Academic literature on the topic 'Activation de la liaison C(sp2)-H'

La synthèse de α-cétoacide, précurseur ou analogue d’amino-acide, présente un centre d’intérêt. L’une des voies de synthèse menant à ces molécules pourrait être la fonctionnalisation directe de l’aldéhyde. L’activation de la liaison C(sp2)-H de l’aldéhyde catalysée par des complexes organométalliques est un outil puissant qui permet de synthétiser divers produits élaborés de manière relativement durable.Dans le premier chapitre de ce manuscrit, nous avons présenté les complexes organométalliques basés sur différents métaux de transition comme Rh, Co, Ru, Ni et Ir, qui sont capables d’activer sélectivement la liaison C(sp2)-H de l’aldéhyde. Les procédures rapportées impliquent des métaux de transition à faible degré d’oxydation favorisant le mécanisme d’addition oxydante, ou à haut degré d’oxydation favorisant le processus de métallation-déprotonation concertée. Cette présentation permet de montrer les avantages et les inconvénients de chaque approche et met en évidence la nouveauté de chaque concept.Dans le deuxième chapitre, selon la bibliographie, des procédures ont été étudiées pour réaliser la fonctionnalisation de la C-H liaison de l’aldéhyde avec divers réactifs, notamment le dioxyde de carbone. Divers métaux de transition à bas degré d’oxydation ont été étudiés, et la réactivité du substrat aldéhyde est restée limitée à la catalyse au Rh(I). Dans le cas des métaux de transition à haut degré d’oxydation, le complexe catalytique Rh(III) s’est avéré efficace pour accéder à une nouvelle voie de synthèse vers des imides avec de bons rendements (jusqu’à 97%) en utilisant des dioxazolones. De nombreux paramètres affectant l’activation C-H de l’aldéhyde ont été examinés et les études mécanistiques ont été étayées par des tests de marquage. Malheureusement, nous avons observé que certains systèmes catalytiques capables de réaliser une fonctionnalisation de liaison aromatique C(sp2)-H avec du dioxyde de carbone, n’étaient pas efficaces pour catalyser la carboxylation de la liaison C(sp2)-H d’aldéhydes. Le troisième chapitre contient les procédures expérimentales et la caractérisation des nouveaux produits, notamment les imides<br>The synthesis of α-ketoacid, precursor or analogue of amino-acid, presents a center of interest. One of the synthetic pathways leading to these molecules could be the direct functionalization of aldehyde. The C(sp2)-H bond activation of aldehyde catalyzed by organometallic complexes is a powerful tool to afford various elaborated products in a relatively sustainable manner.In the first chapter of this manuscript, we presented the organometallic complexes based on different transition metals like Rh, Co, Ru, Ni, and Ir, that are able to activate selectively the C(sp2)-H bond of aldehyde. The reported procedures involve transition metals at low oxidation state favoring the oxidative addition mechanism, or at high oxidation state favoring the concerted metalation deprotonation process. This presentation allows to display the advantages and the drawbacks of each approach and highlights the novelty in each concept.In the second chapter, according to bibliography, procedures were investigated to achieve aldehyde C-H functionalization with various reagents, notably carbon dioxide. Various transition metals at low oxidation states were studied, and the reactivity of the aldehyde substrate remained restricted to the reported examples under Rh(I)-catalysis. In the case of high oxidation state transition metals, Rh(III)-catalytic complex was found efficient to mediate new pathway to imides using dioxazolones in good yields (up to 97%). Numerous parameters affecting the C-H activation of aldehyde were screened, and the mechanistic investigations were supported by labelling tests. Unfortunately, we observed that some catalytic systems, that are able to achieve aromatic C(sp2)-H bond functionalization with carbon dioxide, were not efficient to afford the carboxylation of aldehydic C(sp2)-H bond. The third chapter disclosed the experimental procedures and the characterization of the new products, notably imides

Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés à l'activation de liaisons sp² et sp³ C-H catalysée par le palladium pour la préparation d'(hétéro)aryl-aryles et de biaryles. Cette méthode est considérée comme attractive pour l'environnement par rapport aux méthodes classiques, tels que Suzuki, Heck, ou Negishi. Tout d'abord, nous avons décrit que la C2-arylation directe de benzothiophènes peut être effectuée par un catalyseur du palladium en l'absence de ligand phosphine avec une grande sélectivité. Nous avons également démontré qu'il est possible d'activer les positions C2 et C5 de pyrroles pour accéder en une seule étape a des 2,5-diarylpyrroles. Des 2,5-diarylpyrroles non-symétriques ont été formés par arylation séquentielle en C2 suivie par une arylation en C5. Nous avons également étudié la réactivité de polychlorobenzenes pour l'activation de liaisons C-H catalysé au palladium. Nous avons finalement étudié l'activation sp² et sp³ sélective catalysé au palladium de liaisons C-H du guaiazulene. La sélectivité de la réaction dépend du solvant et de la base : C2-arylation (KOAc en éthylbenzène), C3-arylation (KOAc dans le DMAc) et C4-Me arylation (CsOAc/K₂CO₃ dans le DMAc). Grâce à cette méthode, une liaison sp³ C-H peu réactive a été activée<br>During this thesis, we were interested in the sp² and sp³ C-H bond activation catalyzed by palladium catalysts for the preparation of (hetero)aryl-aryls and biaryls. This method is considered as cost effective and environmentally attractive compared to the classical couplings such as Suzuki, Heck, or Negishi. First we described the palladium-catalyzed direct C2-arylation of benzothiophene in the absence of phosphine ligand with high selectivity. We also demonstrated that it is possible to active both C2 and C5 C-H bonds for access to 2,5-diarylated compounds in one step, and also to non-symmetrically substituted 2,5-diarylpyrroles via sequential C2 arylation followed by C5 arylation. We also studied the reactivity of polychlorobenzenes via palladium-catalyzed C-H activation. We finally examined the palladium-catalysed selective sp² and sp³ C-H bond activation of guaiazulene. The selectivity depends on the solvent and base: sp² C2-arylation (KOAc in ethylbenzene), sp² C3-arylation (KOAc in DMAc) and sp³ C4-Me arylation (CsOAc/K₂CO₃ in DMAc). Through this method, a challenging sp³ C-H bond was activated

Afin de faciliter la synthèse totale des principes actifs utilisés en industrie pharmaceutique ou agrochimique, les chimistes ont pour objectif de mettre au point de nouvelles méthodes générales, faciles à mettre en œuvre et éco-compatibles. D’après une étude réalisée en 2014, la pipéridine serait l’hétérocycle azoté le plus fréquent dans les médicaments approuvés par l’Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (FDA).Dans ce contexte, trois méthodes distinctes ont été développées au cours de cette thèse pour synthétiser des pipéridines fonctionnalisées. Une bibliothèque de pipéridines substituées par des groupes aromatiques et vinyliques a d’abord été efficacement obtenue par couplage croisé catalysé par un complexe de cobalt entre des 4- et 3 halogénopipéridines et des réactifs de Grignard. L’utilisation d’un sel de cobalt, moins cher que les complexes de palladium et moins toxique que les complexes de nickel, permet de limiter les réactions parasites de déshalogénation ou de β-H élimination. Une variété de 2 diénylpipéridines, motifs présents dans plusieurs alcaloïdes, a ensuite été préparée par cyclisation catalysée par un sel de fer, peu cher et peu toxique, à partir d’amino-alcools diallyliques. Pour finir, la mise au point de conditions permettant la monoarylation de pipéridines par activation de liaisons C(sp3)‒H catalysée par un complexe de ruthénium a été envisagée. Plus particulièrement, l’influence sur la réaction d’arylation des propriétés électroniques et stériques du groupement directeur présent sur l’azote de la pipéridine a été étudiée. Ces méthodes ont également été élargies à la synthèse d’autres cycles azotés<br>In order to facilitate the total synthesis of active molecules used in pharmaceutical or agrochemical industries, chemists try constantly to develop new, general, practical and sustainable methods. In 2014, a study revealed that piperidine was the most frequently present aza-heterocycle in medicines approved by the Food and Drug Administration (FDA). In this context, three different methods were developed during this Ph.D in order to synthesize functionalized piperidines. A wide variety of substituted piperidines was first efficiently obtained by a cobalt catalyzed cross-coupling reaction between 4- and 3-halogenopiperidines and Grignard reagents. Cobalt has appeared as a good alternative to the expensive palladium salts or the toxic nickel salts. Moreover, it can prevent side reactions such as dehydrohalogenation or β-H elimination. Next, 2-dienylpiperidines, present in a myriad of alkaloids, were prepared by iron catalyzed cyclization from diallylic amino-alcools. Finally, new conditions for the ruthenium catalyzed C(sp3)‒H monoarylation of piperidines were developed. The influence of the electronic and steric properties of the directing group attached to the nitrogen of the piperidine was fully studied. These methods were then applied to the synthesis of other azacycles

La fonctionnalisation de liaisons C-H réputées peu réactives ouvre de nouvelles perspectives en synthèse organique. La catalyse par un métal de transition comme le palladium représente une solution particulièrement efficace à ce problème. Les travaux de thèse présentés dans ce mémoire s'inscrivent dans ce contexte. Dans un premier temps, la réaction étudiée, catalysée par le palladium, a visé à étendre une méthodologie mise au point au laboratoire pour la synthèse de carbocycles et d'hétérocycles à cinq chaînons par activation intramoléculaire de liaisons C(sp3)-H à partir de chlorures d'aryles. Ces derniers sont en effet plus disponibles et moins onéreux que les bromures d'aryle correspondants. Des études d'optimisation ont été effectuées pour la mise au point d'une réaction diastéréosélective et régiosélective. Plusieurs substrats ont été synthétisés pour être ensuite placés dans les conditions optimales de la réaction d'activation C(sp3)-H, et ont conduit à une grande diversité de cycles à cinq chaînons fusionnés. Dans un deuxième temps, nos travaux ont consisté à étendre l'activation C(sp3)-H pallado-catalysée à des précurseurs non aromatiques cycliques ou acycliques. Pour des raisons d'accessibilité, nos études se sont alors portées sur la préparation de bromures vinyliques azotés pouvant conduire après activation C-H à des motifs hexahydroindoles ou pyrrolidines. De nouvelles conditions d'activation CH ont alors été trouvées pour cette famille de substrats, et ont conduit aux hétérocycles cibles de manière diastéréosélective et régiosélective. Après extension de la réaction à divers précurseurs, nous nous sommes intéressés à la synthèse d'un intermédiaire poly-fonctionnalisé permettant d'accéder aux aéruginosines, famille de produits naturels bioactifs.

La fonctionnalisation de liaisons C-H réputées peu réactives ouvre de nouvelles perspectives en synthèse organique. Une stratégie efficace consiste en l'utilisation d'un métal de transition. Les travaux de thèse présentés dans ce mémoire s'inscrivent dans ce contexte. Dans un premier temps, la réaction étudiée, catalysée par le palladium, vise à étendre une méthodologie mise au point au laboratoire, permettant la synthèse de benzocyclobutènes par activation intramoléculaire de liaisons C(sp3)-H de groupements méthyles benzyliques, à des composés non aromatiques. Plusieurs substrats ont été synthétisés pour être ensuite placés dans les conditions de la réaction d'activation C(sp3)-H, dans le but d'induire la formation du cyclobutène ou du cyclobutane désiré. Le processus n'est pas sélectif et de nombreux produits secondaires sont obtenus par des réactions péricyliques ou par des réarrangements suite à l'ouverture du palladacycle intermédiaire. Dans un deuxième temps, nos travaux ont permis de mettre à jour une nouvelle réaction de fonctionnalisation C(sp3)-H, catalysée par le palladium permettant l'arylation d'esters en position β par un mécanisme original. Les investigations portent sur l'optimisation complète de cette réaction, la compréhension du mécanisme et le développement d'une version énantiosélective prometteuse. Le mécanisme de cette réaction, confirmé par des calculs DFT réalisés en collaboration avec C. Kefalidis et E. Clot, se rapproche formellement de celui observé en α-arylation, puisqu'il repose sur la formation d'un énolate de palladium. La stratégie mise au point permet le couplage, dans des conditions douces, d'esters simples et commerciaux avec des halogénures d'aryles contenant un groupement électronégatif en position ortho, donnant ainsi accès à des intermédiaires de synthèse intéressants tels qu'un analogue de la phénylalanine ou des composés fluorés.

Les travaux de thèse présentés dans ce mémoire portent sur l'étude d'une réaction, catalysée par le palladium, de fonctionnalisation intramoléculaire de liaisons C(sp3)-H au sein de groupements alkyles benzyliques. Ces investigations concernent à la fois les aspects méthodologiques de cette réaction et son potentiel synthétique. Ainsi, disposant d'un système catalytique élaboré spécifiquement, la réactivité de substrats variés a été étudiée de manière à évaluer l'intérêt en synthèse de la méthodologie, son champ d'application et ses limites. La réaction conduit régiosélectivement à des oléfines adjacentes à un carbone quaternaire par déshydrogénation ou à des polycycles par arylation intramoléculaire de liaisons C(sp3)-H. La méthodologie de déshydrogénation a notamment été illustrée par la synthèse d'un médicament antihypertenseur, le vérapamil. D'une manière générale, le mécanisme impliquerait la formation de palladacycles à 5 ou à 6 chaînons : la coupure de la liaison C-H se déroule de façon intramoléculaire. Par ailleurs, bien que la formation de nanoparticules de palladium ait été mise en évidence, le véritable catalyseur est probablement une espèce homogène. Enfin, la fonctionnalisation intramoléculaire de liaisons C(sp3)-H a été étendue à des cascades de réactions pallado catalysées. Elles conduisent à des benzocarbocycles variés à 4 ou à 5 chaînons, en combinant une étape de déshydrogénation avec une cyclisation de Heck originale, éventuellement suivie d'une réaction de Heck intermoléculaire et/ou d'une réaction d'hydrogénation<br>A palladium-catalyzed intramolecular C(sp3)-H functionalization reaction of benzylic alkyl groups was studied. Both methodological and synthetic aspects were investigated. Thus, in order to determine the scope and the limitations of this new methodology and to emphasize its synthetic value, the reactivity of a variety of substrates was studied using a specifically designed catalyst. This transformation afforded either olefins adjacent to a quaternary carbon atom by dehydrogenation or polycycles by intramolecular arylation of C(sp3)-H bonds. The dehydrogenation methodology was illustrated in the synthesis of the antihypertensive drug verapamil. The mechanism of the new reaction involves 5- and 6-membered palladacycles: the C-H bond cleavage is an intramolecular process. Moreover, the catalytically active species is most probably a molecular complex though the formation of palladium nanoparticles was evidenced. Finally, selective palladium-catalyzed cascade reactions were designed. They combined C(sp3)-H functionalization, Heck cyclization, Heck arylation or olefin hydrogenation to afford valuable 4- and 5-membered carbocycles

Cette thèse décrit le développement de trois méthodes de formation de liaison C-P par fonctionnalisation de liaison C-H avec l’utilisation d’aucun métal de transition.Tout d’abord, une méthode de phosphorylation régiosélective a été développée via un procédé séquentiel, constitué d’une activation de la pyridine par l’acide de Lewis BF3 suivie d’une oxydation par la chloranile qui réaromatise le cycle pyridinique. La caractérisation de l’intermédiaire de Meisenheimer par des études RMN à basse température nous a permis de confirmer le mécanisme de la réaction. Ensuite, nous avons développé une voie d’accès directe aux oxydes de benzo[b]phosphole à partir d’oxyde de phosphine secondaire et d’alycne via l’utilisation d’un oxydant organique et d’un organophotocatalyseur. Mis à part la grande étendue de cette méthodologie que nous avons appliquée à de nombreux susbtrats, nous avons effectué de nombreuses études physico-chimiques (RPE, RMN, diffraction des rayons X,…), qui nous a permis de proposer un courant. Ces études nous ont notamment permis de caractériser un complexe à transfert de charge existant entre l’état fondamental de l’organophotocatalyseur et l’oxydant organique qui est à l’origine de l’efficience de ce procédé. Enfin, nous avons développé une méthode de phosphorylation régiosélective et photoinduite d’aniline, ne nécessitant l’ajout d’aucun photocatalyseur. La réaction fonctionnne grâce à la photoexcitation d’un complexe à transfert de charge l’aniline et l’oxydant organique. Des études mécanistiques ont permis de caractériser ce complexe ainsi qu’un intermédiaire de type iminium<br>This thesis describes the successful development of three modes of activation for the formation of Carbon–Phosphorus bonds under mild conditions and without the use of transition metals.First, a regioselective phosphorylation of pyridines has been developed via a sequential process consisting of the activation of the pyridine with a Lewis acid (BF3) followed by oxidative aromatization mediated by chloranil. The characterization of the Meisenheimer complex enabled to confirm the proposed reaction mechanism. Next, we developed a straightforward approach for the synthesis of benzo[b]phospholes from the reaction of secondary phosphine oxides and alkynes in the presence of an organic oxidant and eosin Y as a catalyst. Apart from the broad scope of this reaction, extensive mechanistic investigations, including EPR, NMR, steady state photolysis permitted the elucidation of the mechanism of this photoreaction. It has been suggested that the oxidant and the photocatalyst come together to form a ground state charge transfer complex that is the driving force of the photocatalyzed process. Finally, we developed a metal-free photoinduced approach for the phosphorylation of anilines and related structures. The reaction proceeded through the formation of an electron donor acceptor complexes between anilines derivatives (electron donors) and N–ethoxypyridinium (electron acceptor). Scope and limitations of this process are discussed along with detailed mechanistic studies

La fonctionnalisation de liaisons carbone – hydrogène réputées peu réactives ouvre de nouvelles perspectives en synthèse organique. Une stratégie efficace consiste en l'utilisation de métaux de transition comme le palladium. L'activation C-H organométallique a fait l'objet de nombreux développements méthodologiques au cours des dernières décennies, toutefois peu d'applications de ces travaux en synthèse multi-étapes ou totale sont reportées dans la littérature. Les travaux de recherche décrits dans ce mémoire s'inscrivent dans ce contexte. Nous nous sommes intéressés à la famille des alcaloïdes de type dibenzopyrrocoline, une famille de produits naturels structurellement originaux. Au vu des travaux précédemment reportés dans la littérature, l'analyse rétrosynthétique de ces produits nous a conduits à développer dans un premier temps une séquence N-arylation / bromation / arylation C(sp3)-H intramoléculaire de lactames et analogues qui nous a permis d'accéder à diverses indolines tricycliques fusionnées. Dans un deuxième temps, la synthèse du squelette dibenzopyrrocoline a été entreprise à l'aide de la méthodologie séquentielle développée et la difficulté d'accès au précurseur d'arylation C(sp3)-H intramoléculaire a nécessité l'exploration de différentes voies synthétiques, potentiellement prometteuses. Enfin les différents travaux méthodologiques effectués ont mis à jour la faisabilité de l'arylation C(sp3)-H intramoléculaire d'anilines tertiaires, jamais reportée dans la littérature<br>The direct functionalization of unactivated C-H bonds represents an atom- and stepeconomical alternative to more traditional synthetic methods based on functional group interconversion. Transition-metal catalysis has recently emerged as a powerful tool to functionalize otherwise unreactive C-H bonds. Whereas a lot of methodological studies have been developed in the past decade, few applications of these methodologies in multi-step or total synthesis have been reported in the literature. In this context, we envisioned the total synthesis of dibenzopyrrocoline alkaloids, a family of structurally original natural products, by using intramolecular C(sp3)-H arylation as a key step. This work led us to first develop a N-arylation / bromination / intramolecular C(sp3)-H arylation sequence which allowed us to access diverse fused tricyclic indolines. We next investigated the application of this strategy to the synthesis of the dibenzopyrrocoline motif. The difficulty to access the C(sp3)-H arylation precursor required an exploration of different synthetic pathways, which proved to be potentially promising. Finally the different performed methodological studies showed the feasibility of the intramolecular C(sp3)-H arylation of tertiary anilines, which was never described in the literature

Nous avons montre que certains de nos complexes du rhodium (i) catalysent, avec de tres bonnes activites, ce transfert d'hydrogene. Ces complexes ont la particularite de posseder un ligand chelate phosphinoenolate. Ces ligands sont interessants a bien des egards, ce sont des composes dissymetriques, pour lesquels la variation des substituants exerce une certaine influence sur la liaison covalente, permettant ainsi un controle de la reactivite. Ces nouveaux complexes ont entierement ete caracterises. L'etude de differents parametres (paraffine, olefine, temperature, duree de vie du catalyseur, pression d'hydrogene) a ensuite pu etre realisee afin d'optimiser la reaction. Nos resultats sont tres prometteurs. Nous avons montre qu'avec certains de nos complexes il est possible de deshydrogener differentes paraffines (y compris le n-heptane) en presence de dihydrogene et d'ethylene. Sous certaines conditions, pression optimale de dihydrogene et d'ethylene, nous avons obtenu des resultats remarquables pour la reaction de deshydrogenation catalysee par des complexes rhodium triphenylarsines. En effet, la selectivite pour la reaction de transfert d'hydrogene est alors proche de 100%, l'ethylene n'est quasiment plus hydrogene. L'activation d'une paraffine en presence d'une olefine est deja remarquable mais une des conclusions importantes de nos recherches est que le transfert d'hydrogene est une reaction concertee et qu'au meme moment coexistent sur le metal la paraffine et l'olefine. Une reaction de couplage entre ces deux entites n'est donc pas a exclure.

AbstractThe direct functionalization of an organic substrate via transition-metal-catalyzed C—H bond activation is a powerful tool for building molecular complexity. Despite the abundance, low cost, and low toxicity of iron, which make it an ideal metal for sustainable catalysis, iron-catalyzed C—H activation has been less investigated compared with catalysis based on precious metals such as palladium or iridium. In this chapter, selected examples of iron-catalyzed activation of a C—H bond to create a new C—C bond are described. Arylation, hetarylation, alkenylation, and alkylation of C(sp2)—H and C(sp3)—H bonds is discussed. Most of the substrates require a directing group, but several examples of non-directed reactions are also presented. The functionalization of a C—H bond has been achieved by using organometallic reagents, organic halides and pseudohalides, multiple bonds such as alkenes and alkynes, and arenes or hetarenes as the reaction partner.

AbstractThis review summarizes representative examples of catalytic C—H functionalization reactions mediated by low-valent cobalt complexes. Catalysts generated by the reduction of cobalt(II) or cobalt(III) precatalysts in the presence of appropriate supporting ligands have been demonstrated to promote a variety of alkylation, alkenylation, and arylation reactions of aromatic C(sp2)—H bonds, often with the assistance of directing groups. Well-defined cobalt(0) and cobalt(–I) complexes have also proved to catalyze some of these reactions. Low-valent cobalt complexes supported by bis(phosphinomethyl)pyridine, terpyridine, and diimine ligands have been identified as viable catalysts for the borylation of C(sp2)—H and C(sp3)—H bonds, where the cobalt catalysts exhibit unique site selectivity compared with well-established iridium catalysts. Other reactions such as 1,4-cobalt migration, hydroacylation, and C—H activation involving cobaltacyclopentene intermediates are also discussed.

A classic example of C-H functionalization is the familiar NBS bromination of a benzylic site. Recent updates of this approach allow for direct alkoxylation (J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 7824) and net amination (Organic Lett. 2008, 10, 1863). For the amination of simple aliphatic H’s, Holger F. Bettinger of Ruhr-Universität Bochum developed (Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4744) the boryl azide 2. The insertion with 1 proceeded to give a statistical mixture of the nitrene insertion products 3 and 4. The tethered C-H functionalization devised (J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 7247) by Phil S. Baran of Scripps-La Jolla is selective, as in the conversion to 5 to 6, but appears to be limited to tertiary and benzylic C-H sites. Michael P. Doyle of the University of Maryland established (J. Org. Chem. 2008, 73, 4317) an elegant protocol for the oxidation of an alkyne such as 7 to the ynone 8. Note that the oxidation did not move the alkyne. Marta Catellani of the Università di Parma reported (Adv. Synth. Cat. 2008, 350, 565) the intriguing Pd-catalyzed conversion of 9 to 10. Under mild conditions, it might likely be possible to hydrolyze the vinyl ether to reveal the phenol 11. Another way of looking at this overall transformation would be to consider the ether 10 to be a protected form of the aldehyde 12. C-H activation can also lead to C-C bond formation. Irena S. Akhrem of the Nesmeyanov Institute, Moscow, described (Tetrahedron Lett. 2008, 49, 1399) a hydride-abstraction protocol for three-component coupling of a hydrocarbon 13 , an amine 14 , and CO, leading to the homologated amide 15. Hua Fu of Tsinghua University, Beijing, showed (J. Org. Chem. 2008 , 73, 3961) that oxidation of an amine 16 led to an intermediate that could be coupled with an alkyne 17 to give the propargylic amine 18. Products 15 and 18 are the result of sp2 and sp coupling, respectively. C-H functionalization leading to sp3 -sp3 coupling is less common. Jin-Quan Yu of Scripps/La Jolla found (J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 7190) that activation of the N-methoxy amide 19 in the presence of the alkyl boronic acid 20 gave smooth coupling, to 21.