Academic literature on the topic 'Anti-tumoraux'

Les anticorps monoclonaux (AcM) ciblant les tumeurs sont aujourd’hui largement utilisés pour le traitement de patients atteints de cancer et leur nombre est en constante augmentation. Au cours de ces dix dernières années, de nombreuses études ont montré que l’action anti-tumorale de ces anticorps dépasse largement celle de simples thérapies passives comme cela avait été décrit initialement, avec non seulement le recrutement de cellules immunitaires innées pour favoriser l’activation des étapes précoces de la réponse immunitaire mais aussi avec la génération d’une réponse mémoire anti-tumorale protectrice sur le long-terme. La compréhension de ces mécanismes a récemment conduit au développement clinique d’une nouvelle génération d’AcM anti-tumoraux, modifiés afin d’augmenter leurs capacités à interagir avec les cellules immunitaires. Enfin, les premières études précliniques et cliniques ont démontré l’intérêt de développer des combinaisons thérapeutiques associant ces AcM anti-tumoraux à des immuno-, chimio- ou radiothérapies, afin de renforcer leur potentiel immunomodulateur et d’assurer une protection anti-tumorale efficace et durable.

Les cellules tumorales peuvent être reconnues par le système immunitaire et notamment par les lymphocytes T (LT)-CD8 cytotoxiques. Cette observation a permis d’envisager le concept d’une vaccination ciblant les molécules associées aux tumeurs. Différents types de vaccins anti-tumoraux ont été développés. Les vaccins préventifs contre le cancer (vaccins anti-papillomavirus oncogéniques, vaccin contre le virus de l’hépatite B) visent à empêcher l’introduction dans l’organisme de virus jouant un rôle dans l’oncogénèse et ont démontré leur efficacité. Au contraire, en cas de tumeur déjà présente dans l’organisme, les vaccins thérapeutiques anti-cancer n’ont eu, jusqu’à ce jour, que peu d’impact sur la prise en charge des patients. Néanmoins, ces vaccins connaissent un regain d’intérêt, car de nouvelles cibles antigéniques sont apparues et ont été incorporées dans le design des vaccins, tels que les antigènes mutés ou les molécules associées au stroma du microenvironnement tumoral. De nouveaux critères d’efficacité des vaccins ont été identifiés, comme la nécessité d’induire des lymphocytes T résidents intratumoraux, pouvant conduire au développement d’une vaccination muqueuse (voie nasale, voie orale…) pour les amplifier. Enfin, en raison de l’immunosuppression du microenvironnement tumoral et de l’expression de récepteurs inhibiteurs sur les LT-CD8 dans la tumeur, différentes stratégies d’association thérapeutique entre les vaccins anti-cancer et des molécules levant ces phénomènes d’inhibition sont en cours de développement sur le plan clinique.

Ce travail de thèse présente l’élaboration d’une nano-plateforme superparamagnétiques pour la vectorisation de molécules d’intérêt biologique : les hydroxyméthylène bisphosphonates (HMBP). Ces molécules possèdent des propriétés anticancéreuses prometteuses. L’accrochage à la surface de la nanoparticule permet d’augmenter la lipophilie des HMBPs mais aussi de modifier leur cible thérapeutique. Les nanoparticules sont constituées d’un cœur d’oxyde de fer de 10 nm de diamètre. La caractérisation de surface a été réalisée par spectroscopie IR et RMN31P, ainsi que par diffusion dynamique de la lumière. Les propriétés magnétiques ont été étudiées en utilisant des techniques magnétiques conventionnelles (SQUID et IRM) ou innovante (MIAplex®). Le potentiel anti-tumoral de ces nanomatériaux hybrides a été évalué in vitro. Ils présentent une action antiproliférative spécifique des cellules cancéreuses, amplifiée en présence d’un gradient de champ magnétique. Des premiers tests in vivo réalisés sur des souris xenogreffées avec des tumeurs de cancer du sein, ont montré une diminution significative de la taille des tumeurs traitées par les nanocomplexes en présence d’ champ magnétique. D’autre part, ces nanocomplexes présentent des fonctions amines primaires terminales, qui ont été couplées avec des fluorophores, conduisant ainsi à une plateforme multimodale magnéto-fluorescente. Le greffage sous énergie micro-onde a permis de maîtriser avec précision le nombre de fluorophores greffés. En résumé, ce travail a conduit à l’élaboration d’une nanoparticule multifonctionnelle. Cette nano-plateforme d’imagerie et de thérapie va simultanément permettre de traiter une tumeur par libération de puissants agents anti-cancéreux au cœur de celle-ci mais aussi d’imager l’évolution de la pathologie par deux techniques d’imagerie complémentaire : l’IRM et la microscopie à fluorescence
This thesis presents the development of superparamagnetic nano-platform for the delivery of biological interest molecules: hydroxymethylene bisphosphonate (HMBP). These molecules have promising anticancer properties. The anchoring to the iron oxide (10 nm in diameter) nanoparticle surface increases the lipophilicity of HMBPs and modify their therapeutic target. The surface characterization was performed by IR spectroscopy and RMN31P and by dynamic light scattering. The magnetic properties were studied using conventional (SQUID and MRI) or innovative (MIAplex®) magnetic techniques. The anti-tumor potential of these hybrid nanomaterials was evaluated in vitro. They exhibit antiproliferative activity specific to cancer cells, amplified in the presence of a gradient of magnetic field. Initial in vivo tests performed on mice xenografted with breast cancer tumors, showed a significant decrease in the tumors size treated by nanocomplexes in presence of a magnetic field. On the other hand, these nanocomplexes present amino terminal groups, which were coupled with fluorophores, leading to a multimodal magneto-fluorescent. Grafting under microwave energy permit to control with precision the number of fluorophore grafted. In summary, this work allows us to the development of multifunctional nanoparticles. This platform will simultaneously allow to treat a tumor through the release of potent anticancer agents therapy and also imaging the disease progression by two complementary imaging techniques: MRI and fluorescence microscopy

Le neuroblastome (NB) est un cancer pédiatrique dérivé de la crête neurale. Les NB à haut risque sont des tumeurs peu différenciées présentant une amplification de MYCN et les plus agressives possèdent en plus une mutation d'ALK. Pour améliorer le traitement de ces tumeurs, les nouvelles thérapies cherchent à induire la différenciation cellulaire, l'inhibition de MYCN et la réduction de la signalisation d'ALK. Les résultats obtenus indiquent que le VIP induit une neuritogenèse dans les cellules de NB à haut risque SK-N-DZ et Kelly, et réduit en plus l'expression de MYCN dans les cellules Kelly, comme précédemment observé pour les cellules IMR-32. En parallèle, le VIP diminue l'invasion des cellules Kelly et IMR-32 et réduit également l'activité d'AKT qui est impliquée dans la signalisation d'ALK, dans les cellules Kelly qui présentent la mutation ALK F1174L. Certains effets du VIP sont dépendants de la PKA. Des analogues du PACAP, un peptide apparenté au VIP, présentent une efficacité supérieure à celle du VIP dans les cellules Kelly. Les effets du VIP sur la neuritogenèse et l'expression de MYCN dans ces cellules sont médiés par le récepteur VPAC2 qui peut avoir une localisation nucléaire dans les lignées cellulaires et les cellules de patients atteints de NB. Une délocalisation de ce récepteur nucléaire par ses propres ligands est observée. De plus, des cellules souches mésenchymateuses humaines dérivées du tissu adipeux induisent la différenciation des cellules de NB via les peptides VIP et/ou PACAP. L'ensemble de ces résultats indiquent que le VIP et des analogues du PACAP agissent sur des processus moléculaires et cellulaires qui pourraient réduire l'agressivité des NB à haut risque, et pourraient donc présenter un intérêt pour une nouvelle thérapie
Neuroblastoma (NB) is a pediatric cancer derived from neural crest. High-risk NB are poorly differentiated tumors with MYCN amplification and the most aggressive forms in addition have an ALK mutation. To improve the treatment of these tumors, the new therapies aim to induce cell differentiation, inhibition of MYCN and reduction of ALK signaling. The obtained results indicate that the neuropeptide VIP induces neuritogenesis in high-risk SK-N-DZ and Kelly NB cells, and in addition reduces the expression of MYCN in Kelly cells, as previously observed in IMR-32 cells. In parallel, VIP decreases Kelly and IMR-32 cell invasion and also reduces the activity of AKT that is involved in the signaling of ALK, in Kelly cells harboring the mutation ALK F1174L. Most of these VIP effects are PKA-dependent. Analogs of PACAP, a VIP-related peptide, exhibit a higher efficiency than VIP in Kelly cells. VIP effects on neuritogenesis and MYCN expression in these cells are mediated by the VPAC2 receptor which can have a nuclear localization in the NB cell lines and in NB from patients. A relocation of this nuclear receptor by its own ligand is observed. Moreover, human mesenchymal stem cells derived from adipose tissue induce NB cells differentiation via VIP and/or PACAP peptides. Taken together, these results indicate that VIP and PACAP analogs act on molecular and cellular processes that might reduce aggressiveness of high-risk NB, and thus could be of interest for new therapy

Ce travail de thèse s’inscrit dans le cadre des recherches en chimie bio-organométallique développées au laboratoire. En effet depuis plusieurs années des complexes cycloruthénés ont été synthétisés et les premières études ont montré que ces composés présentent des propriétés cytostatiques et cytotoxiques. Le complexe RDC 11 est l’actuel prototype de cette famille. Son mécanisme d’action a déjà fait l’objet d’une étude montrant que ce complexe possède une affinité pour l’ADN, néanmoins plus faible que celle du cisplatin. La diminution de la capacité du complexe à interagir avec l’ADN suggère que des voies alternatives autres que l’induction de dommages à l’ADN pourraient être impliquées. Suite à ces résultats, nous avons décidé de rechercher le mécanisme d’action de ces complexes organométalliques: - en établissant des corrélations structure ou propriété-activité d’une part, et en étudiant leur interaction avec les protéines d’autre part. Une série de nouveaux complexes a été synthétisée et caractérisée par ses propriétés physico-chimiques comme la lipophilie et le potentiel redox. Les propriétés anticancéreuses ont été déterminées in vitro. Il a été montré que l’hydrophobie des complexes est une propriété nécessaire pour franchir la barrière membranaire. Quant au potentiel redox, il traduirait la composante chimique de l’activité biologique. L’autre approche a consisté à préparer des supports de chromatographie d’affinité en partant de matrices de type Hypogel-400 et Toyopearl-AF-carboxylique-650 M. Nous avons fonctionnalisé nos complexes avec une fonction amine afin de pouvoir les coupler à ces matrices qui portent une fonction acide carboxylique. Pour effectuer la chromatographie d’affinité, nous avons utilisé des macromolécules issues de cellules cancéreuses d’un glioblastome humain (U87). Ces études de chromatographie ont montré la présence de trois protéines identifiées par spectrométrie de masse, correspondant aux histones H4, H2A, H2B et H3. 1. Ces expériences, bien que très préliminaires, sont encourageantes car elles suggèrent que les dérivés du ruthénium interagissent de façon directe avec des histones ou alors de façon indirecte en apportant des modifications post-traductionnelles (phosphorylation, acétylation). Enfin nous avons effectué des études pharmacocinétiques pour suivre dans le temps le devenir de nos composés après introduction dans un organisme vivant. Nous avons montré que la distribution du ruthénium diffère d’un organe à l’autre. Après administration d’une dose de cisplatin et du complexe de ruthénium dans la souris, nous avons observé que la concentration du platine se trouvait principalement dans le cerveau et dans le foie. Par contre nous ne retrouvons pas de ruthénium dans le cerveau. Ces résultats sont très importants puisque la neurotoxicité est l’un des effets secondaires du cisplatin
This work falls within the research field of bio-organometallic chemistry developed in a research laboratory. For many years, cycloruthenated compounds have been synthesized, and the first studies revealed that these compounds showed cytostatic and cytotoxic properties. RCD 11 is the current prototype in this family. Previous studies have revealed that the mechanism of action is because this compound possesses an affinity for DNA, however it is weaker than cisplatin. The reduction of the compounds that will interact with the DNA suggests that other alternative ways than altering to DNA can be implied. Following these results, we decided to research into the mechanism of action of these organometalic compounds by establishing the structure or property-activity correlation on the one hand, and studying their relationship with proteins on the other hard. A series of new compounds were synthesized and characterized by their physico-chemical properties like lipophilicity and redox potential. The anticancer properties were determined in vitro. It showed that hydrophobicity of the compounds is one of the necessary properties needed to cross the membrane wall. As for redox potential, it changes the chemical origin of the biological activity. The other approach consisted of preparing affinity chromatography support aids from the matrix type Hypogel-400 and Toyopearl-AF-carboxylique-650 M. We operated our compounds with amino function in order to click them with these matrixes which possess carboxylic acid function. To carry out the affinity chromatography, we used macro-molecules from cancerous cells from human glioblastome (U87). These studies showed the presence of three proteins indentified by spectrometry of mass that corresponds to histones H4, H2A, H2B and H3. 1. Even though they are preliminary, these experiments are encouraging because they suggest that the derivative of ruthenium directly or indirectly interact with histones, resulting in post-operational modifications (phosphorylation, acétylation) Finally we carried out pharmacokinétical studies in order to observe, through time, the outcome of the introduction of our compounds in a living organism. We concluded that the distribution of the ruthenium differs from one organ to the other. After administering a dose of cisplatin and a compound of ruthenium in a mouse, we observed that the platine concentration was mainly found in the brain and the liver. However, ruthenium was not found in the brain. These results are very significant because neurotoxicity is one of the secondary effects of cisplatin

Beaucoup de médicaments anticancéreux entrainent à plus ou moins long terme une cardiotoxicité, dont les mécanismes moléculaires restent encore très mal connus. Aujourd'hui, peu de moyens existent pour prédire, au stade du développement préclinique, le potentiel cardiotoxique de ces molécules. Dans ce contexte, l'objectif de ce travail de thèse a consisté à utiliser le principe de transfert d'énergie bioluminescente par résonance (BRET) pour créer des biosenseurs de l'activité des phosphoinositide-3-kinases (PI3K) de classe IB. En effet, ces protéines kinases ubiquitaires sont des cibles pharmacologiques majeures de part leur implication dans les phénomènes cancéreux, et sont également importantes pour l'homéostasie cardiaque. Ainsi, elles pourraient constituer une cible cardiaque des agents anticancéreux participant au développement de la cardiotoxicité. Les PI3K-IB sont des hétérodimères formés d'une sous-unité catalytique (C) p110y associée à une sous-unité régulatrice (R) dont il existe deux isoformes, p87 et p101. Pour développer le senseur PI3Ky, un donneur (Rluc8) et un accepteur (GFP2) d'énergie BRET ont été fusionnés en position N- ou C-terminale de chacune des sous-unités C et R (senseur intermoléculaire). Après vérification de l'expression cellulaire de ces constructions dans les cellules HEK293T, les interactions entre les différentes paires de senseurs BRET (8 combinaisons au total) C et R ont été mesurées, en temps réel dans les cellules vivantes, à la recherche d'un couple capable de refléter l'activation de la PI3K. Nos résultats démontrent des interactions spécifiques basales entre les sous-unités C et R des couples p110y-p87 et p110y-p101. Par contre, aucune des conditions de stimulations testées (nature du récepteur, concentrations de ligand, temps de stimulation, stœchiométrie des senseurs) n'a permis de détecter des modulations du signal BRET. La présence de co-activateurs connus de la PI3Ky tels que les protéines Ras ou les protéines G hétérotrimériques n'a pas non plus aidé à la modulation du signal BRET. Nous avons ensuite tenté de créer un senseur indirect de l'activité de la PI3Ky en mesurant par BRET les interactions entre les sous-unités de PI3K et des protéines G (décrites dans la littérature) lors de l'activation de la PI3Ky. Étonnamment, les résultats révèlent une pré-association basale entre les sous-unités de la PI3Ky et celles des protéines G mais sans détection de modulation significative de signal BRET après stimulation. En conclusion, nous n'avons pu établir un biosenseur BRET de l'activité de la PI3Ky en mesurant les interactions entre les sous-unités régulatrices et catalytiques. Ainsi, l'absence de modulations détectables du signal BRET après stimulation entre les deux sous-unités pré-complexées pourrait rendre compte d'un mécanisme d'activation impliquant des changements conformationnels plutôt qu'une association-dissociation physique. Dans le futur, l'étiquetage intramoléculaire des sous-unités C ou R avec les deux sondes BRET pourrait peut-être mieux détecter ces conformations et l'activité de la PI3Ky. D'un point de vue fondamental, l'existence de pré-complexes PI3Ky-protéines G pourraient également rendre compte d'une régulation spatio-temporelle plus fine et spécifique de la kinase, en accord avec les récents concepts de modules de signalisation préformés
Cardiotoxicity is a recognized long-term consequence of a lot of anticancer drugs, but its mechanisms are not well-known. To date, the cardiotoxic potential of anticancer drugs is difficult to predict during preclinical studies due to the lack of appropriate tools. In this context, the aim of this thesis project was to develop biosensors, based on the use of bioluminescent resonance energy transfer (BRET) principle, to measure class IB phosphoinositide-3-kinases (PI3K) activity. Indeed, these ubiquitous kinases are major pharmacological oncotargets due to their participation in cancer development, but they also have a preponderant role in cardiac homeostasis. Thus, they could represent cardiac targets for anticancer drugs participating in the development of cardiotoxicity.PI3K-IB are heterodimers of a catalytic subunit (C) p110y and a regulatory subunit (R) p87 or p101. To develop the PI3Ky sensor, BRET energy donor (Rluc8) and acceptor (GFP2) were fused at the N-terminal or C-terminal of each subunit (intermolecular sensor). After expression control of each probe in HEK293T cells, the interactions between C and R subunits for all BRET pairs (8 combinations) were studied, in living cells in real time, so to find one able to sense PI3Ky activation. Our results indicated specific basal interaction between C and R subunits from p110y-p87 and p110y-p101 pairs. However, none of the stimulation conditions tested (receptor nature, ligand concentration, stimulation kinetics and biosensor stoichiometry) allowed the detection of BRET signal modulation. Further addition of p110y co-activators such as Ras proteins or heterotrimeric G proteins, did not improve BRET modulation. We then tried to create an indirect BRET sensor of PI3Ky activity by measuring the interaction between PI3K and G proteins subunits, known to occur during PI3Ky activation. Surprisingly, results highlighted a basal pre-association of PI3Ky and G protein subunits without BRET modulations upon PI3Ky stimulation.In conclusion, we failed to create a BRET biosensor of the PI3Ky activity based on the measure of the interaction between the catalytic and regulatory subunits. However, the pre-association of PI3K subunits without BRET modulation could reflect a mechanism of PI3Ky activation based on conformationals changes of the complex between C and R subunits rather than physical association-dissociation. In the future, intramolecular labeling of the C or R subunit with the two BRET probes could better detect conformational changes and therefore PI3Ky activity. From a fundamental standpoint, the existence of PI3Ky-G proteins pre-complexes could reflect a specific spatio-temporal fine-tuning of the PI3K activity, in agreement with recent concept of preformed cell signaling platforms

Le facteur de transcription STAT1 est un effecteur majeur de la réponse à l’interféron exerçant ainsi un rôle clé dans l’immunité innée. Il est également un suppresseur de tumeur et régule des effets antiprolifératifs et pro-apoptotiques. Afin de mettre en évidence de nouvelles implications anti-tumorales de STAT1, ce projet de doctorat a porté sur son implication fonctionnelle i) dans l’expression des immunoglobulines (Ig), processus essentiel de l’immunité adaptative et ii) dans la réponse cellulaire aux traitements par les agents génotoxiquesNotre étude cinétique, après induction de l’expression de STAT1 dans des cellules initialement totalement déficientes, a montré son implication dans l’expression des IgG membranaires. Le mécanisme régulateur est indirect : il impliquerait une inhibition de l’activation de STAT3 conduisant à l’inhibition de l’expression de BLIMP1, un acteur essentiel de la différenciation plasmocytaire. La capacité de STAT1 à pouvoir se fixer sur le promoteur de BLIMP1, de même que STAT3 n’exclut pas une implication transcriptionnelle.Au cours d’un traitement génotoxique par le MNNG, nous avons décrit la participation de STAT1 à un complexe de réparation de l’ADN. Seule la présence de STAT1 permet l’intégration au complexe MLH1/p53 de la kinase c-Abl. Dans ce contexte, on observe une cytotoxicité sous le contrôle de l’activité kinase de c-Abl, une réparation rapide et efficace de l’ADN, un arrêt seulement transitoire du cycle et une orientation vers la survie cellulaire équivalent à une résistance à ce traitement.Ces résultats mettent en évidence deux nouveaux rôles anti-tumoraux de STAT1 par sa contribution à des complexes régulateurs essentiels et la désigne comme une potentielle cible thérapeutique
The transcription factor STAT1, as a major effector of interferon, plays a key role in innate immunity. Through its strong anti-proliferative and pro-apoptotic properties STAT1 is also considered as a tumor suppressor. The aim of this project was to delineate new potential tumor suppressor properties for STAT1 in two signaling mechanisms: i) Ig expression in plasmacytoid cells and ii) cellular response to genotoxic stress.Our kinetic experiments, upon “de novo” expression of STAT1 in a rare STAT1-deficient cell line showed its modulation of membrane IgG expression. The underlying mechanism involves a STAT1-dependent inactivation of STAT3 and subsequently a decreased expression of BLIMP1, a major contributor to plasma cell differentiation. Since STAT1, like STAT3, is able to bind to the BLIMP1 promoter elements a transcriptional interference cannot be excluded.During alkylating agent treatment with MNNG we have observed the presence of STAT1 in DNA repair complex. STAT1 expression allows the recruitment into a MLH1/p53 complex of the kinase c-Abl. This complex leads to cytotoxic dependence on c-Abl kinase activity, an efficient DNA repair with a transient cell cycle arrest and to signaling mechanisms toward cell survival. At longer term of exposure STAT1 also lead to cellular resistance to treatment.These results provide evidences for new anti-tumor roles of STAT1 in two major regulatory systems and indicate STAT1 as a potential therapeutic target

Deux approches potentiellement anti-tumorales, employant des nanoparticules magnétiques (NPMs) et des champs magnétiques oscillants, furent étudiées. La première, l’hyperthermie magnétique, utilise l’échauffement de NPMs au contact des cellules tumorales provoqué par un champ magnétique alternatif haute-fréquence. Durant cette thèse, il fut démontré que les forces magnéto-mécaniques induites par les inhomogénéités de champ magnétique pendant un essai d’hyperthermie magnétique n’avaient aucune influence sur la viabilité cellulaire. Egalement, des mesures magnétiques, d’XPS, et de puissance de chauffe de NPMs de fer enrobées d’une coquille de silice amorphe furent effectuées et analysées. Il fut observé que cette coquille permettait de préserver les propriétés magnétiques des NPMs suite à l’exposition à un environnement aqueux. La deuxième approche anti-tumorale utilise des NPMs soumises à un champ magnétique basse-fréquence, induisant une stimulation mécanique des cellules tumorales. Une étude théorique complète de l’influence du champ magnétique, de l’agitation thermique et des interactions magnétiques sur la force magnéto-mécanique exercée par des NPMs, fut effectuée. Elle démontra notamment que cette force augmente de manière drastique pour une assemblée de NPMs lorsque la rotation du champ magnétique induit une rupture de symétrie dans l’évolution temporelle du couple magnéto-mécanique. Expérimentalement, il fut développé différents prototypes de génération de champ magnétique tournant à basse fréquence. Des tests in vitro furent réalisés en utilisant des NPMs enrobées par une matrice de phosphatidylcholine, leur permettant d’être solidaires des membranes cellulaires. Suite à la rotation d’un champ magnétique de 40 ou 380 mT, à 10 Hz, il fut observé une réduction de la survie cellulaire
Two anti-tumor treatments based on magnetic nanoparticles (MNPs) and oscillating magnetic field were studied. The first one, magnetic hyperthermia, uses the heat released by MNPs in contact with tumor cells under a high frequency alternating magnetic field. We have shown that the forces induced by magnetic field inhomogeneity during magnetic hyperthermia essay no influence on cellular viability. Moreover, magnetic measurements, XPS characterization and heating power evaluation of iron MNPs coated by amorphous silica shell were carried out. It was observed that this shell is able to preserve the MNP magnetic properties submitted to an aqueous environment. The second anti-tumor treatment combines MNPs and low-frequency magnetic field, inducing mechanical stress to tumor cells. A complete theoretical study on the influence of magnetic field, thermal agitation and magnetic interaction on the magneto-mechanical forces generated by the MNPs was carried out. It was demonstrated that for a MNP assembly this force increases dramatically when the rotation of the magnetic field induces a break of time reversal symmetry on the magneto-mechanical torque. Experimentally, several devices generating low frequency rotating magnetic fields were developed. Using these devices, in-vitro essays were also achieved using phosphatidylcholine coated MNPs, which bind to cellular membranes. An application of a 40 or 380 mT magnetic field rotating at 10 Hz reduced cell survival rate

Cancer est avere etre une dissemination metastatique et touts ses etapes sont obligatoirement commis par des interactions specifiques entre lescellules tumorales et leur microenvironement. ECM est specifiquement structuree et hautement responsable de ces interactions et de la signalisation de celui-ci. En raison des interactions accordes fines, il peut en resulter dans l' expression du gene altere, et contribuer dans le remodelage de l' ECM dans les conditions pathologiques. Proteoglycanes constituent une categorie cledes proteines glycosylees specials, qui outre le role de structure, sont egalement impliques dans la croissance et la metastase du cancer. SLRPs constituent des molecules biologiquement actifs et sont generalemnt characterises comme les voies de signalisation multifonctions. Lumicane, molecule cle de cette these, appartient aus SLRPs et son effet anticacereux seront etudiees efficaciment. L'objectif de cette these, est de decouvrir la voie de signalisation, dans lequel lumicane actes, est encore reste inconue
Cancer is proved to be a metastatic dissemination and all its stages are obligatorily perpetrated through specific interactions between tumor cells and their microenvironment. Specifically structured ECM is highly responsible for these interactions and the signalling thereof. Because of the fine tuned interactions,it can result in altered gene expression and contribute to remodeling of ECM under pathological conditions. Proteoglycans constitute a key category of special glycosylated proteins, which apart from the structural role, are also involved in all steps of cancer growth and metastasis. SLRPs constitute biologically active molecules of ECM and ususally are characterised as multifunctional signalling molecules. Lumican, key molecule of the thesis, belongs to the SLRPs and its anticancer effect will extensively be studied. The goal of the thesis is to discover the signalling pathway, in which lumican acts,and still remains unknown