Academic literature on the topic 'Alcènes fluorés'

Le laboratoire des imrcp s'interesse depuis plusieurs annees a la synthese et aux applications des derives mixtes fluores-hydrogenes dans le domaine biomedical. Les travaux presentes dans cette these font l'objet de deux parties. Dans une premiere partie, nous nous sommes interesses aux applications des olefines mixtes fluorees-hydrogenees dans la chirurgie du decollement de retine. Une methode de synthese d'olefines mixtes a ete mise au point au laboratoire, elle permet de les obtenir avec d'excellents rendements et de maniere extremement pure. Par ailleurs, la methode choisie permet de moduler aisement la balance entre la chaine fluoree et la chaine hydrocarbonee. Apres une mise au point bibliographique sur les composes deja utilises dans ce domaine, nous decrivons la synthese de differentes olefines. Deux molecules ont attire notre attention a cause de leur proprietes physico-chimiques particulieres et subi des tests de toxicite. Ainsi, nous developpons les resultats biologiques effectues au service d'ophtalmologie du chu rangueil a toulouse en collaboration avec la societe opsia. Un de ces composes devrait etre commercialise par la societe opsia dans un court delai. Dans la deuxieme partie de cette these, nous nous sommes interesses a la synthese de nouveaux glycolipides mixtes fluores-hydrogenes et a leurs applications dans la formulation de vesicules. Nous faisons dans un premier temps une mise au point bibliographique sur les differents types de lipides membranaires et sur les composes amphiphiles derives de sucres possedant une ou plusieurs chaines hydrophobes, dont l'une au moins est fluoree. Leurs applications potentielles a visee biologique sont egalement decrites. Dans un deuxieme temps nous decrivons les differentes strategies de synthese et les problemes rencontres pour obtenir en peu d'etapes, une serie de composes mixtes derives de sucres. Les bolaformes aminolactitols sont particulierement interessants et ils sont obtenus, en trois etapes. Les resultats physico-chimiques preliminaires ont montre qu'ils permettent de former en solution aqueuse, selon la longueur de l'espaceur entre les deux tetes polaires, soit des fibres soit des vesicules.

L'objectif de cette these concerne la synthese de nouveaux telomeres et silanes fluores. La telomerisation de differents monomeres fluores (fluorure de vinylidene (vdf), trifluoroethylene (vf#3), hexafluoropropene (hfp) et chlorotrifluoroethylene (ctfe) avec de nombreux telogenes (c#nf#2#n# #+# #1i, n = 4, 6, 8 ; i c#3f#7i) a ete etudiee selon diverses voies d'amorcage. La fonctionnalisation de ces telomeres iodes originaux en nouvelles olefines -allyliques ou vinyliques- conduit par hydrosilylation a des composes fluores multifonctionnels originaux. Tous ces telomeres et silanes fluores ont ete caracterises par rmn #1h, #1#9f et #2#9si.

L'introduction de chaines fluorees sur des silanes par l'intermediaire d'organometalliques (magnesiens, lithiens) ou par hydrosilylation a ete etudiee en vue d'obtenir de nouveaux fluoro(alkyl)silanes et plus particulierement des tetra(fluoroalkyl)silanes r#1r#2r#3r#4si ou r#i=r#f(ch#2)#n avec n=2 ou 3. L'effet de la structure de la chaine r#f sur la synthese et la reactivite des organometalliques vis a vis des halogenosilanes d'une part et sur l'hydrosilylation des olefines r#f(ch#2)#n ch=ch#2 (ou n=0 ou 1) d'autre part, a ete mise en evidence. De nouvelles formulations silicones fluores ont ete obtenues soit par hydrolyse de silanes ou disilanes difonctionnels precedemment synthetises, soit par condensation de ces silanes avec des disilanols.

La grande reactivite du perfluoroisobutylene (pfib) due a son electrophilie ainsi que son obtention relativement facile dans l'industrie des composes perfluores en font un compose extremenent dangereux. Cette etude consacree a l'evaluation de l'efficacite des filtres aux charbons eixstants, est suivie d'une optimisation avec divers impregnants. Les chabons classiques sont efficaces par adsorption physique, l'impregnation par des composes nucleophiles (amines, alcools) diminuerait plutot la retention par suite de la perte de surface specifique et de microporosite. Par contre, l'eau adsorbee, reagit tres facilement conduisant a la formation de c#4hf#9 qui desorbe rapidement mais dont la toxicite est tres faible par rapport au pfib. L'etude de la thermodynamique et de la cinetique de cette hydrolyse montre que le pfib donne un film adosrbe mobile. Le contact entre les molecules de pfib. D'eau et d'acide fluorhydrique, est facilitee. La condensation capillaire de l'eau dans les micropores du charbon augmente encore la reactivite

Récemment, une nouvelle enzyme de la famille des thymidylate synthases a été identifiée (ThyX). Comme toutes les enzymes de cette famille, ThyX catalyse la méthylation de la position 5 du dUMP pour produire le dTMP mais uniquement dans certains organismes procaryotes. Parmi ces microorganismes, on retrouve de nombreux pathogènes pour l’Homme comme Mycobacterium Tuberculosis, la bactérie responsable de la tuberculose. Cette enzyme ThyX est spécifique et ne présente aucune similarité structurelle ou séquentielle avec l’enzyme thymidylate synthase eucaryote (ThyA). Les mécanismes biochimiques de ces deux enzymes sont très différents et l’enzyme ThyX est la seule à faire intervenir une flavine (FAD) en tant que cofacteur pour catalyser cette transformation. L’inhibition sélective de la thymidylate synthase flavine-dépendante ThyX est donc une cible de choix pour le développement de nouveaux antibactériens. Ce travail de thèse a pour but de développer de nouveaux inhibiteurs sélectifs des thymidylates synthases favine-dépendantes. Pour cela, la prépration d’acyclonucléosides fluorés a été envisagée pour contourner les problèmes de stabilité in vivo de la liaison N-glycosidique et du groupement phosphate. Dans la continuité des travaux du laboratoire concernant la synthèse expéditive de fluoroalkylidènes, nous nous sommes intéressés à la préparation du motif cis-fluorobutényle pour l’utiliser en tant que mime de la partie osidique d’un nucléoside. A partir de sulfones hautement fonctionnalisées comportant diverses bases nucléiques préparées par réaction d’addition d’aza-Michael, la réaction de Julia modifiée nous a permis d’obtenir une large variété de fluoroalkylidènes. La réactivité de cétones hétérocycliques à 4 chainons dans la réaction de Julia modifiée a également été étudiée et nous a permis de développer une réaction d’ouverture E-sélective du cycle oxétane sur les oxétanylfluoroalkylidènes obtenus. Grâce à cette nouvelle méthodologie, la réactivité des dérivés bromo-alcool obtenus a été étudiée et la préparation de nouveaux acyclonucléosides a été entreprise
Recently, a new enzyme from thymidylate synthase class has been identified (ThyX). As all the enzymes of this class, ThyX calatyzes the conversion of dUMP to dTMP through the methylation of the C-5 position but only in prokaryote organisms. Among these microorganisms, there are several dangerous pathogens for humans such as Mycobacterium Tuberculosis, the bacteria responsible for tuberculosis. ThyX is a specific enzyme and has no structural or sequential similiarity with eukaryote thymidylate synthase enzyme (ThyA). Biological pathways of theses enzymes are different and ThyX is the only one to need a flavine (FAD) to co-catalyze this transformation. Selective inhibition of flavine-dependent thymidylate synthase ThyX is logically an attractive target for drug discovery. The main part of this PhD work is dedicated to develop new inhibitors selective to flavine-dependent thymidylate synthase. For this purpose, fluorinated acyclonucleoside synthesis has been considered to get around in vivo stability problem with N-glycosidic bond and phosphate moiety. In the past years, our laboratory has developed a straightforward access to fluoroalkylidenes and we are interested in cis-fluorobutenyle moiety preparation to use this sequence as a mimic of the osidic part in a nucleoside. From highly functionalized sulfones with nucleic bases previously made by aza-Michael addition, modified Julia olefination allowed us to prepare a large variety of fluoroalkylidenes. Four-membered heterocyclic ketones’ reactivity in the modified Julia reaction has also been studied. From resulting oxetanylfluoroalkylidenes, we have developed an E-selective ring-opening reaction of the oxetane ring. Thanks to this new methodology, resulting bromo-alcohol derivatives’ reactivity has also been studied and new acyclonucleoside preparation has been undertaken

Ce travail focalise sur l’intérêt des phosphonodifluorométhyles et des phosphonothiodifluorométhyles comme isostères non hydrolysables de phosphates monoestérifiés. La synthèse proposée pour de tels analogues d’inositol phosphates fait intervenir l’interaction entre le réactif lithié du difluorométhylphosphonothioate et un oxopyranose protégé, suivie de la désoxygénation de l’alcool intermédiaire. L’étape clé repose sur un réaménagement de Ferrier. Une synthèse d’alcènes difluorés a également été mise au point à partir d’un des intermédiaires. Enfin, l’addition de l’anion lithié du difluorométhylphosphonothioate sur des dérivés du bore a permis l’accès à de nouveaux composés, les phosphonothiodifluorométhylboronates, caractérisés par un enchaînement Bore-Carbone-Phosphore
This work is focusing on the use of the difluorométhylphosphonate and difluorométhylphosphonothioate groups as non-hydrolysable isosters to the monoesterified phosphates. The synthesis of such inositol phosphate analogues calls for the interaction of the lithium anion of dialkyl difluoromethylphosphonothioate with a protected oxopyrannose. This is then followed by a radical deoxygenation process. The key step of the sequence relies on the Ferrier rearrangement. In addition, a new method of the difluoroalkene synthesis was developed from one of the difluoromethylphosphonothioate intermediates. Finally, the preparation of a novel class of difluorophosphonothioates, featuring a boron-difluorocarbon-phosphorus unit is described

Une famille de (perfluoroalkyl)alcanes et alcènes (structures f(cf2)m(ch2)nh ou f(cf2)mch=ch(ch2)nh ; m=4, 6, 8; n=6, 8, 10, 12) a été synthétisée afin d'étudier une nouvelle approche de stabilisation des émulsions de fluorocarbure à finalité biomédicale. Cette approche consiste en l'addition de ces composés, comme chevilles moléculaires, aux émulsions concentrées en fluorocarbure contenant la lécithine de jaune d'œuf comme tensioactif principal, pour diminuer la tension interfaciale entre la phase fluorocarbure et la phase aqueuse qui conduirait à un système plus stable contre le grossissement des particules. L'addition de ces composés aux émulsions de fluorocarbure conduit à une forte stabilisation contre le vieillissement d’Oswald. Nous avons utilisé le traitement théorique de Lifshitz, Slyozov et Wagner en parallèle avec des données expérimentales afin de monter que la stabilisation apportée par les composes fmhn(e) aux émulsions de fluorocarbure est la somme : 1) d'un effet à l'interface et, 2) d'un effet sur la solubilité de la phase dispersée. Nous avons également mis au point de nouveaux systèmes liposomaux qui résultent de l'incorporation de dérivés fmhn(e) dans la membrane de vésicules faite de phospholipides naturels. Les liposomes (suvs) évalués ont été préparés par dispersion de dmpc et de fmhn(e) (fmhn(e)=f4h10e, f4h12, f6h10e, f8h10e et f6h6e) dans l'eau. La formation de ces nouveaux systèmes a été mise en évidence par la mesure directe (cpv) de f4h10e dans des suvs purifies par centrifugation. Nous avons déterminé que le rapport molaire, f4h10e/dmpc, le plus favorise dans la membrane est 1/1 quel que soit le rapport utilise lors de la préparation (1/1 ou 2/1). Cette capacite des (perfluoroalkyl)alcanes et alcènes de s'incorporer dans la membrane bicouche des liposomes et d'en modifier ainsi les propriétés physicochimiques, leur ouvrent des perspectives prometteuses dans le domaine du transport d'agents thérapeutiques

L’atome de fluor joue un rôle crucial dans la modulation des propriétés physico-chimiques des molécules organiques. Son incorporation au sein de la structure des médicaments a connu une expansion rapide et importante. En raison de sa forte électronégativité et de sa lipophilie, le motif trifluorométhyle est couramment employé par l’industrie pharmaceutique. De plus, parmi les composés fluorés, les alcènes substitués par du fluor sont également d’une grande importance en chimie médicinale. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés au développement de voies de synthèses pour incorporer des motifs trifluorométhyles et alcènes monofluorés au sein de molécules. Dans un premier temps, nous avons développé une méthode de chlorotrifluorométhylation d’alcènes internes, médiée par la lumière visible et catalysée par un catalyseur photoredox à base de cuivre. La réaction s’est déroulée avec une régiosélectivité totale dans des conditions de réaction douces en utilisant le CF3SO2Cl disponible dans le commerce comme source de trifluorométhyle et de chlore, conduisant à une synthèse de produits chimiques à haute valeur ajoutée avec une économie d'atomes. Les molécules obtenues ont été testés in vitro pour évaluer leurs cytotoxicités contre les lignées cellulaires cancéreuses ainsi que pour leurs activités antifongiques et antibactériennes. Dans un second temps, une synthèse sans solvant a été développée par mécanochimie afin d’accéder à des monofluoroalcènes. La réaction en une étape est très rapide, sans solvant et se déroule dans des conditions douces permettant de limiter l’impact environnemental de synthèse. Le protocole a montré une efficacité et une tolérance générales à un large panel de substrats carbonylés, y compris les aldéhydes et les cétones, et des dérivés de fluorophosphonoacétate.La douleur chronique touche 20 à 30% de la population mondiale et représente des milliards de dollars en coût annuel. Elle représente un véritable enjeu de santé publique rendant essentiel la poursuite des recherches scientifiques dans ce domaine afin de mieux comprendre la douleur chronique et de développer des solutions innovantes pour améliorer la qualité de vie des patients. Les peptides sont des cibles de choix dans la synthèse de nouveaux médicaments. Le peptide neurotensine (8-13) a démontré son efficacité dans le traitement de la douleur, par modulation des signaux nociceptifs, en se liant aux récepteurs neurotensinergiques, principalement NTS1 et NTS2. Néanmoins, la liaison au récepteur NTS1 provoque des effets secondaires néfastes, ce qui n’est pas le cas lors de la liaison à NTS2. Ainsi, une grande sélectivité envers le récepteur NTS2 est essentielle. Cependant, la forte sélectivité du peptide NT(8-13) envers le récepteur NTS1 ne fait pas de ce peptide un composé de choix dans le cas du traitement de la douleur. Ainsi, synthétiser des analogues peptidiques capables d'interagir de manière sélective avec NTS2, dans l'objectif d'améliorer leur efficacité et leur profil pharmacologique tout en minimisant les effets secondaires, représente un défi de choix. Dans ce contexte, ce dernier chapitre décrit la synthèse de composés capables de se lier aux récepteurs neurotensinergiques tout en maximisant la sélectivité envers NTS2. Pour cela, la synthèse peptidique de JMV 7323, JMV 7324, JMV 7325 et JMV 7326 sur support solide a été effectuée. De plus, les peptides obtenus doivent être capable de passer la barrière hémato-encéphalique. Pour cela, le peptide angiopep-2 a été couplé sur le peptide JMV 7324 pour être utilisé comme navette afin d’atteindre la barrière hémato-encéphalique. Les composés ont été testés in vivo dans des modèles de douleur induite par la formaline montrant des résultats prometteurs et les effets secondaires ont été étudiés
The fluorine atom plays a crucial role in modulating the physicochemical properties of organic molecules. Its incorporation into the structure of drugs has expanded rapidly and significantly. Due to its strong electronegativity and lipophilicity, the trifluoromethyl moiety is commonly used by the pharmaceutical industry. In addition, among fluorinated compounds, monofluoroalkenes are also of great importance in medicinal chemistry. In this context, we were interested in the development of synthetic pathways to incorporate trifluoromethyl and monofluoroalkene moieties into molecules. In a first project, we developed a method of chlorotrifluoromethylation of internal alkenes, mediated by visible light and catalyzed by a copper-based photoredox catalyst. The reaction took place with full regioselectivity under mild reaction conditions using commercially available CF3SO2Cl as the source of trifluoromethyl and chlorine, leading to a synthesis of value-added chemicals with atom economy. The molecules obtained were tested in vitro to evaluate their cytotoxicity against cancer cell lines as well as for their antifungal and antibacterial activities. In a second project, a solvent-free synthesis was developed by mechanochemistry to access monofluoroalkenes. The very fast, solvent-free one-step reaction under mild conditions has limited the environmental impact of synthesis. The protocol showed general efficacy and tolerance to a wide range of carbonyl substrates, including aldehydes and ketones, and fluorophosphonoacetate derivatives.Chronic pain affects 20 to 30% of the world's population and represents billions of dollars in annual costs. It represents a real public health issue that makes it essential to continue scientific research in this field to better understand chronic pain and develop innovative solutions to improve the quality of life of patients. Peptides are prime targets in the synthesis of new drugs. The neurotensin peptide (8-13) has demonstrated its efficacy in the treatment of pain, by modulating nociceptive signals, by binding to neurotensinergic receptors, mainly NTS1 and NTS2. Nevertheless, binding to the NTS1 receptor causes harmful side effects, which is not the case when binding to NTS2. Thus, a high selectivity towards the NTS2 receiver is essential. However, the high selectivity of the NT(8-13) peptide towards the NTS1 receptor does not make this peptide a compound of choice for pain treatment. Thus, synthesizing peptide analogues capable of selectively interacting with NTS2, with the aim of improving their efficacy and pharmacological profile while minimizing side effects, represents a challenge of choice. In this context, this chapter describes the synthesis of compounds capable of binding to neurotensinergic receptors while maximizing selectivity towards NTS2. For this, peptide synthesis of JMV 7323, JMV 7324, JMV 7325 and JMV 7326 on solid support was performed. In addition, the resulting peptides must be able to cross the blood-brain barrier. For this, the angiopep-2 peptide was coupled to the JMV 7324 peptide to be used as a shuttle to reach the blood-brain barrier. The compounds were tested in vivo in models of formalin-induced pain showing promising results and side effects were studied

Le travail décrit dans ce manuscrit porte sur la conception, la synthèse et l'utilisation de cétones a-fluorées chirales pour l'époxydation asymétrique de doubles liaisons trans non fonctionnalisées et du 4-méthoxycinnamate de méthyle. Une étude de type structure-énantiosélectivité a permis de mettre en évidence à la fois l'importance de l'introduction d'un substituant alkyle en position 5 axiale de cyclohexanone, ainsi que la substitution du groupe isopropyle de cétones dérivées de la (+)-dihydrocarvone. Des énantiosélectivités comprises entre 74% et 90% avec des conversions quasi quantitatives ont été obtenues sur le (E)-Stilbène,le triphényléthylène et le 1-phényl-3,4-dihydronaphtalène. De même, 74% d'excès énantiomérique et 100% de conversion ont été obtenus lors de l'époxydation du 4-méthoxycinnamate de méthyle. L'ensemble des cétones présentées sont stables dans nos conditions réactionnelles et peuvent ainsi être recyclées. Il a été montré que si l'atome de fluor en a du carbonyle occupe une position équatoriale, l'énantiosélectivité observée est inversée par rapport aux mêmes cétones ayant l'atome de fluor axial. Pour expliquer cette observation, nous avons proposé une hypothèse basée sur le principe de Curtin-Hammett, impliquant une inversion de conformation des cycles à six chaînons. Certaines cétones dérivées de la (+)-dihydrocarvone ont été utilisées pour l'oxydation énantiosélective d'éthers d'énols silylés. Nous avons ainsi préparé des a-hydroxycétones chirales avec des énantiosélectivités allant jusqu'à 74%
The design, synthesis and use of a-fluorinated ketone for asymetric epoxydation of non-functionnalised trans olefins, particularly, methyl 4-methoxycinnamate are described in this work. A study on the structure of different ketones had showed that both, the substituent at 5 and axial position on cyclohexanone, and, the substitution on isopropyl group in ketones derived from (+)-Dihydrocarvone, are important features for the design of efficient catalyst. Enantioselectvities between 74% and 90% was obtained with quantitative conversions on (E)-Stilbene, Triphenylethylen and 3,4-Dihydronaphtalen-1-phenyl. Also, 74% ee with 100% conversion was obtained by using methyl 4-methoxycinnamate as subtrat. All ketones prepared and used were stable under reaction conditions and can be recovered. When the fluorine atom in a position of cyclohexanone is equatorial, it was observed an inversion of enantioselectivities compare to ketones with fluorine in axial position. We have postulated an hypothesis based on the Curtin-Hammett principle in which the inversion cycle of cyclohexanone was involved. Such kind of ketones derived from (+)-Dihydrocarvone was used for enantioselective oxydation of silyl enols ethers. Chiral hydroxyketones was obtained by this way with enantioselectivities up to 74%

Une etude bibliographique visant les proprietes et les applications des molecules fluorees a permis de montrer que les materiaux polymeres a chaines perfluoroalkylees pendantes etaient peu decrits dans la litterature. Ceci justifiait la synthese de leurs precurseurs difonctionnels a chaines perfluoralkylees r#f (r#f=c#nf#2#n#+#,1 n=4, 6 et 8). Au cours de ce travail de these, il a pu etre mis au point des preparations aisees de diols, de diacides et de diamines a chaine(s) perfluoralkylee(s) de type r#fch#2chch(ch#2r#f)(ch#2)#my(ch#2)#my, y=oh, nh#2, co#2h m=0, 1. Dans les nouvelles reactions mises en uvre pour l'obtention de ces composes nous avons utilise des perfluoroiodoalcanes r#fi, diverses olefines fonctionnelles et du zinc. Le mecanisme reactionnel intervenant dans ces reactions est discute. Les investigations mecanistiques et les observations experimentales ont permis par ailleurs, la synthese de divers autres composes a chaines perfluoroalkylees: epoxydes, organozinciques, aldehydes et derives