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Dissertations / Theses on the topic 'Amines hétérocycliques'
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Bellamri, Medjda. "Activation métabolique et génotoxicité des Amines Hétérocycliques Aromatiques (AHA) chez l’Homme." Thesis, Rennes 1, 2016. http://www.theses.fr/2016REN1B033/document.
Full textAbstract:
Les amines hétérocycliques aromatiques (AHA) sont des contaminants de l'environnement et de l'alimentation, majoritairement formés lors de la cuisson de viande et poisson ainsi que dans la fumée de cigarette et les gaz d'échappements. Les AHA sont mutagènes chez la bactérie, cancérogènes multi-sites chez le rongeur et sont classées comme cancérogènes possibles ou probables chez l'Homme par l'IARC. Il est aujourd'hui indispensable de caractériser des biomarqueurs d'exposition dérivés des AHA (adduits à l'ADN et métabolites) pour améliorer l'estimation du risque chez l'Homme. Des résultats de l'équipe ont démontré que le 2-amino-9H-pyrido[2,3-b]indole (AαC) forme des niveaux d'adduits à l'ADN élevés dans les hépatocytes humains. Ces niveaux sont plus élevés que ceux formés par les autres AHA. L'objectif de cette thèse est de mieux comprendre le potentiel génotoxique d'AαC chez l'Homme. Nos travaux ont démontré que les adduits à l'ADN dérivés d'AαC sont persistants dans les hépatocytes humains et formés à des doses aussi faibles que 1nM. De plus, le CYP1A2 a été confirmé comme enzyme majoritaire dans la bioactivation d'AαC dans le foie humain. Nous avons également caractérisé les métabolites majeurs dérivés d'AαC dans les hépatocytes humains. Cette étude a permis d'établir pour la première fois une corrélation entre l'activité catalytique du CYP1A2, la formation d'AαC-HN2-O-Gl et la formation des adduits à l'ADN dérivés d'AαC. Le métabolite AαC-HN2-O-Gl étant réactif vis-à-vis de l'ADN in vitro, nos travaux confortent l'hypothèse que la voie des UDP-Glucuronosyltransférases (UGTs) est une nouvelle voie de bioactivation d'AαC dans le foie humain. De plus, nous avons montré que les adduits à l'ADN dérivés des AHA sont formés dans les lymphocytes T humains activés et en particulier les adduits en position C8 de la guanine dérivés d'AαC. Au total, ces travaux ont permis l'identification de métabolites stables et des adduits à l'ADN, potentiels biomarqueurs d'exposition à AαC, qui sont indispensables pour une meilleure estimation du risque génotoxique d'AαC chez l'Homme<br>Heterocyclic aromatic amines (HAA) are environmental and food contaminants, mainly formed during meat and fish cooking, but also in cigarette smoke and exhaust gaz. HAA are mutagenic in bacteria, carcinogenic in rodents and are classified as possible or probable human carcinogens by IARC. Today it is essential to characterize exposure biomarkers i.e. DNA adducts and metabolites, to assess the human risk associated with HAA. The research team has previously demonstrated that 2-amino-9H-pyrido[2,3-b]indole (AαC) form high levels of DNA adducts in human hepatocytes. These levels are greater that those derived from other HAAs. Thus, the aim of this thesis was to better understand the genotoxic potential of AαC in human. We demonstrated that in human hepatocytes, DNA adducts derived from AαC are persistent and formed at doses as low as 1nM. Moreover, we confirmed that CYP1A2 is the major enzyme implicated in the bioactivation of AαC in human liver. We have also characterized the major metabolites derived from AαC formed in human hepatocytes. This study allows, for the first time, the establishment of a correlation between the catalytic activity of CYP1A2, AαC-HN2-O-Gl formation and AαC derived DNA adducts formation. AαC-HN2-O-Gl being reactive toward DNA in vitro, our work reinforces the hypothesis that the UDP-glucuronosyltransferase (UGTs) pathway is a new bioactivation pathway for AαC in human liver. Moreover, we demonstrated the formation of HAA derived DNA adducts, especially those derived from AαC at position C8 of guanine, in activated human T lymphocytes. Taken together, our data lead to the identification of stable metabolites as well as DNA adducts which are potentials AαC exposure biomarkers in human. These biomarkers are essential for a better assessment of the genotoxic risk of AαC in human
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Louaisil, Nicolas. "Synthèse asymétrique d'acides α-aminophosphoniques hétérocycliques d'intérêts biologiques". Paris 11, 2008. http://www.theses.fr/2008PA112166.
Full textAbstract:
Ce mémoire est consacré à la synthèse d’acides α-aminophosphoniques hétérocycliques à 6 chaînons potentiellement bioactifs. Cette synthèse repose sur l’addition hautement stéréosélective d’un phosphite nucleophile sur des ions iminiums issus de cétones hétérocycliques. La première partie, expose la synthèse d’acides α-aminophosphoniques hétérocyclohexaniques dans lesquels l’hétéroélément (oxygène, soufre et azote) est en position-4 ou en position-3 par rapport à la fonction acide phosphonique. Les aminophosphonates sont obtenus avec de bons rendements par une réaction «one-pot» à partir de cétones hétérocycliques, d’amines et de phosphites, et sont ensuite transformés en acides phosphoniques hétérocyclohexaniques racémiques ou énantiopurs dont la plupart sont jusqu’alors inconnus. La seconde partie, détaille la première synthèse d’acides α-aminophosphoniques β-hydroxylés hétérocycliques, préparés en six étapes à partir de cétones hétérocycliques. La synthèse du précurseur diaminé racémique d’analogues phosphorés d’une famille d’agents antiarythmiques est aussi décrite. Cette partie rapporte également la synthèse des acides α- aminophosphoniques β-hydroxylés énantiopurs (X = S, O, NR), dont l’étape clé, formant simultanément deux centres stéréogènes, est une réaction stéréosélective d’addition du phosphite sur des imines bicycliques. Celles-ci sont préparées par une réaction « one-pot », impliquant trois étapes à partir d’acétals portant une copule chirale. Les aminophosphonates hétérobicycliques ainsi obtenus avec une excellente diastéréosélectivité donnent après traitement les acides α-amino-β-hydroxy-phosphoniques hétérocycliques<br>Heterocyclic α-Aminophosphonic acids are currently of great interest as potential bioactive compounds. In this work the key-step of these synthesis is based on a highly stéréosélective addition of phosphite to iminium ions formed from heterocyclic ketones. Firstly, we report the synthesis new of heterocyclic α-aminophosphonic acids bearing oxygen, nitrogen or sulfur as the heteroatom in positions three or four relative to the phosphonic acid moiety. This is achieved via a one-pot reaction between a heterocyclic ketone, amine and phosphite to form the key aminophosphonate intermediate. Subsequent amino deprotection and acid hydrolysis yielded the final heterocyclic α-aminophosphonic acids in racemic and enantiopure form. Secondly, the first synthesis of heterocyclic α-amino-β-hydroxyphosphonic acids is reported in six steps from the heterocyclic ketone, including an optically active β-hydroxy-α-aminophosphonic acid analogue of serine. The key step in this sequence was a stereoselective addition reaction between a phosphite and bicyclic imine to simultaneously generate two new stereogenic centers. The bicyclic imines were prepared from acetals bearing a chiral auxiliary via a one-pot sequence of deprotection, deacetalisation and intramolecular condensation sequence in one-pot. The heterocyclic aminophosphonates were obtained with excellent diastereoselectivity which upon subsequent oxidation and hydrolysis yielded optically active α-aminophosphonic acids. The absolute configurations of some compounds were determined by X-ray crystallography
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Nauwelaërs, Gwendoline. "Effets génotoxiques des amines hétérocycliques aromatiques, contaminants alimentaires et environnementaux, chez l'homme." Rennes 1, 2012. http://www.theses.fr/2012REN1S162.
Full textAbstract:
Les amines hétérocycliques aromatiques (AHA), sont des contaminants environnementaux majoritairement présents dans la viande cuite et la fumée de cigarette. Ils sont classés cancérogènes possibles et probables pour l'homme et pourraient être impliqués dans l'augmentation de l'incidence de certains cancers. Aujourd'hui, il s'avère nécessaire de préciser le risque que ces contaminants représentent pour l'homme. Dans ce but, la caractérisation de leur potentiel génotoxique via la formation des adduits à l'ADN et l'étude de leurs voies de bioactivation ont été tout d'abord réalisées dans des hépatocytes humains en culture primaire, puis étendues à un modèle extra-hépatique, les lymphocytes humains. Notre étude montre que les AHA forment des niveaux d'adduits à l'ADN élevés et comparables à ceux formés par le cancérogène humain 4-ABP. Ces niveaux sont 10 à 100 fois plus élevés dans les hépatocytes humains que dans ceux de rat. Les lymphocytes peuvent aussi bioactiver les AHA en des composés capables de former des adduits à l'ADN. Cette étude confirme que les AHA sont activées chez l'homme de façon importante par l'intermédiaire de voies métaboliques spécifiques ce qui peut expliquer les différents niveaux de dommages observés chez l'homme. L'implication des tissus extra-hépatiques dans cette activation reste à poursuivre. Comme selon nos résultats, les adduits à l'ADN sont formés à des niveaux d'expositions faibles et sont persistants, ces contaminants représentent bien un danger pour l'homme qui serait sous-estimé par les études chez l'animal<br>Heterocyclic aromatic amines (HAA) are environmental contaminants most abundant in cooked meat and cigarette smoke. They are classified by the IARC as possible and probable human carcinogens and are likely to be involved in the increase in the incidence of several cancers. Today, it is essential to precise the human health risk associated with them. In this aim, the characterization of their genotoxic potential through DNA adducts formation and the study of their bioactivation pathways were first performed in human hepatocytes in primary culture, and extended to an extra-hepatic model: the human lymphocytes. Our study showed that HAA formed high levels of DNA adduct, comparable to those formed by the human carcinogen 4-aminobiphenyl. They were also 10 to 100 times higher in human hepatocytes than those formed in rat. Lymphocytes can also activate HAA into DNA reactive compounds to form adducts. This study confirmed that HAA are greatly bioactivated in humans through specific metabolic pathways which could explain the different levels of damage observed in humans. The involvement of extra-hepatic tissues in this activation requires further studies. As according to our results, the DNA adducts are formed at low levels of exposure and are persistent, these contaminants are potentially harmful in humans and the associated danger could be underestimated in animal studies
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Giudicelli, Marie-Béatrice. "Fluoration assistée en béta d'amines tertiaires : application à la synthèse de fluoroaminoglycosides." Lyon 1, 1992. http://www.theses.fr/1992LYO10215.
Full textAbstract:
Des aminofluoroglycosides ont ete prepares a partir de dialkylaminomesylates par une reaction de participation de l'atome d'azote conduisant a des ions aziridinium intermediaires. La formation d'un nouveau complexe, le difluorhydrate de triethylamine, a ete mise en evidence; il est plus nucleophile que le trifluorhydrate de triethylamine mais assez peu basique, ce qui permet d'effectuer des substitutions en limitant les eliminations parasites. Apres avoir mis au point une synthese rapide de certains 2,3-anhydrofuranosides de methyle qui constituent les composes de depart, les problemes de regioselectivite poses par l'ouverture de ces epoxydes ou des ions aziridinium intermediaires formes lors de la fluoration ont ete etudies. Dans le cas des dimesylates pour lesquels les ions aziridinium peuvent etre formes concurrentiellement a des ions azetidinium ou pyrrolidinium, seuls ces derniers sont obtenus; ils sont stables et non reactifs vis-a-vis des agents de fluoration employes. Une strategie differente a donc ete utilisee pour l'acces a des derives difluores
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Bonnaud, Marie-Chantal. "Synthèse et activité phytosanitaire d'analogues du fenpiclonil (produit fongicide)." Poitiers, 1999. http://www.theses.fr/1999POIT2296.
Full textAbstract:
Dans la premiere partie, nous avons realise la synthese d'analogues du fenpiclonil, produit fongicide. Par des reactions classiques de synthese organique, nous avons effectue des substitutions : - sur l'atome d'azote du pyrrole, - sur le cycle pyrrolique lui-meme, - et sur le cycle phenylique, en remplacant un ou deux atomes de chlore. Nous avons ainsi obtenu quarante et un composes possedant, outre la structure de base du fenpiclonil, des fonctions variees : acetal, aldehyde, alcool, carbamate, ester, acide carboxylique. Dans la seconde partie, nous avons envisage la recherche in vitro de relations structure-activite fongicide sur le champignon eutypa lata, responsable de l'eutypiose de la vigne. Les produits testes ont montre une certaine activite, le compose n-(1-carboxyethyl-3-cyano-4-(2,3-dichlorophenyl)pyrrole s'etant avere le produit le plus interessant.
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Dallemagne, Patrick. "Synthèse et étude de la réactivité chimique des premiers amino-4 cyclopenta[b] thiophènes ; application aux nouvelles séries de l'amino-3 indanone-1 et de l'amino-6 cyclopenta[b] thiophène." Caen, 1988. http://www.theses.fr/1988CAEN4071.
Full text
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Caille, Dominique. "Synthèse et propriétés de réseaux à base d’époxy et d'isocyanate." Lyon, INSA, 1991. http://www.theses.fr/1991ISAL0060.
Full textAbstract:
L'objet de cette thèse est l'étude de réseaux à base d'époxy et d'isocyanat. Ces matériaux se forment à partir de deux entités chimiques. L'une résulte de l'addition d'un cycle époxy sur une fonction isocyanate : il s'agit de l'hétérocycle oxazolidone dysfonctionnel. L'autre résulte de la réaction de trimèrisation des fonctions isocyanate : il s'agit de l'hétérocycle isocyanurate tridimensionnel. L'étude préliminaire par DSC et IRTF couplées nous permet de montrer les domaines de température dans lesquels s'effectuent les différentes réactions de formation de l'un et l'autre des hétérocycles, L'étude HPLC et RMN du proton et du carbone avec la paratolyl isocyanate comme molécule modèle monofonctionnelle montre qu ''en fonction du type d' amorceur choisi , il existe une compétition entre les réactions chimiques décrites ci-dessus et l'homopolyrnérisation des fonctions époxy présentes dans le milieu. Les propriétés viscoélastiques des réseaux sont étudiées sur des polymères à base de diépoxy et de diisocyanate, Elles montrent que ces produits possèdent des propriétés très intéressantes qui chutent cependant rapidement lorsque les contraintes température et oxydation se conjuguent. Les structures des réseaux avant et après oxydation sont étudiées par IRTF et RMN du carbone 13 en phase solide<br>The purpose of this thesis is to study the networks obtained from the reaction between a diepoxy and a diisocyanate. This materials possess two chemical species which are the oxazolidone bifunctional resulting from the addition reaction between an epoxy and an isocyanate. The second species is the isocyanurate, tridimensional, derived from the trimerization of the isocyanate groups. The preliminary study by DSC and FTIR leads· to identification of the temperature range of the two heterocycles formation reaction , By HPLC and NMR, the study of model mono functional molecules shows that there is a competition between the two reactions described above and the homopolymerization of the epoxy groups present in the reaction mixture. The viscoelastic properties of the networks are determined using the polymers obtain from a diepoxy and a diisocyanate. These mechanical properties are interesting but decrease rapidly high temperatures in the presence of oxygen. The network structures before and after oxidation are studied by 13C NMR wîth Magic Angle spinning
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Aubert, Philippe. "Bis-silanes propargyliques et bis-propargyliques : applications en synthèse." Poitiers, 1996. http://www.theses.fr/1996POIT2286.
Full textAbstract:
Dans la premiere partie, nous decrivons a partir de bis-silanes -fonctionnels du type me#3sich#2-cc-ch(sime#3)-ch#2ch#2y (y = osime#3, nhr), la synthese et la protodesilylation de silanes -alleniques heterocycliques, afin de preparer des dienes conjugues heterocycliques. Dans la deuxieme partie, nous avons mis au point une methode d'acces a des bis-silanes bis-propargyliques du type me#3sich#2-cc-(ch#2)#n-cc-ch#2sime#3 (n = 1 (10), 2 (11), 0 (12)) et nous les avons fait reagir avec certains reactifs electrophiles, en presence d'un acide de lewis. C'est ainsi qu'avec les aldehydes, les bis-silanes 10 et 11 forment des bis(vinylidene)oxanes (n = 1) et oxepanes (n = 2), tandis que le bis-silane 12 conduit a des cetones ,'-bis-insaturees trimethylsilylees. Avec les acetals, les bis-silanes 10 et 11 conduisent a des bis(vinylidene)diethers qui, pour n = 2, se transforment thermiquement en derives 1,4-disubstitues du benzocyclobutene ; le bis-silane 12 donne lieu a la formation de diethers dienyniques. Dans la reaction d'aminomethylation-desilylation, seul le bis-silane 10 se comporte comme prevu, conduisant avec les amines primaires a des n-alkyl-3,5-bis(vinylidene)piperidines. Le bis-silane 12 reagit par chauffage, en presence de cucl, avec les amines primaires ou avec l'hydrazine pour conduire a des pyrroles ou des pyrazoles, monosilyles ou non. Enfin, la pyrolyse des bis-silanes 10, 11 et 12 fournit plusieurs types structuraux de bis-silanes, isomeres du bis-silane de depart. Cette etude a donc permis plusieurs avancees dans le domaine de la substitution electrophile des propargylsilanes ; elle montre en particulier que les bis-silanes insatures sont des precurseurs interessants pour la synthese d'heterocycles et de carbocycles
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Clabaux, Emmanuelle Céline Magali. "Réactivité d'amines et synthèses hétérocycliques appliquées à la synthèse de pigments organiques." Lille 1, 2003. https://pepite-depot.univ-lille.fr/RESTREINT/Th_Num/2003/50376-2003-359.pdf.
Full textAbstract:
La synthèse de pigments organiques, toujours insolubles dans les milieux réactionnels, doit aussi être complétées par la mise en forme des particules pour obtenir l'effet de coloration escompté. Nous avons abordé dans l'optique de développer les méthodes de préparation de produits très insolubles, la synthèse de trois types de pigments d'intérêts industriels actuels: les pigments azoi͏̈ques, les pigments pérylènes, les pigments d'isoindolinone. L'ensemble des difficultés pour la préparation de ces produits se concentrent autour de la réactivité des amines qui interviennent dans leur constitution chimique et de la faible solubilité des réactifs et produits. Le travail permet donc d'obtenir de nouveaux produits qui pourraient potentiellement trouver leur application en tant que pigments organiques, ou d'intermédiaires utilisables pour leur préparation. Il apporte également des éclairages mécanistiques sur la réactivité des amines aromatiques peu réactives et sur les voies de synthèses envisageables pour la préparation de ce type de produits.
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Galli, Frédéric. "Réarrangements en série azabicyclique." Lille 1, 2002. http://www.theses.fr/2002LIL1XXXX.
Full text
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Tavan, Emmanuelle. "Modulation, par les laits fermentés, de la cancérogénèse colique induite par des contaminants alimentaires, les amines aromatiques hétérocycliques, chez le rat." Bordeaux 1, 2001. http://www.theses.fr/2001BOR12354.
Full textAbstract:
L'alimentation est un des facteurs majeurs impliqués dans le risque de cancer du côlon chez l'Homme, les aliments pouvant être à la fois protecteurs ou activateurs de la cancérogenèse colique. Nous avons travaillé sur l'interaction des laits fermentés avec les amines aromatiques hétérocycliques (AAH) formées au cours des procédés de cuisson. Nous avons d'abord testé le potentiel antimutagène d'un grand nombre de bactéries lactiques différentes vis-à-vis de plusieurs AAH. Un effet antimutagène significatif est observé pour certaines souches de bactéries lactiques, et cet effet est peu modifié après fermentation dans le lait. Ensuite, nous avons mis au point un modèle de cancérogenèse colique, utilisant les AAH comme agents d'initiation de lésions prénéoplasiques dans le côlon: avec des rats Fisher 344, traités par un mélange AAH (IQ, MelQ et PhIP) durant 7 semaines. Les activités de métabolisation dépendantes du cytochrome P450, le potentiel mutagène excrété dans les fèces et les lésions de l'ADN ont été évalués et ont montré qu'ils étaient bien corrélés à l'initiation de cryptes aberrantes (CA) dans le côlon par les AAH. Enfin une étude d'anticancérogenèse, utilisant les AAH, a été mise en oeuvre : avec un lait non fermenté et deux laits fermentés par Bifidobacterium animalis ou Streptococcus thermophilus, sélectionnés à partir de l'étude d'antimutagenèse. Les résultats ont montré une inhibition de la formation de CA chez les rats supplémentés en laits fermentés, mais aussi en lait non fermenté, quoiqu'avec un degré moindre. Les produits laitiers ont également modulé les activités de métabolisation des amines hétérocycliques, et diminué la génotoxicité des AAH dans les cellules coliques. . .
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Jamin, Emilien. "Développement de méthodes de spectrométrie de masse pour la caractérisation des Amines Aromatiques Hétérocycliques (AAH) générées lors de la cuisson des aliments et l'étude de leur réactivité vis-à-vis des bases de l'ADN." Phd thesis, Toulouse, INPT, 2007. http://oatao.univ-toulouse.fr/7629/1/jamin.pdf.
Full textAbstract:
Les AAH sont des substances génotoxiques formées dans la plupart des viandes
cuites et pouvant se fixer aux bases de l'ADN. Le premier axe de recherche de cette thèse a concerné le développement d'un protocole simple et rapide de quantification des AAH par l'utilisation d'un spectromètre de masse prototype Py-MAB-ToF, qui a permis la détection directe des AAH dans des extraits de poulet cuit, diminuant ainsi le temps d'analyse. Ces résultats ont été validés à l'aide d'un protocole de dosage par LC-APCI- S/MS d'extraits purifiés utilisé comme méthode de référence. Le deuxième volet de ces travaux a concerné l'étude de la formation des adduits covalents AAH-ADN par spectrométrie de masse. Dans un premier temps, l'étude des adduits AAH-nucléosides a permis de caractériser deux nouveaux adduits. Dans un deuxième temps, la formation des adduits avec des oligonucléotides modèles a été étudiée afin de caractériser l'influence des bases voisines de la modification sur la formation des adduits.
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Ribiere, Patrice. "Nouveau groupement protecteur d'aminé sur support poly(éthylène glycol) et son utilisation dans la synthèse d'hétérocycles." Montpellier 2, 2003. http://www.theses.fr/2003MON20115.
Full text
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Bellocq-Goncalves, Delphine. "Etude sur modèle murin de la bioactivation métabolique des amines aromatiques hétérocycliques par les cellules épithéliales coliques mutées ou non sur le gène Adenomatous polyposis coli (Apc)." Toulouse 3, 2008. http://www.theses.fr/2008TOU30049.
Full textAbstract:
Les amines aromatiques hétérocycliques (AAHs) sont formées après cuisson des aliments : viandes rouges et poissons. Ces composés mutagènes et cancérigènes sont impliqués dans la carcinogenèse colorectale mais le rôle des cellules intestinales dans la bioactivation des AAHs n'est pas clairement établi. Une mutation du gène Adenomatous polyposis coli (Apc) apparaît précocement dans les cancers coliques. Les cellules coliques Apc+/+ et ApcMultiple intestinal neoplasia (Min)/+ constituent un modèle pertinent pour l'étude de la promotion tumorale. Les études qui sont présentées ont permis d'étudier les capacités de bioactivation métabolique de ces cellules vis-à-vis de 3 AAHs, PhIP, MeIQx et IQ. En condition d'induction par le 2,3,7,8-tétrachlorodibenzo-p-dioxine (TCDD), les cellules ApcMin/+ produisent des taux plus élevés de métabolites réactifs. Eu égard à la cancérogénicité des AHHs en lien avec la formation d'adduits à l'ADN, ces cellules mutées sont rendues " métaboliquement compétentes ". Par RT-qPCR, nous avons montré qu'après induction par le TCDD les cellules ApcMin/+ présentent des niveaux d'expression des gènes CYP1A1, CYP1A2 et CYP1B1 plus élevés que les cellules Apc+/+. Ainsi, in situ, la bioactivation des AAHs peut être à l'origine de nouvelles mutations. Après transfection des cellules Apc par la forme humaine du CYP1A2, les niveaux d'ARNm, de protéines et les activités enzymatiques mesurées sont plus importants dans les cellules ApcMin/+. Ces résultats indiquent que le gène Apc est impliqué dans la régulation de l'expression des cytochromes P450 (CYPs). Un lien existerait entre le récepteur Ah, principal acteur de la régulation des CYPs de la famille 1, et Apc, acteur de la voie de signalisation Wnt/ß-caténine. Les CYPs impliqués dans la bioactivation des AAHs pourraient, en lien avec une perturbation de l'homéostasie cellulaire liée à une mutation du gène Apc, être un facteur majeur de la promotion des cancers colorectaux, voire de leur initiation<br>Heterocyclic aromatic amines (HAA) are formed in cooked red meat and fish and are considered as potent promoting dietary factors of colon carcinogenesis. Role of intestine cells in HAA bioactivation is not yet fully explained. Loss of function of the Adenomatous polyposis coli (APC) gene product is an early and frequent event in human colorectal carcinogenesis. Normal (Apc+/+) and premalignant (ApcMultiple intestinal neoplasia (Min)/+) mouse colonic epithelial cells allow to study carcinogenesis promotion, but were not characterized for bioactivation of HAA. The overall goal of this work was to characterize the metabolic bioactivation potential towards three HAA, i. E. PhIP, MeIQx and IQ in these colonic cell lines. ApcMin/+ cells when induced by 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) produce significantly higher amount of HAA reactive metabolites than Apc+/+ cells. Parallel RT-qPCR experiments demonstrate that induction by TCDD has prevailing effects in gene expression of CYP1A1, CYP1A2 and CYP1B1 in ApcMin/+ cells. So, a more important metabolic HAA bioactivation potential measured in ApcMin/+ cells can be linked to a higher probability to generate in situ new mutations. After transfection of Apc+/+ and ApcMin/+ cells with human CYP1A2 gene, we have shown that mRNA and protein levels, and also a CYP1A2-related activity were increased in mutated cells. These results indicate that mutation of Apc gene leads to a co-ordinated dysregulation of CYPs expression in mouse colon epithelial cells. A possible link between the aryl hydrocarbon receptor, a main actor in the regulation of CYP1 family expression, with the Apc gene, a main actor of the Wnt/ß-catenin pathway may exist. This disrupted expression of CYP1 members in connection with the mutation of Apc may be of great importance in colorectal carcinogenesis
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Omar-Amrani, Rafik. "Arylaminations Intra et Intermoléculaires Catalysées par le Nickel (0) ou le Palladium (0) Ligandés par des Carbènes N-Hétérocycliques. Nouveaux Catalyseurs Hybrides Organique/Inorganique. Application au Couplage de Suzuki-Miyaura." Nancy 1, 2006. http://docnum.univ-lorraine.fr/public/SCD_T_2006_0181_OMAR_AMRANI.pdf.
Full textAbstract:
Les travaux de ce manuscrit décrivent la mise au point de catalyseurs au nickel et au palladium ligandés des carbènes N-hétérocycliques ou par la 2,2’-bypiridine pour la création de liaison carbone-azote par voie intra- et intermoléculaire. La seconde partie de ce mémoire rapporte la mise au point de catalyseurs hybrides organique/inorganique au palladium utilisables dans la réaction de Suzuki-Miyaura. Les catalyseurs Ni(0)/2,2’-bypiridine (bpy) et Ni(0)/N,N’-bis(2,6-diisopropylphényl)dihydroimidazol-2-ylidène (SIPr), associé à t-BuONa, ont tout d’abord été utilisés pour la synthèse par amination intramoléculaire, d’indolines, de tétrahydroquinoléines, de tétrahydro-1H-1-benzazèpines, de benzoxazines et de benzoxazèpines, à partir de 2-chlorophénylalkylamines N-substituées et de 2-(2- chlorophénoxy)alkylamines N-substituées. Ces catalyseurs ont, par la suite, été utilisés pour la préparation de dérivés polycycliques (benzoindolizidine et indoloisoquinoléine). Le catalyseur Pd(0)/SIPr a, par la suite, été utilisé dans des réactions d’arylamination séquentielles "one-pot" intra- puis intermoléculaires. Des synthèses efficaces de N-arylquinoléines, de N- arylbenzazépines, de N-arylbenzoxazines et de N-arylbenzoxazépines à partir de 2- chlorophénylalkylamines ou de 2-(2-chlorophénoxy)alkylamines et de chlorures d’aryle ont notamment été développées. La seconde partie de ce manuscrit décrit le développement d'un catalyseur hybride organique/inorganique, associant le palladium à une diamine de type naphtidine. Ce catalyseur a été utilisé pour la synthèse de biaryles via la réaction de Suzuki-Miyaura. Il a été montré que l’utilisation du catalyseur Pd(0)/Naphtidine en milieu liquide ionique/H2O permettait de recycler jusqu’à 14 fois ce réactif sans baisse notable de son activité<br>The present work is divided into two main parts. In the first part, we describe the use of an in situ generated Ni(0) catalyst associated with 2,2’-bipyridine or N,N’-bis(2,6- diisopropylphenyl)dihydroimidazol-2-ylidene (SIPr) as ligand and NaO-t-Bu as the base for the intramolecular coupling of aryl chlorides with amines. The procedure has been applied to the formation of five-, six-, and seven-membered rings. The use of the Pd(0)/N,N’-bis(2,6-diisopropylphenyl)dihydroimidazol-2-ylidene (SIPr) catalyst for sequential intra- followed by intermolecular aryl amination reaction is also described. The methode has been applied to the synthesis of N-arylated five-, six-, and seven-membered heterocycles. The second part of the work describes first the preparation of a nanohybrid catalyst constituted of Pd(0) nanoparticles stabilized by an oxidized aromatic diamine. This catalyst has been used in Suzuki-Miyaura coupling for the preparation of unsymmetrical biaryls. Performing the reaction in an ionic liquid/H2O medium allows an efficient recycling of the catalyst
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Rose, Sophie. "Optimisation de la prolifération et de la différenciation des hépatocytes humains dans un nouveau modèle de culture 3D : application à l'étude des Amines Hétérocycliques Aromatiques (AHAs)." Thesis, Rennes 1, 2018. http://www.theses.fr/2018REN1B022.
Full textAbstract:
Le foie joue un rôle prépondérant dans la biotransformation et l’élimination des xénobiotiques. Le développement de modèles cellulaires hépatiques humains pertinents représente un enjeu majeur afin d’étudier in vitro chez l’Homme la bioactivation de contaminants préoccupants, les altérations à l’ADN qui en dérivent et leur pouvoir mutagène/cancérigène. Ces analyses constituent des étapes clés pour l’identification de biomarqueurs d’exposition indispensables à l’évaluation du risque au niveau des individus et dans les populations. Lors de cette thèse, nous avons mis au point un modèle original de culture 3D en gels de collagène dans lequel les hépatocytes humains s’organisent en sphéroïdes polarisés. Par cette approche, nous avons démontré, pour la première fois, la capacité des hépatocytes primaires cultivés en 3D à proliférer in vitro. De plus, une réinitialisation du cycle cellulaire peut être obtenue après l’inhibition transitoire de la voie de signalisation des MAPKs MEK1/2-ERK1/2. Dans nos conditions, les hépatocytes primaires et transformés expriment des fonctions hépatiques hautement différenciées pendant plusieurs semaines de culture, et les cellules HepaRG se différencient après seulement quelques jours de culture, sans ajout de DMSO. Dans ce contexte, nous avons étudié la génotoxicité d’une classe de contaminants de l’environnement et de l’alimentation, les Amines Hétérocycliques Aromatiques (AHAs). Nos résultats démontrent la pertinence de la culture cellulaire en gels de collagène pour l’identification et la quantification des adduits à l’ADN et les études de toxicité aiguë et chronique dans les hépatocytes humains. Ces travaux représentent une avancée majeure car ils lèvent un verrou au développement de nombreuses applications biotechnologiques. L’établissement de tels modèles d’hépatocytes humains proliférants in vitro permet d’évaluer le pouvoir mutagène des contaminants de l’environnement<br>The liver plays a major role in metabolism and elimination of xenobiotics. The development of relevant human in vitro models represents a major challenge to study the hepatic bioactivation of drugs and contaminants, the DNA alterations and their mutagenic/carcinogenic potential. These analyzes are key steps for identifying biomarkers of exposure that are essential for assessing risk in populations. In this study, we developed an original cellular model of 3D culture in collagen gels in which human hepatocytes are well organized in spheroids with an apico-basal polarity. By this approach, we demonstrated, for the first time, the ability of these 3D primary human hepatocytes to proliferate in vitro. Furthermore, a new cell cycle can be reinitiate after transient MAPKs MEK1/2-ERK1/2 signaling pathway inhibition. Under our conditions, primary and transformed hepatocytes express highly differentiated hepatic functions for several weeks of culture, and HepaRG cells differentiate after only few days of culture without addition of DMSO. In this context, we investigated the genotoxicity of a class of environmental and food contaminants, the Heterocyclic Aromatic Amines (HAA). Our results demonstrate the relevance of the collagen gel culture for the identification and quantification of DNA adducts and for acute and chronic toxicity studies in human hepatocytes. This work provides long-awaited keys for further biotechnological promising developments. Such establishment of in vitro proliferating human hepatocytes models will enable the evaluation of the mutagenic potential of environmental contaminants
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Vernhet, Claude. "Aminosilanes en synthèse organique : silylamines bêta-acétyléniques fonctionnelles pour la synthèse d'hétérocycles azotés." Montpellier 2, 1991. http://www.theses.fr/1991MON20107.
Full textAbstract:
De nouvelles methodes de syntheses d'heterocycles azotes ont ete examinees au depart d'amines siliciees beta-acetyleniques. La reactivite de la triple liaison cc de ces molecules polyfonctionnelles a ete exploitee: hydrometallation, isomerisation et carbometallation. Les reactions de carbocupration d'amino-esters acetyleniques sont, en particulier, etudiees. Suivant les conditions (nature des reactifs, temperature), une carbometallation stereoselective, conduisant a des produits cis ou trans peut etre obtenue. Ces resultats sont interpretes par une addition cinetique syn, suivie d'isomerisation, l'un des intermediaires etant stabilise par chelation. D'un point de vue synthetique, ces carbometallations sont exploitees pour proposer des syntheses d'heterocycles azotes (pyrrolinones, pyrroles). La generalite et l'interet de ces reactions sont etudiees. On montre en particulier que la methode offre une voie d'acces tres courte a des composes a cycles condenses, a des polyheterocycles et a de nouveaux analogues structuraux de porphyrines
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Tufenkjian, Elsa. "Molecular tectonics based on porphyrin, dipyrrins, and heterocyclic amines functionalized by nucleobases." Thesis, Strasbourg, 2018. http://www.theses.fr/2018STRAF060/document.
Full textAbstract:
La tectonique moléculaire est une partie de la chimie supramoléculaire traitant de la formation d’architectures périodiques mono-, bi- et tridimensionnelles générées via l’auto-assemblage de briques moléculaires complémentaires nommées tectons. Ces derniers possèdent des sites de reconnaissance basés sur des interactions non-covalentes et réversibles. Les interactions largement utilisées sont les liaisons hydrogène et les interactions de coordination. Au cours de cette thèse, les sites de liaison H utilisés sont les nucléobases (thymine, adénine, cytosine, guanine) présentes dans l'ADN et l'ARN, qui ont été introduites en périphérie de différents sites de coordination, tels que les porphyrines, les dipyrrines, les pyridines et les terpyridines. Une bibliothèque de 25 nouveaux tectons à base de nucléobases a été synthétisée et caractérisée. De plus, les tectons ont été cristallisés pour étudier leur auto-assemblage à l'état solide. En présence de cations métalliques externes, les tectons conduisent à la formation de réseaux de coordination de topologies variées associant des liaisons H additionnelles entre les nucléobases<br>Molecular tectonics is a field of supramolecular chemistry dealing with the formation of 1D, 2D and 3D molecular networks generated through the self-assembly processes between complementary building blocks (tectons). The latter offer complementary sites leading to recognition patterns via non-covalent and reversible interactions. The interactions widely used are hydrogen bonds and coordination interactions. During this thesis, the H-bonding sites used are the Nucleobases (Thymine, Adenine, Cytosine, Guanine) found in the DNA and RNA, which were introduced to different coordination sites, such as porphyrins, dipyrrins, pyridines and terpyridines. A library of 25 new tectons based on nucleobases were synthesized and characterized. Furthermore, the tectons were crystalized to study their self-assembly in the solid state. In the presence of external metal cations, the tectons lead to the formation of coordination and H-bonded networks of various topology via the self-assembly of nucleobases together with the formation of coordination bonds
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Ducrocq, Aurélie. "Conception, synthèse et évaluation pharmacologique de composés diaryles originaux, potentiellement inhibiteurs mixtes COX -2/5-LOX." Lille 1, 2004. https://pepite-depot.univ-lille.fr/RESTREINT/Th_Num/2004/50376-2004-141.pdf.
Full textAbstract:
Le cancer étant la deuxième cause de mortalité dans les pays industrialisés après les maladies cardiovasculaires, de nombreuses stratégies thérapeutiques sont élaborées pour le combattre. Actuellement, un nouvel axe de recherche prometteur se développe autour des deux principales enzymes de métabolisation de l'acide arachidonique : la cyclooxygénase-2 (COX-2) et la 5-lipoxygénase (5-LOX). En effet, celles-ci sont surexprimées dans de nombreuses tumeurs et certains de leurs inhibiteurs présentent des activités proapoptotique et/ou antiangiogénique marquées. À partir des structures du Celecoxib, inhibiteur sélectif COX-2 réputé pour son activité antitumorale, et d'inhibiteurs 5-LOX de référence (ZD-2138 et chélateurs de fer), nous avons élaboré de nouveaux composés, potentiellement inhibiteurs mixtes COX-2/5-LOX à caractère antiprolifératif. L'originalité de notre conception réside dans le choix d'un noyau central non aromatique chiral : un chaînon saturé β-aminoalcool qui est ensuite rigidifié par formation d'hétérocycles azotés à 3 (aziridines), 4 (azétidines, azétidinones), 5 (pyrrolidines) ou 6 (morpholinediones, morpholinones) sommets. Après une étude de modélisation moléculaire validant nos hypothèses, la synthèse des composés a été mise au point et leur stéréochimie précisée. Dans ce mémoire, nous détaillons particulièrement les différentes stratégies de synthèse entreprises pour former les hétérocycles, ainsi que les produits obtenus et les mécanismes réactionnels mis en jeu. L'activité inhibitrice COX-2/5-LOX des composés a été déterminée grâce à un modèle global sur sang total et leur cytotoxicité a été évaluée sur plusieurs lignées cellulaires cancéreuses. Ces résultats nous permettent d'établir des relations structure-activité, de préciser le concept d'inhibiteur mixte et de proposer de nouvelles structures.
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Geng, Bolin. "Aminosilanes en synthèse organique : réactifs organométalliques gamma-aminés pour les synthèses d'amines insaturées et d'hétérocycles azotés." Montpellier 2, 1992. http://www.theses.fr/1992MON20185.
Full textAbstract:
L'utilisation d'organometalliques insatures gamma-amines pour la preparation d'amines insatures et d'heterocycles azotes a ete etudiee. Dans une premiere partie, la stereochimie de la carbocupration d'amide, d'esters et de cetone acetyleniques gamma-aminees a ete examinee. Un choix approprie du substrat, du reactif et (ou) des conditions experimentales, permet de realiser des additions cis ou trans avec une selectivite elevee. Les reactions des vinyl cuivre intermediaires ont permis de realiser des syntheses courtes d'heterocycles azotes a 5 chainons. L'interet de ces reactions a ete illustre en realisant une synthese tres courte d'analogue de porphyrine capable de former des complexes bi-metalliques. Dans la deuxieme partie, des syntheses selectives de 3-tributylstannyl allyl amines de stereochimie e et z ont ete mis en evidence. Ces vinyl etains fonctionnels reagissent avec les halogenures organiques en presence de catalyseur au palladium ou via une reaction de trans-metallation. Ces reactifs offrent ainsi des voies d'acces selectives a des amines allyliques substituees e ou z et a des heterocycles azotes a 7 chainons
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Charpentier, Langlois Patricia. "Activation d'une réaction entre un acide et une amine par reconnaissance moléculaire. Synthèse d'un récepteur d'amine." Rouen, 1995. http://www.theses.fr/1995ROUES027.
Full textAbstract:
Notre objectif a été de définir un récepteur hétérocyclique susceptible de faciliter, de manière générale, la réaction entre un acide carboxylique et une amine afin de conduire à un amide. La première partie de ce travail a consisté en l'examen de diverses stratégies d'approche de la partie tricyclique du récepteur. Nous nous sommes notamment intéressés à des dérivés de la tétrahydroisoquinoléine. A cette occasion, nous avons été amenés à apporter une contribution intéressante à la chimie de ce type de dérivés. Dans une seconde partie, nous nous sommes attachés à synthétiser la partie simplifiée du récepteur, correspondant selon nos hypothèses, aux sites de fixation de la fonction amine. En effet, ce récepteur semble capable d'interagir avec diverses amines comme l'ont montré d'une part, les valeurs des constantes d'association déterminées par RMN et d'autre part, l'étude des interactions dipolaires intermoléculaires par NOESY
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Dittoo, Aurélia. "Synthèse de composés hétérocycliques oxygénés et aminés." Paris 6, 2010. http://www.theses.fr/2010PA066747.
Full text
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Lecointe, Lucile. "Synthèse énantiosélective d'alpha-aminoacides hétérocycliques et/ou aromatiques." Montpellier 2, 1998. http://www.theses.fr/1998MON20038.
Full textAbstract:
Le but de ce travail est la synthese enantioselective de quatre aminoacides non proteinogeniques biologiquement actifs : l'azatryptophane, l'azatyrosine, la tribromophenylalanine et la trichlorophenylalanine. L'azatrytpophane a ete synthetise pour ses proprietes de standard photochimique. L'azatyrosine possede quant a elle des proprietes biologiques, notamment comme agent anticancereux. Les tribromo et trichlorophenylalanines ont ete synthetisees pour etre incorporees dans une sequence peptidique en vue d'un marquage isotopique apres remplacement des halogenes par des tritiums. Les quatre aminoacides ont ete obtenus enantiomeriquement purs par differentes methodes. Le dedoublement chimique realise grace a une base de schiff issue de l'hydroxypinanone et d'un ester methylique de l'azatryptophane et la resolution enzymatique ont permis d'obtenir l'azatryptophane enantiomeriquement pur. L'azatyrosine, la trichlorophenylalanine et la tribromophenylalanine ont ete synthetisees facilement et ceci avec de bons rendements, elles ont ete obtenues enantiomeriquement pures soit par alkylation diastereoselective d'une base de schiff issue de l'hydroxypinanone et du glycinate de tertiobutyle soit par deracemisation effectuee sur une base de schiff issue de la condensation de l'hydroxypinanone sur l'ester methylique ou tertiobutylique de l'aminoacide respectif. L'alkylation diastereoselective et la deracemisation conduisent apres hydrolyse de l'imine et de l'ester aux memes enantiomeres, si la chiralite de l'hydroxypinanone est la meme.
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Lecroq, William. "Etude de la formation de radicaux phosphorés et leurs applications en synthèse organique." Thesis, Normandie, 2019. http://www.theses.fr/2019NORMC265.
Full textAbstract:
Les travaux présentés dans ce manuscrit de thèse traitent de l’étude et de l’utilisation des radicaux phosphorés en synthèse organique.Le développement d’une méthode de synthèse des dérivés arylphosphonates photo induite associant simplement les sels de diaryliodonium en présence de phosphite dans l’acétonitrile a été discuté. Des études mécanistiques nous ont permis de proposer un mecanisme de cette méthode photo induite, passant par un complexe à transfert de charge.La réactivité des radicaux phosphoranyle a été utilisée pour l’étude de la désoxygénation des amines N-oxyde, utilisant un organocatalyseur phosphoré capable d’être réduit par le phénylsilane. Des études théoriques ont permis de montrer que l’espèce photo active est la pyridine N-oxyde, évolue pour générer un intermédiaire oxaziridine. L’utilisation du phénylsilane pour la réduction des amines tertiaires N-oxyde à température ambiante et sans irradiation lumineuse a été envisagée, nous permettant de développer une méthode de désoxygénation sélective de dérivés hétérocycles-amines tertiaires N,N-dioxyde<br>This manuscript explores the reactivity of phosphorous radicals in organic chemistry.The development of a photo induced method for the synthesis of arylphosphonate derivatives by simply combining diaryliodonium salts with phosphites in acetonitrile is discussed. Mechanistic studies of this photo-induced process allowed us to propose a mechanistic pathway of the reaction, where a charge transfer complex is a key intermediate in the reaction.The reactivity of the phosphoranyl radicals was used for the study of the deoxygenation of amine N-oxydes, using an organophosphorous catalyst, which can be reduced by phenylsilane. Theoretical studies showed that the photo active species is the pyridine N-oxide, rearrange to form an oxaziridine. The utilization of phenylsilane for the deoxygenation of tertiary amine N-oxide at room temperature without visible light irradiation was discussed, allowing the discovery of a selective deoxygenation method for N,N-dioxides
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Vanthuyne, Nicolas. "Synthèse, caractérisation et évaluation chromatographique de sélecteurs chiraux : amino-esters de cellulose et atropisomères hétérocycliques." Aix-Marseille 3, 2004. http://www.theses.fr/2004AIX30042.
Full textAbstract:
Nous avons synthétisé 7 tris-N-phtalyl-amino-esters et 13 atropisomères hétérocycliques, dérivés du cycle thiazoline dont 4 ont été fixés sur silice aminopropyle. Les composés cellulosiques trisubstitués présentent un centre stéréogénique, introduit par le précurseur amino-acide, dont la chiralité est induite par l'addition diastéréosélective du polymère sur des intermédiaires réactionnels résultant de la réaction entre la pyridine et le chlorure de N-phtalyl-amino-acide. Les atropisomères sont des N-ortho-hydroxy ou des N-ortho-méthoxy-phényl thiazolines, dont la barrière de rotation a été déterminée par cinétique ou par chromatographie liquide chirale dynamique. L'introduction d'une fonction acide sur le cycle thiazoline et la séparation chromatographique semi-préparative des énantiomères ont permis de greffer ces atropisomères optiquement purs sur silice. Nous avons ensuite évalué les performances de ces sélecteurs chiraux en tant que phases stationnaires par une méthode microbatch<br>Cellulose tris-N-phthalyl-amino-esters from 7 different amino-acids and 13 heterocyclic atropisomers, derived from thiazoline ring were synthesised. The trisubstituted cellulosic derivatives have a stereogenic centre, introduced by the amino-acid precursor. Chirality is controlled by the diastereoselective addition of cellulose on intermediates coming from pyridine and N-phthalyl-amino-acid chlorides. The atropisomers are N-ortho-hydroxy or N-ortho-methoxy-phenyl thiazolines thiones, thiazolinones and iminothiazolines. Their barrier to rotation was determined from isolated enantiomers or by dynamic chiral liquid chromatography. After insertion of a carboxylic acid function on the thiazoline ring and semi-preparative separation of enantiomers, 4 enantiomerically pure atropisomers were bonded to aminopropyl silica. Chromatographic performances of these chiral selectors as chiral stationary phases were assessed by a microbatch method, requiring only a very small amount of solid
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Nguyen, Khac Minh Huy. "Activation de liaisons C-H au moyen d’un système catalytique bio-inspiré pour la synthèse d’hétérocycles d’intérêt pharmacologique." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2016. http://www.theses.fr/2016USPCB023.
Full textAbstract:
Les métalloenzymes d’origine naturelle constituent une riche source d’inspiration pour la conception de catalyseurs synthétiques en raison de leur capacité à réaliser des réactions d’oxydation sélective dans des conditions douces. Parmi ces métalloenzymes, les amine-oxydases à cuivre (CuAOs) permettent l’oxydation sélective des amines primaires grâce à la coopération d’un catalyseur organique quinonique (topaquinone) et d’un ion cuivrique. Récemment, un regain d’intérêt s’est manifesté pour le développement de catalyseurs biomimétiques permettant l’oxydation des amines en imines à l’air ambiant, en raison de l’importance des imines comme intermédiaires de synthèse en chimie fine et en pharmacologie. Au laboratoire, un système co-catalytique mimant l’activité des CuAOs a été décrit pour l’oxydation, à l’air ambiant, des amines primaires en imines, permettant une forte économie d’atomes. Le procédé catalytique comprend deux couples redox comparables à ceux des CuAOs : le catalyseur organique o-iminoquinonique 1ox, généré in situ à partir de l’o-aminophénol correspondant 1red, est le véritable catalyseur de l’oxydation de l’amine substrat, tandis que le sel de cuivre (II) sert de médiateur redox. Il est intéressant de noter que de faibles quantités de sel de cuivre (II) biocompatible et de catalyseur organique 1ox suffisent à activer la liaison C-H située en α de la fonction NH2 des amines primaires aliphatiques, qui sont converties, à l’air ambiant, en imines issues du couplage hétérolytique, à l’issue d’un processus de transamination qui conduit à l’imine résultant du couplage homolytique, suivi d’une réaction de transimination. Les conditions douces utilisées sont particulièrement intéressantes d’un point de vue synthétique, notamment pour engager les alkylimines instables in situ dans des réactions subséquentes. Aussi, avons-nous envisagé d’utiliser ce système co-catalytique bioinspiré dans la synthèse one-pot d’hétérocycles d’intérêt pharmacologique. Dans la première partie de la thèse, nous avions l’intention d’utiliser le système co-catalytique Cu(II)/1ox dans la synthèse de nouveaux dérivés de la 1,4-benzoxazine. Dans le cas particulier des amines primaires de type R1R2CHCH2NH2, le processus catalytique se trouvait bloqué après un certain nombre de cycles catalytiques en raison de l’engagement du catalyseur 1ox dans une réaction de Diels-Alder à demande électronique inverse avec la forme énamine tautomère de l’imine éliminée au cours du processus catalytique, conduisant ainsi aux dérivés de la 1,4-benzoxazine. Toutefois, l’utilisation de ce procédé s’avéra un échec, les énamines générées étant trop instables à l’air ambiant pour permettre l’isolement des dérivés de la 1,4-benzoxazine avec des rendements acceptables. Nous avons ainsi été amenés à développer une réaction alternative en tandem : les dérivés o-aminophénols sont oxydés dans le méthanol sous atmosphère d’azote, à l’aide d’une quantité stoechiométrique de dioxyde de manganèse activé, en o-iminoquinones. Ces hétérodiènes sont ensuite piégés in situ par différentes énamines diénophiles pour conduire aux dérivés de la 1,4-benzoxazine attendus, dans des conditions douces. La possibilité d’introduire des éléments de diversité dans chacun des partenaires de la cycloaddition permet de préparer des dérivés de la 1,4-benzoxazine hautement substitués. Parmi ces composés, un dérivé présentant deux groupements phényle en position 3 s’est avéré présenter une activité neuroprotectrice notable chez la souris nouveau-né, faisant de lui un candidat potentiel pour le traitement et la prévention de la paralysie cérébrale du nouveau-né. Dans la seconde partie de la thèse, le système co-catalytique Cu(II)/1ox est utilisé dans une réaction de couplage oxydatif d’amines primaires, activées ou non, avec des o-aminoanilines conduisant ainsi à des dérivés du benzimidazole d’intérêt biologique au travers d’un procédé multi-étapes. (...)<br>Naturally occurring metalloenzymes constitute a rich source of inspiration for the design of synthetic catalysts because of their ability to perform controlled aerobic oxidations under very mild conditions. Among metalloenzymes, copper amine oxidases (CuAOs) promote selective aerobic oxidation of primary amines through the cooperation of a quinone-based cofactor (topaquinone) and a copper ion. Recently, there has been a boost in the development of biomimetic catalysts for the aerobic oxidation of amines to imines owing to the importance of imines as pivotal intermediates in the synthesis of fine chemicals and pharmaceuticals. In our laboratory, a CuAOs-like homogeneous co-catalytic system has been described for the atom-economical oxidation of primary amines to imines, under ambient air. The catalytic process combines two redox couples in a way reminiscent of CuAOs: the o-iminoquinone organocatalyst 1ox, generated in situ from the corresponding o-aminophenol 1red, is the substrate-selective catalyst, whereas the copper (II) salt serves as an electron transfer mediator. Interestingly, low loadings of biocompatible CuII and organocatalyst 1ox are sufficient to activate the α-C-H bond of primary aliphatic amines, which are converted, under ambient air, into cross-coupled imines through a transamination process that leads to the homocoupled imine intermediate, followed by dynamic transimination. The mild reaction conditions are highly favorable from a synthetic viewpoint, in particular for trapping the unstable alkylimines in situ for further reactions. So, we have envisioned the use of this bioinspired co-catalytic system in the one-pot synthesis of heterocycles of pharmacological interest. In the first part of the thesis, we envisioned that the Cu(II)/1ox cooperative system might be utilized to synthesize novel 1,4-benzoxazine derivatives. In the specific case of R1R2CHCH2NH2 amines, the catalytic process should stop after a few turnovers, because the catalyst 1ox should be trapped through inverse-electron-demand Diels-Alder (IEDDA) reaction with the simultaneously in situ generated tautomeric enamine form of the alkylimine extruded during the catalytic process, leading to 1,4-benzoxazine derivatives. Unfortunately, this protocol failed to produce the expected cycloadducts in acceptable yields as enamines rapidly decomposed under ambient air. For this reason, we have developed a tandem oxidation-inverse electron demand Diels-Alder reaction as an alternative: a stoichiometric amount of activated MnO2, in deaerated methanol, was then sufficient to convert various o-aminophenol derivatives into o-iminoquinone heterodienes which were trapped in situ by different enamine dienophiles leading to the expected 1,4-benzoxazine derivatives under mild conditions. The possibility of introducing variations in both cycloaddition partners led to highly substituted 1,4-benzoxazine cycloadducts with up to five elements of diversity. Among these compounds, a 3,3-diphenyl-substituted-1,4-benzoxazine derivative was identified as an effective neuroprotective agent in newborn mice, suggesting that it could be a potential candidate for the treatment and prevention of cerebral palsy. In the second part of the thesis, the Cu(II)/1ox cooperative system has been successfully used for the catalytic oxidative coupling of a diverse range of activated and non-activated primary amines with o-amino-anilines under ambient air leading to benzimidazoles of biological interest through multistep oxidation and nucleophilic addition reactions. Through the variation of both solvent and coupling partners, MeOH proved to be the best solvent for this transformation because it provided the ideal balance of 1ox solvation and reaction rate, except when reactive N-alkyl o-aminoanilines were used as in situ imine traps, due to the concomitant formation of a benzimidazole byproduct originated from MeOH itself. (...)
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Girault, Yvonne. "Synthèse d'azidirines n-non substituées et d'amines fluorées." Nice, 1986. http://www.theses.fr/1986NICE4036.
Full textAbstract:
Synthèse par action d'hydrures aluminiques sur des iodures de trimethyl-1,1,1 alkylidene hydraziniums ou sur des cetoximes; réactivité des aziridines, aza-7 bicyclo (4. 1. 0) heptanes et heptènes et epimino-2,3 norbornanes obtenus vis à vis du complexe hf-pyridine
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Jatoi, Wahid-Bux. "Synthèse asymétrique de pipéridines trifluorométhylées." Phd thesis, Université Blaise Pascal - Clermont-Ferrand II, 2008. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00730649.
Full textAbstract:
Dans ce manuscrit est proposée une méthode originale pour élaborer des N-hétérocycles saturés possédant un groupe trifluorométhyl (Tfm) en position alpha. Ces composés fluoro-organiques sont des cibles attrayantes, dues à leur intérêt potentiel élevé pour l'industrie pharmaceutique ainsi que pour l'agrochimie. En employant une méthode développée au laboratoire, basée sur une réaction de type Mannich intramoléculaire des béta-aminocétals sur des dérivés carbonylés, nous avons préparé un éventail de structures pipéridiniques originales. Tout d'abord nous avons appliqué cette méthodologie pour la synthèse diastéréosélective des Tfm-pipéridines. Les béta-aminocétals nécessaires à cette étude ont été facilement obtenus par l'addition conjuguée du phtalimide sur les énones correspondantes, suivi d'une céto-protection et d'une hydrazinolyse. Ces intermédiaires ont été soumis aux réactions de Mannich intramoléculaires avec divers aldéhydes, donnant ainsi un accès stéréosélectif aux analogues trifluorés de la pipéridine naturelle. Des réactions chimiques sur ces composés ont également permis la synthèse de nouveaux substrats tels que les 4-aza et 4-hydroxy Tfm-piperidines. Une version énantiosélective de cette stratégie alors a été réalisée avec succès au départ de béta-aminocétals énantiomériquement enrichi, préparés à partir d'une oxazolidine fluoré (FOX) par une réaction de type Mukaiyama-Mannich. L'emploi de ces nouvelles amines énantio-enrichies dans des conditions identiques de cyclisation avec différents aldéhydes a fourni une série de Tfm-pipéridines enantiopure. Cette stratégie a été validée par la première synthèse asymétrique des analogues trifluorométhylés des acides pipécoliques, des analogues l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) et des structures polycycliques comme les indolizidines, contenant un groupe trifluorométhyle.
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Hattab, Z'hour. "Synthèse d'hétérocycles phosphorylés dérivés d'acides aminés : Application à la synthèse d'antitumoraux de nouvelle génération." Paris 13, 2010. http://www.theses.fr/2010PA132033.
Full textAbstract:
Les oxazaphosphorinanes sont des agents alkylants utilisés en chimiothérapie mais présentant des effets indésirables et une certaine toxicité. D’autre part, les bisphosphonates sont des composés utilisés dans le traitement de l’ostéoporose et des métastases osseuses. Ils présentent également des effets secondaires non-négligeables et une faible biodisponibilité lorsqu’ils sont administrés par voie orale, due à leur faible lipophilie. Notre étude a donc porté sur la synthèse d’hétérocycles phosphorylés dérivés d’acides aminés du type oxazaphospholidinones et sur leur couplage avec des bisphosphonates afin d’obtenir des molécules antitumorales de nouvelle génération. Elles devraient être alors plus efficaces à plus faible dose, afin de diminuer les effets secondaires engendrés. Dans un premier temps, il a fallu synthétiser, à partir de dérivés d’amino-alcools, des oxazaphospholidinones protégées sur l’atome d’azote. Différents groupes protecteurs ont été introduits : benzyl, tert-butyloxycarbonyl (Boc) ou benzyloxycarbonyl (Cbz). Ces composés ont été obtenus sous forme de mélange de deux diastéréoisomères (P2S,C4S et P2R,C4S ; la configuration C4S étant fixée par la configuration de l’amino-acide de départ). Ils ont pu être séparés par chromatographie sur colonne ou cristallisation. Les diastéréoisomères ont été caractérisés par spectroscopies IR et RMN et spectrométrie de masse et ont fait l’objet d’études cristallographiques. La deuxième partie de notre travail présente la déprotection du groupement benzyloxycarbonyl (Cbz), mais également les essais d’hydrogénolyse ou d’oxydation du groupe benzyl qui n’ont pas abouti. Enfin, les essais de couplage du bisphosphonate sur l’oxazaphospholidine protégée n’ont malheureusement pas permis d’obtenir les composés ciblés<br>Oxazaphosphorinanes are alkylant agents used in chemotherapy but showing undesirable effects and toxicity. On the other hand, bisphosphonates are compounds used in the treatment of osteoporosis and bone metastases. They generate some side effects and have a poor bioavailability by oral absorption, due to their poor lipophilicity. Our study consisted in synthesize phosphorylated heterocycles derivated from aminoacids called oxazaphospholidinones and their coupling with bisphosphonates in order to obtain new antitumoral molecules. They could be more efficient with less undesirable effects. In a first part, we have synthesized nitrogen-protected oxazaphospholidinones from amino-alcohols. Different protective groups have been studied : benzyl, tert-butyloxycarbonyl (Boc) or benzyloxycarbonyl (Cbz). These compounds were obtained as a mixture of two diastereoisomers (P2S,C4S and P2R,C4S ; the configuration C4S was fixed by the configuration of the starting aminoacid). They were separated by column chromatography or crystallization. Diastereoisomers were characterized by IR and NMR spectroscopies and mass spectrometry and a crystallographic study was realized. In the second part, we present the deprotection of the benzyloxycarbonyl group (Cbz) and the unsuccessful hydrogenolysis or oxidation assays of benzyl group. Lastly, coupling of bisphosphonate with protected oxazaphospholidine unfortunately failed
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Toulot, Stephanie. "Utilisation de complexes de titane pour la formation de dérivés azotés : synthèses d'homoallylamines et d'amidines." Thesis, Dijon, 2011. http://www.theses.fr/2011DIJOS026/document.
Full textAbstract:
Les amines homoallyliques sont des synthons clés pour la construction de nombreuses molécules d’intérêt biologique. Du fait de la double liaison carbone-carbone du fragment allylique, facilement fonctionnalisable, elles sont également très utilisées en synthèse organique. Ce travail de recherche s’oriente sur la synthèse d’amines homoallyliques grâce à des complexes de titane. En effet, le couplage réducteur d’imines et de diènes promu par du titane permet la formation d’amines homoallyliques diastéréoisomères syn et anti. La diastéréosélectivité de la réaction est directement affectée par le substituant porté par l’atome d’azote. Selon qu’il s’agit d’un groupement benzyle ou phényle, la sélectivité sera marquée en faveur de l’amine syn ou anti respectivement. De plus, l’ajout de l’acide de Lewis BF3.OEt2 permet de diminuer considérablement le temps de réaction mais également d’inverser la diastéréosélectivité obtenue avec la réaction sans acide de Lewis.L’instabilité des amines homoallyliques durant le processus de purification a permis d’autre part de mettre en lumière un réarrangement cationique 2-Aza-Cope. Ce réarrangement a été appliqué à la synthèse catalytique d’homocrotylamines et d’un acide aminé , insaturé. Ce manuscrit rapporte également la synthèse d’amines homoallyliques par couplage entre des diènes et des dérivés benzotriazole. Ces dérivés génèrent des iminiums qui réagissent plus efficacement que les imines pour former les amines souhaitées. De plus, la réaction effectuée avec des dérivés de type bis(benzotriazole) conduit sélectivement à des homoallyl-(E)- homocrotylamines. Cette réactivité est expliquée par une triple réaction en cascade à savoir : allyltitanation – réarrangement cationique 2-Aza-Cope – allyltitanation.D’autre part, une partie de ce manuscrit s’intéresse à la réaction entre le complexe Ti(NMe2)4 et des dioxocyclames qui forment de nouvelles diamidines macrocyliques. Les propriétés chimiques de ces amidines présentent de nombreux intérêts pour la formation de complexes avec des métaux tels que le Cu, le Ni et le Pd. Les analyses des complexes méritent d’être approfondies afin de déterminer sans ambigüité leur structure et de mieux comprendre le mode de coordination de ces nouveaux macrocycles azotés<br>Homoallylic amines are key reagents for the formation of a large number of biologically interesting products. Due to the double bond of their allylic moiety, easily functionalisable, they are commonly used in organic synthesis. This research work deals with the synthesis of homoallylic amines thanks to titanium complexes. In fact, the reductive coupling between of imines and dienes promoted by titanium allows the formation of diastereoisomeric homoallylamines syn and anti. The diastereoselectivity of the reaction is directly affected by the nitrogen substituent. Whether it is benzyl or phenyl, the selectivity will be in favour of syn or anti respectively. Moreover, the addition of a the Lewis acid BF3.OEt2 not only considerably decreases the reaction time but also inverts the diastereoselectivity obtained with the reaction without a Lewis acid.The decomposition of homoallylamines during the purification process allowed to highlights a cationic 2-Aza-Cope rearrangement. This rearrangement was applied to the catalytic synthesis of homocrotylamines and of a _,_ unsaturated amino acid. This manuscript also reports the synthesis of homoallylamines by coupling between dienes and benzotriazole derivatives. These derivatives generate iminiums which react efficiently than imines to form the desired amines. Moreover, the reaction ran with bis(benzotriazole) derivatives lead selectively to homoallyl-(E)-homocrotylamines. This reactivity is explained by a triple cascade reaction meaning an allyltitanation - cationic 2-Aza-Cope rearrangement – allyltitanation.Secondly, part of this thesis focuses on the reaction between Ti(NMe2)4 complex and dioxocyclams to produce new macrocyclic diamidines. The chemical properties of this amidines present several interests for the formation of complexes with metals such as Cu, Ni and Pd. The analyses of the complexes deserve further investigation to determine unambiguously their structure in order to understand much better the coordination of these new nitrogen macrocycles
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Kuhl, Sébastien. "Activation de liaisons carbone-halogène et carbone-azote par des catalyseurs de nickel(0) ligandés par un carbène N-hétérocyclique." Nancy 1, 2005. http://www.theses.fr/2005NAN10112.
Full textAbstract:
Les travaux de cette thèse décrivent la mise au point de nouveaux catalyseurs au nickel ligandés par des carbènes N-hétérocycliques pour la réduction de dérivés (poly)halogénés et d'imines ainsi que pour la N,N'-diarylation de diamines aromatiques. Dans une première partie, le catalyseur Ni(0)/IMes (1/2), associé à i-PrONa, a été utilisé pour la réduction de (poly)chlorobenzènes en hydrocarbures. Il a également été mis en évidence qu'il était possible d'activer la liaison carbone-fluor de fluoroarènes à l'aide du catalyseur Ni(0)/IMes (1/1) et de réduire le fluorure d'aryle à l'aide de l'alcoolate Et2CHONa. L'hydrogénation par transfert d'imines en amines est aussi possible avec le système catalytique Ni(0)/IMes (1/1). La seconde partie du mémoire décrit le développement d'un catalyseur au nickel ligandé par le carbène IPr pour la N,N'-diarylation de diamines aromatiques. La synthèse de nouvelles N,N'-diaryldiamines incorporant le motif 4-[10-(4-aminophényl)-9-anthryl]aniline est enfin décrite. Il a notamment été montré que les diaryldiamines possédaient des propriétés fluorescentes et qu'elles étaient réversiblement oxydables en di(radicaux cations)<br>This work describes the preparation of new nickel catalysts liganded with N-heterocyclic carbenes for the reduction of (poly)halogenated arenes and imines and for the N,N'-diarylation of aromatic diamines. In a first part, the Ni(0)/IMes (1/2) catalyst, associated to i-PrONa, was used for the reduction of (poly)chlorinated arenes. Carbon-fluorine bonds of fluoroarenes can also be activated by the Ni(0)/IMes (1/1) catalyst and be reduced in the presence of the secondary alkoxide Et2CHONa. Transfer hydrogenation of imines into amines is also possible with this catalyst. In the second part, the development of a new nickel catalyst, noted Ni(0)/IPr (1/2), for the N,N'-diarylation of aromatic diamines is described. The synthesis of new N,N'-diaryldiamines containing a 4-[10-(4-aminophényl)-9-anthryl]aniline moiety is reported. It has been shown that the diaryldiamines possess fluorescent properties and that they were reversibly oxidized into stable di(radical cation)s
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Breton, Gilles. "1. Synthèse et étude d'organométalliques en série pyridinique organotitaniques organomercuriques organomagnésiens. 2. Mise au point d'une synthèse de la 2-méthyl-3-trifluorométhylaniline." Rouen, 1999. http://www.theses.fr/1999ROUES057.
Full textAbstract:
La recherche de nouveaux réactifs organométalliques dans la série de la pyridine a permis de mettre au point différentes voies d'accès à des dérivés pyridiniques du titane, du mercure, et du magnésium. Leur étude a permis de découvrir des propriétés particulières pour chaque type d'organométallique, par comparaison avec les pyridyllithiums correspondants : - Les pyridylmagnésiums, stables à température ambiante, ont une nucléophilie un peu plus faible (mais modifiable par complexation) que les pyridyllithiums, ainsi que des propriétés oxydo-réductrices permettant des réactions arylation et d'alkylation. - Les pyridyltitanes, un peu plus stables que les magnésiens précédents, sont moins nucléophiles et davantage chimiosélectifs. - les pyridylmercures sont des organométalliques très stables à l'air, l'eau, la température. Ce sont des composés à caractère nucléophile très faible, mais possédant des propriétés oxydo-réductrices autorisant des réactions d'arylation. L'étude spectroscopique de ces réactifs a été effectuée. Les synthèses de ces différents organométalliques ont été réalisées par différentes méthodes : - par métallation (pyridyllithiens, magnésiens, mercuriques) - par échange halogène/métal (pyridyllithiens, magnésiens) - par transmétallation (pyridyllithiens, magnésiens, titaniques, mercuriques) une synthèse industrielle de la 2-méthyl-3-trifluorométhylaniline a été mise au point. Cette méthode utilise les réactions de métallation puis de méthylation de la 3-trifluorométhylaniline.
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Le, Roy Isabelle. "Synthèses sur phase solide d'acides aminés hétérocycliques par cycloadditions de type [2+2] et [4+2]. Implications possibles en chimie combinatoire." Aix-Marseille 3, 1999. http://www.theses.fr/1999AIX30026.
Full textAbstract:
La chimie combinatoire est une technique rapide et efficace pour creer de la diversite moleculaire. Les progres recents de la synthese organique sur phase solide, permettent la preparation de vastes bibliotheques de molecules de structures variees. Dans le cadre des syntheses de repartiteurs realisees precedemment au laboratoire, nous nous sommes interesses a la mise au point sur support solide, des cycloadditions 2 + 2 et 4 + 2 faisant intervenir des imines de glyoxylate d'alkyle. Pour permettre le controle de l'avancement des syntheses multi-etapes envisagees sur les resines de merrifield et de wang, nous avons developpe un suivi par la technique de rmn en phase gel du fluor. L'utilisation d'amino-acides fluores (dl-2-fluorophenylglycine et dl-4-fluorophenylalanine) a permis de controler l'efficacite des methodes de greffage, de deprotection des substrats et de clivage des composes greffes. Des syntheses de -lactames derives d'imines de benzaldehyde et des amino-acides fluores precedents, ont ete menees a terme sur les resines de merrifield et de wang. La technique de rmn phase gel du fluor a permis de realiser un suivi qualitatif et quantitatif de l'avancement de ces syntheses multi-etapes. Une strategie de synthese de linkers fluores originaux adaptes aux contraintes liees au schema synthetique envisage, a ete proposee. La synthese d'un compose permettant de disposer sur differentes resines, d'une fonction amine libre, a ete developpee. Ce linker fluore pourra etre engage dans divers schemas de syntheses sur phase solide, permettant ainsi un controle analytique simple et efficace de l'avancement des etapes reactionnelles. Des essais d'amelioration de la diastereoselectivite dans la reaction d'imino-diels-alder entre la 1-phenylethylimine et le diene de danishefsky sont egalement decrits.
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Marat, Xavier. "Synthèses asymétriques et réarrangements anionotropiques de dérivés d'acides carboxyliques ou phosphoniques β-cétoniques α, α'-disubstitués". Montpellier 2, 2002. http://www.theses.fr/2002MON20072.
Full text
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Mercey, Guillaume. "Nouvelles synthèses et applications de β [béta]-aminothiols". Caen, 2009. http://www.theses.fr/2009CAEN2055.
Full textAbstract:
La première partie de ce travail porte sur la mise au point d’une méthode de synthèse de béta-aminothiols primaires à partir de composés facilement accessibles, des aminoalcools et un dithioester (comme source de soufre), via une thiazoline. Une grande variété de composés ont été préparés avec de bons rendements globaux. Cette méthodologie a été étendue à la préparation de béta-aminothiols secondaires. Deux voies de synthèses ont été entreprises, selon le type d’aminoalcool précurseur utilisé. L’utilisation d’aminoalcools secondaires a permis la synthèse de la méthylcystéamine et le prolinethiol via une thiazolidine. La deuxième voie utilise des aminoalcools primaires et permet l’accès à des aminothiols secondaires variés (et/ou leurs disulfures). L’intermédiaire clé est un sel de thiazolinium dont les substituants sur l’hétérocycle ou sur l’atome d’azote sont modulables. La deuxième partie a été consacrée à l’utilisation des aminothiols pour la synthèse d’hétérocycles soufrés. De nouvelles 2H-thiazolines ont été obtenues en une étape par réaction des aminothiols avec l’orthoformiate d’éthyle. La N-alkylation des 2H-thiazolines conduit aux sels de thiazolinium correspondants. Ensuite, une nouvelle méthode d’accès à des 3-aminothiochromanes énantiopurs à partir de 2-benzyl-2-amino-éthanedisulfures a été développée. La réaction impliquée représente un nouvel exemple d’introduction directe d’un groupement sulfanyle sur un noyau benzénique via une substitution électrophile aromatique. Dans le cas particulier d’un substrat N-allylé, à la place du thiochromane attendu, une thiomorpholine a été obtenue via une hydrothiolation intramoléculaire de la double liaison allylique<br>The first part of this work deals with a new method to synthesize primary béta-aminothiols from easily accessible starting materials, an aminoalcohol and a dithioester. A large series of compounds was prepared by this way in good overall yields. This methodology was then extended to secondary béta-aminothiols. Two routes have been employed, depending on the starting aminoalcohol. The N-methyl cysteamine and the prolinethiol were synthesized from the corresponding secondary aminoalcohols via a thiazolidine. The second method starts from primary aminoalcohols. The key intermediate is a thiazolinium salt of which substituents on the heterocycle and on the nitrogen atom can be easily modified, affording various aminothiols. In a second part, the previously prepared 2-aminothiols were used to synthesize heterocyclic compounds. New 2H-thiazolines were obtained by reacting aminothiols with ethyl orthoformate. The N-alkylation of these thiazolines led to the corresponding thiazolinium salts. Finally, starting from 2-benzyl-2-amino-ethanedisulfides, a new family of 3-aminothiochromans was prepared. The reaction involved in this transformation is a new example of a direct introduction of a sulfanyl group on the benzene ring via an electrophilic aromatic substitution. In the particular case of an N-allyl derivative, a thiomorpholine was obtained (instead the expected thiochroman) via an intramolecular hydrothiolation of the allylic double bond
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Fontaine, Patrice. "La réaction de Strecker dans des conditions oxydantes : synthèse et applications des alpha-iminonitriles." Paris 11, 2009. http://www.theses.fr/2009PA112343.
Full textAbstract:
L'axe majeur de ces travaux de thèse est l'étude de la réaction trois composants de type Strecker en conditions oxydantes. Cette étude nous a permis de développer dans un premier temps des méthodes d'accès efficaces aux α-iminonitriles à partir d'alcools, d'aldéhydes, et d'amines. La réactivité des α-iminonitriles a dans un second temps été étudiée. Ainsi, une méthode générale d'amidification d'alcools a e��té développée mettant en jeu une transformation simple de ces composés. De plus, nous avons également élaboré un accès rapide en deux étapes aux indolizidines et aux 2-aminopyrroles via respectivement des cycloadditions de type [4+2] intramoléculaires et des cycloadditions de type [4+1] intermoléculaires à partir d'α-iminonitriles β,γ-insaturés. Finalement, des perspectives intéressantes ont été validées via la réduction enantiosélective organocatalysée d'α-iminonitriles et via leur utilisation comme accepteur de Michaël en présence de thiol<br>The study was focused on the development of a three component Strecker reaction under oxidative conditions. This methodology allowed us to access efficiently to α-iminonitriles from alcohols, aldehydes or amines. The reactivity of α-iminonitriles was then investigated. First, we demonstrated that amides derivatives could be obtained from α-iminonitriles themselves generated from simple alcohol starting materials. Moreover, we showed that β,γ-unsaturated α-iminonitriles proceeded intramolecular [4+2] and intermolecular [4+1] cycloaddition reaction to give access to indolizidines and 2-aminopyrroles respectively in a two step procedure. Finally, the uses of α-iminonitriles in an organocatalytic enantioselective reduction and as a Michaël acceptor were found to be interesting perspectives
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Schmitt, Étienne. "Towards the synthesis of novel heterocyclic agrophores bearing emergent fluorinated substituents." Thesis, Strasbourg, 2016. http://www.theses.fr/2016STRAF056.
Full textAbstract:
Durant ce doctorat en collaboration avec Bayer CropScience, une famille de réactifs appelés Réactifs de type Fluoroalkyl Amines (ou FARs) a été étudiée (spécialement le TFEDMA) pour réaliser ’introduction de groupes fluorés émergents (EFSs). Après une activation à l’aide d’un acide de Lewis, les sels de fluoro-iminium obtenus ont été utilisés pour la difluoroacylation d’arenes et hétéroarènes riches en électrons, ou la synthèse efficace et régiosélective de pyrazoles et d’isoxazoles possédant un groupe -CHF2 à partir d’éthers vinyliques et apparentés, d’éthers d’énol silylés ou de composés CH-acides. Un nouveau FAR a été développé permettant l’introduction du groupe -CHFOCF3 sur des pyrazoles. La synthèse de nouveaux 3,5-bis(fluoroalkyl)-NH-pyrazoles a été réalisée à partir d’azines fluorées et de FARs. Une méthode régiosélective de synthèse de 3,5-bis(fluoroalkyl)-pyrazoles avec une vaste diversité structurale accessible a ensuite été développée à l’aide de cétimines fluorées, d’hydrazines et de FARs. La synthèse de bis(fluoroalkyl)pyrimidines a été développée à partir d’acétoacétates fluorés, d’amidines et de FARs. Trois produits de réarrangement de type cyclobutène hautement fonctionnalisés ont été préparés. La synthèse de pyrazoles et d’isoxazoles substitués par des groupes -CHF2 et -OCF3 a été réalisée similairement, et un exemple difficile d’acide pyrazole-3-carboxylique contenant ces deux substituants a été préparé. Le concept de FAR vinylogue a été illustré avec la préparation de l’acide 4-perfluoropropylnicotinique à partir d’iodure de perfluoropropyle<br>During this 3-year PhD project in collaboration with Bayer CropScience, a family of fluorinating reagents (Fluoroalkyl Amino Reagents, FARs) was extensively studied (especially TFEDMA), and was used for various applications implying fluoro iminium salts after Lewis acid activation. The difluoroacylation of electron-rich arenes and heteroarenes was developed. The synthesis of difluoromethylated pyrazoles and isoxazoles was achieved from vinyl ethers and analogues, silyl enol ethers or CH-acidic substrates. A new FAR was developed for the facile introduction of -CHFOCF3 group. A first method was developed allowing for the first access to 3,5-bis(fluoroalkyl)-NH-pyrazoles using fluorinated azines and FARs. The regioselective synthesis of 3,5-bis(fluoroalkyl)pyrazoles with tunable regioselectivity and broad substitution scope was developed using fluorinated ketimines, hydrazines and FARs. The synthesis of bis(fluoroalkyl)pyrimidine carboxylates was successfully achieved from fluorinated acetoacetates, amidines and FARs. Three highly functionalized cyclobutene products formed by rearrangement were isolated and characterised by crystallography. The syntheses of pyrazoles and isoxazoles bearing trifluoromethoxy and difluoromethyl motifs were developed from α-trifluoromethoxy-aryl-ketones, hydrazines and FARs, and a challenging pyrazole carboxylic acid bearing both substituents was synthesized. The concept of vinylogous FAR was exemplified with the synthesis of 4-perfluoropropylnicotinic acid from perfluoropropyl iodide
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Germain, Stephane. "Réaction d'hydroamination régiosélective catalysée par des sels de lithium ou par des complexes d'yttrium, de zirconium ou d'hafnium." Thesis, Paris 11, 2014. http://www.theses.fr/2014PA112272/document.
Full textAbstract:
L’addition d’une liaison N-H sur une double liaison carbone-carbone, nommée réaction d’hydroamination (HA), constitue une voie efficace pour accéder à la formation de composés azotés à partir de précurseurs simples en une seule étape. Des progrès considérables ont été réalisés au cours de ces dernières années dans l’élaboration de systèmes catalytiques efficaces pour cette réaction d’intérêt sur des alcènes. Malgré tout de nombreux défis subsistent car peu de catalyseurs disposent d’un large champ d’application ou encore ils sont limités dans la catalyse de la version intermoléculaire de la réaction à la fois moins favorisée cinétiquement comme thermodynamiquement. Au cours de ces travaux le mécanisme réactionnel, d’activation de la réaction d’HA intramoléculaire, par un complexe d’yttrium a pu être déterminé suite à une étude cinétique. Cette dernière a permis de mesurer un ordre partiel en catalyseur de 1 et un ordre inverse en substrat. D’autre part, le potentiel dans la réaction d’HA de plusieurs systèmes catalytiques basés sur différents groupes de métaux a été évalué. Des complexes pinces tridentes de zirconium ou de hafnium sous forme neutre comme sous forme cationique ont montré de bonnes activités dans la réaction de cyclisation de plusieurs aminoalcènes comportant des amines primaires ou secondaires. L’utilisation d’un complexe d’yttrium a permis d’accéder à une large gamme d’arylethylamines de manière totalement régiospécifique par catalyse de la réaction intermoléculaire d’HA entre des amines secondaires faiblement encombrées et des dérivés du styrène. Ce faisant une étude structure-activité a été conduite mettant à jour une activité remarquable du complexe d’yttrium dans la réaction d’HA intermoléculaire sur la 2-vinylpyridine, ce qui a également permis de montrer une application en procédure tandem de double hydroamination. Enfin une procédure simple de catalyse de la réaction d’HA intermoléculaire sur des dérivés du styrène a pu être mise au point suite à l’utilisation d’un sel de lithium actif à température ambiante<br>The addition reaction of an amine across a carbon-carbon double bond, the so-called hydroamination reaction, is one of the most efficient method for the formation of value-added nitrogen-containing compounds. During the last decade, the interest of the scientific community has led to the development of a large number of efficient catalysts for this transformation. Nevertheless many challenges remain. Indeed only a few of the reported catalysts have a wide range of applications or possess good activities in the field of the intermolecular version of the reaction, less favored both kinetically and thermodynamically. In these work the mechanism of intramolecular HA reaction catalyzed by an yttrium complex has been determined by a kinetic study. During the latter a partial order of 1 for the catalyst and a reverse order in substrate were measured. The potential in the HA reaction of several catalytic systems based on different metals was evaluated. Tridentate complexes of zirconium or hafnium in their neutral or cationic form showed good activity in the cyclization reaction of several aminoalkenes bearing primary or secondary amines. The use of an yttrium complex allowed a regiospecific access to wide range of arylethylamines by catalysis of the intermolecular HA reaction between weakly hindered secondary amines and styrene derivatives. A structure-activity study was conducted pointing the noteworthy activity of the yttrium complex in the intermolecular HA reaction with 2-vinylpyridine, which also allowed an application in a tandem di-hydroamination reaction. Finally, a simple procedure for catalyzing the intermolecular HA reaction of styrene derivatives has been developed by using a lithium salt active at room temperature
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Humblot, Christèle. "Principaux mécanismes expliquant l'effet protecteur de trois aliments contre la génotoxicité digestive d'une amine hétérocyclique, l'IQ : étude chez le rat à flore contrôlée." Paris 11, 2004. http://www.theses.fr/2004PA112150.
Full textAbstract:
Les amines hétérocycliques sont des molécules cancérogènes produites lors de la cuisson des viandes et des poissons à partir d'acides aminés, de créatinine et de sucres. Nous avons démontré l'effet chimioprotecteur du chou de Bruxelles, de l'inuline et d'un lait fermenté vis-à-vis de la génotoxicité digestive d'une amine hétérocyclique, la 2-amino-3-méthylimidazo[4,5-f]quinoline (IQ), chez un modèle de rat à flore humaine. L'effet protecteur du chou de Bruxelles s'accompagne d'une modification de l'activité UDP-glucuronosyl transférase hépatique, enzyme majeure de détoxification de l'IQ ; celui de l'inuline d'un bouleversement de la flore intestinale, en particulier d'une diminution de l'activité ß-glucuronidase. Nous avons cherché si cette enzyme réactive l'IQ en hydrolysant ses dérivés glucuronidés formés dans le foie. Pour cela nous avons construit un mutant d'E. Coli isogénique pour le gène uidA codant pour la ß-glucuronidase et monoassocié des rats sans germe, soit avec la souche sauvage, soit avec son mutant isogénique déficient. Le traitement à l'IQ induit deux fois plus de lésions dans le côlon des rats lorsqu'ils portent l'activité ß-glucuronidase, démontrant le rôle majeur de la ß-glucuronidase bactérienne dans l'effet génotoxique de l'IQ. Pour finir, nous avons cherché à élargir les connaissances du métabolisme bactérien de l'IQ en l'incubant in vitro, avec des flores fécales humaines ou des bactéries isolées de celle-ci et en utilisant une méthode d'analyse exhaustive du métabolisme, la RMN du proton. La 7-OH-IQ, métabolite de détoxification, a été détectée comme unique dérivé bactérien de l'IQ. Nous avons identifié 10 souches biodégradantes<br>Heterocyclic amines (HA) are carcinogenic compounds produced during meat and fish cooking from amino acids, creatinine and sugars. We found that Brussels sprouts, inulin and a fermented milk have a chemoprotective effect against the digestive genotoxicity of a HA, i. E. 2-amino-3-methylimidazo[4,5-f]quinoline (IQ), using human microbiota associated-rats as an animal model. The protective effect of Brussels sprouts was associated with an induction of hepatic UDP-glucuronosyl transferase activity, the main IQ-detoxifying enzyme. Inulin effect was correlated with strong variation of the intestinal microbiota, especially with a reduction of ß-glucuronidase activity. In order to investigate if this enzyme could favour the reactivation of IQ by hydrolysing glucurono-conjugates formed in the liver, we constructed a ?-glucuronidase deficient mutant from a wild type "?-glucuronidase +" E. Coli strain by deleting specifically the gene uidA encoding for this enzyme. Germ free rats were associated either with the wild type strain, or with the isogenic deficient mutant. We found that IQ treatment induced twice as much DNA damages in the colonocytes of the rats carrying the ?-glucuronidase activity than in their "ß-glucuronidase -" companions, thus demonstrating the pivotal role of bacterial ß-glucuronidase in the genotoxic effect of IQ. Finally, we investigated the action of the human intestinal microbiota on native IQ by incubating it with human fæcal samples and bacteria isolated from it in vitro. 1H-NMR spectroscopic analysis of crude incubation media showed that IQ is converted into a single harmless metabolite, the 7-OH-IQ. We have identified 10 biodegradative strains
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Delacroix, Sébastien. "Synthèse de liquides ioniques biosourcés à partir d'acides aminés et d'oses : études de leur immobilisation sur silice et quelques applications." Amiens, 2013. http://www.theses.fr/2013AMIE0112.
Full textAbstract:
Ce mémoire de thèse traite de la synthèse et des applications de certaines familles de liquides ioniques (ILs), nouvellement explorées au sein du laboratoire. Quatre aspects ont été choisis et sont répartis dans autant de chapitres qui constituent ce mémoire. Les deux premiers chapitres abordent la préparation et l'utilisation de ILs en phases homogènes, préparés essentiellement à partir d'acides aminés. D'une part, de nouveaux liquides ioniques acides de Brønsted (BAILs) préparés à partir d'acides aminés ainsi qu'à partir de tétrazoles ont été développés. Leurs préparations, caractérisations et leurs applications dans des réactions de glycosylation en milieux aqueux sont présentées. D'autre part, de nouveaux ILs dérivés d'esters de la L-proline ont été synthétisés et étudiés dans le domaine de l'électrochimie. Les deux derniers chapitres traitent quant à eux de ILs, et dérivés de ILs, supportés. Dans la continuité des applications de ILs formés à partir de la L-Pro, la synthèse, la caractérisation ainsi que l'étude des propriétés électrochimiques de SILPs (Supported Ionic Liquids Phases) dérivés de sels d'imidazoliums ont été réalisées. Finalement, l'expérience acquise, notamment dans la préparation de ILs en phase hétérogène, nous a conduit à utiliser des ILs dérivés d'halogénures d'imidazoliums, majoritairement substitués par des dérivés saccharidiques. Ces ILs ont permis de synthétiser des carbènes N-Hétérocycliques (NHCs) de palladium supportés chiraux et de les appliquer en catalyse asymétrique<br>This PhD work deals with the synthesis and applications of some family of ILs, which is newly studied in the laboratory. Four areas of ILs chemistry were chosen giving rise to the four chapters of this report. Chapter 1 and 2 are devoted to the preparation and applications of ILs prepared from amino acids in homogenous phases. On the one hand, new Brønsted acid ionic liquids (BAILs) derived from amino acids and also from tetrazoles were developed. Their syntheses, characterizations and applications in aqueous glycosylation reactions are displayed. On the other hand, new ILs derived from L-Proline esters were synthesized and their electrochemical properties were studied. The last two chapters deal with ILs and supported ILs. Relying on our background experience in electrochemical studies of ILs made starting from L-Pro, the synthesis, characterization and applications in electrochemistry of SILPs (Supported Ionic Liquids Phases) derived from imidazolium salts were performed. Finally, with our experience in preparing supported ILs phases, we decided to use derivatives of imidazolium halides, mainly substituted by sugars. These ILs allowed to generate chiral N-heterocyclic carbene (NHCs) of palladium supported by silica nanoparticules and to study their applications in asymmetric catalysis
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Grandin, Catherine. "Phosphonates alpha-chlorés : réactivite carbonique et utilisation pour la synthèse de cycloalkylphosphonates et de dérivés du phosphore dicoordiné." Rouen, 1993. http://www.theses.fr/1993ROUES014.
Full textAbstract:
Dans ce travail, nous avons étudié quelques nouvelles utilisations en synthèse des phosphonates α-chlorés et α-silylés. Les carbanions en α de ces phosphonates, nous ont permis de synthétiser des cyclopropylphosphonates fonctionnalisés en α et en β, ainsi que des cycloalkylphosphonates α-silylsé à quatre, cinq et six côtés. Ces derniers ont été engagés, après desilylation, dans des réactions d'amination électrophile conduisant aux cycloalkylphosphonates alpha-aminés correspondants. Les phosphonates α-chlorés ont ensuite été utilisés comme précurseurs de composés du phosphore dicoordiné. La synthèse commence par la réduction de 1,1-dichlorophosphines correspondantes qui sont ensuite deshydrohalogénées en phosphaalcènes α-chlorés. Ces phosphaalcènes non stabilisés sont engagés dès leur formation dans des réactions 1,3-dipolaires, ce qui permet de les caractériser sous la forme d'hétérocycles stables de la série des diazas et triazaphospholes. Nous réalisons la suite des opérations dans un appareillage traditionnel de laboratoire et en solution dans l'éther. Cette méthode semble particulièrement bien adaptée à l'étude de dérivés non volatils, voire fonctionnels
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Boudouche, Sai͏̈d. "Synthèses et complexations de macrocycles à fonctions latérales." Montpellier 2, 1992. http://www.theses.fr/1992MON20156.
Full textAbstract:
Le travail presente concerne la synthese de macrocycles a sous unite pyrazolique comportant un bras fonctionnalise pouvant introduire un centre de chiralite. Les proprietes ionophores de ces molecules, vis-a-vis du transport de sels de lithium d'acides carboxyliques et d'acides amines ont ete etudiees, ainsi que leurs aptitudes a complexer le cation ruthenium. Certains aspects du mecanisme de formation de ces complexes ont pu etre suivi par une etude en rmn
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Segovia, Claire. "Nouvelles approches en organocatalyse énantiosélective par paire d’ions Access to polyfluorinated tetrahydropyranyl amides via Prins‐Ritter cyclization under green conditions Enantioselective catalytic transformations of barbituric acid derivatives." Thesis, Normandie, 2020. http://www.theses.fr/2020NORMIR16.
Full textAbstract:
L’objectif principal de ma thèse a été le développement de nouvelles réactions énantiosélectives organocatalysées impliquant une catalyse bifonctionnelle idéalement à base de paires d’ions chirales. Dans un premier temps, cette approche a été appliquée à la désaromatisation nucléophile de sels de pyridinium en mettant en œuvre un système catalytique bifonctionnel original paire d’ions/énamine. Les 1,4-dihydropyridines ont pu être obtenu de façon régiosélective avec cependant des rendements et des excès énantiomériques faibles (19% de rendement et 32% ℯℯ au maximum). Dans un deuxième temps, une réaction de déracémisation monotope organocatalysée de cétones comportant un centre stéréogène en position α a été étudiée. La première étape est une réaction de silylation conduisant à un éther d’énol silylé prochiral qui subit, dans un deuxième temps une étape clé de protonation énantiosélective catalysée par un dérivé original des alcaloïdes du Quinquina. La séquence a pu être appliquée à 13 cétones α-substituées avec des rendements allant de moyens à très bons et des excès énantiomériques allant jusqu’à 87%. Il est à noter qu’à ce jour, il s’agit de la seule méthode de déracémisation purement chimique qui ne s’appuie pas sur des équilibres rédox<br>The main purpose of this PhD thesis was the development of new enantioselective organocatalyzed reactions involving bifunctional catalysis if possible by means of ion-pairing catalysts. Firstly, this approach was applied to the nucleophilic dearomatization of pyridinium salts based upon an original bifunctional system ion pair/enamine. The 1,4-dihydropyridines were obtained with good regioselectivity albeit in low yields and enantiomeric excesses (19% yield and 32% ℯℯ max). Thereafter, a one-pot organocatalysed deracemization reaction of ketones bearing a stereogenic center at their α position was studied. The first step relied on a silyation reaction to provide a silyl enolate which was in the second step, submitted to an enantioselective protonation reaction catalysed by an original Cinchona catalyst. This sequence was applied to 13 α-substituted ketones in modest to high yields and up to 87% ℯℯ. It is worthy to note that this reaction is the only method of purely chemical deracemization reaction that does not rely on redox equilibrium
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Champetter, Philippe. "Utilisation des propriétés des N-alkoxyamides pour la synthèse de γ- et δ- lactames hautement fonctionnalisés par des processus domino". Thesis, Normandie, 2017. http://www.theses.fr/2017NORMLH18.
Full textAbstract:
Les hétérocycles azotés occupent une place importante en chimie organique et médicinale et, à ce titre, constituent des cibles de choix pour le développement de réactions toujours plus efficaces et faciles d’emploi. Les travaux antérieurs, réalisés au laboratoire URCOM sur l’accès aux γ-lactames, ont servi de base pour développer une méthodologie impliquant des conditions douces qui ont mis en évidence les propriétés spécifiques des N-alkoxy amides pour accéder aux γ- et δ-lactames hautement fonctionnalisés de manière hautement diastéréosélective selon un processus domino. Cette méthodologie a aussi pu être étendue aux hydantoïnes, 2-imino-thiazolidin-4-ones et thiazinan-4-ones qui constituent également des molécules étudiées en chimie médicinale. En parallèle, une comparaison de réactivité entre N-alkoxy amides et N-alkyl amides a montré la meilleure réactivité des composés N-alkoxylés pour l’obtention de ces différents hétérocycles azotés. Cette différence de réactivité a été attribuée à la possible chélation du contre anion alcalins des bases minérales utilisées dans notre approche par les N-alkoxy amides. Les conditions douces ont permis d’envisager des versions organocatalysées énantiosélectives ou multicomposantes des réactions précédentes conduisant à des résultats préliminaires intéressants<br>Nitrogen-containing heterocycles are key compounds in organic and medicinal chemistry and continue to attract synthetic effort for the development of more efficient and convenient reaction. Previous work carried out at the URCOM laboratory for the access to γ-lactams has provided the basis for developing a highly diastereoselective methodology under mild conditions that has demonstrated the specific properties of N-alkoxy amides, allowing the access to γ- and δ-lactams following a domino process. This methodology also allowed the access to hydantoïns, 2-imino thiazolidin-4-ones and thiazinan-4-ones which are compounds of importance in medicinal chemistry. In parallel, a comparison of reactivity between N-alkoxy and N-alkyl amides was carried out in order to demonstrate the better reactivity of the N-alkoxy amide compounds. This better reactivity was attributed to a possible chelation of the alkali metal counter anion of the mineral bases used in our conditions by the N-alkoxy amides. These mild conditions allowed organocatalyzed enantioselective or multicomponents approaches providing interesting preliminary results
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Annibaletto, Julien. "L'alkylidène de l'acide de Meldrum comme plateforme utile en réaction multicomposés organocatalysée Catalytic enantioselective syntheses of isoxazolidin-5-ones C5‐disubstituted Meldrum's acid derivatives as platform for the organocatalytic synthesis of c3‐alkylated dihydrocoumarins." Thesis, Normandie, 2019. http://www.theses.fr/2019NORMIR19.
Full textAbstract:
L’objectif de cette thèse a été d’accéder à des hétérocycles chiraux, les isoxazolidin-5-ones, par le biais d’une réaction multicomposés organocatalysée impliquant un intermédiaire très réactif qui est l’alkylidène de l’acide de Meldrum. A l’aide de nucléophiles atypiques dérivés d’urée et d’un nouvel organocatalyseur dérivé du Quinquina, nous sommes parvenus à développer la première version énantiosélective organocatalysée de la réaction multicomposés de Knoevenagel/aza-Michael/Cyclocondensation permettant d’accéder aux isoxazolidin-5-ones β-substituées énantioenrichies. Une version diastéréosélective de cette réaction, impliquant des dérivés hydroxylamide d’acides α-aminés en tant que nucléophiles, a également été mise au point afin d’accéder à des isoxazolidin-5-ones comportant un motif acide α-aminé. Les différentes isoxazolidin-5-ones originales ainsi préparées ont pu être exploitées dans le but d’accéder à des composés d’intérêt biologique tels que des dérivés d’acides β-aminés et des α,β-dipeptides<br>The purpose of this thesis was to access to chiral heterocycles such as isoxazolidin-5-ones by making use of an organocatalyzed multicomponent reaction involving significantly reactive intermediates, namely Meldrum’s acid alkylidenes. The use of unusual nucleophiles such as urea derivatives and a newly designed Cinchona alkaloids derived organocatalyst led us to the development of the first organocatalyzed enantioselective multicomponent Knoevenagel/aza-Michael/Cyclocondensation reaction giving access to β-substituted isoxazolidin-5-ones. We also developed a diastereoselective version of this reaction, making use of hydroxylamides derived from α-amino acid derivatives in order to synthesize isoxazolidin-5-ones containing the α-amino acid pattern. These platforms were exploited to open synthetic routes to biologically relevant compounds such as β-amino acid and α,β-dipeptide derivatives
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Hortala, Laurent. "Synthèse et étude de récepteurs d'amines primaires à structures pyridine et quinoléine oxazolines. Application à l'accélération d'une réaction d'aminolyse d'esters vers de nouveaux transporteurs d'aminoacides." Rouen, 2001. http://www.theses.fr/2001ROUES002.
Full textAbstract:
Ce travail nous a permis, dans un premier temps, d'évaluer la capacité des structures diPyridine méthane Bisoxazolines (diPyBox) et Pyridine Bisoxazolines (PyBox) à effectuer la reconnaissance fonctionnelle d'amines primaires par formation de liaisons hydrogène. La mesure des constantes d'association par R. M. N. 1H nous a montré que les composés PyBox ont une géométrie mieux adaptée à complexer ces amines et des complexes de stoechiométrie 1:1 ont pu être mis en évidence. Dans une deuxième partie, nous avons exploité la reconnaissance de la fonction amine par le récepteur PyBox dans l'optique d'accélérer la réaction d'aminolyse d'esters. A cet effet, nous avons élaboré la synthèse de deux nouveaux composés associant à un motif PyBox ou quinoléinyl oxazoline un groupement acétyle susceptible d'être transféré. Le suivi R. M. N. 1H des réactions avec la benzylamine a montré que la présence du site récepteur de la fonction amine est nécessaire pour accélérer le transfert d'un groupement acétyle. Enfin, dans une troisième partie, nous avons mis à profit la reconnaissance de la fonction amine par les motifs PyBox et quinoléinyl oxazoline afin de concevoir de nouveaux transporteurs d'acide aminés possédant des structures PyBox et quinoléines substituées par un éther couronne. Les premiers tests de transports à travers une membrane artificielle sont en cours.
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Vu, Huy-Dinh. "Accès à des hétérocycles azotés énantiopurs par cyclisation d’amino-ynones." Thesis, Rennes 1, 2014. http://www.theses.fr/2014REN1S098/document.
Full textAbstract:
La synthèse d’hétérocycles azotés énantiopurs est un enjeu important dans la chimie du vivant et représente l’un des axes de notre laboratoire depuis quelques années. L’ensemble du travail a bénéficié pour cela du « pool chiral » constitué par les acides aminés naturels. Dans la première partie de notre travail, nous avons utilisé l’acide aspartique à partir duquel des exemples variés de β-amino-ynones ont été construits. Leur cyclisation par catalyse à l’or a donné accès à des pyridones, précurseurs de dérivés pipécoliques énantiopurs. Un travail analogue a été entrepris sur des γ-amino-ynones et a donné un résultat moins prévisible : cyclisation à cinq sommets suivie du réarrangement de Meyer-Schuster. Cette synthèse s’est montrée plus efficace en milieu acide méthane sulfonique qu’en présence d’or et représente un nouveau mode d’accès aux vinylogues d’amides de la pyrrolidine, intermédiaires-clé en synthèse totale. Enfin, l’utilisation d’un acide de Lewis, ZnCl₂, sur des γ- et δ-amino-ynones a fourni des imines cycliques, à cinq ou six sommets et portant un alcyne, que nous avons isolées sous forme libre ou complexée par l’acide de Lewis<br>The synthesis of enantiopure nitrogen heterocycles is an important issue in chemistry and has been part our laboratory work for several years. The entire work took advantage of the chiral pool consisting of natural amino acids. In the first part of our work, we used aspartic acid from which various examples of β-amino-ynones were built. Their catalytic cyclization gave access to pyridones that were used as enantiopure pipecolic acid precursors. A similar work was undertaken on γ-amino-ynones and gave a less predictable result: cyclization to a five members ring followed by Meyer-Schuster rearrangement. This synthesis was more effective in a methane sulfonic acid medium than in the presence of gold and represents a new mode of access to pyrrolidine vinylogous amides that are key-intermediate in total synthesis. Finally, the use of a Lewis acid -ZnCl₂- on γ- and δ-amino-ynones provided five and six members cyclic imines, carrying an alkyne, which we isolated in the free form or complexed with the Lewis acid
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Giard, Thierry. "Nouvelles voies d'accès à des dérivés d'aminoacides et d'alcaloïdes (aminoesters N-formylés, agonistes nicotiniques et chimères de proline)." Rouen, 1998. http://www.theses.fr/1998ROUES055.
Full textAbstract:
Le travail que nous avons effectué comporte trois parties. La première aborde une nouvelle méthode de N-formylation des α-aminoesters dont l'intermédiaire clef est une oxaziridine. Dans une seconde partie nous avons développé, dans un but thérapeutique, l'accès à une nouvelle famille d'agonistes nicotiniques potentiels. Cette famille a une place prépondérante à l'heure actuelle dans le cadre de la recherche contre la maladie d'Alzheimer. La chimie développée fait intervenir les énamines hétérocycliques qui par régression de cycle donnent accès à des pyrrolidines possédant un centre α-quaternaire substitué par une fonction aldéhyde. La flexibilité synthétique de cette fonction nous a permis de construire un grand nombre de fonctionnalités. D'autre part un accès aux dérivés de l'ABT-418 énantiomériquement purs a été réalisé via un dédoublement à l'aide de la noréphédrine. La troisième partie est consacrée à une approche pour la synthèse de chimères de proline. Ces structures polyfonctionnelles, utiles pour la construction de systèmes variés, sont aisément obtenues en série racémique.
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Delamare, Madeleine. "Nouvelles voies de synthèse d'hétérocycles polyazanaphtalènes en vue de leur application en pharmacie, en agro-industrie et en phytochimie." Rouen, 1998. http://www.theses.fr/1998ROUES024.
Full textAbstract:
L'activité de produits imidazolés vis-à-vis de l'inhibition de la farnésyl transférase a conduit au développement d'un programme de recherche industriel ayant pour base d'une part un azole et d'autre part un hétérocycle permettant une reconnaissance enzymatique spécifique. Dans le cadre de ce programme, nous nous sommes intéressés aux synthèses de divers hétérocycles de structures polyazanaphtalènes. Ainsi, des 6-acylisoquinol-1(2H)-ones, des 6- et 7-formyl-1,8-naphtyridin-2-ones et des 6- et 7-formyl-1,5-naphtyridin-2-ones, pouvant être substituées en position 3 par un groupe méthyle et en position 4 par un groupe phényle ont été préparées. La méthodologie employée pour la préparation de ces molécules repose essentiellement sur l'utilisation des réactions de métallation sur des dérivés para-substitués du N-allylbenzamide et des dérivés substitues des 2- et 3-aminopyridines. Les synthèses mises en oeuvre ont permis d'accéder en peu d'étapes à des systèmes hétérobicycliques différemment substitués avec de bons résultats.
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Esgulian, Mathieu. "Oxyhomologation diastéréosélective de la sérine : développement de la méthodologie MAC." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017SACLS392/document.
Full textAbstract:
La méthodologie MAC consiste à employer des réactifs umpolung pour permettre l’insertion formelle d’une fonction carbonyle entre un électrophile et un nucléophile. Cette thèse est consacrée à l’oxyhomologation diastéréosélective de la L-sérine grâce à un développement significatif de la méthodologie MAC à trois composants en one-pot, conduisant à l’obtention de dérivés orthogonalement protégés de l’acide α, γ-dihydroxy-β-aminobutyrique. Ce dernier est une brique moléculaire acyclique à 4 atomes de carbone hautement fonctionnalisée qui est souvent intégrée dans les squelettes de molécules biologiquement actives.Nous avons tout d’abord étudié la synthèse de réactifs MAC silylés à partir du malononitrile. La synthèse du H-MAC-TBS a été optimisée et deux nouveaux réactifs MAC silylés, le H-MAC-TES et le H-MAC-TBDPS, ont été préparés.Dans un premier temps, nous avons étudié l’oxyhomologation du N-Boc-O-Bn-L-sérinal avec le H-MAC-TBS en présence de différents alcools dans des conditions réactionnelles douces. En présence de méthanol, des α, γ-dihydroxy-β-aminobutanoates de méthyle orthogonalement protégés ont été préparés avec des bons rendements et avec un ratio diastéréoisomérique syn/anti = 80/20.L’utilisation du H-MAC-TBDPS a permis d’améliorer la diastéréosélectivité de la réaction MAC (syn/anti = 90/10). L’étude des différents modes de cyclisation des α, γ-dihydroxy-β-aminobutanoates de méthyle a été réalisée par la suite. Des hétérocycles fonctionnalisés à 3, 5 et 6 chaînons ont été ainsi sélectivement synthétisés.De nouvelles oxazolidinones et oxazolines hautement fonctionnalisées ont été préparées de cette façon. En revanche, malgré nos efforts approfondis, une cyclisation pour donner un hétérocycle à 4 chaînons n’a pas été réalisée.L’absence de réactivité de la fonction alcool libre en α de ces esters N-protégés et γ activés a été inattendue.Dans un deuxième temps, nous avons étudié l’oxyhomologation de l’aldéhyde de Garner, un dérivé cyclique N,O-protégé du L-sérinal, par des réactions MAC. En présence de divers nucléophiles, cette réaction a conduit diastéréosélectivement à des esters et des amides protégés de l’acide α, γ-dihydroxy-β-aminobutyrique avec des bons rendements et avec une diastéréoselectivité anti, allant jusqu’à un ratio diastéréoisomérique syn/anti = 10/90 en utilisant le H-MAC-TBDPS. Il s’agit des premiers exemples de diastéréosélectivité antiobservée pour une réaction MAC. Des hétérocycles fonctionnalisés à 3 et 5 chaînons ont été sélectivement synthétisés et, grâce à une oxydation sélective en position γ, des dérivés de l’acide érythro-β-hydroxyaspartique et de l’érythro-β-hydroxyasparagine orthogonalement protégés ont été préparés<br>MAC methodology is a synthetic technique which employs an umpolung reagent to formally insert a carbonyl function between an electrophile and a nucleophile. This thesis is devoted to the diastereoselective oxyhomologation of L-serine thanks to a significant development of 3-component one pot MAC methodology, providing a synthesis of orthogonally-protected derivatives of α, γ-dihydroxy-β-aminobutyric acid. This latter is a highly functionalized, acyclic, 4-carbon molecular building block which is a constituent part of various biologically active molecules.The synthesis of silylated MAC reagents from malononitrile was first studied. H-MAC-TBS’s synthesis was optimized and two new silylated MAC reagents, H-MAC-TES and H-MACTBDPS,were prepared.In a first study, the oxyhomologation of N-Boc-O-Bn-L-serinal was examined using H-MACTBS and a panel of alcohols in mild conditions.Methyl esters of orthogonally-protected α, γ-dihydroxy-β-aminobutanoic acid were prepared in good yields and with a diastereoisomeric ratio syn/anti = 80/20. The use of H-MAC-TBDPS improved the diastereoselectivity of the MAC reaction to syn/anti = 90/10.Subsequently, different cyclization modes of methyl α, γ-dihydroxy-β-aminobutanoate were investigated, leading to the selective synthesis of functionalized 3-, 5- and 6-membered ring heterocycles, including new highly functionalized oxazolidinones et oxazolines. In contrast, despite considerable efforts, we were unable to induce cyclisation to forma a 4-membered ring heterocycle, due to the surprising lack of nucleophilicity of the free alcohol function in the acyclic precursors.In a second study, we examined the oxyhomologation of Garners aldehyde, a cyclicN,O-protected derivative of L-serinal, using a selection of nucleophiles via one-pot MAC methodology. These reactions furnished protected ester and amide derivatives of α, γ-dihydroxy-β-aminobutyric acid in good yields with an anti diastereoselectivity with a ratio as high as syn/anti = 10/90 when H-MAC-TBDPS was used as the MAC reagent. These are the first known examples of MAC reactions which proceed with anti diastereoselectivity.Functionalized 3- and 5-membered ring heterocycles were prepared from these adducts,and via selective oxidation at the γ-position,orthogonally-protected derivatives of erythro-β-hydroxyaspartic acid and erythro-β-hydroxyasparagine were prepared