Academic literature on the topic 'Adición de Michael'

Objetivo: Sintetizar el compuesto 5,10-dihidro pirimido[4,5- b] quinoleina-2,4(1H,3H)-diona. Materiales y Métodos: Mediante una reacción multicomponente entre el ácido barbitúrico, la anilina y benzaldehídos aromáticos substituidos, en calentamiento en baño de agua y usando ácido acético como solvente y catalizador. La caracterización estructural de los productos fue realizada mediante sus puntos de fusión y cromatografía de capa fina. Resultados: En la formación de los productos están involucradas las reacciones de condensación Knoevenagel y la adición de Michael, las cuales forman un producto intermedio de cadena abierta; el cual cicla intramolecularmente por la reacción de la función amino nucleofílico de la anilina hacia el carbonilo del ácido barbitúrico, seguido por una deshidratación, conduciendo a la formación de los productos 5,10-dihidropirimido[4,5- b ] q u i n o l e i n a - 2 , 4 ( 1 H , 3 H )- d i o n a s u b s t i t u i d o s . Conclusiones: La reacción entre los benzaldehídos aromáticos substituidos, ácido barbitúrico y anilina mediante una reacción multicomponente permitió obtener cuatro productos 5,10-dihidropirimido[4,5-b]quinoleina-2,4- (1H,3H)-diona substituidos, con rendimiento entre 56% y 78%. Y mediante una condensación de Knoevenagel permitió obtener los productos 5-bencilidenpirimidina-2,4,6- (1H,3H,5H)-triona substituida, con rendimiento entre 22% y 36%.Palabras Clave: Síntesis, condensación, Knoevenagel, Adición, cromatografía de capa fina.

Objetivo: Sintetizar el compuesto 5,10-dihidro pirimido[4,5- b] quinoleina-2,4(1H,3H)-diona. Materiales y Métodos: Mediante una reacción multicomponente entre el ácido barbitúrico, la anilina y benzaldehídos aromáticos substituidos, en calentamiento en baño de agua y usando ácido acético como solvente y catalizador. La caracterización estructural de los productos fue realizada mediante sus puntos de fusión y cromatografía de capa fina. Resultados: En la formación de los productos están involucradas las reacciones de condensación Knoevenagel y la adición de Michael, las cuales forman un producto intermedio de cadena abierta; el cual cicla intramolecularmente por la reacción de la función amino nucleofílico de la anilina hacia el carbonilo del ácido barbitúrico, seguido por una deshidratación, conduciendo a la formación de los productos 5,10-dihidropirimido[4,5- b ] q u i n o l e i n a - 2 , 4 ( 1 H , 3 H )- d i o n a s u b s t i t u i d o s . Conclusiones: La reacción entre los benzaldehídos aromáticos substituidos, ácido barbitúrico y anilina mediante una reacción multicomponente permitió obtener cuatro productos 5,10-dihidropirimido[4,5-b]quinoleina-2,4- (1H,3H)-diona substituidos, con rendimiento entre 56% y 78%. Y mediante una condensación de Knoevenagel permitió obtener los productos 5-bencilidenpirimidina-2,4,6- (1H,3H,5H)-triona substituida, con rendimiento entre 22% y 36%.Palabras Clave: Síntesis, condensación, Knoevenagel, Adición, cromatografía de capa fina.

En la presente memoria se describe la síntesis de varios organocatalizadores bifuncionales derivados de L-prolina y aminas o 1,2-aminoalcoholes quirales y derivados de bencimidazoles. Además se detalla su aplicación en la catálisis asimétrica de reacciones de adición conjugada y reacciones aldólicas.

En la presente memoria se describe la síntesis y aplicación de diversos organocatalizadores quirates derivados de 2-aminobencimidazol en reacciones de adición Michael de compuestos 1,3-discarbonílicos a maleimidas. En este trabajo se ha preparado un organocatalizador quiral y reciclable con simetría C₂ derivado de bencimidazol y (1R,2R)-ciclohexano-1,2-diamina y se ha utilizado con éxito en la adición conjugada de β-dicetonas, β-cetoésteres y malonatos de dialquilo a maleimida y maleimidas N-sustituidas. La adición, que se lleva cabo en tolueno y a temperatura ambiente, conduce a las correspondientes succinimidas quirales con buenos rendimientos, moderadas diastereoselectividades y excelentes excesos enantioméricos. También se han realizado estudios mecanísticos mediante cálculos computacionales DFT y estudios de difusión por resonancia magnética nuclear para determinar el modo de actuación del catalizador y el estado de transición de la reacción de adición conjugada de compuestos 1,3-dicarbonílicos a maleimidas que han confirmado el estado de transición y mecanismo propuestos.

En el Capítulo I se describe la obtención de nuevas aminoguanidinas a partir de trans-ciclohexano-1,2-diaminas enantiopuras y su empleo como organocatalizadores quirates en la reacción de adición Michael enantioselectiva de aldehídos a maleimidas, para sintetizar succinimidas enantioméricamente enriquecidas, las cuales son estructuras con propiedades biológicas y precursores de otros compuestos de interés como las y-lactamas. Se confirmó experimentalmente la configuración absoluta de los aductos mediante análisis de rayos X de uno de los productos, tras su oxidación, y se llevaron a cabo cálculos DFT para justificar la enantioselección observada en el proceso. Como muestra de la utilidad sintética de las succinimidas quirales obtenidas, se llevó a cabo un proceso one-pot consistente en la secuencia de adición Michael enantioselectiva de aldehídos a maleimidas, aminación reductora del aducto y lactamización final para obtener y-lactamas. Asimismo, estos organocatalizadores fueron empleados en la reacción de adición Michael enantioselectiva de isobutiraldehído a nitroalquenos para sintetizar -y-nitroaldehídos enantioenriquecidos. Asimismo, se realizaron cálculos teóricos para justificar el mecanismo a través del cual evolucionaba este proceso enantioselectivo. En el capítulo II se muestra el uso de 1,2-diaminas quirales comercialmente asequibles como organocatalizadores en la adición conjugada enantioselectiva de aldehídos a maleimidas para sintetizar derivados de succinimidas quirales. Asimismo, se llevaron a cabo cálculos teóricos para justificar la enantioselectividad observada.

En la presente Memoria se describe la síntesis de organocatalizadores bifuncionales quirales derivados de la trans-1,2-ciclohexanodiamina, ya que son accesibles sus dos enantiómeros. En el Capítulo I, se han llevado a cabo Reacciones aldólicas enantioselectivas catalizadas por prolinamidas derivadas de trans-1,2- ciclohexanodiaminas y pirimidina, empleando ácido adípico (ácido hexanodioico, HDA) como co-catalizador en ausencia de disolvente. Además de las prolinamidas empleadas y de una prolinotioamida derivada de estas, han sido evaluadas otras aminas primarias caracterizadas por disponer diferentes otras unidades heterocíclicas capaces de participar en el estado de transición. Los mejores resultados se alcanzaron usando las prolinamidas (se trabajó con dos diastereoisómeros) y no las aminas primarias. Se han estudiado tanto, la reacción aldólica inter- como la intramolecular. En primer lugar, se estudió la reacción aldólica intermolecular con la pareja aldehído-cetona, alcanzando excelentes resultados para los mayoritarios anti-aldoles finales. Seguidamente, se consideró la reacción aldólica intermolecular aldehído-aldehído catalizada por las prolinamidas sintetizadas. Además, se estudió la versión intramolecular, obteniendo la propia cetona de Wieland-Miescher y otras cetonas bicíclicas relacionadas. El escalado de ambas reacciones, aportó mejorías en los resultados finales siendo posible además, recuperar el catalizador del propio medio de reacción. Los resultados estereoquímicos experimentales obtenidos en la reacción aldólica intermolecular, han sido justificados con la ayuda de cálculos computacionales, mostrando mediante modelos teóricos el papel bifuncional de las prolinamidas sintetizadas. En el Capítulo II, se han llevado a cabo diferentes Adiciones conjugadas enantioselectivas catalizadas por aminas primarias derivadas de trans-1,2- ciclohexanodiaminas. En primer lugar, se realizó la adición enantioselctiva de diferentes aldehídos a maleimidas N-sustituidas por grupos alquilo y arilo, evaluando las diferentes aminas primarias sintetizadas. Tras la optimización, se concluyó que los mejores resultados tenían lugar cuando se usó la amina primaria derivada de la pirimidina. La reacción se realizó en presencia de nuevo, de ácido adípico (HDA) como co-catalizador en un medio acuoso de N,Ndimetilformamida (DMF) y a una temperatura de 0-5 °C. Las succinimidas se obtuvieron con buenos rendimientos y enantioselectividades. Los resultados experimentales obtenidos han podido ser explicados mediante cálculos computacionales, constatando que en disolventes polares el grupo 2-aminopirimidinil actúa bloqueando una de las caras de la enamina. Además se comprobó, empleando un estudio de efecto no lineal, que era sólo una molécula de catalizador la que se encarga de la catálisis. En este caso también se escaló la reacción, manteniéndose los resultados finales. La recuperación del organocatalizador, no fue posible en este caso. Por otra parte, se intentó la adición de varias cetonas e incluso malonatos a la N-fenilmaleimida (NPM), sin que se observara inducción asimética. Finalmente, se trabajó con otros aceptores Michael como son los nitroalquenos, con diferentes organocatalizadores tipo amina primaria. Empleando la amina primaria derivada del bencimidazol, se realizó la adición conjugada de isobutiraldehído a trans-nitroestireno. El exceso enantiomérico conseguido en el aducto Michael final, tras realizar diferentes modificaciones en las condiciones de reacción, fue aceptable aunque el rendimiento fue bajo. Para terminar se intentó la adición Michael, empleando la amina primaria derivada de pirimidina, sobre compuestos carbonílicos, β-cetoéster y chalcona, alcanzando bajos excesos enantioméricos.

Aquesta tesi es centra en organocatalitzadors de tipus tiourea amina primària (PAT). L’addició de Michael d’acetona a nitroestiré catalitzada per tiourees amina primària va ser estudiada en detall. Els efectes sinergístics de múltiples additius (aigua i àcid acètic) en aquesta reacció varen ser determinats mitjançant anàlisi espectroscòpica de 1H NMR. Els nostres estudis mecanístics van mostrar que l’àcid acètic facilita la hidròlisi dels intermedis d’imina, donant lloc a la catàlisi, i minimitza la formació del subproducte de doble addició. Per la seva banda, l’aigua alenteix la reacció però minimitza la desactivació del catalitzador per nitroestiré, fornint finalment rendiment més elevats. A més a més, vam explorar efectes de concentració en la mateixa reacció: en diluir la reacció, l’enantioselectivitat del producte augmentava de forma significativa, mentres que els rendiments aïllats es mantenien elevats. D’aquesta manera, l’estereoselectivitat de varis organocatalitzadors PAT va poder ser millorada fàcilment. Finalment, la immobilització d’organocatalitzadors quirals PAT ha estat duta a terme sobre resines poliestirèniques per primera vegada a tarvés d’usa estratègia “click” que forneix el grup tiourea i la unió a la resina simultàniament. Els polímers catalítics obtinguts han estat aplicats a les reaccions asimétriques d’addicó de Michael i de Mannich de cetones. Es van obtenir elevades enantioselectivitats en la reacció de Mannich, mentres que van ser moderades per l’addició de Michael.
Esta tesis se centra en organocatalizadores de tipo tiourea amina primaria. La adición de Michael de acetona a nitroestireno catalizada por tioureas amina primaria (PAT) fue estudiada en detalle. Los efectos sinergísticos de múltiples aditivos (agua y ácido acético) en esta reacción fueron determinados por análisis espectroscópico de 1H NMR. Nuestros estudios mecanísticos mostraron que el ácido acético facilita la hidrólisis de los intermedios de imina, conduciendo a la catálisis, y minimiza la formación del subproducto de doble adición. El agua, por su parte, ralentiza la reacción pero minimiza la desactivación del catalizador por nitroestireno, conduciendo finalmente a rendimientos más elevados. Además, exploramos efectos de concentración en la misma reacción: al diluir la reacción, la enantioselectividad del producto se incrementa significativamente. Atribuímos este comportamiento a la minimización de la desactivación del catalizador durante la dilución. De esta manera, la estereoselectividad de varios organocatalizadores PAT pudo ser fácilmente mejorada. Finalmente, la immobilización de organocatalizadores quirales PAT ha sido llevada a cabo sobre resinas poliestirénicas por primera vez a través de una estrategia “click” que permite la formación del grupo tiourea y su sunión a la resina simultáneamente. Los polímeros catalíticos así obtenidos han sido aplicados a las reacciones asimétricas de adición de Micheal y de Mannich de cetonas. Se obtuvieron elevadas enantioselectividades en la reacción de Mannich, mientras que los resultados fueron moderados para las adiciones de Michael.
This thesis focuses on primary amine thiourea organocatalysis. The Michael addition reaction of acetone to nitrostyrene catalyzed by primary amine thioureas (PAT) was studied in detail. The synergistic effects of multiple additives (water and acetic acid) in this reaction were determined by 1H NMR spectroscopic analysis. Our mechanistic studies showed that acetic acid facilitates hydrolysis of the imine intermediates, thus leading to catalysis, and minimizes the formation of the double addition side product. Water on the other hand, slows down the reaction but minimizes catalyst deactivation by nitrostyrene leading to higher yields. Moreover, we explored the concentration effects on the same reaction: upon reaction dilution, product enantioselectivity increases significantly whereas isolated yield can be kept high. We attribute this behavior to the minimization of catalyst deactivation upon dilution. In this way, the stereoselectivity of several PAT organocatalysts could be easily improved. Finally, the immobilization of chiral PAT organocatalysts has been performed on polystyrene-based resins for the first time through a “click” strategy that renders the thiourea group and the linkage simultaneously. The as-synthesized catalytic polymers have been applied to the asymmetric Michael addition and Mannich reaction of ketones. High enantioselectivities were recorded for the Mannich reaction, whereas moderate ee’s were obtained for the Michael addition reaction.

Esta memoria consta de una introducción general y tres capítulos. En la introducción general, se muestra la importancia del anillo de oxindol, describiendo productos naturales o con actividad biológica que lo contienen en su estructura y comentando algunas de sus aplicaciones biológicas más relevantes. Además, se detallan diferentes técnicas para la síntesis de derivados de oxindol, destacando las metodologías que emplean la alquilación desacilativa. En el capítulo I se muestra una alquilación desacetilativa de derivados de 3-acetil-3-alquil-2-oxindoles con alquenos electrofílicos. En el capítulo II se describe la síntesis de derivados de 2-oxindoles 3,3-disustituidos a través de la alquilación desacetilativa usando haluros de alquilo y alquenos electrofílicos y mediante la alilación desacetilativa catalizada por paladio usando alcoholes alílicos. Finalmente, en el capítulo III, se estudia la reacción aldólica desacetilativa entre 3-fluorooxindoles y aldehídos.

La quiralidad se encuentra presente en todos los sistemas biológicos, por esto resulta de vital importancia su estudio. Es bien sabido que a pesar de ser tan parecidos, los enantiómeros pueden actuar de forma distinta en los organismos vivos, así mientras uno es activo para una cierta respuesta biológica, el otro enantiómero puede ser inactivo o incluso nocivo. En este contexto es fácil entender que la obtención de sólo uno de los dos enantiómeros se ha convertido en una de las actividades primordiales para los químicos orgánicos. Una de las áreas de la química con mayor actividad en los últimos años es la de síntesis asimétrica, metodología que permite el acceso a moléculas quirales a partir de sustratos no quirales. Los organocatalizadores que son utilizados en síntesis asimétrica permiten la obtención de uno de los enantiómeros con buenos excesos enantioméricos (ee) ya que favorecen la formación selectiva de un centro estereogénico. En este trabajo se sintetizarán ocho nuevos organocatalizadores enantioméricamente puros derivados de tioureas, teniendo como esqueleto carbonado una diamina quiral y los cuales serán probados en la reacción de nitro-adición de Michael.
(cont.) Además, se describe la preparación de los isotiocianatos que serán utilizados como materia prima para los organocatalizadores.

Les Tirosina Cinases (TKs) són un grup de Proteïna Cinases claus en la senyalització cel·lular. Aquestes Cinases estan implicades, entre d'altres, en processos de creixement tumoral, fet que fa que la recerca d'inhibidors de TKs sigui una àrea d'investigació molt important en química mèdica.
En aquest context es desenvolupa el present treball en el qual es pretenen sintetitzar inhibidors potencials de Tirosina Cinases amb estructura 4-hidrogenpirido[2,3-d]pirimidínica. Molècules amb aquesta estructura han presentat elevada activitat com inhibidors de TKs pel que en primer lloc s'aborda la síntesis de la 6-(2,6-diclorofenil)-2-(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenilamino)-8-metil-5,6-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona. Aquest compost és anàleg a una de les estructures piridopirimidíniques que ha presentat millors resultats d'activitat inhibidora de TKs.
D'altra banda, es desenvolupa un nou procediment per a l'obtenció de sistemes 5,6 dihidropirido[2,3-d]pirimidínics 4-hidrogen substituïts basat en una addició de Michael inusual. S'utilitza com metilè actiu el 3,3-dimetoxipropionitril, no utilitzat prèviament en addicions d'aquest tipus. L'esmenta't nitril, per addició sobre un acrilat de metil 2-aril substituït rendeix èsters 4-cianopentanoics o 4-cianopentenoics en funció de la temperatura de reacció. La posterior reacció d'aquests adductes de Michael amb guanidines desemboca en els sistemes 6 aril-5,6 dihidropirido[2,3-d]pirimidínics 4-hidrogen substituïts desitjats.
Aprofitant l'experiència obtinguda amb el 3,3-dimetoxipropionitril es desenvolupa un procediment d'obtenció de pentanodioats substituïts per addició de Michael de 3,3 dimetoxipropionat de metil sobre èsters -insaturats. La posterior reacció d'aquests pentanodioats amb guanidina rendeix 3-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-pirimidin-5-il)propanoats de metil que poden ser considerats com anàlegs de cadena oberta dels sistemes pirido[2,3-d]pirimídinics.
Las Tirosina Quinasas (TKs) son un grupo de Proteína Quinasas claves en la señalización celular. Dichas quinasas están implicadas, entre otros, en procesos de crecimiento tumoral, por lo que la búsqueda de inhibidores de TKs es un área de investigación muy importante en química médica.
En este contexto se desarrolla el presente trabajo en el que se pretenden sintetizar inhibidores potenciales de Tirosina Quinasas con estructura 4-hidrógenopirido[2,3-d]pirimidínica. Moléculas con dicha estructura han presentado elevada actividad como inhibidores de TKs por lo que en primer lugar se aborda la síntesis de la 6-(2,6-diclorofenil)-2-(4-(2-(dietilamino)etoxi)fenilamino)-8-metil-5,6-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona. Dicho compuesto es análogo a una de las estructuras piridopirimidínicas que ha presentado mejores resultados de actividad inhibidora de TKs.
Por otro lado se desarrolla un nuevo procedimiento para la obtención de sistemas 5,6 dihidropirido[2,3-d]pirimidínicos 4-hidrógeno sustituidos basado en una adición de Michael inusual. Se utiliza como metileno activo el 3,3-dimetoxipropionitrilo, no usado previamente en adiciones de este tipo. Dicho nitrilo, por adición sobre un acrilato de metilo 2-aril sustituido rinde ésteres 4-cianopentanoicos o 4-cianopentenoicos en función de la temperatura de reacción. La posterior reacción de estos aductos de Michael con guanidinas desemboca en los sistemas 6 aril-5,6 dihidropirido[2,3-d]pirimidínicos 4-hidrógeno sustituidos deseados.
Aprovechando la experiencia obtenida con el 3,3-dimetoxipropionitrilo se desarrolla un procedimiento de obtención de pentanodioatos sustituidos por adición de Michael de 3,3 dimetoxipropionato de metilo sobre ésteres -insaturados. La posterior reacción de dichos pentanodioatos con guanidina rinde 3-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-pirimidin-5-il)propanoatos de metilo que pueden ser considerados como análogos de cadena abierta de los sistemas pirido[2,3-d]pirimidínicos.
Tyrosine Kinases (TKs) are a group of Protein Kinases key in cell signaling. These kinases are involved in tumor growth processes, so the search for TK inhibitors is a very important research area in medicinal chemistry.
Present work is developed in this context, so the aim of the work is to synthesize potential inhibitors of TKs with a 4-unsubstituted pyrido[2,3-d]pyrimidinic structure. Molecules with this structure have presented high activity as TKs inhibitors. Therefore the synthesis of 6-(2,6-dichlorophenyl)-2-(4-(2-(diethylamino)ethoxy)phenylamino)-8-methyl-5,6-dihydropyrido[2,3-d] pyrimidin-7(8H)-one is addressed. This is an analogous compound to a one of the most active pyridopyrimidine systems described as TK inhibitors.
On the other hand, a new procedure for obtaining 4-unsubstituted 5,6 dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinic systems is described. Such process is based on an unusual addition in which 3,3 dimethoxypropanenitrile is used as an active methylene compound. This compound had not previously been used in this kind of additions. The reaction of this nitrile with methyl 2-arylacrylates yields 4-cyanopentanoic esters or 4-cyanopentenoic esters depending on the reaction temperature. The subsequent reaction of these Michael adducts with guanidines leads to desired 4-unsubstituted 6-aryl-5,6-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidine systems.
Using the experience obtained with 3,3-dimethoxypropionitrile a procedure for obtaining new substituted alkyl pentanedioates by Michael addition of methyl 3,3 dimethoxypropionate on -unsaturated esters has been developed. The subsequent reaction with guanidine yields methyl 3-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-pyrimidin-5-yl)propanoates that can be considered as open-chain analogues of pyrido[2,3-d]pyrimidines.