To see the other types of publications on this topic, follow the link: Anatomopathologi.
Dissertations / Theses on the topic 'Anatomopathologi'
Create a spot-on reference in APA, MLA, Chicago, Harvard, and other styles
Consult the top 50 dissertations / theses for your research on the topic 'Anatomopathologi.'
Next to every source in the list of references, there is an 'Add to bibliography' button. Press on it, and we will generate automatically the bibliographic reference to the chosen work in the citation style you need: APA, MLA, Harvard, Chicago, Vancouver, etc.
You can also download the full text of the academic publication as pdf and read online its abstract whenever available in the metadata.
Browse dissertations / theses on a wide variety of disciplines and organise your bibliography correctly.
1
Morel, Sophie. "Imagerie grand champ en anatomopathologie." Thesis, Université Grenoble Alpes (ComUE), 2016. http://www.theses.fr/2016GREAY075/document.
Full textAbstract:
L’objectif de cette thèse a été de développer une méthode simple et rapide (35 minutes) d'imagerie afin d’enregistrer des images grand champ (jusqu’à 2,5 cm x 2,5 cm) et multi-échelles (µm-cm) de lames de tissus colorés et non colorés en anatomopathologie.La solution proposée est basée sur l’imagerie sans lentille. C’est une méthode simple, bas coût, qui permet d’enregistrer des images grand champ (10-30 mm²) d’objets épars, comme des virus, des bactéries ou des cellules. Dans ces travaux, nous montrons qu’il est possible d'obtenir en imagerie sans lentille des images d'objets denses tels que des lames de tissus colorés ou non marqués. Pour ce faire, l’échantillon est illuminé sous différentes longueurs d’onde, et un nouvel algorithme de reconstruction holographique multi-longueurs d’onde permet de reconstruire le module et la phase d’objets denses. Chaque image est reconstruite en 1,1 seconde couvrant un champ de 10 mm². Une image totale de la lame de tissu, couvrant un champ de 6,25 cm², est obtenue en 35 minutes en scannant l’échantillon au-dessus du capteur. Les images reconstruites sont multi-échelles, permettant à l’utilisateur d’observer en une seule fois la structure générale du tissu, et de zoomer jusqu’à la cellule individuelle (3-4 µm). La méthode a été testée sur différents échantillons anatomopathologiques colorés et non colorés. Au-delà des lames de tissus, l’imagerie sans lentille multi-longueurs d’onde montre des résultats encourageants pour le diagnostic de la méningite, le suivi au cours du temps d’une population bactérienne pour l’identification et la réalisation d’antibiogrammes, et le suivi au cours du temps de cultures cellulaires<br>This PhD project aims to develop a simple, fast (35 minutes), wide-field (up to 2.5 cm x 2.5 cm) multiscale (µm-cm) imaging method for stained and unstained tissue slides for digital pathology application. We present a solution based on lensfree imaging. It is a simple, low-cost technique that enables wide field imaging (10-30 mm²) of sparse objects, like viruses, bacteria or cells. In this project, we adapted lensfree imaging for dense objects observation, like stained or unstained tissue slides. The sample is illuminated under multiple illumination wavelengths, and a new multiwavelength holographic reconstruction algorithm was developed in order to reconstruct the modulus and phase of dense objects. Each image covers 10 mm² field of view, and is reconstructed in 1.1 second. An image of the whole tissue slide covers 6.25 cm². It is recorded in 35 minutes by scanning the sample over the sensor. The reconstructed images are multiscale, allowing the user to observe the overall tissue structure and to zoom down to the single cell level (3-4 µm). The method was tested on various stained and unstained pathology samples. Besides tissue slides, multiwavelength lensfree imaging shows encouraging results for meningitis diagnosis, bacteria population monitoring for identification and antibiotic susceptibility testing, and cell culture monitoring
2
FREVILLE, MICHELE. "Methodes de diagnostic et anatomopathologie dans les pleuresies." Nantes, 1990. http://www.theses.fr/1990NANT160M.
Full text
3
Vermersch, Patrick. "Cartographie biochimique des lésions de dégénérescence neurofibrillaire : contribution à l'étude du vieillissement cérébral de la maladie d'Alzheimer et des démences sous-corticales." Lille 2, 1994. http://www.theses.fr/1994LIL2T003.
Full text
4
Huet, Hélène. "Etude des effets d'efflorescences de cyanobactéries productrices de microcystines chez le poisson médaka : exposition par gavage, immunolocalisation et anatomopathologie." Paris, Muséum national d'histoire naturelle, 2014. http://www.theses.fr/2014MNHN0028.
Full textAbstract:
Les efflorescences à cyanobactéries toxiques produisent majoritairement des microcystines. Les objectifs de ce travail ont été la visualisation de la bioaccumulation des microcystines et l’évaluation de leurs effets histologiques. Le modèle animal choisi a été le poisson médaka. Les poissons ont été intoxiqués (gavage) par la MC-LR et des extraits d'efflorescences avec une dose aiguë correspondant à 5 μg eq. MC-LR par poisson. La bioaccumulation a été visualisée par immunomarquage. L'étude des effets a concerné l'anatomopathologie du foie, de l'intestin, du rein et des gonades. Une étude protéomique a concerné le foie. Les résultats obtenus ont permis i) de visualiser la bioaccumulation des microcystines et notamment des gonades mâles et femelles, ii) d'évaluer statistiquement les effets anatomopathologiques, iii) de comparer nos résultats avec ceux obtenus lors des études chroniques, et iiii) de préciser le potentiel perturbateur endocrinien des microcystines<br>Toxic cyanobacteria blooms produce mainly microcystins. The aims of this work were visualization of the bioaccumulation of microcystins and evaluation of their histological effects. The animal model chosen was the medaka fish. Fish were poisoned (oral gavaging) by MC-LR and blooms extracts with acute dose corresponding to 5 μg eq MC-LR per fish. Bioaccumulation was visualized by immunostaining. The effects studies concerned the anatomy pathology of the liver, intestine, kidney and gonads. A proteomic study was performed on liver. The results were allowed i) to visualize the bioaccumulation of microcystins including male and female gonads ii) to statistically evaluate the pathological effects, iii) to compare our results with those obtained in chronic studies and iiii) to specify the endocrine disruptive potential of microcystins
5
Ameisen, David. "Intégration des lames virtuelles dans le dossier patient électronique." Paris 7, 2013. http://www.theses.fr/2013PA077010.
Full textAbstract:
Les avancées technologiques dans le domaine de l'informatique médicale ainsi que l'augmentation systématique du volume d'information produit engendrent des questions de changement d'échelle et d'interopérabilité des nouveaux matériels, en particulier en imagerie, avec les systèmes d'information de santé. Il en résulte actuellement un manque de diversité d'images numériques sur lesquelles baser un avis médical ou en demander un second, sur place ou à distance. Nous avons ainsi conçu, développé et mis en production une plateforme web de mise en commun d'images médicales en rendant interopérable les systèmes d'acquisition et de restitution d'images normalisés et non normalisés avec les serveurs hospitaliers hébergeant les données patient. Cette plateforme donne accès à plus de 50000 documents multimédia tels que des rapports contenant du texte et des images, des images usuelles ou encore des images composées de plusieurs milliards de pixels : les lames virtuelles. Au cours de la réalisation de ces travaux, nous avons entrepris de formaliser l'appréciation visuelle de la qualité d'une image numérique et d'une lame virtuelle en élaborant des algorithmes proches de l'appréciation visuelle et plus rapide que les existants pour détecter le degré de flou présent dans les images numériques. Nous avons ensuiti développé des outils d'estimation en temps quasi-réel du flou comme premier indicateur pour l'analyse générale de la qualité des lames virtuelles pour les usages cliniques, pédagogiques et en recherche. Deux demandes de brevets, dont une en PCT, ainsi qu'une publication résultent de ces travaux, avec en perspective de nombreuses applications en imagerie généraliste et médicale<br>Advances in medical informatics as well as the systematic increase of volume of digital information that is produced leads to the questions of scalability and interoperability of new hardware, particularly in imaging, with health information Systems. This can explain the present lack of diversity of digital images on which to base - or ask for - a medical opinion, whether on-site or from a remote location. We therefore designed, developed and put into production a web platform for sharing medical images by making acquisition and visualization Systems of standardized and non-standardized image interoperable with health information Systems hosting the patients' medical information. This platform provides access to more than 50000 multimedia files such as reports containing both text and images, common medical images and images made of billions of pixels: the whole slide images. During the completion of this work, we undertook to formalize what the visual assessment of the quality of a digital image and a whole slide image meant. We so designed algorithms or methods close to the visual assessment and faster than those published for 40 years in this field of imaging to detect in particular the amount of blur present in digital images. We then designed and developed tools to assess in near real-time the amount of blur present in a whole slide image as a first indicator for a more general assessment of the quality of a whole slide image for clinical use, teaching and research. This research resulted in two patent applications, including one in PCT, and one publication with the perspective of numerous applications in digital medical imaging
6
CARLOTTI, BRUNO. "Anatomie chirurgicale du nerf facial exo-cranien : applications a la chirurgie plastique de la face et du cou." Nice, 1993. http://www.theses.fr/1993NICE6533.
Full text
7
Buisseret, Laurence. "Clinical significance of immune response in breast cancer." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2017. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/259895.
Full textAbstract:
La présence d’une immunité anti-tumorale est maintenant bien établie et ce, y compris dans le cancer du sein pourtant considéré comme peu immunogénique. Cette notion a été récemment renforcée dans différentes études qui ont mis en évidence une corrélation entre la présence d’un infiltrat immun au niveau des cancers du sein primaires et le pronostic des patientes. La réponse immune anti-tumorale n’est cependant pas assez efficace pour contrôler la survenue du cancer. En effet, différents mécanismes sont utilisés par les cellules tumorales pour échapper au système immunitaire comme l’expression de ligands inhibant les cellules immunes ou la production de médiateurs immunosuppresseurs dans le microenvironnement tumoral.Ces mécanismes sont la cible des thérapies immunomodulatrices visant à réactiver la réponse immune anti-tumorale. L’approche utilisant les inhibiteurs de points de contrôle a clairement montré des résultats très encourageants pour le traitement du mélanome et du cancer du poumon. De nombreux traitements immunomodulateurs sont actuellement à l’étude dans le cancer du sein. L’objectif de ce travail de thèse de doctorat est de caractériser la réponse immune dans le cancer du sein en s’intéressant plus particulièrement à l’infiltration lymphocytaire tumorale et à l’expression de marqueurs impliqués dans l’échappement au système immunitaire. La première partie de ce travail étudie différents aspects méthodologiques permettant la quantification histologique des cellules immunes. Il démontre que l’immunohistochimie offre des résultats très reproductibles et permet de distinguer des sous-types de lymphocytes ainsi que leur organisation en structures lymphoïdes tertiaires. Il démontre également que la quantification sur biopsies préthérapeutiques est représentative de la tumeur. Enfin, l’analyse d’images se révèle être un outil utile et fiable pour quantifier l’infiltration lymphocytaire tumorale.Le deuxième volet de cette thèse consiste en une caractérisation détaillée de la densité, de la composition, et de l’organisation de l’infiltrat lymphocytaire tumoral. L’analyse par cytométrie en flux montre que d’une part, les tumeurs sont plus infiltrées en lymphocytes que le tissu mammaire sain et d’autre part, cet infiltrat est composé d’un plus haut taux de lymphocytes T CD4 et B associé à une diminution du taux de CD8. Dans 60% des cas, des structures lymphoïdes tertiaires, composées d’un follicule delymphocytes B et de cellules dendritiques entourés de lymphocytes T, sont observées dans le stroma péri-tumoral. Le niveau d’infiltration lymphocytaire et son organisation en structures lymphoïdes sont positivement corrélées à l’expression de PD-1, un récepteur inhibiteur de l’activation des cellules immunes, et de son ligand PD-L1. La dernière partie de ce travail étudie l’expression de l’enzyme CD73 impliquée dans la production d’adénosine, un puissant médiateur immunosuppresseur dans le microenvironnement tumoral. L’expression de CD73 a été mesurée par immunofluorescence combinée à une analyse d’images dans une série de cancers du sein de type triple négatif. Celle-ci est significativement associée à un plus mauvais pronostic, et est inversement corrélée à l’infiltration immune. En conclusion, les résultats découlant des différents chapitres de cette thèse démontrent qu’une réponse immune est présente dans le cancer du sein et appuie la pertinence de développer des stratégies thérapeutiques pour renforcer la réponse immune anti-tumorale dans le cancer du sein. La combinaison de marqueurs immuns tels que ceux étudiés dans ce travail permettrait de mieux caractériser le type de réponse immune anti-tumorale afin de guider le choix de la thérapie immunomodulatrice et aussi de sélectionner plus adéquatement les patientes susceptibles d’en bénéficier.<br>Doctorat en Sciences médicales (Médecine)<br>info:eu-repo/semantics/nonPublished
8
Karaca, Melis. "Hétérogénéité fonctionnelle des cellules β pancréatiques in vivo basée sur l'expression du marqueur de surface PSA-NCAM". Paris 7, 2008. http://www.theses.fr/2008PA077128.
Full textAbstract:
Le diabète de type 2 (DT2) est une affection métabolique caractérisée par la présence d'une hyperglycémie chronique résultant de deux anomalies interdépendantes, la diminution de la sensibilité des tissus cibles à l'insuline ou insulinorésistance et l'altération des cellules β pancréatiques à sécréter l'hormone. Le développement des connaissances sur la maladie fait du dysfonctionnement des cellules β l'élément clé de la détérioration de l'équilibre glycémique. Mon travail de thèse s'inscrit dans l'étude de l'hétérogénéité fonctionnelle des cellules β pancréatiques. L'originalité de ce travail repose sur l'utilisation de la protéine PSA-NCAM, la forme polysialylée de NCAM, marqueur de fonctionnalité des cellules β, comme outil pour trier deux sous-populations de cellules β que nous avons caractérisées chez le rat. Nous avons également étudié le comportement de ces sous-populations dans un modèle de plasticité pancréatique et un autre de DT2. Finalement nous avons cherché à explorer cette hétérogénéité chez l'Homme. Nos données (i) montrent que les deux sous-populations β⁺ et β⁻ diffèrent par leur transcriptome et leur activité métabolique et (ii) que leur proportion varie en réponse à une demande accrue en insuline mais différemment en fonction de l'état physiologique ou physiopathologique dans les modèle animaux utilisés (iii) confirment que PSA-NCAM est un marqueur de choix de la masse fonctionnelle des cellules β et (iiii) apportent la preuve que le concept d'hétérogénéité fonctionnelle des cellules β existe in vivo, y compris chez l'Homme. Ces résultats supportent l'idée qu'une altération de la plasticité des cellules β pancréatiques, c'est-à-dire, son incapacité à recruter des cellules p totalement fonctionnelles, peut contribuer à la détérioration de la sécrétion d'insuline dans le diabète de type 2. PSA-NCAM apparaît comme un biomarqueur potentiel pour l'étude par imagerie de la masse β fonctionnelle in vivo. Par ailleurs, comprendre le lien entre les cellules β⁺ et β⁻ est une étape nécessaire dans l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques afin d'améliorer le statut fonctionnel de cellules p avec une capacité sécrétoire diminuée comme dans le DT2<br>The mass of pancreatic beta cells varies according to physiological or physiopathological increase* in insulin demand. It is hypothesized that functionally distinct beta cell subpopulations take part in this process. Here we show that functional beta-cell heterogeneity exists in vivo and involves at lea two subpopulations in rats, i. E. Cells highly (beta+) and poorly (beta-) labelled for the membrane protein PSA-NCAM. Unlike beta- cells, beta+ cells express functional beta cell markers and are highly responsive to insulin secretagogues. Whereas beta- cells represent the main population in diabetic pancreas, an increase in beta+ cells is associated with gain of function that follows glucose overload. Since this heterogeneity is also observed in human pancreas, these findings pinpoint two beta cell subpopulations as new targets involved in endocrine pancreas plasticity and in beta cell defects in type 2 diabetes. Manipulations of these subpopulations may provide novel approaches for anti-diabetic strategies
9
Khelia, Imen. "Etude biomécanique de la propulsion du fauteuil roulant manuel par les personnes âgées souffrant ou non de douleurs d'épaules." Paris, ENSAM, 2003. https://pastel.archives-ouvertes.fr/pastel-00000446.
Full text
10
Vibol, Chhor. "Polarisation microgliale dans la neurotoxicité des médicaments anesthésiques et dans les lésions cérébrales aiguës." Paris 7, 2014. http://www.theses.fr/2014PA077039.
Full textAbstract:
Les cellules immunitaires du système nerveux central, notamment la microglie, génèrent une neuro-inflammation en réponse à une lésion cérébrale aiguë. Dans un premier temps, nous avons caractérisé in vitro les marqueurs d'activation microgliale M1-M2. Nous avons ainsi mis en évidence qu'un stimulus pro-inflammatoire (LPS) induit une augmentation des marqueurs M1/M2b associée à une neurotoxicité alors qu'un stimulus anti-inflammatoire (IL-4) induit une augmentation des marqueurs M2a associée à une neuroprotection. Nous nous sommes ensuite intéressés au rôle de la neuro-inflammation dans un modèle de traumatisme crânien pédiatrique. Dans ce modèle, nous avons retrouvé un profil d'activation microgliale anti-inflammatoire M2 ainsi qu'une infiltration mastocytaire précoce. Nous avons également démontré que le blocage de la dégranulation mastocytaire a entraîné un effet neuroprotecteur persistant et a atténué le profil pro-inflammatoire de l'activation microgliale. Enfin, nous avons étudié le rôle spécifique de l'inflammation microgliale in vitro dans la neurotoxicité des anesthésiques généraux intraveineux. Seul le propofol avait une neurotoxicité médiée par la microglie conditionnée par la présence d'un stimulus inflammatoire et possiblement expliquée par une augmentation de cytokines M1 pro-inflammatoires. Nous avons mis en évidence le rôle important de l'inflammation dans des modèles d'excitotoxicité et de neurotoxicité. La possibilité de modulation de l'inflammation et de l'activation microgliale, via des interactions complexes avec les autres cellules immunitaires, représentent une nouvelle voie de recherche de thérapeutiques neuroprotectrices<br>Immune cells of the central nervous system, such as microglia, induce neuro-inflammation in acute brain injuries. First of all, we characterized M1-M2 microglial activation markers in vitro following pro or anti-inflammatory stimuli. A pro-inflammatory stimulation by LPS increased M1/M2b markers and induced neurotocity while an anti-inflammatory stimulus (IL-4) increased M2a markers and led to neuroprotection. Moreover, we displayed the capacity of microglial memory that modulated microglia activation according to a former stimulation. Then, we studied the role of microglial inflammation in the intravenous anaesthetics neurotoxicity in vitro. Each anaesthetic displayed a direct or indirect neurotoxicity. Propofol was the only one among the three drugs to induce a microglia-mediated neurotoxicity which was conditioned by the presence of a pro-inflammatory stimulation and which could be explained by an increase of M1 pro-inflammatory cytokines. Finally, we studied the role of neuroinflammation and the modulation of microglial activation in a model of pediatric traumatic brain injury. We found an early anti-inflammatory microglial activation (M2) and mast tell infiltration. We also showed a major role of mast cells whose degranulation blockade caused persistent neuroprotective effect and mitigated pro-inflammatory microglial activation. We highlighted the major role of inflammation in the evolution of brain damage in models of excitotoxicity or neurotoxicity. Modulation of inflammation and microglial activation, through complex interactions with other immune cells such as mast cells, is a new research area which would lead to new neuroprotective therapeutics
11
Hassoun, Sidi Mohamed. "Dysfonction myocardique septique : conséquences des altérations de l'homéostasie calcique et mitochondriales." Lille 2, 2008. http://www.theses.fr/2008LIL2S030.
Full textAbstract:
La dysfonction myocardique observée au cours du choc septique est souvent attribuée aux effets délétères de nombreux médiateurs circulants issus de la réponse inflammatoire systémique (cytokines pro-inflammatoires, NO, sphingosine, etc). L'activation des voies biochimiques de l'apoptose joue également un rôle important dans l'apparition des anomalies contractiles. A l'échelon cellulaire, ces anomalies sont associées à une baisse du transitoire calcique et du potentiel de membrane mitochondrial. En revanche, à l'échelon subcellulaire, les mécanismes de la dysfonction myocardique ne sont pas encore élucidés. Notre travail a consisté, dans un premier temps, à étudier l'implication du pore de transition de perméabilité (PTP) mitochondriale dans la dysfonction cardiaque. Pour ce faire, nous avons développé une approche multiparamétrique in vitro d'étude de la fonction mitochondriale en vérifiant que les effets de la sphingosine connus sur cellules étaient similaires sur mitochondries isolées. Ensuite, l'utilisation de dérivés non-immunosuppresseurs de la cyclosporine ou la surexpression de Bcl-2 a permis de prévenir la dysfonction cardiaque consécutive à la péritonite chez la souris, prouvant ainsi l'implication du PTP dans la dysfonction myocardique septique. Dans un second travail, nous avons cherché par quels mécanismes l'activation des caspases participe à la baisse du transitoire calcique du cardiomyocyte septique. Nos résultats ont mis en évidence une augmentation de la fuite calcique et un déficit de recapture du calcium dépendant de la pompe Ca2+/ATPase (SERCA2) sur des fractions vésiculaires enrichies en réticulum sarcoplasmique (RS) isolées de coeurs de rats traités par l'endotoxine. Ces anomalies sont prévenues par le zVAD. Fmk, un inhibiteur de caspases à large spectre. D'un point de vue moléculaire, nous avons pu montré que le clivage de la phosphatase de type PP2A par la caspase-3 provoque une augmentation de l'activité phosphatasique qui est alors responsable de ces anomalies du RS. Ainsi, les connaissances fondamentales acquises au cours de ce travail seront directement valorisables par la mise au point de nouvelles stratégies thérapeutiques dans la prise en charge de la dysfonction myocardique
12
Lancel, Steve. "Dysfonction myocardique septique : un nouveau rôle pour les effecteurs de l'apoptose." Lille 2, 2005. http://www.theses.fr/2005LIL2S017.
Full textAbstract:
En dépit de l'amélioration des thérapeutiques anti-infectieuses, le choc infectieux ou septique s'accompagne d'une mortalité extrêmement élevée. Dans l'évolution de la maladie, l'apparition d'une dysfonction myocardique est un élément de mauvais pronostic. Celle-ci est habituellement attribuée aux effets délétères des différents médiateurs libérés lors de la réponse inflammatoire. Les processus d'apoptose sont également impliqués dans la physiopathologie de la dysfonction myocardique septique. Dans un premier temps, notre travail a consisté à caractériser in vivo et in vitro un modèle de défaillance myocardique septique. Le modèle in vivo a permis de vérifier l'intensité de la réponse inflammatoire systémique et myocardique par l'étude des voies d'activation cellulaire NFkB dépendantes. Le modèle in vitro a permis d'établir le lien fonctionnel entre l'activation du processus apoptotique induit par des molécules pro-apoptotiques telles que la sphingosine et l'apparition d'une anomalie contractile de la cellule cardiaque. Ces résultats nous ont conduits à démontrer par quels mécanismes le processus apoptotique pouvait altérer la fonction contractile. Nos travaux ont montré que les processus enzymatiques et mitochondriaux d'apoptose sont rapidement activés mais que l'activation des caspases effectrices, enzymes protéolytiques, ne conduit pas à la dégradation nucléaire terminale et à la mort cellulaire. En revanche, les caspases effectrices, à l'origine d'une désorganisation des sarcomères et d'une perturbation de l'homéostasie calcique, sont directement responsables de la défaillance cardiaque. Ainsi, les connaissances fondamentales acquises au cours de ce travail de thèse seront directement valorisables par la mise au point de nouvelles stratégies thérapeutiques du choc septique humain<br>Despite numerous advances in medical treatment, infectious shock also called septic shock is associated with an extremely high mortality rate. Sepsis-induced myocardial dysfunction is greatly associated with a fatal outcome. Most of the sepsis-induced myocardial dysfunction has been attributed to the deleterious effects of mediators released during the inflammatory response. Apoptosis processes are also involved in the pathogenesis of sepsis-induced myocardial dysfunction. The first aim of our study was to characterize both an in vivo and an in vivo model of sepsis-induced myocardial dysfunction. First, in the in vivo model, we checked that NFkB-dependent pathways, which represent a hallmark of the inflammatory response, were activated. In the in vitro model, the use of sphingosine, a pro-apoptotic molecule, unravelled a possible link between apoptotic pathway activation and cardiac cell contractile dysfunction. These results required further studies in order to explain how apoptotic processes may lead to myocardial dysfunction. We showed that mitochondria and apoptotic proteases are rapidly activated. Interestingly, although effector caspases are not associated with terminal nuclear degradation and cell death these proteolytical enzymes lead to sarcomeric destruction and calcium homeostasis alterations. Such modifications are responsible for contractile dysfunction Thus, these new fundamental mechanisms could be useful to develop new therapeutic strategies in the human septic shock
13
Brechot, Nicolas. "Rôle de la thrombospodine -1 dans l'ischémie critique des membres inferieurs." Paris 7, 2010. http://www.theses.fr/2010PA077267.
Full textAbstract:
La Thrombospondine-1 (TSP-1) est sécrétée par les cellules endothéliales et les macrophages dans les tissus de patients souffrant d'ischémie critique de membre inférieur (ICMI). Cette protéine matricellulaire possède d'importantes propriétés anti-angiogéniques et de modulation de l'état d'activation des macrophages. Nous avons testé l'effet de son invalidation dans un modèle animal d'ICML. Les macrophages intra-tissulaires présentent un état d'activation moins pro-inflammatoire chez les 1 souris TSP-1 KO. Cette transition d'activation s'accompagne d'une augmentation de l'angiogenèse et de la régénération musculaire post-ischémiques, et d'une importante protection tissulaire vis-à-vis de la nécrose. A l'aide d'une déplétion en macrophages, nous montrons que la modulation de l'état d'activation des macrophages est directement responsable de la protection tissulaire observée. Nous retrouvons par ailleurs une réduction importante de la phagocytose des fibres musculaires nécrosées chez les souris TSP-1 KO. La phagocytose de ces fibres étant un signal pro-inflammatoire pour les macrophages in vitro, nous proposons la modulation de la phagocytose par la TSP-1 comme un des régulateurs essentiels de l'état d'activation des macrophages dans notre modèle. Ce travail de thèse définit donc la modulation de l'état d'activation des macrophages comme une nouvelle approche thérapeutique dans l'ICMI. Il suggère par ailleurs que la phagocytose joue un rôle essentiel dans la promotion d'un état d'activation pro-inflammatoire et délétère des 1 macrophages dans cette pathologie. Enfin, ce travail définit la TSP-1 comme une nouvelle cible thérapeutique potentielle dans l’ICMI<br>Thrombospondin-1 (TSP-1) is highly expressed in ischemic tissues during CLI in humans. TSP-1 is a matricellular protein that displays well-known angiostatic properties, and regulates inflammation in vivo. We sought to investigate its function in a mouse model of CLI. Using a genetic model of tsp-1 KO mice subjected to femoral artery excision, we report that tsp-1 KO mice were clinically and histologically protected from necrosis compared to controls. Tissue protection was associated with increased angiogenesis and muscle regeneration. We next showed that macrophages present in ischemic tissues exhibited distinct phenotypes in tsp-1 KO and wt mice. A strong reduction of necrotic myofibers phagocytosis was observed in tsp-1 KO mice. Consistently with the finding that phagocytosis of muscle cell debris is a potent pro-inflammatory signal for macrophages in vitro, macrophages exhibited a reduced postischemic pro-inflammatory activation state in tsp-1 KO mice, characterized by a reduced Ly-6C expression and a less proinflammatory cytokine expression profile. Finally, monocyte depletion reversed protection from necrosis observed in tsp-1 KO mice, demonstrating that macrophages mediated tissue protection in these mice. This study defines targeting postischemic macrophage activation state as a new potential therapeutic approach to protect tissues from necrosis and promote tissue repair during CLI. Furthermore, our data suggest that phagocytosis plays a crucial role in promoting a deleterious intra-tissular pro-inflammatory macrophage activation state during critical injuries. Finally, our results describe TSP-1 as a new relevant physiological target during critical leg ischemia
14
Elkhatib, Razan. "Caractérisation de la lamina nucléaire et de ses protéines partenaires au cours de la spermatogenèse humaine." Thesis, Aix-Marseille, 2017. http://www.theses.fr/2017AIXM0203.
Full textAbstract:
La morphogénèse des spermatozoïdes a lieu pendant la spermiogénèse, la dernière phase de la spermatogenèse.Cette différenciation est accompagnée de modifications drastiques de l’enveloppe nucléaire associées à un fort remodelage chromatinien. Notre travail été centré sur l'enveloppe nucléaire des spermatides pendant la spermiogénèse humaine. Nous avons notamment caractérisé la lamina nucléaire, réseau protéique composant de l’enveloppe nucléaire, et ses protéines partenaires potentiellement impliqués dans les liaisons lamine-chromatine: les protéines à domaine LEM, LBR, la protéine chromatinienne BAF et BAF-L.Nous avons révélé la présence exclusive des lamines de type B concentrées au pôle postérieur à la fin de la spermiogénèse dans les spermatozoïdes, et nous avons identifié et caractérisé l’isoforme testicule-spécifique lamine B3 humain.Nous avons découvert et caractérisé la lamine A2, un isoforme méiotique du gène LMNA, chez l'homme et la souris.Nous avons ensuite étudié ces protéines chez des patients atteints de globozoospermie, et nous avons pu identifier BAF comme un nouveau biomarqueur de l’immaturité des noyaux de spermatozoïdes. Par ailleurs, nous avons identifié la deuxième mutation perte de fonction dans le gène SUN5 chez 3 patients apparentés, et validé son implication dans la mise en place de la jonction tête-flagelle des spermatozoïdes.Notre caractérisation de la lamina nucléaire et ses protéines partenaires au cours de la spermiogénèse humaine apporte une meilleure compréhension de son rôle dans la différenciation des spermatides en spermatozoïdeset peut être la base de nouveaux champs d’investigation cas d’infertilité liés à des anomalies nucléaires<br>The morphogenesis of mature spermatozoa takes place during spermiogenesis, the last phase of spermatogenesis.This differentiation involves drastic changes in the nuclear envelope associated with profound chromatin remodelling.Our work was focused on the nuclear envelope of spermatids during human spermatogenesis.We have characterized, the nuclear lamina, a protein meshwork component of the nuclear envelope, and its protein partners potentially implicated in the linkage lamin-chromatin: LEM-domain proteins, LBR, chromatinien protein BAF and BAF-L.Our study revealed the exclusive presence of B-type lamins concentrated at the posterior pole of mature spermatozoaat the end of spermiogenisis and we have identified and characterised the testis-specific isoform lamin B3 in human.We have also discovered and characterized the lamin A2, a meiotic isoform expressed from the LMNA gene in human and mouse. By studying abnormal globozoospermic spermatozoa, we were able to identify BAF as a potential biomarker of spermatozoa nucleus immaturity.Moreover, we have identified the second loss-of-function mutation in the nuclear envelope protein SUN5 in three related patients, and thus demonstrated its involvement in the formation of the spermatozoa head-tail junction.Our characterization of the nuclear lamina and its protein partners during human spermiogenesis, provides a better understanding of its role in the differentiation of spermatids into spermatozoa, and provides a solid basis for future investigation of cases of male infertility related to nuclear anomalies
15
Crépin, Ronan. "Génération d'anticorps thérapeutiques par phage display dirigés contre le récepteur de la transferrine et le récepteur Kit." Paris 11, 2010. http://www.theses.fr/2010PA11T081.
Full text
16
Lavenu, Marie-Cécile. "Les cellules geantes en pathologie osseuse : tumeurs a cellules geantes et autres processus pathologiques. etude histologique et ultrastructurale in vivo et in vitro." Paris 5, 1991. http://www.theses.fr/1991PA05S016.
Full textAbstract:
Cent vingt cinq observations de lesions osseuses a cellules geantes multinucleees (cgm) ont ete etudiees en ultrastructure toutes in vivo, certaines in vitro : tumeur a cellules geantes (soixante dix dont vingt neuf en culture), tumeur des tendons et des gaines, kyste anevrismal, maladie osseuse de paget, sarcome sur maladie de paget, osteoblastome, fibrome chondromyxoide, chondroblastome, osteosarcome a cellules geantes, fibrome non ossifiant, kyste essentiel, histiocytofibrome malin, dysplasie fibreuse, hyperparathyroidisme, et deux observations originales comportant des inclusions paramyxovirus-like : un cas de dysplasie fibreuse familiale et un cas de sarcome d'ewing, faits jamais rapportes jusque la. Les cgm sont comparees a l'osteoclaste pour conclure a une similitude morphologique, comportementale et immunologique. Les inclusions paramyxovirus-like des cgm sont particulierement etudiees. Leur importance diagnostique et etiopathogenique est discutee. Sur un plan de biologie fondamentale, l'etude ultrastructurale in vivo et in vitro met en evidence - des centrioles regroupees en centrospheres geantes dans les cgm, - une ciliogenese rudimentaire des elements mononuclees tumoraux et non tumoraux des lesions osseuses a cgm.
17
Funck-Brentano, Thomas. "Tissu osseux et métabolisme du cartilage : implication au cours de l'arthrose." Paris 7, 2013. http://www.theses.fr/2013PA077147.
Full textAbstract:
Au cours de l'arthrose, le tissu osseux est le siège de modifications qui ont longtemps été considérées comme secondaires à l'atteinte du cartilage. Ces dernières pourraient favoriser la chondrolyse. Le but de cette thèse est d'étudier l'effet du remodelage osseux sur le métabolisme du cartilage. Nous avons étudié l'effet de l'inhibition de la résorption osseuse chez des souris ayant un hyperremodelage osseux induit par ovariectomie. Chez ces souris, l'inhibition de la résorption par le pamidronate protégeait des lésions arthrosiques induites par méniscectomie. Des études de transfert de surnageant de cultures d'expiants d'os et de cartilage humains ont montré que des molécules du microenvironnement osseux étaient capables de réguler le catabolisme du cartilage, en particulier l'ostéoprotégérine. Nous avons ensuite étudié comment la voie de signalisation canonique Wnt était activée au cours du développement des lésions arthrosiques. La voie canonique Wnt était principalement activée dans le tissu osseux, en particulier dans les ostéocytes et les ostéophytes. En revanche, dans le cartilage, cette voie était peu activée, et chaque antagoniste avait un pattern d'expression spécifique. Lorsque cette voie était inhibée par la surexpression de dickkopfl (Dkkl) sélectivement dans le tissu osseux, les souris avaient moins de lésions arthrosiques. Cet effet protecteur sur le cartilage n'était pas dû à un effet direct de Dkkl sur le cartilage, mais à une diminution de l'expression de VEGF par le tissu osseux. Ces données soulignent les liens étroits entre l'os et le cartilage au cours de l'arthrose, et démontrent que cibler le tissu osseux peut moduler les lésions du cartilage<br>In osteoarthritis (OA), bone modifications occur and have been considered as secondary to cartilage lesions. However, from early stages, these changes could be part of the mechanisms leading to chondrolysis. The aim of this thesis is to study the effect of bone on cartilage metabolism in OA. We first studied the effect of inhibiting bone resorption in mice with high bone remodeling induced by ovariectomy. In these mice, pamidronate prevented OA lesions induced by joint instability. We showed by transferring culture supernatant of human bone explants on cartilage explants that molecules from bone micro-environment was able to regulate cartilage catabolism. Among them, we demonstrated the role of osteoprotegerin. We then studied the activity of the Wnt signaling pathway in the OA joint. In our model, Wnt activity was mainly observed in osteocytes of the subchondral bone and in forming osteophytes. In cartilage, Wnt activation was observed in few chondrocytes in the zones with marked OA lesions, and each Wnt antagonist had a specific expression pattern. The increase in Wnt activity in the bone paralleled the increase in bone fraction in the epiphyses of OA joints. When Wnt was selectively inhibited in the bone using dicckopfl (Dkkl) transgenic mice, OA was dampened. This protective effect was not due to a direct effect of Dkkl on chondrocytes, since Dkkl has a procatabolic effect in vitro and ex vivo. However, Dkkl overexpression in the bone induced a decrease in VEGF expression, thereby decreasing cartilage catabolism. These data highlight the links between bone and cartilage in OA, and show that targeting bone can impact cartliage lesions
18
Barete, Stéphane. "Implications des tyrosine kinases dans la physiopathologie et la thérapeutique des mastocytoses." Paris 7, 2012. http://www.theses.fr/2012PA077058.
Full textAbstract:
Les mastocytoses représentent un ensemble de pathologies hétérogènes par l'accumulation et/ou à l'activation de mastocytes dans divers tissus. Les mastocytes, dérivent de progéniteurs, expriment KIT un récepteur membranaire à activité tyrosine kinase (TK) codé par le proto-oncogène A77", impliqué dans la différenciation et l'activation du mastocyte. Des mutations activatrices situées majoritairement sur l'exon 17 (au codon 816) de KIT sont impliquées dans les mastocytoses. Or, certains adultes (5% à 30%) et enfants (14%) atteints n'ont pas de mutation de KIT trouvée après séquençage (wild type : WT). Une physiopathologie impliquant d'autres TK est alors envisageable. Les formes indolentes de mastocytoses peuvent être traitées par thérapie ciblée, quand le traitement standard est insuffisant, en bloquant KIT WT comme avec Pimatinib. Dans ce travail nous avons décrit des précurseurs des mastocytes et les prévalences des mutations sur des cohortes de patients. Nous avons étudié le transcriptome centrée sur le kinome en recherchant dans les tissus infiltrés (peau et moelle) s'il existait un profil de tyrosine kinase particulier pour les patients WT par comparaison à ceux mutés en 816. Nos résultats ont montré la surexpression de 4 kinases (JAK3, LYN, TEK, IGF1R) dans la peau mutée en KIT 816. Ensuite nous avons rapporté dans deux études, dans les formes indolentes, l'efficacité du masitinib, un nouvel inhibiteur de TK, qui agirait par blocage de la kinase LYN indépendamment du statut mutationnel de KIT. Si les TK peuvent représenter des cibles thérapeutiques pour les mastocytoses avec KIT muté, la physiopathologie des mastocytoses WT reste à explorer par d'autres techniques<br>Mastocytosis is a heterogeneous disorder characterized by an accumulation of proliferative mast cells with activation in various tissues. Derived from progenitors, mast cells express the membrane KIT receptor encoded by KIT proto-oncogene, which is involved in cellular differentiation and activation. KIT activating mutations, mainly in exon 17 (816 codon position), have been involved in mastocytosis, However, mutation after KIT sequencing analysis is lacking for some affected adults (5% to 30%) and children (14%) (wild type: WT). So, one can speculate that others tyrosine kinases might be involved in pathophysiology of WT mastocytosis. Targeted therapy is an option for indolent systemic mastocytosis (ISM) when symptomatic care is inefficient, to block KIT WT signal transduction and/or proliferation as observed with imatinib. In this work, we have described mast cells precursors and mutations' frequencies among patients cohorts. In another work about WT patients, we have searched in inflltrated tissues (skin and bone marrow) to identify a specific kinase profile comparing to mutated patients. In this transcriptomic study, focused on kinome, our results showed up-regulation of four kinases TK (JAK3, LYN, TEK, IGF1R) in KIT 816 skin. We have then observed in two studies in ISM, a similar efficacy of masitinib, a new tyrosine kinase inhibitor, which might block LYN kinase, independently of KIT mutational status. If these TK might open therapeutic targets for mutated patients, WT mastocytosis pathophysiology remains to be investigated with others research tools
19
Tata, Brooke. "Evidence For the Requirement of the Vesicular Protein, Rabconnectin-3α, in the Activation and Maturation of the Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH) Neuronal Network". Sorbonne Paris Cité, 2015. http://www.theses.fr/2015USPCC132.
Full textAbstract:
Les neurones GnRH sont les principaux régulateurs de l'axe HPG de la puberté et de la fonction de reproduction normale. La puberté se caractérise par une maturation des circuits neuronaux. Cette période de maturation sexuelle dépend ainsi de profondes modifications de la régulation des connexions synaptiques et de la plasticité des neurones à GnRH. Les mécanismes responsables de ces modifications restent mal compris, mais ceux-ci pourraient dépendre de modifications structurales et de la maturation des neurones à GnRH. On a identifié une mutation dans le gène DMXL2, qui code pour la rabconnectin-3α (rbcn3-α), une protéine d'échafaudage liée à Rab3, qui joue un rôle dans la plasticité synaptique et le relargage de neurotransmetteurs. Rbcn3-α pourrait donc participer à la plasticité et la maturation des neurones à GnRH. Notre objectif a été de caractériser la rôle de rbcn3-a dans les neurones à GnRH. Rbcn3-α est exprimé dans des neurones GnRH. De souris knockout conditionnel de Dmxl2 dans les neurones entraine un retard pubertaire et une infertilité associés à une perte significative du nombre de neurones GnRH. Pour clarifier le rôle de rbcn3-α dans les perturbations neurodéveloppementales de GnRH, nous avons produit des souris Nes-Cre::Dmx12 et GnRH-Cre::Dmx12. On a ainsi montré que les neurones GnRH immatures ne peuvent pas être activés. De souris présentent un déficit de signalisation glutamatergique dans l'hypothalamus et un défaut du contrôles-circadiens de l'ovulation. Rbcn3- α participe à la maturation et l'activation des neurones à GnRH une étape indispensable à l'initiation de la puberté<br>Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) neurons are the master regulatory output of the hypothalamus-pituitary-gonadal axis for pubertal onset. Puberty is characterized by the maturation of neuronal circuits where synaptic inputs change in the regulation of GnRH neurons to achieve pubertal onset. The mechanisms underlying these modifications remain elusive, but could be linked to the maturation of GnRH neurons. Deviations in the regulation of GnRH neurodevelopment cause pubertal delay and fertility defects. We discovered a complex neurodevelopmental disorder in human patients with a mutation in DMXL2, which encodes a vesicular protein rabconnectin-3α (rbcn3-α). Rbcn3-α is a scaffolding protein important for neuron plasticity and neurotransmitter release and can be a link between neuron plasticity and neurodevelopmental disorders with pubertal defects. Conditional neuronal Dmx12 knock-out mice (Nes::Cre;Dmx12loxp/wt) exhibitpubertal deficits, infertility, and a loss of GnRH neurons. We found loss of neuronal Dmx12 impedes GnRH neuron maturation, where immature GnRH neurons are unable to respond to potent stimuli compounded with disruptions in the circadian timed LH surge. These data indicate immature GnRH morphologies disrupts the functioning of GnRH neuronal networks. Moreover, Nes::Cre;Dmx12loxp/wt mice have decreased hypothalamic VGluT2 and increased NMDAR1 mRNA. Cre-dependent viral filling of GnRH neurons in GnRH::Cre ' Dmx12wt/wt mice showed rbcn3-a-containing terminals contact GnRH dendritic spines associated with VgluT2 terminals, and in the GnRH soma. We demonstrate rbcn3-a as a key regulator of pubertal onset and the maturation and activation of GnRH neurons
20
Pirró, Nicolas. "Modélisation du rectum et du tissu périrectal : étude anatomique et biomécanique." Aix-Marseille 2, 2008. http://www.theses.fr/2008AIX20670.
Full textAbstract:
Cette thèse qui porte sur le rectum et le tissu périrectal comporte 3 axes principaux : l’étude morphologique du rectum et du tissu périrectal, l’évaluation des possibilités de reconstructions sphinctériennes sans implantation de matériel d’électro-stimulation et l’évaluation de la faisabilité de la modélisation pelvienne dynamique patient spécifique. L’étude morphologique du rectum nous a permis de démontrer la variabilité importante de la longueur du rectum et de la hauteur de la ligne de réflexion péritonéale. Cette variabilité suggère que l’évaluation de la localisation des tumeurs du rectum utilisant une simple mesure centimétrique est insuffisante. L’étude morphologique nous a également permis de démontrer une corrélation entre le nombre de noeuds lymphatiques du rectum et la morphométrie du mésorectum. Cette corrélation pourrait être prise en considération pour déterminer le nombre minimal de noeuds lymphatiques à examiner après la chirurgie pour les malades ayant un cancer du rectum. Dans la deuxième partie de cette thèse nous avons démontré la faisabilité anatomique des reconstructions sphinctériennes utilisant le muscle gracile réinnervé par le nerveux pudendal avec une anastomose nerveuse termino-terminale ou termino-latérale. Cette technique de reconstruction pourrait permettre au muscle transposé de développer les caractéristiques d'un sphincter anal externe et d’intégrer des mécanismes sensitifs. La dernière partie de cette thèse a permis le développement d’un modèle dynamique complet de la cavité pelvienne spécifique à chaque patient. La validation d’un tel modèle est la première étape avant l’élaboration d’un modèle spécifique simulant les troubles de la statique pelvienne d’un malade et leurs corrections. Ce modèle permettra d’évaluer avant l’intervention le résultat fonctionnel de la correction chirurgicale envisagée. Cette thèse est une base pour le développement de travaux cliniques dont le but est d’améliorer la prise en charge et la qualité de vie des malades ayant une pathologie fonctionnelle ou tumorale du rectum<br>The aim if this thesis was to evaluate the rectum and perirectal tissue with 3 principal views: the morphologic study of the rectum and perirectal tissue, the evaluation of the feasibility of reconstructing the anal sphincter without electro-stimulation material and the evaluation of the feasibility of pelvic dynamic patient-specific modelling. The morphological study of the rectum allowed us to demonstrate the important variability of the rectal length and of the height of rectal peritoneal insertion line. This variability suggests that the evaluation of the location of the tumours of the rectum using a simple centimetric measure is insufficient. The morphological study also allowed us to establish a correlation between the number of the rectal lymph nodes and the rectal morphometry. This correlation should be considered when determining the minimum number of lymph nodes required for histological examination after surgery for patients with rectal cancer. In the second part of this thesis we have demonstrated the technical feasibility of reconstructing the anal sphincter using a transposed gracilis muscle and a pudendal terminoterminal or termino-lateral nerve anastomosis. This procedure could allow transposing gracilis muscle to achieve the characteristics of the external anal sphincter and to integrate intact sensory mechanisms. The last part of this thesis allowed generating a complete dynamic model of female pelvis specific to each patient. The validation of this model is the first step before the simulation of a model of pelvic floor diseases and the simulation of their corrections. This model would be a tool for the planning of surgical procedure and for a preoperative functional evaluation of the correction of pelvic floor disorders. This thesis is a basis for the development of clinical works the purpose of which is to improve the healthcare and quality of life of patients with a functional or tumoral pathology of the rectum
21
Marrache, Frédéric. "Physiopathologie de la pancréatite chronique et carcinogénèse pancréatique." Paris 7, 2009. http://www.theses.fr/2009PA077125.
Full textAbstract:
Le lien entre inflammation chronique et carcinogénèse est bien établi dans de nombreux organes. C'est notamment le cas pour le pancréas. Il a été démontré que la pancréatite chronique est un facteur de risque de survenue de radénocarcinome pancréatique. Cependant, les bases physiopathologiques de cette association ne sont que mal connues. Des travaux récents ont mis en lumière un aspect original de la carcinogénèse associée à l'inflammation chronique : dans un modèle de gastrite chronique induite par l'infection par Helicobacter, il a été démontré que des cellules d'origine médullaire sont capables de se différencier en cellules épithéliales et que leurs descendantes contribuent significativement aux différentes lésions observées au cours de la carcinogénèse gastrique (métaplasie, dysplasie de bas grade, dysplasie de haut grade, adénocarcinome invasif). L'objectif de nos travaux était de mieux comprendre le lien entre pancréatite chronique et adénocarcinome pancréatique. Pour cela, nous avons eu deux approches distinctes. La première partie de notre travail a été de créer un modèle animal de pancréatite chronique reposant sur l'expression transgénique d'une cytokine proinflammatoire, l'interleukine 1beta. Ce modèle pourra être utilisé à l'avenir pour établir un modèle de carcinogénèse pancréatique liée à l'inflammation chronique. La deuxième partie de notre travail avait pour objectif d'étudier la capacité des cellules d'origine médullaire à se différencier en cellules pancréatiques au cours de la pancréatite chronique. Nous avons pu montrer qu'au cours de la pancréatite chronique les cellules d'origine médullaire peuvent se différencier en cellules étoilées du pancréas, et plus rarement en cellules canalaires<br>The association between chronic inflammation and carcinogenesis is well established in numerous organs. This is especially the case for the pancreas, where chronic pancreatitis is a demonstrated risk factor of pancreatic adenocarcinoma. However, the pathophysiology of this association is unknown. A recent study highlighted an original aspect of inflammation associated carcinogenesis: The authors showed that in a chronic gastritis model, bone marrow derived cells can differentiate into epithelial cells and that their progeny contributes significantly to the various lesions observed during gastric carcinogenesis (metaplasia, dysplasia, invasive tumor). The aim of our work was to better understand the link between chronic pancreatitis and pancreatic adenocarcinoma. To do so, we had two different approaches: The first part of our work aimed at creating an animal model of chronic pancreatitis based on the transgenic expression of a pro-inflammatory cytokine, interleukin 1beta. This model constitutes a good base to establish in the future a model of pancreatic carcinogenesis associated with chronic inflammation. The second part of our work aimed at investigating the possibility that bone marrow derived cells differentiate into pancreatic cells'during chronic pancreatitis. We showed that during chronic pancreatitis, bone marrow derived cells can differentiate into pancreatic stellate cells, and more rarely, into ductal cells
22
Heresbach-Le, Berre Nathalie. "Valeur des biopsies rectocoliques pour le diagnostic des maladies inflammatoires cryptogenetiques de l'intestin." Rennes 1, 1993. http://www.theses.fr/1993REN1M101.
Full text
23
Van, Eycke Yves-Remi. "Image processing in digital pathology: an opportunity to improve the characterization of IHC staining through normalization, compartmentalization and colocalization." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2018. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/277642.
Full textAbstract:
With the increasing amount of information needed for diagnosis and therapeutic decision-making, and new trends such as “personalized medicine”, pathologists are expressing an increasing demand for automated tools that perform their most recurrent tasks in their daily practice, as well as an increase in the complexity of the analyses requested in their research activities. With current advances in histopathology, oncology, and biology, the current questions require the analysis of protein expression - evidenced using immunohistochemical (IHC) staining - within specific histological structures or tissue components, or the analysis of the co-expression of several proteins in a large number of tissue samples. In this Ph.D. thesis, we developed innovative solutions to make these analyses available for pathologists. To achieve this objective, we have used recent “machine learning” and, in particular, “deep learning” methodologies. We addressed different problems such as image normalization, to solve the important problem of inter-batch variability of IHC staining, and the automatic segmentation of histological structures, to compartmentalize protein expression quantification. Finally, we adapted image registration techniques to Tissue MicroArray (TMA) slide images to enable large-scale analyses of IHC staining colocalization. While imagenormalization will improve study reproducibility, the tools developed for automated segmentation will drastically reduce time and expert resources required for some studies as well as errors and imprecision due to the human factor. Finally, the work on image registration can provide answers to complex questions that require studying the potential interaction between several proteins on numerous histological samples.<br>Avec la quantité croissante d’informations nécessaires au diagnostic et à la prise de décision thérapeutique, et le développement de la “médecine personnalisée”, les pathologistes ont un besoin croissant d’outils automatisés pour exécuter leurs tâches les plus récurrentes. Ces outils se doivent également de réaliser des tâches de plus en plus complexes. En effet, avec les progrès récents en histopathologie, oncologie et biologie, les questions actuelles demandent, par exemple, l’analyse de l’expression de protéines révélées par marquages immunohistochimiques (IHC) au sein de structures ou compartiments histologiques spécifiques, ou encore l’analyse de la co-expression de plusieurs protéines dans un grand nombre d’échantillons. Dans cette thèse de doctorat, nous avons développé des solutions innovantes pour mettre ce type d’analyse à la disposition des pathologistes. Pour atteindre cet objectif, nous avons notamment fait appel à des méthodologies récentes de “machine learning” et, particulièrement, de “deep learning”. Nous avons ainsi abordé différentes questions telles que la normalisation d’images, pour résoudre l’important problème de la variabilité des marquages IHC, et la segmentation automatique de structures histologiques, pour permettre une quantification compartimentée de l’expression de protéines. Enfin, nous avons adapté des techniques dites de “recalage” aux images de lames de Tissue MicroArrays (TMA) pour permettre des analyses de colocalisation de marquages IHC à grande échelle. Alors que la normalisation des images améliore la reproductibilité des évaluations de marquages IHC, les outils développés pour la segmentation automatisée permettent de réduire significativement le temps et les ressources expertes nécessaires, ainsi que les erreurs et imprécisions dues au facteur humain. Enfin, les travaux sur le recalages d’images permettent d’apporter des éléments de réponse à des questions complexes qui nécessitent d’étudier l’interaction potentielle entre plusieurs protéines sur de nombreux échantillons histologiques.<br>Doctorat en Sciences de l'ingénieur et technologie<br>info:eu-repo/semantics/nonPublished
24
Boulate, David. "L'évaluation du ventricule droit dans l'hypertension pulmonaire." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017SACLS500/document.
Full textAbstract:
L’insuffisance cardiaque droite est la première cause de mortalité des patients atteints d’hypertension pulmonaire (HP). Au début de la maladie, le ventricule droit (VD) opère un remodelage permettant une adaptation à l’augmentation des résistances vasculaires pulmonaires. Au cours de cette adaptation, les caractéristiques morphologiques, fonctionnelles et myocardiques se modifient. L’analyse de ces modifications peut s’appliquer en clinique au niveau du dépistage, de l’évaluation pronostique et du suivi des patients atteints d’HP. Néanmoins, la physiopathologie du passage d’un état compensé à un état décompensé reste à élucider de même que l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques ou l’élaboration de méthodes non-invasives d’évaluation du VD restent à développer. L’objectif de cette thèse était d’évaluer un moyen de dépistage de l’HP en échographie cardiaque et d’étudier la physiopathologie de la défaillance ventriculaire droite sur un cœur droit remodelé. Un large rappel des notions d’anatomie, d’embryologie et de physiologie nécessaires à la compréhension des paramètres d’évaluation du VD a été réalisé, puis des études originales publiées et en cours ont été présentées.Une première étude s’est intéressée au dépistage échocardiographique d’une HP chez des patients avec une pathologie pulmonaire avancée. Nous avons montré que la dilatation de l’oreillette droite, du VD et certains paramètres fonctionnels étaient liés à une HP. Lorsque la fuite tricuspidienne était quantifiable (chez 52% des patients), l’évaluation d’autres paramètres du VD n‘améliorait pas le dépistage d’une HP. La présence de paramètres du VD anormaux chez les patients dont la fuite tricuspidienne n’était pas quantifiable n’améliorait pas le dépistage ; 20% des patients sans HP présentaient une dilatation du VD. Une validation extrinsèque chez l’animal avec une obstruction vasculaire pulmonaire modérée et progressive confirmait que la dilatation du VD était un des paramètres les plus précoces quantifiable lors du développement d’une HP. Le développement d’indices non-invasifs du VD plus spécifique d’une l’HP est nécessaire.Une seconde étude, nous avons caractérisé les modifications du VD au cours d’une insuffisance cardiaque droite aigue survenant dans le cadre d’une HP dans une nouveau modèle animal. Le VD était évalué avec des paramètres de courbes pression-volume, d’échocardiographie, de cathétérisme cardiaque droit et par des biomarqueurs circulants. L’analyse anatomopathologique et protéique du VD, environ 3 heures après la restauration hémodynamique, retrouvait des lésions d’ischémie sous-endocardiques et sous-épicardiques et des stigmates d’activation d’autophagie. Nous avons retrouvé des lésions sous-endocardiques du VD similaires chez 5 patients avec une HP ayant bénéficié d’une transplantation cardiopulmonaire dans un contexte de défaillance hémodynamique. Des données préliminaires suggèrent que ces lésions sont associées aux défaillances rénales et hépatiques et à une altération de la survie après transplantation cardiopulmonaire.En conclusion, certains signes de remodelage du VD peuvent être présents chez des patients avec des pathologies pulmonaires avancés en l’absence d’HP, ce qui limite leur intérêt pour le diagnostic non-invasif d’une HP. A l’autre extrémité du spectre de sévérité d’une HP, nous avons modélisé pour la première fois une insuffisance cardiaque droite aigue dans un modèle animal d’HP. Nous avons démontré pour la première fois que des lésions ischémiques pouvaient se développer dans le VD en quelques heures malgré l’induction d’une restauration hémodynamique avec de la dobutamine. Ces données apportent un rationnel fort pour l’évaluation des lésions tissulaires du VD à l’aide de biomarqueurs circulant en pratique clinique dont les applications restent à établir<br>Right heart failure is the leading cause of mortality in patients with pulmonary hypertension (PH). At early stage of PH the right ventricle (RV) remodels to adapt to the increased pulmonary vascular resistances. This adaptation is characterized by morphological, functional and myocardial changes. The evaluation of these changes may be applied for screening, prognosis evaluation and follow-up of patients with PH. However, the pathophysiology of the transition from adaptive to maladaptive phenotypes remains unclear; and identification of RV therapeutic targets and noninvasive methods for its evaluation remains to developed. The aim of this thesis was to evaluate non-invasive screening of PH with echocardiography and to study the pathophysiology of acute right heart failure in the setting of chronic PH by performing precise phenotyping of a new large animal model. A wide review of anatomic, embryologic and physiologic concepts was performed to help for the understanding of parameters of RV evaluation; then published and ongoing original studies were presented.In a first study, we investigated PH screening with echocardiography in patients with advanced lung disease. In this study, we showed that enlargement of the RV and of the right atrium, as well as function parameters of the RV were associated with PH. When the tricuspid regurgitation was available (52% of cases), RV morphology and function parameters did not improve PH diagnosis. Abnormal RV morphology and function without available tricuspid regurgitation provided moderate detection value; whereas 20% of patients without PH presented enlargement of the RV. In a large animal model with progressive increase in pulmonary artery mechanical obstruction, enlargement of the RV was the earliest RV parameter associated with PH development. This study highlights the need for more specific RV indices of PH.In a second study we investigated right ventricular changes in a new large animal model of acute right heart failure occurring on chronic PH; a situation associated with around 40% mid term mortality or transplantation. We characterized right ventricular changes during acute volume and pressure overload and after hemodynamic restauration in a large animal model of chronic thromboembolic PH. The RV was evaluated with parameters derived from pressure-volume loops, echocardiography, right heart catheterism and with circulating biomarkers. Pathological and proteins content analyzes of the RV around 3 hours after hemodynamic restauration showed acute subendocardial and subepicardial focal ischemic lesions as well as signs of autophagy activation. We found similar ischemic lesions in RV of 5 patients who underwent a heart-lung transplantation for PH in the setting of hemodynamic compromise. Preliminary data suggest that these lesions are associated with end-organ injury and poor overall survival after heart-lung transplantation in patients with PH.In conclusion, abnormal echocardiographic right heart metrics may be observed in patients with advanced lung disease without PH limiting their use for PH screening in this population. This highlight the need for more specific right heart metrics associated with PH. At the other extreme of the spectrum of PH severity, we described for the first time a large animal model of acute right heart failure in chronic PH. We reproduced and described the main morphological and functional features observed in acute right heart failure on PH and we showed for the first time that acute right ventricular ischemic lesions may develop within few hours despite hemodynamic restauration with dobutamine. These data provide a strong rational to develop specific biomarkers to evaluate tissue lesions of the right ventricle and determine their clinical implications
25
Guingamp, Corinne. "Etudes morphologique, fonctionnelle et biochimique de modèles d'arthrose expérimentale chez le rat : intérêts du modèle d'arthrose induite par injection de iodoacétate." Nancy 1, 1999. http://docnum.univ-lorraine.fr/public/SCD_T_1999_0319_GUINGAMP.pdf.
Full text
26
Verset, Laurine. "Cancer-associated fibroblasts and FHL2 protein as prognostic markers and possible therapeutic targets in colorectal cancer." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2016. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/237291.
Full textAbstract:
Les tumeurs sont constituées de deux groupes cellulaires :les cellules tumorales et les cellules dites « hôtes ». Au sein de ce dernier groupe, on retrouve les cellules endothéliales, les cellules inflammatoires mais également les fibroblastes associés au cancer (FAC). De plus en plus de données dans la littérature suggèrent l’importance des FAC dans l’invasion tumorale et le développement métastatique. De nombreuses études immunohistochimiques ont démontré le rôle pronostique des FAC dans différents cancers. Les traitements néoadjuvants modifient l’environnement tumoral mais l’impact de ces traitements sur les FAC est assez méconnu.Notre travail porte, tout d’abord, sur une revue de littérature à propos de l’impact pronostique négatif des FAC dans différents cancers. Ensuite, nous avons étudié le ratio des FAC SMA+/surface épithéliale tumorale dans une cohorte de patients ayant été opérés d’un adénocarcinome rectal ayant bénéficié ou pas d’une thérapie néoadjuvante. La comparaison du ratio entre les groupes traités et non traités a montré un ratio plus élevé chez les patients ayant bénéficié d’une thérapie néoadjuvante. Par ailleurs, les tumeurs présentant un ratio élevé présentent également un indice de prolifération faible suggérant que la thérapie néoadjuvante modifie l’environnement tumoral par une majoration des FAC aux dépens des cellules tumorales et par l’acquisition d’un phénotype quiescent des cellules tumorales. Finalement, chez les patients traités par une thérapie néoadjuvante, un ratio supérieur à un est associé à une survie sans récidive mauvaise.Nous nous sommes ensuite intéressés à la protéine FHL2 qui est exprimée par les FAC mais également par les cellules tumorales. L’étude de l’expression immunohistochimique de la protéine FHL2 sur un tissue microarray de cancers coliques a démontré que celle-ci est exprimée fréquemment dans les FAC de cancers coliques alors que l’expression dans les cellules tumorales est plus variable. Nous avons démontré que les tumeurs coliques exprimant fortement FHL2 sont associées à un plus mauvais pronostic (survie et survie sans récidive). Ce résultat est probablement lié à l’implication de cette protéine dans la transition épithélio-mésenchymateuse.Finalement, nous avons étudié la possibilité d’une interaction entre FHL2 et ADAM-17. Nous avons démontré que cette interaction est plus fréquente dans le cancer colique comparé au tissu colique normal. Ce dernier résultat ouvre la voie vers un partenaire potentiel de FHL2 qui pourrait notamment interférer avec la voie de signalisation de l’EGF.<br>Tumours are composed of two cellular groups: the tumoural cells and the host cells. In this latter, we find endothelial cells, inflammatory cells but also the cancer-associated fibroblasts (CAFs). More and more litterature data suggest a key role of CAFs in the tumoural invasion and in the metastatic development. Several immunohistochemical studies have highlighted the prognostic role of CAFs in different cancers. Neoadjuvant treatments modulate the tumoural environment but the impact of such treatment on the CAFs is relatively unknown.In the first part of this thesis we revise the current knowledge on the adverse prognostic impact of CAFs in different cancers. We studied by immunohistochemistry the ratio CAFs SMA+/tumoural epithelial area within a patient cohort operated for rectal adenocarcinoma receiving or not a neoadjuvant treatment. The comparison of the ratio between the treated group and the non-treated group showed that this ratio is higher in patients treated with neoadjuvant therapy. Moreover, rectal cancer with a high ratio displayed a lower proliferation rate suggesting that the neoadjuvant treatment modifies the tumoural environment by an increase of CAFs and by acquisition of a quiescent phenotype of the tumoural cells. In the group of patients treated with neoadjuvant treatment, a ratio >1 was associated with an adverse impact on recurrence free survival.Secondly, we studied Four-and-a-half LIM Domain protein 2 (FHL2) which is a protein expressed by CAFs but also by the tumoural cells. Immunohistochemical study of FHL2 expression on a colon cancer tissue microarray demonstrated that FHL2 is frequently expressed in colon cancer CAFs while its expression is variable in the tumoural cells. We demonstrated that high FHL2 expression in colon cancer is related to poor prognosis (overall survival and metastasis free survival). Aggressive behaviour in such tumours might be related to the implication of FHL2 in epithelial-to-mesenchymal transition.Finally, we studied a possible interaction between FHL2 and ADAM-17. We demonstrated that this interaction is more frequent in colon cancer compared to normal colonic tissue, suggesting a role for it in colon cancer development. This interaction possibly interferes with the EGF pathway<br>Doctorat en Sciences médicales (Médecine)<br>info:eu-repo/semantics/nonPublished
27
Klein, Marc. "Etude expérimentale de l'expression du VEGF dans la thyroïde humaine normale et pathologique." Nancy 1, 1999. http://www.theses.fr/1999NAN19915.
Full textAbstract:
Le facteur de croissance vasculaire endothélial (VEGF) est un puissant inducteur de la croissance des cellules de l'endothélium vasculaire. Il est impliqué dans les mécanismes d'angiogenèse physiologique et pathologique tels que la cicatrisation, la croissance tumorale et l'inflammation. A l'aide de techniques d'immunohistochimie et d'hybridation in situ, cette étude a montré que les thyréocytes de la thyroïde normale expriment de façon constitutive le VEGF. Au cours des divers états pathologiques que nous avons étudiés, thyroïdites subaiguës ou chroniques, cancers papillaires, vésiculaires et médullaires, maladie de Basedow, l'expression du VEGF s'accroît, expliquant au moins pour partie la néoangiogenèse au cours de ces affections. L'accroissement de l'expression du VEGF au cours des cancers différenciés de la thyroïde pourrait, de plus, constituer un facteur pronostique intéressant. L'administration de rhTSH à des souris nude, préalablement greffées avec des fragments de thyroïde humaine adulte, entraîne une sécrétion hormonale des thyréocytes, une croissance vasculaire et une augmentation de l'expression du VEGF dans le greffon. En revanche, l'administration de lévothyroxine réduit l'étendue des structures vasculaires, mais n'est pas accompagnée de modifications significatives de l'expression du VEGF. Les thyroïdes foetales humaines transplantées chez des souris nude sont le siège d'une néoangiogenèse importante probablement liée à l'expression accrue du VEGF. L'expression du VEGF au cours des différents états que nous avons étudiés est vraisemblablement sous un contrôle paracrine, peut-être induit par une hypoxie épithéliale absolue ou relative. Néanmoins, cette régulation paracrine peut aussi répondre au niveau de la sécrétion endocrine puisque, lors de nos expériences de transplantation de greffons thyroïdiens normaux chez la souris nude, les thyréocytes réagissent à la rhTSH par l'expression majorée de VEGF.
28
Marlin, Romain. "Rôle de l'immunité innée maternelle dans le contrôle de la transmission mère-enfant in utero du VIH-1." Paris 7, 2010. http://www.theses.fr/2010PA077128.
Full textAbstract:
Une meilleure compréhension de l'immunité innée et muqueuse est nécessaire pour la mise en place d'un futur vaccin protecteur contre le VIH-1. La muqueuse utérine pendant la grossesse (la décidua) apparaît comme un modèle pertinent de protection puisque la transmission mère-enfant du VIH-1 est rare in utero surtout pendant le premier trimestre de grossesse. Les objectifs de ce travail de thèse étaient de mettre en place un modèle d'étude de la décidua humaine afin d'étudier l'infection VIH-1 et d'identifier les mécanismes de contrôle pouvant être présent au sein de ce tissu. Au cours de cette thèse, nous avons mis en place et validé un modèle d'étude du tissu décidual humain à partir de produits d'IVG réalisées au premier trimestre. Nous avons montré que la décidua était permissive à l'infection in vitro par le VIH-1 et préférentiellement par les virus de tropisme R5. Les principales cibles du virus ont été caractérisées : il s'agit des cellules présentatrices d'antigène qui partagent des propriétés des macrophages M2 et des cellules dendritiques tolérogéniques. Le microenvironnement présent dans la décidua participe au contrôle de la dissémination virale notamment via la production de beta-chimiokines par les cellules immunes de la décidua. Nous avons également démontré une dynamique d'expression du phénotype des cellules NK de la décidua au cours du premier trimestre. Ces cellules pourraient être impliquées dans le contrôle de la dissémination du VIH-1 à l'interface materno-fœtale. La caractérisation des mécanismes de contrôle donnera des éléments d'informations pour l'élaboration de nouvelles stratégies vaccinales protectrices contre le VIH-1<br>A better understanding of the innate and mucosal immunity is needed for the design of a protective vaccine against HIV-1. The uterine mucosa during pregnancy (the decidua) is a relevant model of protection since in utero mother-to-child transmission of HIV-1 is rarely observed, particularly during the first trimester of pregnancy. The objectives of this PhD study were to develop a study model of human decidua to characterize HIV-1 infection, and to identify the potential mechanisms of viral control within this tissue. During this PhD, we have set up and validated an in vitro and ex vivo model to study the decidual mucosa obtained from voluntary pregnancy termination samples during the first trimester. We demonstrated that the decidua was permissive to in vitro HIV-1 infection and mostly by the R5 virus. The target cells were characterized: they are antigen presenting cells which share the phenotype of M2 macrophages as well as of tolerogenic dendritic cells. The microenvironement of the decidua participates in the control of viral dissémination especially through the production of beta- chemokines by decidual immune cells. We also showed that in vivo the decidual NK cell phenotype changes over time. These effector cells could potentially participate in the control of HIV-1 dissemination within the materno-fetal interface. The characterization of the control mechanisms will give new pieces of information relevant for the design of new strategies to develop a protective vaccine against HIV-1
29
Guedj, Fayçal. "Etude des altérations phénotypiques induites par la modification du dosage génique de DYRK1A et développement de stragégies thérapeutiques." Paris 7, 2010. http://www.theses.fr/2010PA077222.
Full textAbstract:
Le syndrome de Down (SD) est l'anomalie génétique la plus fréquente avec une prévalence de 1/800 à la naissance. Ce syndrome est caractérisé par une série de signes phénotypiques de pénétrance variable incluant la morphogenèse du cerveau, la morphologie de la face et des membres, la brachycéphalie, des anomalies cardiaques congénitales, des malformations du tube digestif, une apparition précoce des signes histopathologiques de la maladie d'Alzheimer et un retard mental constant et d'intensité variable (QI=20-55). L'établissement des cartes de corrélation génotypes/phénotype chez des patients atteints de trisomies 21 partielles a permis d'identifier la région DCR-1 qui s'étend sur 2,5 Mb entre les gènes CBR1 et ERG et qui est associée à l'apparition de 13 signes cliniques du SD dont le retard mental suggérant un rôle important des gènes de cette région dans le SD. Le gène DYRK1A, localisé dans cette région, constitue un bon gène candidat dans l'apparition du retard mental associé au SD. Ce gène code pour une sérine/thréonine kinase à double spécificité capable de s'auto-activer par autophosphorylation et de phosphoryler un grand nombre de substrats protéiques incluant des facteurs de transcription, des facteurs d'épissage, des protéines importantes pour l'activité synaptique ainsi que d'autres protéines impliquées dans diverses fonctions biologiques et conditions pathologiques. Afin de comprendre le rôle de DYRK1A dans le développement normal et analyser l'effet de l'altération de son dosage génique sur la morphogenèse du cerveau et la plasticité synaptique, trois modèles murins présentant trois copies (hYac-TgDYRKIA, mBac-TgDyrklA) et une copie (DyrklA+/-) fonctionnelles de ce gène ont été utilisés. Dans la première partie du travail, une nouvelle lignée transgénique portant trois copies du gène DyrklA de la souris sous le contrôle de son promoteur endogène (modèle mBac-TgDyrklA) a été construite au laboratoire. L'analyse de l'expression du transcrit et de la protéine DyrklA dans les différentes parties du cerveau des souris mBac-TgDyrklA, hYac-TgDYRKIA et DyrklA+/- a révélé une expression dosage-génique dépendante de DyrklA validant ainsi l'utilisation de ces trois modèles dans les études du retard mental associé à la trisomie et à la monosomie libres ou partielles du chromosome 21. La deuxième partie était consacrée à l'étude de l'effet de la modification du dosage génique de DyrklA sur la morphogenèse du cerveau et les densités neuronale et gliale dans le cortex somatosensoriel (CSS) et le noyau thalamique VPL/VPM en combinant les techniques d'imagerie in vivo, de stéréologie et de western blotting. Les résultats obtenus montrent que la modification du dosage génique de DyrklA induit des altérations hétérogènes de la morphogenèse du cerveau (augmentation du volume chez les souris hYac-TgDYRKIA et mBac-TgDyrkla avec un effet plus important dans le thalamus/hypothalamus) et des densités neuronales (diminution de la densité neuronale dans le CSS et une augmentation dans le VPL/VPM) dans les différentes régions analysées. Ces altérations morphologiques sont associées à une altération de l'expression de la protéine MBP (marqueur de la morphologie neuronale), de la phosphorylation de FKHR (important dans la régulation du cycle cellulaire) et de la voie des MAP kinases suggérant un rôle crucial de ttyrklA dans la régulation de la balance apoptose/prolifération mais aussi de la croissance axonale et la myélinisation de ces axones. Les études comportementales effectuées dans la troisième partie de ce travail ont mis en évidence une altération de la mémoire spatiale dépendante de l'hippocampe, de la mémoire à long terme et de la fonction motrice chez les trois lignées de souris étudiées. Ces altérations comportementales sont accompagnées d'une diminution de l'activation de la CamKII dans l'hippocampe des souris hYac-TgDyrkl A adultes mais aussi d'une augmentation de la phosphorylation de AKT dans cette même région au stade postnatal P21. L'ensemble de ces résultats est en faveur d'un rôle important de DyrklA dans la régulation de la synaptogenèse et de la transmission synaptique. Enfin, une stratégie corrective des phénotypes observés chez les souris hYac-TgDYRKIA et Ts65Dn (trisomie 16 partielle de 104 gènes incluant DyrklA) a été développée en utilisant deux types de traitements à base d'EGCG auparavant identifié comme un inhibiteur spécifique de l'activité kinase de DyrklA. Les analyses morphométriques, comportementales et moléculaires ont montré que l'EGCG est capable de corriger de manière importante les différentes altérations observées chez les souris hYac-TgDYRKIA et Ts65Dn nous permettant de proposer le gène DyrklA comme cible potentielle d'une démarche correctrice : cette stratégie thérapeutique pourrait être utilisée dans le traitement du retard mental associé au SD<br>Down syndrome (DS) is the most common genetic disorder affecting 1/800 newborns. It is characterized by several phenotypic signs with a variable penetrance including alteration of the brain morphogenesis, morphology of the face and members, brachycephaly, congenital heart diseases, digestive tract malformations, an early onset of Alzheimer disease histopathological signs and a constant mental retardation with variable severity (IQ = 20-55). Construction of genotype/phenotype correlation maps in patients with partial trisomy 21 enabled the identification of DCR-1, a region of 2. 5 Mb between CBR1 and ERG associated with the apparition of 13 clinical signs of DS among which mental retardation suggesting an important role of the genes contained in this region for the DS phenotype. DYRK1A gene, localized in this region, is a good candidate gene for mental retardation associated with DS. It encodes a dual-specificity serine/threonine kinase activated via autophosphorylation on the tyrosine 321 residu and phosphorylates a myriad of protein substrates including transcription and splicing factors, proteins playing important roles in synaptic plasticity and others proteins implicated in a variety of biological functions and pathological conditions. To understand DYRK1A role in the normal development and analyze the effects of its gene dosage alteration on the brain morphogenesis and synaptic plasticity, two mouse models bearing three copies (hYac-TgDYRKl A, mBac-TgDyrkl A) and an haploinsufficient model with only one copy of this gene (Dyrkl A+/-) have been used in this study. In the first part of this work, a new transgenic mouse line containing three copies of the mouse DyrklA gene with its endogenous promoter (mBac-TgDyrklA model) has been constructed in our laboratory. DyrklA transcript and protein expression analysis in the different brain parts of adult mBac-TgDyrklA, hYac-TgDYRKIA and DyrklA+A mice revealed a gene-dosage dependent expression of DyrklA validating the use of these models in the studies of mental retardation associated with free or partial trisomy and monosomy of the chromosome 21. The seconds part of our study focused on the DyrklA gene dosage alteration impact on brain morphogenesis and neuronal and glial cell density in the somatosensory cortex (SSC) and the ventrobasal (VPL/VPM) thalamic nucleus by combining in vivo imaging, seterology and western blotting techniques. Results obtained showed that DyrklA gène dosage modification induces heterogeneous alterations of the brain morphogenesis (increased brain volume in hYac-TgDYRKIA and mBac-TgDyrklA with a more pronounced action on the thalamus/hypothalamus region) and neuronal densities (a decreased neuronal density in the SSC and an increased density in the VPL/VPM) in the different investigated régions. These morphological changes are associated with MBP (neuronal morphology marker) overproduction, FKHR (important for the cell cycle regulation) hyperphosphorylation and MAPKs signaling pathway dysregulation suggesting an important role of DyrklA in the apoptosis/proliferation balance regulation but also in the axonal growth and myelinization. Behavioral studies performed in the third part of our work highlighted an impairment of the hippocampus-dependent spatial memory, the long-term memory and the motor function in the three studied mouse lines. These behavioral phenotypes are linked to a decreased activation of CamKII observed in the hippocampus of hYac-TgDYRKIA mice, but also to an increased AKT phosphorylation in this region at postnatal day P21. Taken together, these results indicate clearly that DyrklA plays a major role in synaptogenesis and synaptic transmission regulation. Finally, a corrective strategy of the phenotypes observed in hYac-TgDYRKIA and Ts65Dn (Partial MM 16 trisomy with 104 triplicated genes including DyrklA) mice has been developed ,using two EGCG (identified as spécifie DyrklA inhibitor in vitro) based diets. Morphometric, behavioral and molecular analysis showed that EGCG is able to strongly correct the phenotypic alterations observed in hYac-TgDYRKIA and Ts6Dn mice allowing us to propose the DyrklA gene as a potential target for a therapeutic approach of the DS associated mental retardation
30
Bressenot, Aude. "Aspects anatomopathologiques des maladies inflammatoires chroniques intestinales chez l'homme et effet d'une carence en donneurs de méthyles sur le développement intestinal chez l'animal." Thesis, Université de Lorraine, 2012. http://www.theses.fr/2012LORR0205/document.
Full textAbstract:
Les maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI) représentent un groupe de pathologies fréquentes. L'apport de l'analyse anatomopathologique des prélèvements dans le cadre de ces pathologies représente un rôle non négligeable dans la prise en charge des patients atteints par ces maladies. Nous avons montré que la présence de lésions de pléxite sur la limite proximale de pièces de résection iléocaecale relative à une atteinte par la maladie de Crohn était prédictive d'une rechute de la maladie nécessitant une seconde chirurgie, pouvant ainsi guider le clinicien pour une prise en charge thérapeutique plus adaptée. D'un point de vue physiopathologique, les MICI sont des maladies dont la pathogénie reste encore en partie à élucider. Dans ce travail nous avons montré l'importance de certains acteurs comme PPAR gamma et NRLP6 dans le maintien d'un fonctionnement normal de l'intestin. Il en est de même pour une carence en donneurs de méthyles : nous avons démontré qu'une telle carence aggravait les lésions de colite induites par DSS (Dextran Sulfate Sodium) chez le rat. Afin de mieux comprendre comment une carence en donneurs de méthyles pouvait intervenir dans la pathogénie de la maladie de Crohn, nous avons étudié l'impact de cette carence sur le fonctionnement et le développement de l'intestin grêle chez des ratons issus de mères carencées en folate et en vitamine B12 durant la gestation et l'allaitement, démontrant ainsi qu'un déficit en donneurs de méthyles entraîne des conséquences sur le fonctionnement de l'intestin grêle, pouvant ainsi créer un état de prédisposition au développement de la maladie de Crohn<br>Inflammatory bowel diseases (IBD) are very frequent. Pathological examination in IBD management is important for the diagnosis and for the follow-up of the disease. In this study we show that submucosal plexitis in the proximal resection margins and early surgical revision after the first ileocecal resection are associated with CD recidive requiring surgical treatment. It could be very important in order to stratify patients according to their risk, identifying those who can benefit from aggressive medication regimen, possibly modifying the natural course of CD. IBD pathogenesis is not completely clarified. We show the importance of molecules as PPAR gamma and NRLP6 in intestinal homeostasis : a reduced expression of PPAR gamma and NRLP6 could predispose of IBD. The same observation is made for methyl donor deficiency (MDD): methyl deficient diet aggravates experimental colitis induced by Dextran Sodium Sulfate in rat. To understand how MDD could play a part in Crohn?s disease pathogenesis, we investigated whether MDD may affect development and functions of small intestine in rat pups from dams subjected to the MDD during gestation and lactation. MDD has dual effects on small intestine by producing dramatic effects on enterocyte differentiation and barrier function in rats. Our observations could explain how vitamin B12 and folate deficiency can play a role in Crohn?s disease development
31
Mezouar, Soraya. "Involvement of platelets in inflammation and cancer." Thesis, Aix-Marseille, 2015. http://www.theses.fr/2015AIXM5045.
Full textAbstract:
Dans le cancer, l'activation de la cascade de coagulation et des plaquettes participent à la formation de thromboses, à la croissance tumorale, et les métastases. Ces thromboses représentent une complication clinique chez les patients atteints du cancer du pancréas. Cet état serait dû à expression par la tumeur et leurs microparticules (MPs) de facteur tissulaire (FT). Dans une première partie, nous avons identifié le FT et le FT pathway inhibitor exprimés par les MPs cancéreuses et la P-sélectine plaquettaire impliqués dans la progression tumorale, les métastases et la thrombose associée au cancer du pancréas .Nous avons montré le rôle des intégrines αvβ3 et αvβ et des "neutrophils extracellular traps" dans l’interaction des MPs cancéreuses avec les plaquettes dans des modèles murins de « deep vein thrombosis » et de blessure au laser. Nous avons alors évalué l’efficacité du clopidogrel qui présente une action anti tumorale et thrombotique. Cette étude a permis d’initier une étude clinique de phase III pour d’évaluer le potentiel thérapeutique du clopidogrel chez des patients atteints de cancer du pancréas. Dans une seconde partie, nous avons montré que des neutrophiles exprimant le FT agissent comme « starter » de la formation de thrombi. A l’inverse, dans un modèle d’inflammation stérile, nos travaux montrent le rôle de la P-sélectine plaquettaire dans le slow rolling, l’adhésion et la transmigration des neutrophiles a des temps précoses. L’ensemble de nos résultats suggère que les coopérations cellulaires entre l’endothélium, les plaquettes, les MPs et les neutrophiles constituent des mécanismes essentiels à la thrombose et l'inflammation<br>In cancers, the blood coagulation cascade and platelets can be activated to form thrombosis. This state will mainly due by the tumor and their microparticles (MPs) expression of tissue factor (TF), key protein of the coagulation cascade. In the first part of this study, we demonstrated that TF and the TF pathway inhibitor expressed by cancer MPs and the platelet P-selectin are involved in tumor progression, metastasis and the associated thrombosis in pancreatic cancer in mice. We showed the key role-play by αvβ3 and αvβ1 integrins and neutrophils extracellular traps in the interaction between cancer cells-derived MPs and platelets. We also evaluated the effect of clopidogrel, but not aspirin, treatment exhibits an anti-tumor action and limits thrombosis formation in preclinical models of pancreatic cancer. This study initiates a national investigation of a multicenter clinical phase III study to evaluate the therapeutic potential of clopidogrel in pancreatic cancer patients. In the second part of this study, we identified a “population of neutrophils expressing TF” that acts like a starter of the thrombus formation. At the reverse, in a sterile inflammatory model, our work showed the primordial role of platelet P-selectin in the slow rolling, the adhesion and the transmigration of neutrophils. All together our results suggest that the cooperation between the endothelium, platelets, MPs and neutrophils constitute essential mechanisms acting in the thrombosis and the inflammation
32
Simonin, Marie-Agnès. "Etude expérimentale de la toxicité articulaire des fluoroquinolones chez le rongeur : arguments physiopathologiques en faveur d'un stress oxydant." Nancy 1, 1999. http://www.theses.fr/1999NAN19921.
Full textAbstract:
Malgré une incidence relativement faible d'effets secondaires sérieux, les fluoroquinolones sont responsables d'atteintes du cartilage articulaire et du tendon. Les objectifs de notre étude ont été de déterminer les mécanismes physiopathologiques impliqués dans ces effets indésirables, notamment de savoir si chacune de ces manifestations relevait d'un même mécanisme de type stress oxydant. L'étude du handicap, évalué par biotélémétrie, a montré une phase d'hypomobilité transitoire. Nous avons observé une inhibition de la synthèse des protéoglycanes 24 heures après l'administration de péfloxacine (400 mg/kg) dans le cartilage et le tendon. Un phénomène de réparation, 48 heures après l'administration de péfloxacine, a été décrit uniquement dans le tendon. L'administration répétée de péfloxacine entraîne une augmentation de l'oxydation des collagènes du cartilage et du tendon, ainsi qu'une expression plus importante des ARNm codant pour l'IL1?. Les mêmes effets en terme d'oxydation du collagène sont reproduits lors d'une ischémie-reperfusion expérimentale du tendon. De plus, l'administration simultanée de N-acétyl-cystéine (150 mg/kg/j) prévient le phénomène d'oxydation du collagène dans le tendon d'Achille. Une expression significative des ARNm codant pour le collagène de type III dans le tendon a été démontrée lors d'un traitement répété par la péfloxacine ainsi que lors de la réalisation de l'ischémie-reperfusion, ce qui souligne l'apparition d'un tissu cicatriciel dans ces circonstances. Ainsi, l'ensemble de ces données suggère que les atteintes cartilagineuses et tendineuses sous fluoroquinolones relèvent d'un même mécanisme, impliquant un stress oxydant<br>Even if some infrequent adverse reactions occur during their use, fluoroquinolones have been reported to promote chondrotoxicity and tendinopathy. In this study, we investigated the pathophysiological mechanism involved in these both effects. A transitory hypomobility was observed by biotelemetric study. Proteoglycan synthesis decreased in both tendon and articular cartilage 24 hours after a single administration of pefloxacin. This inhibition was followed by a repair-like phase in Achilles tendon only. Pefloxacin treatment during several days induced an oxidative damage to articular and tendinous collagens, and we observed a significant IL1 mRNA expression. These modifications were identical to those observed in an experimental ischaemia-reperfusion of the tendon. Moreover, pefloxacin-induced oxidative damage was prevented by co-administration of NAC in Achilles tendon. Both a pefloxacin treatment during several days and the tendinous ischaemia-reperfusion induced type III collagen RNAm expression in Achilles tendon, thus underlining a wound-healing phenomenon. This study suggests a common pathophysiological pathway, involving an oxidative stress, during both fluoroquinolone-induced chondrotoxicity and tendinopathy
33
Gouze-Decaris, Elvire. "Implication du système nerveux dans la régulation de l'anabolisme des protéoglycanes du cartilage articulaire : mise au point d'un modèle de chondropathie neurogène chez le rat." Nancy 1, 1999. http://www.theses.fr/1999NAN19918.
Full textAbstract:
Nos travaux étudient la participation d'une composante neurogénique lors de l'atteinte cartilagineuse observée dans un modèle original de nociception. Nous avons développé et adapté un modèle d'inflammation chez le rat conduisant à une chondropathie dégénérative. Nous avons dans un premier temps déterminé des conditions expérimentales favorisant la détection d'une composante nerveuse. Cette démarche, basée sur la minimisation de la composante systémique de l'inflammation, nous a pemis de mettre au point un modèle de chondropathie neurogène chez le rat, ce qui n'a encore jamais été décrit dans la littérature. Nous montrons qu'un stimulus inflammatoire non systémique induit une atteinte dégénérative précoce du cartilage articulaire à distance du site d'inflammation en utilisant les voies nerveuses de transmission de la douleur. Ce travail applique pour la première fois au cartilage le concept d'inflammation neurogénique. Cette étude améliore les connaissances des mécanismes conduisant aux pathologies ostéoarticulaires<br>Our works study the participation of a neurogenic component in an articular cartilage damage observed in an original model of nociception. We have developed and adapted a model of inflammation on rats driving to a degenerative chondropathy. We have, in a first lime, determined experirnental conditions favoring the detection of a nervous component. This step, based on the diminution of the systemic component of inflammation, has allowed us to develop a model of neurogenic chondropathy. We show that a non systemic inflammatory stimulus induces an early articular cartilage damage from a distance of the inflammation site by using nervous transmission pain pathways. This work applies for the time first to the cartilage the concept of neurogenic inflammation. This study improves knowledge of rnechanisms driving to osteoarticular diseases
34
Dubois, Mathilde. "Dysfonctionnement des cellules β au cours du diabète de type 2 : rôle de la glucotoxicité et de la lipotoxicité et influence du Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ". Lille 2, 2003. http://www.theses.fr/2003LIL2P009.
Full text
35
Copin, Henri. "Musculature sphinctérienne du petit bassin au cours du développement chez l'homme." Paris 5, 2000. http://www.theses.fr/2000PA05CD04.
Full textAbstract:
La motricité viscérale implique le coordination de structures de nature différente, en particulier musculaires et nerveuses, qui se mettent en place de façon associée ou séquentielle au cours du développement embryo-fœtal. Le développement de la musculature viscérale pelvienne se caractérise par la différenciation de constituants musculaires lisses pariétaux et par leur intrication avec des constituants musculaires striés au niveau des appareils sphinctériens vésiculo-uréthral et ano-rectal. Au plan moléculaire, la maturation des fibres musculaires lisses s'accompagne de modifications de leurs profils d'expression protéique (en particulier pour ce qui concerne des protéines rattachées aux filaments intermédiaires comme la vimentine et la desmine). Dans le territoire de l'intestin postérieur, cette maturation musculaire lisse s'effectue selon un gradient crânio-caudal de façon parallèle à la progression de son innervation intrinsèque. La maturation des fibres musculaires striées des appareils sphinctériens fait intervenir deux générations de fibres musculaires génétiquement déterminées, de façon comparable au développement des autres muscles squelettiques de l'organisme. Les fibres de première génération donnent naissance à des fibres lentes dans le muscle adulte, de façon initialement indépendante de l'établissement de l'innervation motrice. Les fibres de deuxième génération donnent naissance à des fibres exclusivement lentes ou rapides dans le muscle adulte. La détermination du phénotype adulte nécessite l'intervention de différents facteurs épigénétiques : innervation motrice, facteurs hormonaux. L'étude des profils d'expression protéique des fibres musculaires striées (vimentine, desmine, isoformes des chaînes lourdes de la myosine) permet de définir une chronologie de maturation spécifique des appareils sphinctériens. Cette maturation s'effectue plus précocement au niveau du sphincter ano-rectal qu'au niveau du sphincter uréthral et témoigne de l'existence d'un gradient dorso-ventral de maturation musculaire de façon parallèle à celle des constituants nerveux de la région. La connaissance des étapes du développement normal de la musculature viscérale pelvienne sert de base à l'étude de la pathologie. La confrontation des résultats obtenus en immunocytochimie et en biochimie apporte de précieux renseignements complémentaires par rapport aux techniques conventionnelles, très utiles en pathologie pédiatrique. Ainsi, la meilleure compréhension de l'anatomie musculaire de certaines malformations complexes (comme les exstrophies vésicales et les malformations ano-rectales) permet de mieux guider certains gestes de leur chirurgie correctrice. L'étude moléculaire se révèle particulièrement utile dans l'approche étiologique des troubles de la motricité digestive. Il a ainsi été possible de préciser l'intégrité de l'innervation pariétale et l'absence d'anomalies des principales protéines musculaires dans certains tableaux cliniques étiquettés comme des formes ultra-courtes de maladie de Hirschsprung, dont nous pensons aujourd'hui qu'elles correspondent à des défauts fonctionnels (primitifs ou secondaires) de relaxation du sphincter interne de l'ano-rectum, c'est à dire à des achalasies ano-rectales au sens strict.
36
Courageux, Christophe. "Etude statistique de 165 cas de dysfonctionnement mandibulo-crânien au centre Abel Caumartin du C. H. R. U. De Lille." Lille 2, 1998. http://www.theses.fr/1998LIL2D010.
Full text
37
Colboc, Hester. "Caractéristiques physico-chimiques, genèse et conséquences tissulaires des dépôts cutanés calciques." Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2022. http://www.theses.fr/2022SORUS081.
Full textAbstract:
Bien que de nombreuses pathologies dermatologiques soient associées à des dépôts cutanés pathologiques, endogènes ou exogènes, ceux-ci restent mal décrits. Leur taille sub-micrométrique ainsi que leur diversité de composition chimique nécessitent l’utilisation de divers outils physico-chimiques pour en permettre une caractérisation complète. Notre objectif est d’apporter une caractérisation physico-chimique multi échelle du micromètre au nanomètre, mais aussi d’explorer la genèse et les conséquences tissulaires de ces dépôts en utilisant différentes techniques afin d’en extraire un message clinique. Après avoir présenté les connaissances actuelles sur ces dermatoses calcifiantes et décrit les principes de la microscopie électronique à balayage couplée à la spectroscopie de rayons X à dispersion d'énergie et des spectroscopies vibrationnelles, nous présentons l’application de ces outils à quatre dermatoses différentes : calciphylaxie, ulcères de jambe calcifiés, calcinosis cutis sur nécrolyse épidermique et sarcoïdose. L’ensemble de nos résultats montrent que les dépôts cutanés endogènes sont principalement composés de carbapatite, dont l’aspect ultra-structural correspond à des nano-sphérules phospho-calciques s’agrégeant pour former des plaques de dimension micronique. Ces dépôts présentent un tropisme vis-à-vis des fibres élastiques que des études complémentaires par microscopie multiphoton permettront d’explorer. Ces résultats originaux permettent de mieux comprendre la physio genèse des calcifications cutanées, mais également d’envisager des méthodes de diagnostic ainsi que des pistes thérapeutiques<br>Although many dermatological pathologies are associated with pathological skin deposits, endogenous or exogenous, these remain poorly described. Their sub-micrometric size as well as their diversity of chemical composition require the use of various physico-chemical tools to allow a complete characterization. Our objective is to provide a multi-scale physico-chemical characterisation from micrometer to nanometer, but also to explore the genesis and tissue consequences of these deposits using different techniques in order to extract a clinical message. After presenting the current knowledge on these calcifying dermatoses and describing the principles of scanning electron microscopy coupled with energy dispersive X-ray spectroscopy and vibrational spectroscopies, we present the application of these tools to four different dermatoses: calciphylaxis, calcified leg ulcers, calcinosis cutis on epidermal necrolysis and sarcoidosis. Our results show that endogenous skin deposits are mainly composed of carbapatite, whose ultrastructural appearance corresponds to phosphocalcium nanospherules aggregating to form micron-sized plaques. These deposits show a tropism towards the elastic fibres that complementary studies by multiphoton microscopy will allow to explore. These original results provide a better understanding of the physio-genesis of cutaneous calcifications, but also allow us to envisage diagnostic methods and therapeutic approaches
38
Laborie, Christine. "Evolution chronologique de l'immunité humorale anti-ilôts de Langerhans chez le rat BB diabétique." Paris 6, 1986. http://www.theses.fr/1986PA066088.
Full text
39
Buisine, Marie-Pierre. "Mucines et différenciation des épitheliums : étude de l'expression des gènes de mucines au cours de la morphogénèse, de la carcinogenèse et de la réparation des épithéliums et contribution à la détermination de leur structure." Lille 2, 1999. http://www.theses.fr/1999LIL2T017.
Full text
40
Veuillen, Caroline. "Caractérisation des mécanismes d'échappement tumoral à la lyse NK dans la LLC-B et le cancer de la prostate." Thesis, Aix-Marseille 2, 2011. http://www.theses.fr/2011AIX20708.
Full textAbstract:
De nombreuses données expérimentales et cliniques ont montré l'importance des cellules Natural Killer (NK) dans l'immunosurveillance antitumorale. Les stratégies thérapeutiques basées sur les cellules NK pourraient donc être une alternative de choix dans le traitement de certains types de cancers. Nous avons focalisé notre étude sur deux types de cancer incurables malgré les récents progrès thérapeutiques : la leucémie lymphoïde chronique B (LLC-B) et le cancer de la prostate. Le but de notre étude est une meilleure compréhension des mécanismes mis en place par les cellules B leucémiques et les cellules tumorales prostatiques pour échapper à la réponse antitumorale des cellules NK. La connaissance de ces mécanismes d'échappement est un pré-requis indispensable à l'utilisation des cellules NK dans les thérapies antitumorales. Concernant la LLC-B, nos résultats suggèrent que les cellules NK de patients, fonctionnellement compétentes, ne peuvent pas initier une réaction immunitaire appropriée envers les cellules B leucémiques due au manque de reconnaissance de ces dernières. Concernant le cancer de la prostate, nos données préliminaires montrent que les cellules NK circulantes de patients sont également fonctionnellement compétentes, quelque soit le stade de la maladie, malgré la diminution significative de l'expression du récepteur NKp30. Ainsi, le degré d’immunogénicité des cellules B leucémiques et celui des cellules tumorales prostatiques devra être autant pris en compte que la fonctionnalité des cellules NK dans les stratégies visant à optimiser l'activité antitumorale de ces dernières<br>Many experimental and clinical data have enlightened the importance of Natural Killer (NK) cells in tumor immunosurveillance. Therapeutic strategies based on NK cells could be an alternative in the treatment of certain cancers. We focused our study on two types of incurable cancers despite recent advances in treatment: B chronic lymphocytic leukemia (B-CLL) and prostate cancer. The aim of our study is a better understanding of the mechanisms set up by leukemic B cells and prostate cancer cells to escape from NK antitumor response. The knowledge of these escape mechanisms is an essential prerequisite to the use of NK cells in antitumor therapies. Regarding B-CLL, our results suggest that NK cells, although functionally competent, can not initiate an appropriate immune response against leukemic B cells due to a lack of recognition of the latter. Concerning the prostate cancer, our preliminary data show that circulating NK cells are functionally competent, whatever the stage of disease, despite the significant decrease in expression of the receptor NKp30. Thus, the degree of immunogenicity of leukemic B cells and of the prostate cancer cells must be taken into account as well as the functionality of NK cells in strategies aiming at improving NK antitumor activity
41
Kolivras, Athanassios. "Immunohistochemistry in the histopathological diagnosis of primary scalp alopecia." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2016. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/238160.
Full textAbstract:
Primary scalp alopecia is classically divided into cicatricial (scarring) and non-cicatricial (non-scarring). Challenging cases are assessed with a scalp biopsy. The use of both horizontal and vertical sections (HoVert sections) has dramatically improved the accuracy of histopathological diagnosis. In this work, we have used immunostaining to address diagnostic difficulties, which persist despite all currently available tools. We performed an immunostain panel (CD3, CD4, CD8 and CD20) in order to distinguish pattern hair loss from alopecia aerate in cases which do not have the usual peribulbar lymphocytic infiltrate and showed that CD3+ T-lymphocytes within the empty fibrous follicular tracts favor a diagnosis of alopecia areata. We performed CD123 in order to distinguish lichen planopilaris from alopecia lupus erythematosus in cases with only a superficial lymphocytic infiltrate and an uninvolved interfollicular epidermis and showed that clusters of CD123+ plasmacytoid dendritic cells favor a diagnosis of lupus erythematosus. We performed cytokeratin 15 in order to assess whether the loss of the follicular bulge stem cells has diagnostic value in cicatricial alopecia and demonstrated that the loss of cytokeratin 15+ bulge stem cells is identified in lichen planopilaris, frontal fibrosing alopecia, and lupus erythematous, so cytokeratin 15 has no diagnostic value. We have attempted to integrate the new concepts and our findings into the traditional classifications of alopecia and proposed a new diagnostic algorithm. In conclusion, immunostaining combined with HoVert grossing advances the accuracy of histopathological diagnosis of primary scalp alopecia.<br>L’alopécie primitive du cuir chevelu est habituellement classée en cicatricielle et non-cicatricielle. Dans les cas difficiles, la biopsie du cuir chevelu peut aider au diagnostic. L’utilisation de coupes, à la fois verticales et horizontales sur le même spécimen (technique HoVert), a radicalement amélioré le diagnostic histopathologique. Dans ce travail, nous avons utilisé l’immunohistochimie pour évaluer les difficultés diagnostiques qui persistent malgré tous les outils actuels. Nous avons utilisé les CD3, CD4, CD8 et CD20 pour différencier l’alopécie androgénique de la pelade dépourvue de l’infiltrat lymphocytaire péribulbaire habituel et nous avons démontré que la présence de lymphocytes CD3+ dans les travées folliculaires fibreuses est en faveur de la pelade. Nous avons utilisé le CD123 pour différencier le lichen plan pilaire du lupus érythémateux alopécie avec infiltrat lymphocytaire superficiel et sans atteinte de l’épiderme interfolliculaire et nous avons démontré que la présence d’amas de cellules dendritiques plasmacytoïdes CD123+ est en faveur du lupus érythémateux. Nous avons utilisé la cytokératine 15 pour évaluer si la perte des cellules souches du bulge a une valeur diagnostique dans l’alopécie cicatricielle et nous avons démontré que cette perte s’observait de manière identique dans le lichen plan pilaire, l’alopécie frontale fibrosante comme dans le lupus érythémateux et n’avait donc aucune valeur diagnostique. Nous avons tenté d’intégrer les nouveaux concepts et nos données dans les classifications traditionnelles des alopécies et nous avons élaboré un nouvel algorithme diagnostique. L’association des immunomarquages avec la technique HoVert ouvre de nouvelles perspectives dans le diagnostic histopathologique des alopécies primaires du cuir chevelu.<br>Doctorat en Sciences médicales (Médecine)<br>info:eu-repo/semantics/nonPublished
42
Nejjar, Ibtissam. "Etude morphologique et biochimique du tissu elastique de l'aorte thoracique humaine lors du vieillissement et de l'atherosclerose." Toulouse 3, 1988. http://www.theses.fr/1988TOU30154.
Full text
43
Deramecourt, Vincent. "Intérêt de l'analyse pluridisciplinaire dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques des démences." Lille 2, 2009. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00429256/fr/.
Full textAbstract:
Les démences représentent un problème de santé public majeur, notamment du fait du vieillissement des populations occidentales. Pourtant, le diagnostic étiologique de certitude d'un syndrome démentiel ne peut être obtenu que par l'analyse neuropathologique et/ou biochimique du tissu cérébral obtenu en post mortem. Les lésions cérébrales aboutissant au déclin cognitif ont des origines diverses (neurodégénératives, vasculaires, métaboliques. . . ) et sont souvent associées. En analysant les données cliniques, neuropathologiques et biochimique issues de la cohorte autopsiques de patients déments suivis au Centre Mémoire de Ressources et de recherche du CHRU de Lille (127 cerveaux prélevés entre 1992 et 2009), nous avons étudié les corrélations entre l'expression clinique du syndrome démentiel et la nature des lésions cérébrales sous jacentes. Nous montrons que les fréquentes associations lésionnelles (lésions de maladie d'Alzheimer, de maladie à corps de Lewy, lésions vasculaires) ont des conséquences sur la pertinence du diagnostic étiologique du syndrome démentiel. Dans le domaine des dégénérescences lobaires frontotemporales (DLFT), nous avons étudié les corrélations clinicopathologiques de 18 patients ayant présenté des troubles inauguraux du langage ou de la parole. Nous avons pu établir des corrélations entre les syndromes cliniques et certaines protéinopathies (tau, TDP-43) associées aux DLFT. L'enquête génétique a permis de mettre en évidence une nouvelle mutation du gène de la progranuline chez un patient. L'analyse pluridisciplinaire des démences permet au clinicien de progresser dans la prédiction des lésions cérébrales du vivant du patient. Cette démarche s'avère indispensable dans l'optique du développement de traitements curatifs des démences neurodégénératives
44
Michelland, Sylvie. "Déséquilibres génétiques dans les cancers bronchiques : une analyse par hybridation génomique comparative." Université Joseph Fourier (Grenoble), 1998. http://www.theses.fr/1998GRE10181.
Full textAbstract:
Le cancer du poumon est un probleme de sante publique majeur et il represente la premiere cause de mort par cancer chez l'homme dans le monde. Nous nous sommes interesses a l'analyse des desequilibres genetiques dans les tumeurs bronchiques dans le but d'etablir une cartographie precise des zones du genome associees a cette pathologie. Nous avons utilise la technique d'hybridation genomique comparative in situ (cgh) qui met en evidence de maniere rapide et globale l'ensemble des desequilibres genetiques presents dans une tumeur. Nous avons mis au point un protocole permettant d'obtenir des preparations de chromosomes metaphasiques adaptees a l'hybridation de type cgh et determine les conditions optimales requises pour une analyse cgh fiable et reproductible. Nous avons realise une etude cgh sur 11 tumeurs neuroendocrines de haut garde de malignite et 11 tumeurs non neuroendocrines. Nous avons montre que ces deux phenotypes partagent des anomalies communes et que certaines anomalies sont retrouvees specifiquement dans un phenotype. Ces resultats renforcent la notion qu'il existerait deux voies differentes de tumorgenese conduisant a la formation de ces deux classes de cancers bronchiques. Nous avons analyse un ensemble de 74 tumeurs bronchiques incluant tous les types histologiques. Notre but etant d'une part, d'identifier les regions chromosomiques specifiques pour chaque type histologique et d'autre part, d'etablir des correlations entre les anomalies chromosomiques mises en evidence par cgh, le type de cancer (ne, non ne), le type histologique et le degre de malignite de la tumeur. Les resultats ont montre des anomalies chromosomiques communes et differentes dans les differents types histologiques et nous avons etabli un patron d'anomalies chromosomiques pour chaque type histologique. Le nombre, le type et la distribution des anomalies permet de distinguer les carcinomes de haut grade et de bas grade de malignite. De plus, certaines anomalies semblent etre plus particulierement impliquees dans le caractere agressif des tumeurs. Ces resultats permettront ainsi d'orienter les recherches moleculaires visant a caracteriser les genes impliques dans le processus de cancerogenese.
45
Torres, Nogueira Luisa Maria. "Les lésions osseuses tranchantes (par scies) et tranchantes contondantes : analyse des mécanismes lésionnels et des instruments à l'origine de ces lésions." Thesis, Aix-Marseille, 2018. http://www.theses.fr/2018AIXM0272/document.
Full textAbstract:
Ce travail expérimental s’est intéressé aux lésions osseuses produites par des scies et par une hachette, sur des échantillons humains et animaux. En ce qui concerne les scies, 170 faux départs ont été étudiés au stéréomicroscope en utilisant cinq scies différentes. Les scies universelles se comportent comme les scies à tronçonner, du fait de l’inclinaison vers l’arrière de chaque dent. La largeur minimum du faux départ permet de classer les lésions selon les catégories de Symes. Les profils convexes indiquent l’utilisation d’une scie universelle ou d’une scie à tronçonner. Les profils concaves sont beaucoup plus variés, et indiquent l’utilisation d’une scie à refendre. La forme des murs permet de déterminer le type d’avoyage sauf quand ils sont droits ou difficiles à analyser. Parmi les critères secondaires, l’aspect des stries au fond de la lésion s’est révélé de grande importance pour identifier le type d’avoyage. En ce qui concerne la hachette, nous avons utilisé un protocole standardisé produisant des lésions osseuses de petites dimensions. Le stéréomicroscope a constaté le caractère vertical des stries, qui s’explique par le mouvement vertical effectué par l’instrument au moment de l’impact. Le microscope électronique à balayage a permis de décrire parfaitement les lésions, de comprendre la surélévation des berges (« uprising ») et l’effet exercé à distance (« lateral pushing back »). La présence du latéral pushing back et de stries verticales permet d’affirmer que les lésions osseuses ont été produites par un instrument tranchant contondant. Ces caractères se pérennisent même après carbonisation<br>In this experimental work bone lesions produced by saws and a hatchet on human and animal samples were analyzed. With regard to the saws, 170 experimental false starts lesions were studied under stereomicroscope produced by five different saws. Universal saws behave like crosscut saws, because each tooth displays a tilt backwards. The minimum width of the kerf makes it possible to classify bone lesions according to Symes’ categories. Convex profiles indicate the use of a universal or crosscut saw. Concave profiles vary a great deal and indicate the use of a rip saw. The shape of the walls allows for determining the type of set except when they are straight or difficult to analyze. Among the secondary criteria, the appearance of the striae on the kerf floor is able to point the type of set. For the study of bone lesions by a hatchet a standardized device was used to produce small bone lesions. The stereomicroscope was able to observe the vertical striae explained by the vertical movement of the instrument at the time of impact. The scanning electron microscope allowed for a detailed analysis of bone lesions and made it possible to understand the uprising and the lateral pushing back. The presence of a lateral pushing back and of vertical striae is sufficient to determine that the bone lesions were achieved by a sharp blunt instrument. These characters are visible even after carbonization
46
Thévenet, Annick. "Modalités de la cicatrisation de plaies expérimentales et spontanées de la peau embryonnaire de poulet." Grenoble 1, 1986. http://www.theses.fr/1986GRE10039.
Full text
47
El, Kebir-Yazid Fatima Zohra. "Etude qualitative et quantitative de l'hépatocancerogénèse primaire expérimentale chez le rat carencé ou non en protéines." Paris 13, 1987. http://www.theses.fr/1987PA132018.
Full text
48
Boone, Marc. "High-definition optical coherence tomography: Contribution to the non-invasive near infrared optical imaging techniques of the skin." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2016. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/232235.
Full textAbstract:
Background. The development of non-invasive imaging techniques has been stimulated by the shortcomings of histopathology. Currently the only valid diagnostic technique in dermatology is skin biopsy which remains a painful, invasive intervention for the patient. Moreover, this approach is not always convenient for monitoring and follow-up of a skin disease. Optical imaging technologies could solve these shortcomings as they are fast, precise, repeatable and painless. There are four established non-invasive skin imaging techniques used in daily practice: dermoscopy, high-frequency ultrasound, reflectance confocal microscopy (RCM) and conventional optical coherence tomography (C-OCT). In imaging there is a trade-off between resolution and penetration depth. The former permits the visualization of cells, if the resolution is at least 3 µm. The latter enables the recognition of patterns and structures in deeper layers of the skin if the penetration depth is deeper than 150 µm. New non-invasive techniques using infrared light sources have been developed recently. The technique used in this work is a high-definition optical coherence tomography (HD-OCT).Objectives. The overall aims of this thesis were the feasibility of HD-OCT to visualize in/ex vivo, in real time and in 3-D the cellular and structural morphology of the skin, secondly the assessment of the capability of this technology to measure in vivo and real time the cutaneous optical properties, and finally the determination of the contribution of this technique to the non-invasive near-infrared imaging technologies. Five specific objectives have been established: i) could cells be observed in their 3-D microenvironment in normal and diseased skin, ii) could we describe morphologic features of cells and structures in normal and diseased skin (m_HD-OCT), iii) could these morphologic features be quantified by optical property analysis (o_HD-OCT), iv) was it possible to perform accurate thickness measurements in normal and diseased skin, and finally v) what was the diagnostic potential of this technique?Methodology. HD-OCT uses a combination of parallel time-domain interferometry, high power tungsten lamp (with Gaussian filter, very low lateral coherence and ultra-high bandwidth (1300 nm +/- 100 nm)), and last but not least, full field illumination with real time focus tracking. A constant homogeneous resolution of 3 µm resolution in all three dimensions is obtained up to a depth of 570 µm. Hence, the system is capable of capturing real time full 3-D images. Moreover, the in vivo assessment of optical properties of the skin is only applicable to OCT when operating in focus-tracking mode, which is the case for HD-OCT. The means to obtain answers to the five specific questions were the comparison of en face HD-OCT images with RCM and HD-OCT cross-sectional images with histopathology and C-OCT. Results. At least 160 line pares were observed by imaging a high resolution phantom with HD-OCT. This suggested a 3 µm lateral resolution. The presence of cells such as keratinocytes, melanocytes, inflammatory cells, fibroblasts and melanophages in their 3-D cutaneous microenvironment in vivo as well as ex vivo has been demonstrated .A qualitative description of structures and patterns in normal and diseased skin could be performed by HD-OCT. Clear structural changes of the epidermis, dermo-epidermal junction, papillary dermis and reticular dermis related to intrinsic skin ageing could be observed. Lobulated structures, surrounded by stretched stromal fibers and arborizing vessels, could be demonstrated in nodular basal cell carcinoma (BCC). The o_HD-OCT of normal and diseased skin could be assessed in vivo. This approach permitted the quantitative assessment of the OCT signal attenuation profiles of normal healthy skin, actinic keratosis (AK) and squamous cell carcinoma (SCC). Differences in signal attenuation profiles could be demonstrated between these three groups. These differences were also observed between BCC subtypes. The slope of the exponential attenuation of the signal in the upper part of the epidermis was very high in benign nevi. The more malignant the lesion the lower the slope. Thickness measurements of epidermis and papillary dermis could be performed by m_HD-OCT, based on a cross-sectional images and their corresponding en face image. More accurate measurements of epidermal and papillary dermal thickness could be performed based on the optical analysis of a skin volume by o_HD-OCT. The diagnostic potential of HD-OCT in comparison with dermoscopy, RCM and C-OCT could be assessed regarding i) melanoma, ii) BCC differentiation from BCC imitators and BCC sub-differentiation and iii) SCC differentiation from AK. A much higher diagnostic potential could be demonstrated for o_HD-OCT in comparison with m_HD-OCT concerning melanoma detection. The diagnostic potential of HD-OCT to discriminate BCC from clinical BCC imitators was moderate. However, HD-OCT seemed to have high potential in sub-differentiation of BCC subtypes: i) it seemed to be the best technique to include and exclude a superficial BCC, ii) the technique appeared to be the best approach to exclude nodular BCC, and iii) HD-OCT looked to be the best technique to include an infiltrative BCC. Finally, HD-OCT has proven to be a powerful method to discriminate AK from SCC.Conclusions. HD-OCT is able to capture real time 3-D imaging with a sufficiently high optical resolution and penetration depth to allow the visualization of cells in and ex vivo in their micro-architectural context. At the same time, HD-OCT permits the recognition of patterns and structures in a sufficiently large volume of skin (1.5 mm³). HD-OCT closes therefore the gap between RCM with a high resolution but low penetration depth and C-OCT with a low resolution but high penetration depth. Moreover, HD-OCT permits, in contrast to RCM and C-OCT, the real time in vivo analysis of optical properties of the skin. HD-OCT seems to be a promising tool for early diagnosis of melanoma, BCC sub-differentiation and differentiation between SCC and AK.Future perspectives. Multicenter validation studies are needed to determine the diagnostic performance of this promising new technology, especially in other clinical settings combining both morphological and optical property analysis. This combined analysis could be a valuable method not only for diagnosis, monitoring and therapeutic guidance of dermatologic diseases but it could also be helpful in the management of non-dermatologic conditions such as diabetic micro-angiopathy, infantile cystinosis or even osteoporosis.<br>Doctorat en Sciences médicales (Santé Publique)<br>info:eu-repo/semantics/nonPublished
49
Buob, David. "Dysfonction du transplant rénal et immunité humorale : aspects anatomo-pathologiques et approche immunoprotéomique." Thesis, Lille 2, 2011. http://www.theses.fr/2011LIL2S042.
Full textAbstract:
Bien que le rejet humoral en transplantation rénale soit de mieux en mieux caractérisé, des difficultés diagnostiques persistent et son pronostic reste sombre. Objectifs : dans un tel contexte, nous avons privilégié 2 objectifs : (1) préciser les mécanismes physiopathologiques en cause lorsque des signes d’inflammation microvasculaire tels qu’une glomérulite sont observés isolément sur biopsie systématique ; (2) évaluer le rôle de l’autoimmunité au cours de la transplantation dans le but d’identifier d’éventuels marqueurs prédictifs d’une évolution particulière au cours de la greffe. Méthodes : dans un premier temps, nous avons effectué une analyse clinico-pathologique d’une cohorte de 20 patients avec glomérulite isolée sur biopsie systématique à 3 mois de la greffe, couplée à un phénotypage par analyse transcriptomique. Après cette première étape, les distorsions du répertoire B induites par la greffe ont été évaluées de manière séquentielle par technique d’immuno-empreinte chez 43 patients transplantés rénaux dans l’optique de la caractérisation éventuelle de nouveaux biomarqueurs à valeur diagnostique et pronostique. Résultats et conclusion : il n’y avait pas de différence significative à 3 ans de la transplantation entre le groupe de patients avec glomérulite isolée et le groupe témoin.Cependant, la cohorte de patients étudiée est hétérogène puisqu’une évolution péjorative a été observée chez une minorité de patients, pour lesquels des anticorps anti-HLA (non spécifiques du donneur) étaient plus souvent présents et le grade lésionnel plus élevé. L’étude du répertoire B illustre l’importante hétérogénéité interindividuelle des profils de réactivitévis à vis du tissu rénal. Après transplantation, l’apparition de bandes de réactivité additionnelles était notée chez 19/43 patients, et ce dans toutes les catégories anatomocliniques représentées. L’identification des cibles antigéniques est un complément indispensable de cette approche<br>X
50
Collignon, Aurélie. "Immunogénicité d'une glycoprotéine tumorale pancréatique, la lipase sels biliaires-dépendante pathologique et vaccination par des cellules dendritiques." Thesis, Aix-Marseille, 2012. http://www.theses.fr/2012AIXM5053.
Full textAbstract:
Le cancer du pancréas exocrine est un cancer très agressif associé à un diagnostic tardif et une résistance aux traitements conventionnels. L'identification de nouveaux marqueurs spécifiques est nécessaire afin de développer des outils diagnostiques ainsi que des traitements innovants. La lipase sels biliaires-dépendante pathologique (BSDLp), une glycoforme tumorale de la BSDL, se caractérise par l'apparition d'épitopes glycosylés reconnus par les anticorps monoclonaux J28 et 16D10. Leur expression spécifique par certaines lignées et tissus pancréatiques tumoraux humains nous permet d'envisager leur utilisation comme cible d'immunothérapie anti-tumorale par les cellules dendritiques (DC). Notre objectif est d'explorer la capacité de la BSDLp à induire une immunité cellulaire et d'apporter une preuve de concept de vaccination par les DC dans un modèle expérimental. Chez l'Homme, nous montrons que les DC chargées avec la partie C-terminale de la BSDLpJ28 (C-ter-J28) induisent l'activation des lymphocytes T. Dans le modèle murin, nous mettons en évidence l'expression de l'épitope J28 à la surface des cellules d'adénocarcinome pancréatique Panc02, utilisées pour induire des tumeurs. Nous montrons que la glycoprotéine BSDLpJ28 est immunogène chez la souris C57BL/6J. De plus, les DC chargées avec le C-ter-J28 puis soumises à maturation sont capables d'induire une réponse cellulaire T. Enfin, les DC, chargées et soumises à maturation ou non, testées en traitement prophylactique instaurent une protection substantielle, de longue durée, chez les souris vaccinées. Dans ces conditions, les DC, immatures lors de l'injection, jouent un rôle important dans la protection anti-tumorale<br>Pancreatic adenocarcinoma is an aggressive cancer associated to late diagnosis and resistance to conventional treatments. Identification of novel specific markers is necessary to develop diagnostic tools and innovative treatments. Pathological bile salt-dependent lipase (pBSDL), a tumoral glycovariant of BSDL, is characterized by the appearance of glycosylated epitopes recognized by J28 and 16D10 monoclonal antibodies. Their expression specific to some human tumor pancreatic cell lines and tissues led us to consider their use as targets for dendritic cell (DC) antitumor immunotherapy. Our aim is to explore the ability of pBSDL to induce cellular mediated immunity and to provide a proof of concept of DC vaccination in an experimental model. In humans, we show that DC pulsed with C-ter moiety of pBSDL-J28 (C-ter-J28) can induce T-cell activation. In mouse model, we demonstrate the expression of J28 epitope on pancreatic adenocarcinoma Panc02 cells, used to induce tumors in C57Bl/6 mice. We show that glycoprotein pBSDL (pBSDL-J28) is immunogenic in mice. Moreover, DC pulsed with C-ter-J28 and matured, are able to induce T-cell response. Finally, DC pulsed and matured or not, tested in prophylactic treatment provide long-term substantial protection in vaccinated mice. In these conditions, DC, immature at the time of the injection, play an important role in antitumor protection