Academic literature on the topic 'Addition de Michael diastéréosélective'

La trypanosomiase humaine africaine, la maladie de Chagas et les leishmanioses sont des maladies parasitaires qui représentent un problème majeur de santé publique dans de nombreux pays et notamment ceux en voie de développement. Afin de trouver de nouveaux candidat-médicaments contre ces parasites, deux séries chimiques ont été étudiées : les diarylidèneacétones et les 2,6-diaryl-4H-tetrahydrothiopyranones.Précédemment initiée au laboratoire, l'étude approfondie de la série diarylidèneacétone a nécessité la mise au point et l'optimisation de protocoles. Une nouvelle méthodologie de synthèse des (hétéro)diarylidèneacétones dissymétriques par palladocatalyse a ainsi été développée en collaboration avec le Pr. T. J. Müller (Université de Düsseldorf). En dépit d'excellentes activités antiparasitaires, la plupart des diarylidèneacétones synthétisées se sont révélées trop toxiques sur les cellules humaines.Les 2,6-diaryl-4H-tétrahydrothiopyranones et leurs S-oxydes ont été conçues pour résoudre ce problème de toxicité. Agissant comme prodrogues, ces molécules sont susceptibles de régénérer les diarylidèneacétones parentes par β-élimination du groupement soufré intracyclique. Peu décrite dans la littérature, la synthèse diastéréosélective de ces structures a été intégralement mise au point et généralisée à de nombreuses substitutions. Les résultats obtenus prouvent que la toxicité des produits a été grandement diminuée tout en maintenant une activité antiparasitaire importante, ce qui valide l'approche de la stratégie prodrogue<br>Human African trypanosomiasis, Chagas disease and leishmaniasis are parasitic diseases that significantly affect the populations and thus the economy of many developing countries. With the aim of developing new therapeutic agents to cure these diseases, we focused our research on two series: the diarylideneacetone and the 2,6-diaryl-4H-tetrahydrothiopyranone series.To complete and expend preliminary results that had been previously obtained in our laboratory, a generalization and an optimization of the protocols was intended. Thus, a novel Palladium-catalyzed synthesis of (hetero)dissymmetric diarylideneacetones was developed and optimized in collaboration with Prof. T. J. Müller (University of Düsseldorf). In spite of excellent antiparasitic activities, most of the diarylideneacetones were toxic toward human cells.2,6-Diaryl 4H-tetrahydrothiopyranones and their related S-oxides were designed to cope with major toxicity issues. Acting as prodrugs, these molecules are prone to undergo β-elimination of the sulfurated intracyclic group, regenerating the parent diarylideneacetone. The diastereoselective synthesis of this scaffold is not extensively described in the literature. Consequently, novel diastereoselective methodologies have been developed and generalized to a wide panel of substitution patterns. Results of the biological assays demonstrated that sulfide and S-oxide prodrugs displayed a lowered toxicity while the potency was maintained, thus confirming the validity of the prodrug strategy

Au cours de ces travaux de thèse, nous avons exploré diverses voies de synthèse du tricycle ABC de l'acide hexacyclinique, une molécule isolée en 2000 d'une souche de Streptomyces et possédant une activité cytotoxique modérée. Dans un premier temps nous avons mis au point une synthèse rapide et efficace de 2 précurseurs du cycle A, dont l'étape clé est une nouvelle réaction de métathèse cyclisante. Puis nous avons poursuivi notre synthèse selon un premier chemin synthétique dont les étapes clés sont une addition de Michael hautement diastéréosélective avec un énolate tricyclique ponté, et une cyclisation radicalaire initiée par l'acétate de manganèse (III). Après une optimisation préalable de l'addition de Michael sur un modèle racémique, cette voie nous a permis de synthétiser un précurseur avancé du tricycle ABC. Nous avons également testé l'emploi d'un énolate moins encombré pour l'étape clé d'addition de Michael, dont les rendements obtenus précédemment s'avéraient insuffisants dans le cadre d'une synthèse totale. Cette nouvelle voie nous a permis d'obtenir avec de meilleurs résultats un deuxième précurseur avancé du tricycle ABC, possédant tous les centres stéréogènes requis. Enfin, nous avons développé une nouvelle méthodologie permettant d'accéder au motif α-carbalcoxyénone cyclique. Elle permet de former de manière efficace des cycloalcénones à 5 ou 6 chaînons à l'aide d'une réaction de métathèse cyclisante impliquant une oléfine doublement désactivée par un groupement carbonylé. L'utilité de cette méthodologie a été démontrée par plusieurs applications synthétiques.

L'objectif de ce travail était de développer une nouvelle méthodologie de création de centre asymétrique en de l'atome de phosphore sur des composés amidophosphorés. Dans la première partie, nous nous sommes intéressés a des α-amidophosphonates. L'introduction du centre asymétrique a été envisagée par des réactions d'alkylation diastéréosélective en utilisant un aminoalcool comme copule chiral. Dans une seconde partie, notre étude s'est orientée sur des β-amidophosphonates et phosphines afin de développer une voie d'accès respectivement à des composés biologiquement actifs et à des ligands utilisables en catalyse asymétrique. La création du centre asymétrique sur ces composés a été envisagée soit par des réactions de métallation alkylation ou par des réactions d'addition 1,4- diastéréosélective en utilisant des aminoalcools ou des dérivés comme inducteur de la chiralité. Les premiers essais d'élimination des différentes copules chirales ont été aussi réalisés.

A new diastereo- and enantioselective strategy for the functionalization of 2-acetyl-pyridine with α,β-unsaturated aldehydes has been investigated through synergistic catalysis. In particular, the aim of the work was to use cinnamaldehydes bearing different substituents on the phenyl group and to study its effect on the yield, conversion and stereoselectivity of the reaction. The reaction mechanism involves combined iminium ion and transition metal catalysis in a synergistic fashion and proceeds with two consecutives Michael additions, followed by final intramolecular aldol condensation to yield the formation of three new stereogenic carbons, with high to excellent stereoselectivities. The structures of the molecules obtained were fully characterized by NMR spectroscopy. After having assigned the relative configuration by NOE-NMR and 2D-COSY experiments, conformational analysis was performed by DFT calculations to find the most stable molecular conformations. The absolute configuration of each diastereoisomer was then eventually assigned by quantum mechanical simulations of the Electronic and Vibrational Circular Dichroism spectra.

Le potentiel des hydrates de carbones et plus particulièrement des acétals du glucose lorsqu'ils sont utilisés en tant qu'auxiliaires chiraux dans une réaction de synthèse asymétrique a été montré au cours de ce travail : il a été utilisé comme inducteur de chiralité pour la synthèse d'acides α-halogénés. Ainsi l'halogénation diastéréoselective d'acétals de cétènes trialkyl silylés dérivés du glucose permet d'accéder aux (S)-2-chloro-acides avec des excès énantiomèriques allant jusqu'à 95% et aux (S)-2-bromoacides avec une pureté énantiomèrique allant jusqu'à 85%. D'autre part, l'addition asymétrique de dérivés du glucose sur des cétènes α-halogénées permet d'accéder aux acides α-halogénés avec des excès énantiomèriques allant jusqu'à 78%. L'étude structure-stéréosélectivité que nous avons menée sur ces deux réactions a permis de mettre en évidence l'origine des hautes stéréosélectivités observées. Une région d'interaction favorable dans l'auxiliaire chiral a été mise en évidence ce qui a permis de réaliser la synthèse de structures simplifiées du L-glucose. L'halogénation des acétals de cétènes correspondant permet d'accéder aux (R) α-halogénoacides avec des excès énantiomèriques allant jusqu'a 90%, et l'addition des équivalentes du L-glucose sur des cétènes α-halogénés permet d'accéder aux (R)- α halogénoacides avec une pureté énantiomèrique allant jusqu'à 72%.

Les N-tert-butanesulfinamides, des auxiliaires chiraux développés par Ellman il y a une vingtaine d’années, sont à l’heure actuelle de plus en plus sollicités pour la préparation d’amines chirales fonctionnalisées, et ce, du fait de la disponibilité des deux énantiomères à faible coût et de leurs conditions de déprotection faciles à mettre en œuvre. Cependant, leur utilisation dans le cadre de la synthèse de dérivés trifluorométhylés quaternaires à partir des N-tert-butanesulfinylalkyl- ou arylcétimines correspondantes, connues pour leur faible hydrostabilité, reste à ce jour très limitée. Les éthers d’hémiaminals trifluorométhylés dérivés de l’auxiliaire d’Ellman constituent des analogues stables de ces cétimines. Ils permettent de générer in situ la cétimine correspondante, qui peut subir l’addition de l’espèce nucléophile présente. Ce manuscrit relate les différentes réactions étudiées sur ces éthers d’hémiaminals, donnant ainsi accès à des synthons azotés α-trifluorométhylés quaternaires de façon énantiopure : d’une part, les amines homoallyliques obtenues par l’addition d’allylalanes, qui, après quelques étapes, permettent de fournir les azétidines trifluorométhylées correspondantes, et d’autre part, les β3,3-aminoacides trifluorométhylés, préparés via une réaction de Reformatsky hautement diastéréosélective. Les acides β-aminés ainsi préparés ont été réinvestis dans des couplages peptidiques en solution pour la préparation d’une gamme d’α/β- et de β-di- et tripeptides, sur lesquels des études conformationnelles préliminaires ont été menées à l’état solide et/ou en solution.Mots-clés : Auxiliaire d’Ellman, Addition nucléophile, Couplage peptidique en solution, Dérivé azoté α-trifluorométhylé, Éther d’hémiaminal, Synthèse asymétrique<br>Chiral N-tert-butansulfinamides, developped by Ellman 20 years ago, have been increasingly applied for the preparation of chiral functionnalized amines, because of the affordability of both enantiomers and of their mild conditions of cleavage. However, the use of theses auxiliaries for the synthesis of quaternary trifluoromethyl derivatives remains quite limited, the corresponding trifluoromethyl ketoimines being highly unstable.Chiral N-tert-butanesulfinyl alkyl(aryl) trifluoromethyl hemiaminal ethers have been developped to be used as bench-stable surrogates of these ketoimines : once under reaction conditions, they afford the corresponding ketoimine in situ, which can be subject to a nucleophilic addition.In this manuscript, different reactions led on these hemiaminal ethers are described, affording valuable and optically pure trifluoromethylated quaternary building-blocks : on the one hand, homoallylic amines, obtained by the addition of allylalane species, and which can afford, after a few steps, teh corresponding trifluoromethyl azetidines, and on the other hand, chiral trifluoromethyl β3,3-amino acids, afforded by a highly diastereoselective Reformatsky reaction.These β 3,3-amino acids have been then involved in solution-phase peptide couplings in order to synthetise a wide range of α/β- and β-di- and tripeptides, whose conformation have been the object of preliminary studies in the solid state and/or in solution.Key-words : Ellman auxiliary, Nucleophilic addition, Solution-phase peptide coupling, α-trifluoromethylated nitrogen derivative, Hemiaminal ether, asymmetric synthesis