage to axons, neurons, myelin and glial cells that follows the initial trauma is likely to be more easily amenable to treatment. Therefore, preventing or minimizing such secondary damage after SCI is expected to substantially reduce functional deficits. The inflammatory response that occurs after SCI strongly contributes to secondary injury. A number of mechanisms underlie the recruitment of leukocytes from the peripheral circulation, and the activation of these cells and endogenous microglia and astrocytes within the injured spinal cord. However, the molecules that trigger these responses are not completely known. Lysophosphatidic acid (LPA) is a potent, biologically active lipid mediator that regulates many physiological functions such as of cellular Ca2+ homeostasis, cytoskeleton remodeling, proliferation and survival, adhesion and migration and inflammation. LPA exerts all these functions by signaling via 6 G-protein coupled receptors known as LPARs (LPA1-6). Recent studies highlight the involvement of LPA in the development of many human diseases, such as atherosclerosis, cancer and pulmonary fibrosis. However, few studies have assessed so far whether LPA contributes to nervous system pathologies. Several in vitro observations reveal that LPA activates astrocytes and microglial cells, causes neuronal cell death, and promotes axonal retraction. In vivo studies also show that LPA is involved in the etiology of fetal hydrocephalus, as well as the development of neuropathic pain after sciatic nerve injury and cerebral ischemia. However, whether LPA is involved in the pathophysiology of SCI is still unknown. We currently have novel unpublished data demonstrating that LPA levels rapidly increased in the contused spinal cord. We have also clear evidences indicating that administration of LPA into the uninjured spinal cords triggers glial cell activation and demyelination, and leads to motor impairments. Altogether, our preliminary results strongly suggest that the increased levels of LPA that occurs after SCI may play an important role in triggering secondary damage and functional impairments. The present thesis aimed at assessing which of endothelial differentiation gene family LPA receptors (LPA1-3) exert such harmful effects in SCI. We found that LPA1 and LPA2 contribute to tissue damage and functional impairments after SCI, whereas LPA3 has a neutral effect.. Moreover, we reveal the mechanisms underlying neuronal cell death and demyelination triggered by LPA1 and LPA2. Since major pharmaceutical companies are interested in the development of LPA receptor agonists and antagonists for the treatment of several human diseases, such treatments have a high likelihood of progressing rapidly to the clinic.

Objetivos: Estudiar el papel del eje autotaxina- acido lisofosfatídico (ATX-LPA) en pacientes con trastorno por uso de alcohol (TUA) y enfermedad hepática comórbida, considerando como esté lípido endógeno bioactivo se había relacionado previamente con consumo de alcohol, deterioro cognitivo y enfermedad hepática no alcohólica. Material y métodos: Se contó con un total de 136 participantes, 66 pacientes con TUA que buscaban tratamiento para abandonar el consumo de alcohol y 70 sujetos sanos (grupo control). El grupo TUA se dividió según la presencia de enfermedades hepáticas comórbidas. Todos los participantes fueron evaluados con la entrevista psiquiátrica de investigación PRISM y las concentraciones plasmáticas de LPA y ATX se midieron mediante ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas. Los datos se analizaron mediante el análisis de covarianza (ANCOVA) y con modelos de regresión logística. Resultados y conclusiones: Los pacientes con TUA tenían los niveles de LPA significativamente más bajos (F (1,131) = 10.677, p = 0.001) y ATX más alta (F (1,131) = 8.327, p = 0,005) que los sujetos del grupo control. Pacientes con TUA y enfermedad hepática tenían concentraciones de ATX significativamente más altas (prueba post hoc, p <0,05) que los pacientes con TUA únicamente. Se encontraron correlaciones significativas entre las variables relacionadas con el TUA y las concentraciones de LPA y ATX en el subgrupo de enfermedad no hepática considerando la duración de la abstinencia a alcohol y la gravedad del TUA. Se realizó un modelo de regresión logística con variables relacionadas con LPA, ATX y TUA mostró un excelente poder discriminativo para distinguir pacientes con TUA y enfermedad hepática comórbida. En conclusión, nuestros datos muestran que el eje ATX-LPA está desregulado en TUA y sugieren esta señalización lipídica, en combinación con variables relevantes relacionadas con AUD, como un biomarcador confiable de enfermedades hepáticas alcohólicas.

Objetivos: Estudiar el papel del eje autotaxina- acido lisofosfatídico (ATX-LPA) en pacientes con trastorno por uso de alcohol (TUA) y enfermedad hepática comórbida, considerando como esté lípido endógeno bioactivo se había relacionado previamente con consumo de alcohol, deterioro cognitivo y enfermedad hepática no alcohólica. Material y métodos: Se contó con un total de 136 participantes, 66 pacientes con TUA que buscaban tratamiento para abandonar el consumo de alcohol y 70 sujetos sanos (grupo control). El grupo TUA se dividió según la presencia de enfermedades hepáticas comórbidas. Todos los participantes fueron evaluados con la entrevista psiquiátrica de investigación PRISM y las concentraciones plasmáticas de LPA y ATX se midieron mediante ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas. Los datos se analizaron mediante el análisis de covarianza (ANCOVA) y con modelos de regresión logística. Resultados y conclusiones: Los pacientes con TUA tenían los niveles de LPA significativamente más bajos (F (1,131) = 10.677, p = 0.001) y ATX más alta (F (1,131) = 8.327, p = 0,005) que los sujetos del grupo control. Pacientes con TUA y enfermedad hepática tenían concentraciones de ATX significativamente más altas (prueba post hoc, p <0,05) que los pacientes con TUA únicamente. Se encontraron correlaciones significativas entre las variables relacionadas con el TUA y las concentraciones de LPA y ATX en el subgrupo de enfermedad no hepática considerando la duración de la abstinencia a alcohol y la gravedad del TUA. Se realizó un modelo de regresión logística con variables relacionadas con LPA, ATX y TUA mostró un excelente poder discriminativo para distinguir pacientes con TUA y enfermedad hepática comórbida. En conclusión, nuestros datos muestran que el eje ATX-LPA está desregulado en TUA y sugieren esta señalización lipídica, en combinación con variables relevantes relacionadas con AUD, como un biomarcador confiable de enfermedades hepáticas alcohólicas.

Descripción de los objetivos Los trastornos por uso de alcohol (TUA) se relacionan con problemas cognitivos, específicamente con dificultades en funciones ejecutivas y memoria. El ácido lisofosfatídico (LPA) es un lípido bioactivo estrechamente vinculado a procesos de desarrollo neurológico. El objetivo consiste en evaluar cambios en niveles circulantes de las especies relevantes de LPA asociadas con las características clínicas y neuropsicológicas de los TUA. Material y métodos Un total de 55 pacientes con TUA en abstinencia que fueron evaluados clínica y cognitivamente y pareados en edad sexo e IMC con 34 controles sanos. Se cuantificaron las medias de LPA total, y de las siguientes especies: 16:0-, 18:0-, 18:1-, 18:2- y 20:4- y se compararon con medidas de factores de crecimiento asociados a neuroplasticidad: brain derived neurotrophic factor (BDNF), insulin-like growth factor-1 (IGF-1) and -2 (IGF-2). Resultado y conclusiones Los pacientes con TUA mostraron síndrome disejecutivo (22,4%) y déficit en la memoria (32,6%). Las concentraciones plasmáticas de LPA total, 18:0- y 18:1-LPA estaban disminuidos en pacientes TUA comparados con el grupo control. El 22,4% de los pacientes TUA mostró déficit en funciones ejecutivas y un 32,6% déficits relacionados con la memoria. Las puntuaciones en tareas ejecutivas en pacientes con TUA correlacionan positivamente con las especies de LPA en plasma. Además, las concentraciones del LPA total y las especies LPA 18:2- y 20:4- correlacionaron positivamente con niveles plasmáticos de BDNF. Por el contrario, se encuentra correlación negativa entre IGF-1 y la mayoría de las especies LPA, así como entre IGF-2 y 18:1-. Estos resultados sugieren que los déficits cognitivos evaluados en los TUA pueden estar relacionados con la desregulación de especies LPA, especialmente 18:0- y 18:1-LPA. Se propone estudiar la relación entre 18:1-LPA y BDNF en plasticidad y neurogénesis en la búsqueda de marcadores biológicos de deterioro cognitivo.