Academic literature on the topic 'Aminoquinoléines'

Dans cette thèse, nous avons tenté de préciser quelques paramètres intervenant dans le mécanisme de concentration intraparasitaire de la chloroquine qu'ils soient d'origine parasitaire ou liés à la chloroquine des amino-4-quinoléines. Nous montrons que les vacuoles digestives des souches P. Berghei sensible et résistante à la chloroquine sont acides. D'autre part, nous démontrons que les propriétés basiques de la chloroquine, classiquement impliquées dans le mécanisme de concentration, se sont avérées insuffisantes pour rendre compte des fortes quantités de chloroquine accumulées par le parasite et nous soulignons l'importance de l'atome de chlore dans le processus d'accumulation des amino-4-quinoléines. Une analyse cinétique de l'incorporation des bases faibles chez P. Berghei N (sensible à la chloroquine) montre une accélération de la vitesse initiale de pénétration de la chloroquine sur des hématies parasitées comparée à la vitesse sur hématie saine. Enfin, nous identifions la chloroquine monoprotonée comme la forme de passage de la membrane érythrocytaire.

Le paludisme est la première endémie mondiale en raison de la difficulté de contrôle des moustiques vecteurs et du problème de chimiorésistance à Plasmodium falciparum. La modification de molécules biologiquement actives par des entités organométalliques est un thème de recherche florissant. Dès le début des années 1960, des recherches ont été menées sur la potentialité offerte par de tels composés. Les antipaludéens des principales classes chimiques des schizontocides (des amino-4-quinoléines, des amino-4-acridines, des amino-alcools, des antimétabolites, des sesquiterpènes lactones naturelles et des agents oxydants directs) et des gaméticides (des amino-8-quinoléines) ont été modifiés par introduction d'un groupement ferrocényle afin d'obtenir des composés plus actifs. La molécule la plus prometteuse est la 7-chloro-4-[2-(N',N'-diméthylaminométhyl)- N-ferrocénylméthylamino]quinoléine qui est plus active que la Chloroquine in Vitro sur des clones de P. Falciparum chloroquino-résistants. Cette action schizontocide est confirmée in Vivo sur P. Berghei N et P. Yoelli NS.

La chimie click in situ est une technique récente proposée pour accélérer la découverte de molécules biologiquement actives. Elle repose sur un test de « criblage » utilisant deux chimiothèques de ligands dotés d'une fonction réactive complémentaire par chimie click et de la biomolécule cible. Celle-ci serait alors capable de sélectionner parmi le mélange de fragments une(des) combinaison(s) adéquate(s) pour former des ligands couplés très actifs. Le principe de cette technique a d'ores et déjà été validé par ses concepteurs en utilisant les acétylcholinestérases (AChE) de souris et d'anguille et a permis la découverte de molécules puissamment inhibitrices de ces enzymes. Le cadre de ce projet se place dans une optique d'investigation de la "chimie click in situ" via sa transposition à l'AChE humaine, dont l'inhibition comporte des intérêts médicinaux importants comme le traitement palliatif de la maladie d'Alzheimer. Le travail présenté dans ce manuscrit porte principalement sur la synthèse de ligands de l'AChE humaine comportant une fonction réactive en tant que "fragments" pouvant être assemblés par "chimie click in situ". Plus précisément, la synthèse a été focalisée sur des ligands de type 4-aminoquinoline de la famille des tacrines et huprines, mais des dérivés de tétrahydroisoquinolines, de l'indole, de tétrahydropyrido[3,4,b]indole et de coumarine ont également été préparés. Au cours de ces travaux, une méthode alternative d'amination palladocatalysée a été développée pour obtenir des tacrines et huprines N-alkylées en position 12 et une voie d'accès aux huprines fonctionnalisées en position 9 a été découverte et exploitée pour obtenir in fine plus de 60 inhibiteurs mono- ou hétérodimèriques. Les molécules synthétisées présentent un intérêt double. Dans le cadre de l'application de la chimie click in situ à l'AChE humaine, elles ont constitué des outils qui ont permis non seulement d'observer le premier produit de click in situ avec cette enzyme mais aussi de clarifier certaines interrogations sur la méthode et d'en esquisser les limitations. D'autre part, certains de ces ligands ont été utilisés pour des applications émergentes dans des domaines variés de la chimie bio-organique telles que l’imagerie TEP ou par florescence, des études cristallographiques ou la purification de biomolécules
In situ click chemistry is a recent technique developed to accelerate high throughput screening of biologically active products. It consists in the use of two libraries of ligands possessing complementary reactive functions in the presence of the targeted biomolecule. The biomolecule might be able to assembly itself its own potent divalent ligand from the mixture of fragments. The proof of principle has already been established by using mouse and eel acetylcholinesterases (AChE) leading to very tight binding inhibitors of these enzymes. The goal of this project is to investigate this "in situ click chemistry" via its transposition to human AChE, whose inhibition has important medicinal interests like the palliative treatment of Alzheimer's disease. The work presented in this manuscript deals mainly with the synthesis of AChE ligands bearing a reactive function for the click chemistry. Huprine and tacrine-like 4-aminoquinoline ligands were particularly studied and tetrahydroisoquinoline, indole, tetrahydropyrido[3,4,b]indole and coumarine derivatives were also prepared. During the course of this work, an alternative pallado-catalyzed method to afford N-alkylated tacrines and huprines has been developed and a novel synthetic pathway for huprines functionalized at position 9 has been discovered and exploited to finally obtain more than 60 mono-or heterodimeric AChE inhibitors. The molecules synthesized present a double interest. For the application of the in situ click chemistry to the human AChE, they have been used as tools to obtain the first in situ hit with this enzyme, but also to clarify some questions about the method and to outline its limitations. Moreover, several ligands were used for emergent applications in various bio-organic chemistry fields like PET or fluorescent imaging, crystallographic studies or biomolecules purification

Les apicomplexes sont des organismes intracellulaires intervenant dans de nombreuses pathologies humaines. Parmi celles-ci le fléau du paludisme continue de tuer plus de 600000 personnes chaque année. Malgré tous les efforts déployés par les autorités de santé, le parasite du paludisme a développé de nombreuses résistances à tous les antipaludiques. Les alternatives aux traitements actuels sont donc très attendues. Le développement efficace de nouvelles molécules doit passer par la compréhension complète des mécanismes d’action des molécules actuelles et par la connaissance des mécanismes de résistance développés par le parasite. Dans ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés à la compréhension du mécanisme d’action de la Ferroquine, un candidat médicament en développement par la Sanofi. Nous avons étudié l’impact de sa structure originale et de ses propriétés physico-chimiques sur son activité antipaludique. D’autre part, des études d’imagerie ont permis d’étudier l’accumulation et la localisation de cette molécule. Dans une seconde partie, nous nous sommes intéressés au développement d’analogues de la ciprofloxacine. Dans des études antérieures de pharmacomodulation ont montré que la transformation de la ciprofloxacine en prodrogue et l’insertion d’un ferrocène dans sa structure permettent une augmentation de l’activité. Ces travaux de thèse ont permis d’étudier l’influence du ferrocène sur l’activité de ces molécules. Des études d’imagerie ont également été mises en oeuvre sur cette famille de composés
Apicomplexa parasites are intracellular organisms involved in many human diseases. Among them the scourge of malaria continues to kill over 600,000 people each year. Despite all efforts of health authorities, the malaria parasite has developed resistance to all antimalarial drugs and alternatives to current treatments are eagerly awaited. The development of effective new drugs must go through a complete understanding of molecular mechanisms of action of current drug and knowledge of resistance mechanisms developed by the parasite. In this thesis, we were interested in understanding the mechanism of action of Ferroquine, a drug candidate in development by Sanofi. We studied the impact of its original structure and its physico-chemical properties on its antimalarial activity. On the other hand, imaging studies have investigated the accumulation and localization of this molecule. In the second part, we were interested in developing analogues of ciprofloxacin. Previous pharmacomodulation studies showed that the transformation of ciprofloxacin into a prodrug and the insertion of a ferrocene into its structure allow an increase in activity. This thesis has investigated the influence of ferrocene on the activity of these molecules. Imaging studies were also carried out on this family of compounds

Le paludisme est une maladie induite par un parasite protozoaire, le Plasmodium. Parmi les cinq espèces de Plasmodium parasitant l'Homme, P. falciparum est le parasite qui cause la forme la plus grave de la maladie. Depuis 2001, l'Organisation mondiale de la santé (OMS) recommande des combinaisons thérapeutiques à base d'artémisinine (TCA). Cependant, l'émergence de parasites multi-résistants diminue l'efficacité de ces TCA. C’est pourquoi, le développement de nouveaux composés, actifs sur des souches résistantes au Plasmodium reste d'importance. Précédemment, une synthèse asymétrique permettant l'accès aux énantiomères 4-aminoquinoléine-méthanols (AQMs), analogues de la méfloquine, a été développée au laboratoire. Il a été montré que les énantiomères (S) étaient de 2 à 15 fois plus actifs par rapport à leurs analogues (R). Les dérivés étaient actifs de l'ordre du nanomolaire sur les souches de Pf3D7 (chloroquino-sensible) et PfW2 (chloroquinorésistante). Dans la continuité de ce travail, nous avons synthétisé et étudié de nouvelles séries chimiques, dérivées d'AQMs, de façon à : i) étudier l'effet des substituants aminés ; ii) restaurer la sensibilité des souches résistantes à la méfloquine ; ou encore iii) étudier l'effet de la nature de l'hétérocycle (fluorène vs quinoléine) en synthétisant des analogues énantiopurs de la luméfantrine. L'activité antipaludique, in vitro, des molécules a été évaluée sur les souches Pf3D7 et PfW2. Par la suite, la cytotoxicité et les propriétés pharmacocinétiques (ADMEs) in vitro des molécules les plus prometteuses ont été mesurées. Ces résultats, conduiront à l'évaluation de l'activité antipaludique in vivo d'un premier composé
Malaria is a disease induced by a protozoan parasite, Plasmodium. Among the five species of Plasmodium parasitizing humans, P. falciparum is the parasite which causes the most serious form of the disease. Since 2001, the World Health Organization (WHO) recommends artemisinin-based combination therapies (ACTs). However, the emergence of multi-resistant parasites decreases the effectiveness of these ACTs. Therefore, the development of new compounds active on Plasmodium resistant strains remains important. Previously, an asymmetric synthesis allowing access to 4-aminoalcohol-quinoline enantiomers (AQM), mefloquine analogs, was developed in the laboratory. Enantiomers (S) have been shown to be 2 to 15 -fold more active than their analogues (R). Derivatives were active on nanomolar range against Pf3D7 (chloroquine-sensitive) and PfW2 (chloroquine-resistant). In continuation of our work, we have synthesized and studied new chemical series, derived from AQMs, in order to: i) study the effect of amino substituents; ii) restore the susceptibility of mefloquine-resistant strains; or iii) study the effect of the nature of the heterocycle (fluorene vs quinoline) by synthesizing enantiopure lumefantrine analogs. The antimalarial activity, in vitro, was evaluated on Pf3D7 and PfW2 strains. Subsequently, the cytotoxicity and pharmacokinetic properties (ADME) in vitro of the most promising molecules were performed. These results will lead to the evaluation of the in vivo antimalarial activity of a first compound

L’infection par le virus de l’hépatite C (HCV) est un problème majeur de santé publique dont le traitement repose sur l’association d’interféron-α (IFN-α) pégylé et de ribavirine, toutes deux non spécifiques du HCV. Depuis 2011, des inhibiteurs de la protéase virale (boceprevir et telaprevir) ont amélioré l’efficacité du traitement, mais ceci reste limité au virus de génotype 1. De plus, le coût prohibitif et l’importance des leurs effets secondaires oblige au développement de nouveaux composés.La chloroquine, un antipaludique, est capable d’inhiber le HCV, mais son utilisation se complique par divers effets secondaires. Des dérivés ont donc été développés dont certains ont testé au cours de cette thèse. Ainsi un premier composé, la ferroquine (FQ), inhibe l’infection par le HCV à l’étape de fusion et à celle de réplication, mais à de plus fortes concentrations. L’effet sur l’entrée virale a été conforté par la sélection d’un mutant de résistance révélant qu’une simple mutation (S327A) suffit à conférer une résistance à la FQ. L’utilisation de pseudoparticules contenant les glycoprotéines d’enveloppe du HCV a montré que cette inhibition est indépendante du génotype viral. Un autre dérivé testé, compatible avec un potentiel développement thérapeutique, inhibe également l’entrée et la réplication virale. De plus, ce composé, tout comme la FQ, inhibe la transmission cellule-cellule. Enfin, en combinaison avec le boceprevir ou l’IFN-α il présente un effet antiviral additif. Ce dernier résultat a également été retrouvé pour la FQ
Hepatitis C virus (HCV) is a major cause of chronic liver disease for which standard-of-care treatment consisted in a bi-therapy based on two non-specific inhibitors : pegylated interferon-α (IFN-α) and ribavirin. Since 2011 protease inhibitors (boceprevir and telaprevir) increased the response to treatment. However, they are specific of genotype 1. Furthermore, they cause severe side effects and their cost remains high, leading to the development of new compounds.Chloroquine, usually used against malaria, is able to inhibit HCV. But its clinical use is complicated by several side effects. That is why chloroquine derivatives have been developed and tested during this thesis. A first compound, the ferroquine (FQ) inhibit HCV infection at fusion step and also replication, albeit at higher concentrations. The effect of FQ on HCV entry was confirmed by the selection of a resistant mutant showing that a single mutation (S327A) can confer resistance to FQ. The use of pseudoparticles harboring E1E2 glycoproteins at their surface showed this inhibition is not genotype specific. An other derivative,which pharmacodynamics properties would allow some potential therapeutic use, has been tested, showing an inhibition of entry and replication steps. As FQ, this compound is able to inhibit cell-to-cell transmission of HCV and has, in combination with boceprevir or IFN-α, additive antiviral effects against HCV

Les apicomplexes sont des organismes intracellulaires intervenant dans de nombreuses pathologies humaines. Parmi celles-ci le fléau du paludisme continue de tuer plus de 600000 personnes chaque année. Malgré tous les efforts déployés par les autorités de santé, le parasite du paludisme a développé de nombreuses résistances à tous les antipaludiques. Les alternatives aux traitements actuels sont donc très attendues. Le développement efficace de nouvelles molécules doit passer par la compréhension complète des mécanismes d’action des molécules actuelles et par la connaissance des mécanismes de résistance développés par le parasite. Dans ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés à la compréhension du mécanisme d’action de la Ferroquine, un candidat médicament en développement par la Sanofi. Nous avons étudié l’impact de sa structure originale et de ses propriétés physico-chimiques sur son activité antipaludique. D’autre part, des études d’imagerie ont permis d’étudier l’accumulation et la localisation de cette molécule. Dans une seconde partie, nous nous sommes intéressés au développement d’analogues de la ciprofloxacine. Dans des études antérieures de pharmacomodulation ont montré que la transformation de la ciprofloxacine en prodrogue et l’insertion d’un ferrocène dans sa structure permettent une augmentation de l’activité. Ces travaux de thèse ont permis d’étudier l’influence du ferrocène sur l’activité de ces molécules. Des études d’imagerie ont également été mises en oeuvre sur cette famille de composés
Apicomplexa parasites are intracellular organisms involved in many human diseases. Among them the scourge of malaria continues to kill over 600,000 people each year. Despite all efforts of health authorities, the malaria parasite has developed resistance to all antimalarial drugs and alternatives to current treatments are eagerly awaited. The development of effective new drugs must go through a complete understanding of molecular mechanisms of action of current drug and knowledge of resistance mechanisms developed by the parasite. In this thesis, we were interested in understanding the mechanism of action of Ferroquine, a drug candidate in development by Sanofi. We studied the impact of its original structure and its physico-chemical properties on its antimalarial activity. On the other hand, imaging studies have investigated the accumulation and localization of this molecule. In the second part, we were interested in developing analogues of ciprofloxacin. Previous pharmacomodulation studies showed that the transformation of ciprofloxacin into a prodrug and the insertion of a ferrocene into its structure allow an increase in activity. This thesis has investigated the influence of ferrocene on the activity of these molecules. Imaging studies were also carried out on this family of compounds

Le contrôle de la chiralité est un critère déterminant dans la synthèse de molécules chirales biologiquement actives. De nombreuses tétrahydroquinoléines chirales ont démontré des activités biologiques tout à fait remarquables, en particulier dans le traitement du cancer. L’un des systèmes de réduction asymétrique permettant d’accéder à ces composés d’intérêt thérapeutique combine une source d’hydrure organique et un catalyseur acide de Brønsted chiral. Ce système est basé sur une approche biomimétique des cofacteurs NADH et NADPH impliqués dans de très nombreux métabolismes redox. En suivant cette méthodologie en accord avec le développement durable, diverses molécules hétérocycliques azotées énantiopures potentiellement anticancéreuses ont été ainsi préparées. La première synthèse énantiosélective de dérivés de 4-azapodophyllotoxines avec ce procédé de réduction a été mise au point. Une méthodologie innovante, basée sur la possibilité de générer in situ la source d’hydrure a également été développée. De plus, de nouveaux organocatalyseurs dérivés de l’acide phospholanique et du ferrocènes ont également été synthétisés et évalués au sein de transformations chimiques
The control of chirality is crucial in the synthesis of chiral active biologically molecules. Numerous chiral tetrahydroquinolines have revealed outstanding biological activities, particularly in the treatment of cancer. One of the asymmetric reduction systems to access these compounds of medicinal interest combines an organic hydride source and a chiral Brønsted acid catalyst. This system is based on a biomimetic approach of NADH and NADPH cofactors involved in many redox metabolisms. Following this methodology in agreement with the sustainable development, various enantiopure nitrogen-based heterocycles have been prepared as potential anticancer drugs. The first enantioselective synthesis of 4-azapodophyllotoxine derivatives using this reduction process has been set up. An innovative methodology, based on the possibility to generate in situ the hydride source has also been developed. Moreover, news organocatalysts derived from phospholanic acid and ferrocene have also been synthesized and evaluated within chemical transformations

La chimie bioorganométallique constitue une alternative intéressante pour faire face aux problèmes de chimiorésistance chez P. falciparum, agent principal du paludisme. Ce travail de recherche est centré sur la conception, la synthèse, l'analyse structurale et l'activité antipaludique de nouveaux dérivés de la ferroquine. A partir du squelette de la ferroquine, nous avons établi un programme de synthèse d'un grand nombre de dérivés à des fins de pharmacomodulation. L'analyse structurale conformationelle des dérivés obtenus est décrite. Les résultats des études biologiques d'inhibition de la croissance parasitaire sont très prometteurs et des relations structure-activité ont pu être dégagées. Des investigations plus complexes alliant des méthodes biochimiques et biophysiques concernant le mécanisme d'action de ces nouvelles molécules ont été réalisées et permettent de mieux comprendre le mécanisme d'action de la ferroquine
Bioorganometallic chemistry has shown to be an interesting alternative to face the problems of drug resistance in P. falciparum, the main causative agent of malaria. This research work is based on the design, synthe sis, structural characterisation and antimalarial activity ofnew ferroquine derivatives. Starting from the ferro quine skeleton, in order to make a pharmacomodulation, we have synthesized a large array of structurally various FQ derivatives. Structural characterisation of the se derivatives is described. The results of the biological studies on the inhibition of the parasite growth are very promising and structure-activity relationships have been brought out. Additional investigations using biochemical and biophysical methods have been done concerning the mechanism of action of these new compounds. This allows us to have a better understanding of the mechanism of action of ferroquine

Des sondes photoactivables (composés “cagés”) dérivées de la 2-hydroxyméthylène-diméthylaminoquinoléine, ont été préparées et testées pour une application en neurophysiologie. Ces sondes montrent une stabilité hydrolytique élevée et une faible fluorescence, avec des cinétiques de photofragmentation rapides sous irradiation UV (365 nm). Il en est également de même dans des conditions biphotoniques en IR proche (730 nm). Une optimisation de cette plateforme a été réalisée en modifiant la nature et la position des substituants du chromophore, en augmentant la conjugaison et en incorporant des éléments de symétrie C2 et S3, conduisant aux sondes dipolaires, quadrupolaires (dimériques) et octupolaires (trimériques) à haute sensibilité biphotonique ( < 2,50 GM). Les dérivés les plus efficaces ont été testés dans des expériences en neurophysiologie. Tandis que les dérivés de kaïnate sont suffisamment stables en solution aqueuse à pH 7,4 pour les expériences en conditions physiologiques, les dérivés de L-glutamate et GABA ont nécessité une connexion de type carbamate avec la plateforme photoactivable. Sans irradiation, les solutions « stock » de ces composés « cagés » (c = 200-300 µM) n’ont pas produit d’effets majeurs sur l'excitabilité des neurones à en juger par le manque d'effet sur l'activité neuronale ou de potentiels d’actions synaptiques spontanés provoqués par une dépolarisation. La photolyse en lumière blanche par pulses courts d’irradiation a permis la libération de substances actives en quantité suffisante pour produire de grands courants (jusqu’à 5 nA) dans les neurones de Purkinje
Photosensitive molecular probes (‘caged’ compounds) derived from 2-hydroxymethylenedimethylaminoquinoline were prepared and tested for applications in neurophysiology. These compounds show high hydrolytic stability and low fluorescence, with fast fragmentation kinetics upon UV irradiation (365 nm), and under two photon photolysis conditions (730 nm). This platform was optimized by modifying the substitution pattern, increasing the conjugation length and incorporating C2 or S3 symmetry elements. Dipolar, quadrupolar (dimer) and octupolar (trimer) derivatives were thus synthesized and were found exhibiting high two-photon sensitivity ( < 2,50 GM). The most efficient probes were tested in neurophysiological experiments. While kaïnate derivatives are stable in aqueous solution at pH 7.4 in physiological conditions, L-glutamate and GABA derivatives required the use of a carbamate linker. Without irradiation, any major changes were observed on neuron excitability with “stock” solutions of these caged compounds (c = 200-300 µM), according to the lack of effects on neuron activity or action potentials evoked by depolarization. White light photolysis by short pulses generated sufficient active substances to induce large inward currents (up to 5 nA) in Purkinje neurons