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Dissertations / Theses on the topic 'Antiangiogénique'
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Dubrac, Alexandre. "Analyse fonctionnelle et structurale du facteur antiangiogénique pf4v1." Thesis, Bordeaux 1, 2008. http://www.theses.fr/2008BOR13751/document.
Full textAbstract:
De nombreuses équipes se sont intéressées aux fonctions antiangiogéniquesde PF4 (Platelet Factor 4 ou Facteur Plaquettaire 4). Ses capacités inhibitrices vis-àvisde la prolifération et de la migration des cellules endothéliales in vitro et son effetinhibiteur sur lʼangiogenèse in vivo ne sont plus à démontrer. En revanche, il existeencore de nombreuses interrogations sur les mécanismes dʼaction responsables deson activité antiangiogénique. La chimiokine PF4v1 (Platelet Factor 4 variant 1)mature ne diverge de PF4 que par trois acides aminés mais son potentielangiostatique est beaucoup plus élevé que celui de PF4. Lʼétude comparative de PF4et PF4v1 est donc susceptible de fournir des éclairages intéressants sur lesmécanismes dʼaction de lʼactivité antiangiogénique de PF4. La question se pose desavoir si la différence dʼactivité antiangiogénique entre ces deux chimiokines pourraitsʼexpliquer par des différences dʼaffinité aux GAGs (Glycoaminoglycans), à unrécepteur ou bien aux voies de transduction utilisées pour médier leurs effets ?Comme les mécanismes dʼaction de PF4v1 demeurent très largement incompris(bien que son utilisation comme agent thérapeutique antiangiogénique soit trèsprometteuse), nous avons adopté plusieurs axes de travail pour élucider lescaractéristiques spécifiques de cette chimiokine.Dans un premier temps, nous avons étudié les caractéristiques de diffusibilité etde biodisponibilité des facteurs PF4 et PF4v1. Nous avons déterminé que cesparamètres étaient liés aux affinités de PF4 et PF4v1 pour lʼhéparine et les GAGs, etnous avons identifié lʼacide aminé principalement responsable des différencesobservées.Sur le plan de lʼactivité antiangiogénique de ces deux chimiokines, nousmontrons une absence de corrélation avec lʼaffinité respective aux GAGs. Par contre,nous identifions que la liaison avec un récepteur spécifique pourrait être à lʼorigine dela différence dʼactivité antiangiogénique. Nous avons mené une étude permettant decomprendre le rôle de chaque acide aminé variant entre ces deux chimiokines dansla liaison spécifique au récepteur.Enfin, nous avons développé le premier anticorps monoclonal spécifique de laprotéine PF4v1 qui, de plus, neutralise son activité antiangiogénique. Ce nouvel outilapporte des informations sur la structure et sur lʼactivité biologique de PF4v1. Il nousa aussi permis de démontrer que la protéine PF4v1 est un nouveau biomarqueur ducancer du pancréas. Grâce à ce nouvel outil, nous avons aussi développé un dosageELISA anti-PF4v1. Dans le cadre de la recherche de nouveaux biomarqueurs pour ladétection précoce des cancers, nous pouvons envisager une utilisation de cet ELISAen collaboration avec des services cliniquesAbstract :
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Hamma, Kourbali Yamina. "Activités antitumorale, antiangiogénique, et anti métastatique d'un dérivé du dextrane (cmdb7) : mécanismes d'action." Paris 13, 2001. http://www.theses.fr/2001PA132006.
Full textAbstract:
L'Angiogenèse est une étape cruciale pour le développement et la dissémination des tumeurs. Afin d'étudier les facteurs qui stimulent l'angiogenèse et d'analyser par la suite l'effet d'un dérivé du dextrane, le cmdb7, sur leurs régulations, nous avons utilisé différents modèles de tumeurs expérimentales. L'étude de l'effet du cmdb7 sur les tumeurs induites par les cellules hh9 et les cellules mcf-7ras, greffées chez la souris athymique a montre des activités antitumorale et antiangiogénique importantes. Les tumeurs induites par les cellules épidermoïdes a431 (cellules qui sécrètent beaucoup de vegf), se développent plus rapidement et sont plus vascularisées que les tumeurs hh9 et mcf-7ras. Le cmdb7 inhibe plus fortement la croissance des tumeurs a431 et leur vascularisation par rapport aux tumeurs hh9 et mcf-7ras. In vitro, le cmdb7 inhibe la prolifération et la migration des cellules endothéliales. Le cmdb7 supprime l'effet mitogène des facteurs de croissance, qui se lient a l'héparine (pdgf, tgf, bfgf, et vegf 1 6 5) mais pas celui de l'egf et l'igf-1. Le cmdb7 inhibe la fixation des facteurs de croissance (pdgf, tgf, bfgf, et vegf 1 6 5) sur leurs récepteurs membranaires en formant un complexe stable avec ces facteurs. Le cmdb7 en liant les facteurs de croissance qui se lient aux héparanes sulfates change leur conformation ; ce qui empêcherait leur liaison a leurs récepteurs de basse affinité (les héparanes sulfatés). Par ailleurs, nous avons observé un effet synergique du cmdb7 sur la croissance et l'angiogenèse des tumeurs mcf-7ras in vivo. Enfin, nous avons developpé un modèle de tumeurs metastasiantes qui nous a permis de démontrer que le cmdb7 bloque a 90% le développement des métastases pulmonaires. De plus ces
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Jouanneau, Emmanuel. "Du concept biologique à la thérapeutique : approche antiangiogénique et immunologique dans deux modèles expérimentaux de tumeurs neurologiques." Lyon 1, 2005. http://www.theses.fr/2005LYO10167.
Full textAbstract:
La néoangiogénèse et l'immunodépression sont deux voies interdépendantes concourrant à la croissance des gliomes. Nous avons étudié, dans un modèle sous-cutané de neuroblastome, l'efficacité d'un facteur antiangiogénique: l'Endostatine et dans un modèle de gliome malin orthotopique une approche vaccinale par cellules dendritiques chargées avec du lysat tumoral. L'endostatine n'a pas d'effet thérapeutique dans le modèle étudié. Deux injections de cellules dendritiques améliorent significativement la survie des animaux porteurs de gliome mais les récidives tumorales tardives sont nombreuses. La modification du protocole associant une injection de cellules dendritiques suivie de lysat tumoral seul augmente le pourcentage d'animaux guéris en majorant la réponse antitumorale T et en faisant apparaître une réponse anticorps spécifique. L'endostatine s'est avérée décevante. Les antiVEGF sont des candidats prometteurs. Le changement de la nature du rappel vaccinal a un effet majeur sur la survie des animaux. Une approche combinée associant facteurs antiangiogéniques et immunothérapie par cellules dendritiques est une voie de recherche potentielle
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Dutour, Aurélie. "Application d'une stratégie de thérapie génique antiangiogénique non virale sur un modèle d'ostéosarcome orthotopique chez le rat immunocompétent." Limoges, 2003. http://aurore.unilim.fr/theses/nxfile/default/024ad7de-e6b1-4b07-b5f3-5fdef5f86a95/blobholder:0/2003LIMO310C.pdf.
Full textAbstract:
L'angiogenèse, définie comme la mise en place d'un nouveau réseau vasculaire à partir de vaisseaux préexistants, est un processus indispensable à la croissance tumorale. Parmi les stratégies ayant pour but d'empêcher ou de ralentir l'angiogenèse tumorale, celles ayant recours aux technologies de l'ADN recombinant sont de plus en plus employées dans des essais précliniques. . Nous avons réalisé une étude comparative de l'action antiangiogénique des gènes de l'endostatine et de la troponine I musculaire in vitro et in vivo ; les séquences codantes sont complexés à des liposomes cationiques ou lipoplexes/pSecEndo et pSecTnITag. Nous avons montré in vitro que les lipoplexes/pSecEndo et pSecTnITag induisent de manière spécifique un retard de croissance et une apoptose des cellules endothéliales. In vivo, les lipoplexes sont administrés à des rats porteurs d'un ostéosarcome. Sur ce modèle tumoral orthotopique, nous avons constaté l'inefficacité de la TnI à induire un retard de la croissancede la tumeur. Le fait majeur mis en évidence sur ce même modèle, est l'efficacité de la thérapie génique utilisant l'endostatine. En effet, l'administration par voie intraveineuse des lipoplexes/pSecEndo entraîne une diminution de la vascularisation et de la croissance tumorales, et prévient la dissémination métastatique
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Péré, Hélène. "Nouvelles approches thérapeutiques d'inhibition des lymphocytes T régulateurs reposant sur l'utilisation d'un antiangiogénique ou d'un antagoniste de CCR4." Paris 5, 2010. http://www.theses.fr/2010PA05T044.
Full textAbstract:
La réponse immune anti-tumorale naturelle est contrecarrée par différents mécanismes d'échappement de la tumeur au système immunitaire dont le recrutement de lymphocytes T régulateurs (LTreg) inhibant les réponses LT-CD8+ anti-tumorales notamment. La vaccination anti-tumorale cherche donc à induire des réponses LTCD8 tout en bloquant ces LTreg. J'ai analysé deux nouvelles stratégies d'inhibition de cette population par un antagoniste de CCR4 ou un antiangiogénique, le sunitinib. L'antagoniste de CCR4, associé à une vaccination, inhibe l'activité des LTreg et permet l'induction de LT-CD8 contre différents antigènes du soi. Chez des patients atteints de cancers du rein métastasiques, le sunitinib entraine une diminution significative des LTreg corrélée à la survie globale. Les LTreg représentent un biomarqueur potentiel de suivi de la réponse au traitement antiangiogénique. L'intérêt serait d'associer ces molécules à une stratégie de vaccination thérapeutique anti-tumoraleNatural anti-tumor immune response is inhibited by different immunosuppresive mechanisms such as intratumor regulatory T cell recruitment which inhibits anti-tumor CD8+ T cell responses and inhibit LTreg. I analysed two novel molecules which inhibit LTreg: a CCR4 antagonist and an antiangiogenic molecule, Sunitinib. The CCR4 antagonist inhibits LTreg activity and is able to induce CD8+ T cells responses against various selfantigens when it was combined with vaccination. Sunitinib induces significannt LTreg diminution which is correlated with overall survival of patients with metastasic renal carcinoma treated by antiangiogenic therapy. The measurement of LTreg may have a predictive value on antiangiogenic clinical response. These two molecules may endogenous antitumor response and synergize with immunotherapy protocols
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Asselin, de Beauville-Paturel Carine. "Analyse de l'activité antitumorale de l'interleukine-12 : rôle dans la régulation de la réponse cytotoxique t et effet antiangiogénique." Paris 11, 1999. http://www.theses.fr/1999PA11T005.
Full textAbstract:
Les cytokines jouent un rôle déterminant dans le conflit entre le système immunitaire et la tumeur. Certaines d'entre elles suscitent un grand intérêt en immunothérapie antitumorale, pour leur capacité à stimuler la réponse immune, alors que les cytokines immunosuppressives sécrétées par les tumeurs participent activement au processus d'échappement tumoral. Les activités biologiques de l'interleukine 12 (IL-12), dont l'induction de la production d'IFNy et la stimulation des lymphocytes cytotoxiques, font de cette cytokine une molécule thérapeutique prometteuse pour le traitement du cancer. Nous avons analysé l'activité antitumorale de l'IL-12 dans un modèle murin et dans un modèle humain. In vitro, alors que l'IL-12 stimule la voie classique (perforine) de cytotoxicité des lymphocytes T, elle. N'a pas d'effet sur les voies alternes de cette réponse, médiées par le ligand de Fas et le TNF membranaire. In vivo, nous avons transféré les gènes de l'IL-12 dans des cellules tumorales, à l'aide d'un nouveau vecteur lytique, issu du virus de la forêt Semliki (SFV). Une injection intratumorale du vecteur SFV recombinant pour l'IL-12 murine inhibe la croissance de tumeurs du mélanome murin B16. Dans ce modèle, l'IL-12 ne semble pas stimuler l'activité cytotoxique de type T ou NK. En revanche, nous avons montré par échographie Dopppler que cet effet est corrélé à une inhibition par l'IL-12 de la vascularisation tumorale. Nous avons enfin analysé l'activité antitumorale de l'IL-12 humaine in vivo. Les cancers bronchiques non à petites cellules ont un profil d'expression de cytokine de type 2, avec une forte expression de cytokines immunosuppressives, dont le TGFf3 et l'IL-l O. A l'aide d'un modèle in vivo de lymphocytes T cytotoxiques transférés dans des tumeurs humaines autologues, nous avons démontré la dualité de l'action de l'IL-12 humaine, c'est-à-dire son activité antitumorale aux faibles doses et son activité immunosuppressive aux fortes doses.
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Morand, Karine. "Evaluation de l'activité anticancéreuse et antiangiogénique in vitro de copolymères solubles composés d'acide methacrylique et de styrène sulfonate de sodium." Paris 13, 2007. http://www.theses.fr/2007PA132040.
Full textAbstract:
Le Laboratoire de Biomatériaux et Polymères de Spécialité a développé des copolymères solubles composés d'acide métacrylique et de styrène sulfonate de sodium. Ces copolymères ont une activité antitumorale et antiangiogénique in vitro. Ils inhibent l'adhérence cellulaire à la matrice extracellulaire médiée par les intégrines. Les capacités inhibitrices des copolymères ont été montrées sur une lignée cancéreuse mammaire et sur des cellules endothéliales primaires. Le manque d'adhérence empêche le recrutement du cytosquelette d'actine et provoque l'inhibition de la prolifération cellulaire dès les premiers jours d'incubation. La migration et la différentiation des cellules endothéliales sont également ce qui entraîne une diminution de la densité de formations pseudovasculaires. L'efficacité des copolymères est fonction du type cellulaire considéré et de leur composition en MA et NaSS. Le copolymère composé de 30% de MA et à 70% de NaSS semble être le plus actif. Par ailleurs, les copolymères MA/NaSS induisent l'anoïkis de manière importante chez les cellules endothéliales sans montrer de cytotoxicité. Les copolymères MA/NaSS représentent surtout une stratégie intéressante dans la lutte contre l'angiogénèse pathologique. Ils continuent à faire l'objet d'étude pour élucider de façon complète leur mécanisme d'action et, à plus long terme, évaluer leur efficacité in vivo sur des modèles animauxThe Laboratoire de Biomatériaux et Polymères de Spécialité has developped soluble copolymers composed of methacrylic acid and sodium styrene sulfonate. These copolymers have antiangiogenic and antitumor activities in vitro. They inhibit cell adhesion to the extracellular matrix mediated by integrins. We have shown this activity on a breast cancer cell line and on primary cultured endothelial cells. The lack of adhesion prevents the recruitment of actin cytoskeleton and induces the inhibition of cell proliferation. Cell migration ans differentiation are also inhibited and the density of microtubules decreased. The efficacy of copolymers depends o their composition and on cell type. The copolymer composed of 30% methacrylic acid and of 70% sodium styrene sulfonate seems to be the most efficient. The copolymers induce anoïkis in endothelial cells without any toxicity. These new copolymers are an interesting strategy in antiangiogenic therapies. We continue to study them to better know their mechanism of action and to evaluate their in vivo efficiency
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Perino, Sandrine. "Les potentialités offertes par la vectorisation d'un agent antiangiogénique, le thalidomide et d'agents anti-cancéreux, le chlorambucil et la doxorubicine." Avignon, 2003. http://www.theses.fr/2003AVIG0215.
Full textAbstract:
Le travail présenté dans cette thèse concerne la préparation de nouveaux vecteurs amphiphiles dotés soit d'un agent anti-angiogénique, le thalidomide soit d'un agent anti-cancéreux, le chlorambucil ou la doxorubicine. Le premier chapitre, après une synthèse bibliographique sur le sinistre passé du thalidomide et un bref rappel sur l'intérêt des télomères dérivés du (THAM) Tris(hydroxyméthyl)acrylamidométhane, concerne les potentialités offertes par la vectorisation de cet inhibiteur d'angiogenèse, en le greffant sur des structures amphiphiles adaptées. Afin de réaliser ce greffage, la synthèse de deux analogues a été réalisée. Les résultats acquis ont montré que ces composés sont de très bons candidats pour accroître l'activité inhibitrice de l'angiogenèse du principe actif étudié. Le second chapitre concerne la biodistribution in vivo de ces composés et l'intérêt du glucose dans le ciblage des cellules cancéreuses. Les tests biologiques semblent montrer que les cellules tumorales possèdent des récepteurs spécifiques du thalidomide et que le greffage du glucose sur un vecteur télomère apparaît comme un moyen intéressant de cibler les sites tumoraux. La préparation de structures moléculaires amphiphiles a ensuite été réalisée selon la même technique que pour les télomères, afin de vérifier après analyse de leur biodistribution, si elles possèdent les mêmes avantages pour la vectorisation de principes biologiquement actifs. Le troisième chapitre concerne l'étude des structures macromoléculaires pour la vectorisation de médicaments anti-cancéreux tels que le chlorambucil et la doxorubicine. Les premiers tests in vitro sur le télomère porteur de chlorambucil n'ont révélé aucune activité. Dès lors, la synthèse de motifs vectoriels simples a été envisagée sur lesquels le médicament est lié soit par une liaison amide soit par une liaison esterThe work presented in this manuscrit deals with the preparation of new amphiphilic vectors endowed with thalidomide, chlorambucil or doxorubicin moities. The first chapter reminds the last disasters of thalidomide and relates the potentialities of the vectorization of this drug by telomers derived from Tham (Trishydroxymethyl) acrylamidomethane for the inhibition of angiogenesis. In this field differents derivates of thalidomide were prepared and the macromolecular prodrugs obtained were tested in vivo. The second chapter deals with the potentialities of the introduction of glucosidic units on telomeric carriers for the targeting of cancerous cells. The last chapter describes the synthesis and biological evaluations of molecular amphiphilic/ and telomeric carriers endowed with chlorambucil or doxorubicin
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Di, Benedetto Mélanie. "Activités antiproliférative et antiangiogénique des dérivés du dextrane en association avec le phénylacétate de sodium et interactions avec le VEGF." Paris 13, 2001. http://www.theses.fr/2001PA132013.
Full textAbstract:
Les CMDB et le NAPA inhibent la prolifération in vitro et in vivo de lignées cancéreuses mammaires telles que mcf-7ras. Nous avons montre que l'association cmdb-Napa inhibait de manière synergique et additive la prolifération des cellules mcf-7ras in vitro pour des rapports de concentrations cmdb ls4/Napa supérieurs a 1. L'association du Napa avec le cmdb ls4, a des concentrations très faibles, augmente les effets inhibiteurs antiprolifératifs. Le ls4 (150 mg/kg) associe au Napa (40 mg/kg) permet le blocage presque total de la croissance des tumeurs mcf-7ras alors que l'inhibition induite par ces molécules utilisées seules n'est que partielle. Une inhibition de l'angiogenèse est observée dans les différents cas. L'inhibition de l'angiogenèse induite par le cmdb ls4 est concomitante à une nécrose des tumeurs mcf-7ras alors que le Napa induit un arrêt de la croissance et une apoptose des cellules tumorales. L'association induit une inhibition de l'angiogenèse (60%) associée a une nécrose des tumeurs mcf-7ras. L'estérification du cmdb (ls4 ou ls17) par le Napa donne naissance à de nouvelles molécules (napac) qui sont de 3. 3 à 100 fois plus efficaces que leurs précurseurs in vitro. Cette inhibition dépend du degré de substitution en phenylacetate. Une très faible dose de napac (15 mg/kg) permet d'inhiber 60% de la croissance tumorale. De plus, l'angiogenèse des tumeurs mcf-7ras est inhibée et associée à une importante nécrose. Le Napa induit une diminution de la synthèse des facteurs de croissance concomitante a l'apoptose et a un blocage de la prolifération. Le Napa coopère avec le ls4 afin d'inhiber l'activité mitogenique des facteurs de croissance sur la prolifération tumorale. Nous avons montre que le napac inhibe plus fortement
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Sebbah, Louriki Malika. "Mise au point d'un nouveau modèle d'angiogenèse in vitro et étude des effets antitumoral, antiangiogénique et proapoptotique du phenylacetate-bisphosphonate." Paris 13, 2001. http://www.theses.fr/2001PA132021.
Full textAbstract:
Une tumeur et une métastase ne peuvent se développer sans qu'il y ait une neovascularisation à partir des vaisseaux préexistants. Nous avons développé un modèle tridimensionnel d'angiogenèse in vitro dans le dessein de pouvoir étudier les interactions entre les cellules tumorales (mcf7) et les cellules endothéliales (huvec). Ces deux types cellulaires en interagissant directement par contact intercellulaire (desmosomes) induisent dans les nodules, la différenciation des cellules huvec en capillaires qui miment l'angiogenèse in vivo. . Ainsi, nous avons cocultivé les nodules mixtes (mcf7 et huvec) en présence de l'anticorps anti-vegf pour neutraliser l'effet du vegf. L'anticorps anti-vegf inhibe partiellement la différenciation des cellules endothéliales en structures capillaires. Ainsi, après quantification, nous avons obtenu à peu près 80% d'inhibition de la différenciation des cellules endothéliales en structures capillaires. En considérant le rôle important de l'angiogenèse dans le développement des métastases, nous avons étudié une nouvelle molécule qui associe le phenylacetate et le bisphosphonate (phenylacetate-bisphosphonate) nous avons montre que cette molécule a un effet in vitro antiprolifératif, cytostatique et proapoptotique sur les cellules tumorales mcf7 et mcf7-ras. En utilisant un systeme de tumeurs induites par xénogreffes de cellules mcf7-ras humaines chez la souris athymique, nous avons montre l'efficacité du phenylacetate bisphosphonate sur la croissance de ces tumeurs. Ainsi après 6 semaines de traitement avec 160 mg/kg il y a un arrêt de cette croissance. L'étude histologique des tumeurs, a mis en évidence un effet proapoptotique et antiangiogénique de cette molécule sur les tumeurs des souris athymique. Nous concluons qu'on peut modifier l'équilibre entre les processus de prolifération, d'apoptose et d'angiogenèse pour contrôler la croissance et les éventuelles métastases des tumeurs en utilisant cette molécule cytostatique a faible dose.
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Bazelaire, Cédric de. "Méthodes d'analyse de la microcirculation tumorale en IRM." Paris 11, 2005. http://www.theses.fr/2005PA112038.
Full textAbstract:
La néoangiogénèse est impliquée dans le développement des tumeurs. Certains facteurs stimulant l’angiogénèse ont été isolés et peuvent être inhibés. La surveillance de l’activité de ces thérapies inhibitrices, souvent cytostatiques, ne peut se baser sur une observation morphologique. L’étude fonctionnelle de la microcirculation est possible en IRM grâce à l’analyse de la pharmacocinétique de traceurs dans la tumeur. L’activité d’une thérapie antiangiogénique a été surveillée en IRM grâce au Spin Labeling (ASL) couplé à une suppression du bruit de fond. Cette technique permet de quantifier la perfusion tissulaire, grâce à un marquage électromagnétique des protons du sang. L’ASL a permis de distinguer dès le 1er mois les patients répondeurs des patients en progression, ce que les mesures morphologiques ne révélaient qu’à 3 mois. L’analyse de la perméabilité capillaire par l’analyse dynamique des rehaussements (ADR) tissulaires et artériels après injection de produit de contraste a été optimisée grâce à une séquence double écho dont la pondération était adaptée aux concentrations mesurées : T2* pour les concentrations élevées et T1 pour les basses. Cette technique a permis de réduire de 58% l’erreur d’estimation de la perméabilité capillaire. Le développement d’une technique de mesure des temps de relaxation en une apnée a permis d’améliorer les estimations de perfusion (ASL) et de perméabilité (ADR) en évitant d’utiliser des valeurs de T1 tumorales approximatives lors de la quantification. En mesurant la perfusion et la perméabilité tumorale, cibles des traitements antiangiogéniques, l’ASL et l’ADR se présentent comme des méthodes attractives pour le suivi de ces thérapiesAngiogenesis plays a key role in tumor growth. New approaches to treat cancer by interfering with angiogenesis stimulating factors are now available. However, clinicians need new surrogates of antiangiogenic activity. Tumor size changes occure 2 or 3 month after the beginning of the treatment, which is to late. Functional analysis of tracer kinetic in tissue in MRI may be an attractive alternative. Antiangiogenic activity of a VEGF receptor inhibitor, was evaluated by tumor blood flow, assessed by arterial spin labeling (ASL) with background suppression. Preliminary results reveal a significant correlation (Spearman r = 0. 90, p =. 0002) between the change in blood flow at 1 month and change in tumor size measured at 4 months or the time of disease progression. A capillary permeability assessment in dynamic contrast enhancement (DCE) was optimized using a dual gradient echo sequence. This dual sequence was sensitive to high concentration thanks to T2* weighted images and to low concentrations with T1 weighted slices. The use of this sequence leads to reduce by 58% the permeability measurements. The development of a new technique to assess to relaxation time in the body within a single breath hold may improve perfusion and permeability measurements. Real relaxation time can be used for quantification instead of theoretical values, reducing systematic error. ASL and DCE have promise as early predictors of clinical response to antiangiogenic therapies and may help to identify non-responding patients
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Carrère, Nicolas. "Thérapie génique expérimentale du cancer du pancréas par transfert in vivo du gène du récepteur de somatostatine sst2 : caractérisation de l'effet bystander antitumoral." Toulouse 3, 2007. http://thesesups.ups-tlse.fr/136/.
Full textAbstract:
Une approche originale de thérapie génique du cancer du pancréas par transfert in vivo du gène du récepteur de somatostatine sst2 a été proposée. Dans deux modèles d'adénocarcinome pancréatique établis chez l'animal, il a été démontré que la réexpression de sst2 après transfert in vivo est responsable d'un effet antitumoral. Ses mécanismes, et notamment la diffusion de l'effet anti-oncogénique à l'ensemble des cellules tumorales non transfectées (effet bystander ou effet de voisinage) ont alors été caractérisés. Le transfert in vivo du gène sst2 induit la production intra-tumorale de son ligand la somatostatine, établissant ainsi une boucle autocrine inhibitrice de la prolifération cellulaire. La rupture de cette boucle autocrine par interférence ARN abolit totalement l'activité antitumorale de sst2. La densité micro-vasculaire et l'expression du facteur angiogénique vascular endothelial growth factor (VEGF) dans ces tumeurs sont fortement inhibées en réponse au transfert du gène sst2, tandis que le récepteur de somatostatine sst3 est surexprimé. Ces effets sont dépendants de la production de somatostatine par les cellules tumorales transfectées par sst2. De plus, les récepteurs de somatostatine sst1 et sst5 sont surexprimés, à l'échelle de l'ARN, au sein des tumeurs pancréatiques après transfert de sst2. Enfin, sst2 paraît sensibiliser les cellules tumorales pancréatiques à l'action cytotoxique de la gemcitabine. Le transfert du gène sst2 apparaît donc comme une alternative thérapeutique novatrice pour inhiber la progression de ce cancer. Un projet clinique de thérapie génique du cancer pancréatique chez l'homme a ainsi pu être proposéPancreatic cancer is one of the most aggressive and devastating human malignancies. The present study was conducted to determine whether in vivo sst2 gene transfer into human pancreatic tumors would impair tumor progression, and to characterize sst2 antitumoral bystander mechanisms. Sst2 administration using the synthetic vector PEI, strongly inhibited tumor progression of human pancreatic adenocarcinoma, in vivo. Sst2 gene transfer induced intratumoral production of its ligand somatostatin. Disruption of this autocrine loop by RNA interference completely reversed sst2 antitumoral activity. Microvessel density and vascular endothelial growth factor (VEGF) expression were markedly reduced in sst2-transfected tumors, whereas sst3 somatostatin receptor was upregulated. Depleting somatostatin by RNA interference completely abolished the sst2 inhibitory effect on VEGF expression and tumor angiogenesis, and sst2-induced sst3 expression in peripheral tumor vessels. We conclude that in vivo sst2 gene transfer elicited intratumoral somatostatin production and strongly impaired human pancreatic tumor growth. NK cells were not involved in this antitumoral bystander effect. VEGF and tumor vascularization were identified as novel targets for sst2-mediated antitumoral bystander effect. Sst1, sst3, and sst5 somatostatin receptors were upregulated in sst2-transfected tumors. Furthermore, sst2 gene re-expression can sensitize pancreatic cancer cells to gemcitabine. Thus, in vivo gene delivery of sst2 receptor to target the angiogenic process in pancreatic ductal adenocarcinoma might be a new therapeutic approach for treatment of pancreatic cancer in patients with unresectable disease
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Santin, Mathieu. "Destruction et cavitation inertielle des agents de contraste ultrasonore : modélisation, expériences et applications." Paris 6, 2009. http://www.theses.fr/2009PA066223.
Full textAbstract:
L’étude du comportement des agents de contraste ultrasonore (ACU) présente un fort intérêt pour l’étude et le traitement de nombreuses pathologies. Les travaux réalisés au cours de cette thèse ont principalement concerné l’étude de la destruction des ACUs ainsi que son lien avec la cavitation inertielle. Plusieurs bancs de manipulation ont été mis au point permettant l’étude des ACUs dans diverses conditions. La première partie de la thèse concerne la modélisation de l’oscillation d’une microbulle de contraste ultrasonore lorsque celle-ci est soumise à un champ de pression ultrasonore. La deuxième partie montre l’utilisation d’un détecteur passif de cavitation dans la caractérisation expérimentale de la réponse d’une microbulle d’ACU, ainsi que lors de son couplage à un microscope. Enfin la dernière partie décrit une étude réalisée au laboratoire sur la détection, par échographie de contraste de la réponse à des traitements antiangiogéniques dans un modèle murin de tumeur de pancréas ainsi l’application de l’ensemble des techniques mises au point dans cette thèse pour la caractérisation d’un agent de contraste expérimental
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Touil, Yasmine. "Pharmacologie et métabolisme de la fisétine, un flavonoïde à visée antiangiogénique tumorale. Optimisation de l'effet antitumoral de la fisétine chez la souris par association avec le cyclophosphamide et encapsulation liposomale en vue d'améliorer sa biodisponibilité." Paris 5, 2008. http://www.theses.fr/2008PA05P626.
Full textAbstract:
Viser la vascularisation tumorale peut être une approche thérapeutique intéressante. Parmi 24 flavonoïdes testés, la fisétine s’est avérée la plus active sur la morphologie des cellules endothéliales avec une augmentation de la stabilité microtubulaire. Nous avons observé une diminution de la croissance tumorale (Lewis lung Carcinoma) chez des souris traitées à la fisétine, ainsi qu’un effet antiangiogénique. Une association avec une faible dose de cyclophosphamide a conduit à une inhibition de la croissance tumorale de 92 %. Nous avons identifié un nouveau métabolite de la fisétine, le géraldol qui s’est avéré actif in vitro sur les cellules tumorales. Une formulation liposomale a été mise au point. La biodistribution de la fisétine liposomale a montré une augmentation des concentrations sanguines de fisétine à comparer à la forme libre. Nos résultats pourraient contribuer au développement de médicaments anticancéreux antiangiogéniques de la famille des flavonoïdesTumor vasculature has become an attractive target forcancer therapy. Among 24 flavonoids, we show that fisetin, the most active compound of our series, can induce a rapid morphological modification of endothelial cells which is correlated with an increase in microtubule stability. Fisetin can significantly slow the Lewis lung tumor growth. When combined with low doses of cyclophosphamide, fisetin lead to a synergistic antitumoral action (92%) through an antiangiogenic mechanism of action. We have also identified a new metabolite of fisetin, geraldol which displayed cytotoxic activity against tumor cells in vitro. A liposomal preparation was developed. Blood concentrations of liposomal fisetin were increased compared to concentration of the free fisetin formulation. Collectively, our results have allowed the identification of new antiangiogenic antitumor agents in the flavonoid family
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Papagiannaki, Chrysanthi. "Effet des antiangiogéniques sur les malformations artério-veineuses cérébrales." Thesis, Limoges, 2018. http://www.theses.fr/2018LIMO0065.
Full textAbstract:
Les Malformations Artérioveineuses sont des lésions vasculaires évolutives. Elles peuvent avoir des conséquences neurologiques lourdes liées au risque hémorragique élevé qui est leur mode de révélation le plus fréquent. Le développement de meilleurs outils d’imagerie a beaucoup amélioré le diagnostic de ces lésions et a permis une meilleure compréhension de leur interaction avec le tissu cérébral. Néanmoins, Leur 4eme dimension et leur évolution restent encore obscures.Par ailleurs, les traitements actuels (embolisation, microchirurgie, chirurgie stéréotaxique) sont associés à des risques de morbidité et mortalité importants.Pour ces raisons, nous avons travaillé sur un traitement potentiel peu invasif: des agents antiangiogéniques. Un modèle porcin simplifié a été élaboré consistant en l’occlusion unilatérale de l’artère carotide primitive et externe par voie endovasculaire. Ce modèle a présenté des preuves d’angiogénèse et des modifications anatomopathologiques proches de celles des MAVc humaines. Le Bevacizumab, un anticorps monoclonal pour le VEGF, a été administré in situ sur ce modèle. Les résultats ont montré que l’agent antiangiogénique altère l’angiogénèse sur les specimens histologiques. L’épaisseur de la paroi des vaissaux a été stabilisée après l’injection de Bevacizumab mais le volume des retia est demeuré identique montrant que le volume dépend de l’angiogénèse mais probablement également du fluxBrain arteriovenous malformations are dynamic, evolving vascular lesions. They present high morbidity rates due to hemorrhagic presentation that is the most frequent symptom at onset and potentially high mortality rates .Up to date imaging techniques has greatly facilitated the diagnosis of these lesions and the better understanding of their relation to adjacent brain tissue. However, it remains still a challenge to define their four dimensional nature and its consequences, a fact that can actually optimize their treatment. Embolization, surgery and stereotactic radiosurgery that are currently used in the treatment of AVMs carry also significant morbi-mortality risks. For this reason, a potential minimally invasive treatment with antiangiogenic agents was tested. A swine model was firstly created using the animal’s rete mirabile and performing an endovascular occlusion of one common and external carotid artery. This simplified model presented evidence of angiogenesis and histologic findings that are also observed in human AVMs compared to a control group. Secondly, Bevacizumab that is a monoclonal antibody to vascular endothelial growth factor, was in situ administered on this model. The results showed that the antiangiogenic agent tampered angiogenesis on histologic samples by stabilizing the wall thickness of the arteries but it did not have any effect on volume that is probably depending on flow and not only on angiogenesis
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Boiteau, Jean Guy. "Synthèse de nouveaux composés antiangiogéniques analogues de la fumagilline." Mulhouse, 2001. http://www.theses.fr/2001MULH0659.
Full textAbstract:
A partir d'une taille critique, les tumeurs ont besoin pour se développer de créer dans leur entourage de nouveaux vaisseaux sanguins. Ce phénomène est connu sous le nom d'angiogenèse. En bloquant la formation des vaisseaux sanguins, la tumeur serait ainsi " asphyxiée " et ne pourrait plus croître normalement. La fumagilline est un inhibiteur compétitif de la MetAP-11, une enzyme intervenant dans le processus d'angiogenèse. La conception d'inhibiteurs puissants de cette enzyme est une approche très prometteuse contre le cancer et autres tumeurs. De par l'accessibilité de la peau, ce concept peut être appliqué avantageusement en dermatologie pour traiter de nombreuses affections cutanées. Au cours de cette thèse nous avons mis au point une nouvelle voie de synthèse flexible permettant de concevoir de nombreux analogues de la fumagilline. Cette stratégie est basée sur l'emploi d'une aldolîsation asymétrique et d'une réaction de métathèse cyclisante. L'avantage de cette synthèse est d'avoir accès à une partie de la molécule inaccessible par les autres synthèses connues de la fumagilline. La synthèse des inhibiteurs a tout d'abord été développée sur un composé modèle puis transposée avec succès à la synthèse du fumagillol, permettant ainsi d'avoir accès à l'analogue de référence le plus actif actuellement. Au cours de la synthèse de ce dernier, nous avons amélioré la méthode classique de spiroépoxydation utilisant l'ylure de tdméthylsulfoxonium par ajout d'iodure de lithium. Par la suite, la stratégie de synthèse a permis d'obtenir en modifiant la chaîne latérale, deux nouvelles classes d'analogues: série dihydro-fumagilline et série analogues-rigides. La fonctionnarisation du cycle a pu être accomplie de manière originale en faisant intervenir une addition de Michael, basée sur la complexation d'alanes par un hydroxyle de la molécule.
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Ourouda, Roger. "Etude des propriétés antiangiogéniques des ségétalines et des calixarènes." Amiens, 2009. http://www.theses.fr/2009AMIED008.
Full textAbstract:
Les ségétalines sont des cyclohexapeptides extraites des graines de vaccaria segetalis. Ce sont des phyto-estrogènes qui sont des molécules organiques structurellement et fonctionnellement présentent une homologie avec les estrogènes dont certains se sont révélés antiangiogéniques. Les calixarènes sont des molécules compléxantes des ions ferreux impliqués dans l’activation de l’angiogenèse par le biais d’hypoxie, certains calixarènes ont aussi présentés des effets antiangiogéniques. Nous nous sommes intéressés aux propriétés antiangiogéniques des ségétalines SA et S1 et des calixarénes PR0095 et PR0094 sur les cellules endothéliales et sur les cellules d’adénocarcinome mammaire (MCF7 et MDA-MB-231). Deux approches ont été évaluées in vitro. La première pour tester l’activité antiangiogénique directe des molécules. La seconde pour l’activité antiangiogénique indirecte en ciblant le VEGFA qui est un facteur de croissance sécrété par les cellules cancéreuses, impliqué dans l’activation de l’angiogenèse. Nos résultats démontrent que les ségétalines SA et S1, directement n’ont aucune activité sur la prolifération cellulaire, mais la S1 entrave la formation des tubes capillaires et la migration des cellules endothéliales. Les calixarènes contrairement à SA et S1, inhibent directement la prolifération cellulaire, ils sont toxiques pour les cellules. Les ségétalines cependant, indirectement sont antiangiogéniques via le VEGFA. Des études in vivo permettront de confirmer si ces molécules sont dotées d’une activité antiangiogénique dans un intérêt thérapeutique antitumoralSegetalins are cyclohexapeptides extracted from the grains of vaccaria segetalis. They are organic molecules that belong to the group of phytoestrogens with structural and functional homology to estrogens, some of which have antiangiogenic effects. Calixarenes are complex molecules comprising of iron ions that are implicated in the activation of angiogenesis through hypoxia. Certain calixarenes also have antiangiogenic effects. In this study, we were interested in the antiangiogenic properties of segetalins SA, S1 and calixarenics PR0095 and PR0094 on endothelial cells and mammary adenocarcinoma cells, MCF7 and MDA-MB-231. Two in vitro approaches were used in this study. The first was to test the direct antiangiogenic activity of these molecules, and the second was to measure the indirect antiangiogenic activity of these molecules through targeting VEGFA, a growth factor secreted by cancer cells, implicated in the activation of angiogenesis. Our results have shown that the segetalins SA and S1 do not have a direct effect on cell proliferation. However, S1 was shown to block the formation of capillary tubes and the migration of endothelial cells. In contrast to SA and S1, calixarenes directly inhibit cell proliferation and display cell toxicity, while segetalins were shown to produce indirect antiangiogenic effects, through their activity on VEGFA. In vivo studies confirmed that these molecules produce antiangiogenic effects, which is of great therapeutic interest, due to its potential application for the treatment of cancer
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Berdugo, Polak Marianne. "Stratégies antiangiogéniques oculaires innovantes : application à des modèles animaux d'angiogénèse oculaire." Paris 5, 2006. http://www.theses.fr/2006PA05N10S.
Full textAbstract:
Les néovascularisations oculaires sont responsables de pertes de vision irréversibles dans de nombreuses pathologies oculaires, notamment dans la Dégénérescence Maculaire Liée à l'Age (DMLA). Les traitements existants tentent d'extraire chirurgicalement ou d'inhiber le développement de ces néovaisseaux, mais sont associés à des récidives fréquentes, à des effets indésirables ou à des difficultés d'administration intraoculaire de médicaments. Optimiser ces traitements est un des enjeux majeurs de la recherche ophtalmologique actuelle. Au cours de ce travail de thèse, trois aspects différents de l'optimisation des traitements antiangiogéniques oculaires ont été développés
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Alivon, Maureen. "Pharmacologie des antiangiogéniques : effet sur les propriétés élastiques des grosses artères." Thesis, Paris 5, 2014. http://www.theses.fr/2014PA05P609/document.
Full textAbstract:
Les antiangiogéniques (AAD) représentent une classe relativement récente d’anticancéreux indiqués dans un nombre croissant de cancers solides avancés. Ces traitements inhibent la voie du VEGF en amont avec le bevacizumab, un anticorps monoclonal dirigé contre le VEGF et en aval avec les inhibiteurs des tyrosines kinases des récepteurs impliqués dans cette voie de signalisation (sorafenib et sunitinib). Les AAD s’accompagnent d’effets secondaires dont le plus fréquent est l’hypertension artérielle. Ma thèse a pour objectif de mieux comprendre la physiopathologie de l’hypertension artérielle iatrogène induite par les AAD, notamment en mesurant l’effet des AAD sur les grosses artères. Le deuxième objectif est de déterminer des marqueurs précoces d’efficacité et d’optimisation de ces traitements, notamment avec un suivi thérapeutique pharmacologique (STP). Pour remplir ces objectifs nous avons mis en place une étude clinique prospective, observationnelle monocentrique dans laquelle nous avons suivi l’évolution de paramètres artériels au cours du traitement AAD avec des techniques non-invasives chez des patients atteints d’un cancer. Dans un premier travail nous avons montré qu’il y avait une augmentation précoce et cliniquement significative de la pression brachiale et centrale, de la rigidité artérielle et du diamètre carotidien sous AAD et que ces modifications étaient en partie indépendantes de la pression artérielle. Nous avons également montré que la présence d’ondes de réflexion amples et d’une rigidité aortique basse de base avant l’introduction des AAD prédisaient une augmentation de pression artérielle systolique (PAS) à un stade précoce d’exposition (coefficients de régression : 0.37[0.04-0.70] et -1.27[-2.43 ; -0.11], p<0.05 respectivement) alors qu’après une exposition chronique aux AAD, seule une rigidité artérielle basse de base prédisait une augmentation de la PAS (-2.46 [-4.02 ; -0.90], p<0.01). L’atteinte des grosses artères est positivement associée à l’évolution carcinologique. En effet une augmentation précoce de la rigidité aortique et carotidienne sous AAD étaient associées à un haut risque de progression (HR : 1.24 [1.01 ; 1.51], p=0.042 et 1.34 [1.03-1.73], p=0.027 respectivement). Dans la deuxième partie, nous avons montré à l’aide d’un modèle pharmacocinétique de population, que l’atteinte artérielle observée lors de la prise d’AAD était due à un effet pharmacologique des AAD sur les grosses artères indépendamment de l’augmentation de pression induite par les AAD. L’augmentation de rigidité artérielle était proportionnelle à la concentration plasmatique d’AAD et à l’augmentation de la pression artérielle (coefficient de corrélation standardisé : 0.37 et 0.35, p<0.01, respectivement), expliquant respectivement 13% et 11% de la variance. Nous avons également montré que la progression et la mortalité liées au cancer étaient moindre chez les patients les plus exposés aux AAD (HR : 0.60 [0.38 ; 0.97], p=0.035 et HR=0.38 [0.19-0.79], P=0.01 respectivement) et enfin, nous avons pu déterminer une concentration sérique cible qui permettra aux cliniciens d’avoir un objectif à atteindre pour optimiser l’efficacité des AAD. En conclusion, nous avons pu démontrer l’existence d’une atteinte précoce des grosses artères se traduisant par une augmentation de la rigidité artérielle et un remodelage carotidien sous traitement AAD. Cette atteinte artérielle est directement liée à un effet pharmacologique des AAD de manière indépendante de l’augmentation de pression induite par ces traitements. Nous avons montré que les altérations de la paroi artérielle ainsi que le suivi thérapeutique pharmacologique prédisaient le pronostic carcinologique. Le suivi des propriétés artérielles combinée au STP des AAD pourraient optimiser les chances d’efficacité de ces traitementsAntiangiogenic drugs (AAD) are a relatively new class of anti-cancer therapy indicated in an increasing number of advanced solid tumors. By inhibiting the VEGF pathway, upstream with an anti-VEGF monoclonal antibody, bévacizumab, and downstream with tyrosine kinase inhibitors of receptors involved in this signaling pathway (sorafenib and sunitinib), AAD induce arterial hypertension which is the most common side effect. The principal objective of my thesis is to improve the understanding of the pathophysiology of hypertension induced by AAD, by determining the effect of AAD on large arteries. The second objective is to determine early marker of efficacy and optimization of AAD, by the use of therapeutic drug monitoring. To fulfill those objectives, we set up a clinical prospective, observational, single center study in which we followed the time-course of several arterial parameters after AAD by the use of non-invasive techniques in patients with metastatic solid tumors. In a first work we showed that brachial and central blood pressure, arterial stiffness and carotid diameter significantly increased after AAD, partly independently of blood pressure changes. We also showed that high reflection waves and low aortic stiffness at baseline (i.e. before AAD initiation) predicted early systolic blood pressure (SBP) increase (regression coefficients: 0.37[0.04; 0.70] and -1.27[-2.43; -0.11], P<0.05 respectively) while only low aortic stiffness predicted SBP increase after chronic AAD exposure (-2.46 [-4.02 ; -0.90], P<0.01). Large arteries damage under AAD is positively associated with cancer progression. Indeed, early increase of aortic and carotid stiffness after AAD were associated with a higher risk of cancer progression (HR: 1.24 [1.01; 1.51], P=0.042 and 1.34 [1.03; 1.73], P=0.027 respectively). In a second part, using a pharmacokinetic model of population, we showed that large arteries damage observed after AAD was partly due to a pharmacological effect of AAD on large arteries independently of blood pressure increase. Arterial stiffness increase was proportional to AAD blood concentration and blood pressure increase (standardized correlation coefficients: 0.37 and 0.35, P<0.01, respectively), explaining 13% and 11% of the variance respectively. We also showed that progression and mortality related to cancer were lower in patients high AAD blood concentrations (HR: 0.60 [0.38; 0.97], P=0.035 and HR=0.38 [0.19; 0.79], P=0.01 respectively). And finally, we determined a target AAD blood concentration which will allow the clinicians to have an objective to reach in order to optimize the efficacy of AAD. In conclusion, we were able to demonstrate the existence of large arteries damage translated by large arteries stiffening and a remodeling of carotid artery after AAD. This arterial damage is directly related to a pharmacological effect of AAD independently of blood pressure changes induced by these treatments. We showed that infringement of the arterial wall and the therapeutic drug monitoring predicted tumor prognosis. Thus, the monitoring of arterial properties monitoring and the therapeutic drug monitoring might optimize the chances of efficiency of AAD
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Albrecht, Sébastien Jean Christophe. "Conception, synthèse et évaluation d'inhibiteurs de l'Aminopeptidase membranaire N ([EC. 3. 4. 11. 2], APN ou CD13) : une cible innovante en oncologie." Mulhouse, 2006. http://www.theses.fr/2006MULH0839.
Full textAbstract:
Dans le cadre de la recherche sur des inhibiteurs d’angiogenèse, nous nous sommes intéressés à une métalloprotéase particulière, l’aminopeptidase membranaire neutre ou APN. Nos efforts se sont concentrés sur la 3-amino-2-tétralone, inhibiteur sélectif de l’APN, mais instable en solution aqueuse. Divers analogues ont été synthétisés afin d’améliorer la stabilité, mais également l’affinité pour l’APN. Ainsi des modifications de la fonction cétone par divers groupements chélatants ont été étudiées, puis des modifications de la taille du cycle ont été examinées et ont conduit à la 3-amino-2-benzosubérone, nouvelle molécule tête de série. Afin d’en améliorer l’affinité pour l’APN, nous avons conçu des réactions de fluoration et d’alkylation en position de la cétone, ainsi que des substitutions au niveau du cycle aromatique avec introduction d’atomes d’halogène ou/et de groupements aryles. Nous avons ainsi obtenu des inhibiteurs stables en solution aqueuse, puissants et sélectifs de l’APNWithin the framework of the research on angiogenesis inhibitors, we are interested in a particular metalloprotease, neutral aminopeptidase or APN. We focused on 3-amino-2-tetralone, a selective but unstable in aqueous solution APN inhibitor. Several analogues were synthesized to enhance stability and affinity for APN. In this aim, modifications of the carbonyl group of 3-amino-2-tetralone by non-enolizable zinc-chelating functions were studied, then modifications of the cyclic size were examined and led to 3-amino-2-benzosuberone, our new lead. In order to improve affinity for APN, we imagined -fluorination and -alkylation of ketone, as well as substitutions on aromatic core with introduction of halogens and/or aryl groups. We also obtained stable, potent and selective APN inhibitors
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Abou, faycal Chérine. "Le sVEGFR1 : quel rôle dans la réponse aux thérapies antiangiogéniques dans les carcinomes pulmonaires squameux ?" Thesis, Université Grenoble Alpes (ComUE), 2016. http://www.theses.fr/2016GREAV022/document.
Full textAbstract:
Le VEGF-A joue un rôle clé au cours de l’angiogenèse physiologique mais aussi de la néo-vascularisation tumorale essentielle à la croissance des tumeurs malignes. Le VEGF-A et ses récepteurs (VEGFR1/2) représentent une cible de première importance pour le développement de thérapies anti-tumorales, et un certain nombre de médicaments anti-angiogéniques (AAG) inhibant le VEGF-A ou ses récepteurs sont actuellement utilisés en clinique dans le traitement des carcinomes pulmonaires. Parmi les thérapies anti-angiogéniques ciblant le VEGF-A, on peut lister soit l’anticorps monoclonal anti-VEGF Bevacizumab (BVZ) ou bien les inhibiteurs pharmacologiques du domaine tyrosine kinase des VEGFR: les VEGFR-TKI. Seuls les patients porteurs d’adénocarcinomes pulmonaires peuvent bénéficier de thérapies AAG, les patients porteurs de carcinomes squameux présentant de sévères complications (hémorragies pulmonaires). Le sVEGFR1, est un variant tronqué du VEGFR1 qui ne contient que les premiers six motifs N-terminaux extracellulaires de type Ig du domaine extracellulaire et il est dépourvu des domaines transmembranaire et tyrosine kinase. Le sVEGFR1 a éte initialement considéré comme un facteur anti-angiogénique qui neutralise les fonctions du VEGF-A dans les cellules endothéliales. Les hauts niveaux ont été corrélés avec un mauvais pronostic et une mauvaise réponse aux thérapies dans plusieurs types de cancer. Nous avons montré in vitro dans 4 lignées cellulaires de SCC que le bevacizumab, ainsi que les inhibiteurs VEGF-TKI (Semaxanib, KI8751) augmentent les niveaux intra- et extra-cellulaires du sVEGFR1. Nous avons confirmé ces résultats in vivo dans des modèles murins de xénogreffes squameux induits par NCTU. De façon intérssante, l’augmentation du sVEGFR1 en réponse aux thérapies anti-angiogénique est spécifique aux modèles squameux et n’a pas été observée dans les modèles d’adénocarcinomes in vitro et in vivo. Sur le plan moléculaire, nous avons montré que le VEGF165 par l’intermédiaire de SOX2 régule l’expression du sVEGFR1 en réponse aux thérapiesAAG. De plus, nous avons identifié une boucle autocrine 1 intégrine / VEGFR1 / VEGFR2 par laquelle sVEGFR1 contrôle différentiellement la prolifération cellulaire et la survie, permettant notamment de distinguer les cellules SCC sensibles ou résistantes aux thérapies AAG. Enfin, dans une série de 77 cancers bronchiques non à petites cellules, nous avons montré que 11% et 44% des patients SCC expriment de bas ou de hauts nivaux de sVEGFR1 respectivement. Les hauts niveaux ont été corrélés avec des stades pTNM avancés. Dans l'ensemble, nos résultats sont la première preuve que les thérapies AAG augmentent l'expression du sVEGFR1 dans les cellules SCC. En outre, nos données mettent en évidence une fonction pro-tumorale inattendue de sVEGFR1 grâce à l'activation d'une boucle autocrine VEGFR/ β1 intégrine. Ces résultats pourraient aider à comprendre pourquoi les SCC répondent différemment aux AAG que les ADC et d'identifier les patients SCC qui pourraient etre éligibles à ces thérapiesVascular endothelial growth factors (VEGFs) and their receptors are regulators of physiological and pathological angiogenesis. In patients with squamous cell lung carcinoma (SCC), clinical trials evaluating anti-angiogenic therapies (AAG) have failed to identify strong benefits. Rather, these patients are at higher risk of bleeding complications when exposed to Bevacizumab (BVZ), a humanized monoclonal anti-VEGF-A antibody. The soluble VEGF receptor-1, namely sVEGFR1, is a truncated version of the cell membrane-spanning VEGFR1 that only retains the first six N-terminal Ig-like extracellular motifs of VEGFR1 owing to alternative splicing of its pre-mRNA. As a consequence, sVEGFR1 is mainly viewed as an anti-angiogenic factor that counteracts VEGF-A functions on endothelial cells. Moreover, high levels of sVEGFR1 were correlated with bad prognosis and bad response to therapies in many cancer types. Using various SCC cell lines, we showed that Bevacizumab as well as VEGFR-Tyrosine Kinase Inhibitors (Semaxanib, KI8751) increase the intra- and extra-cellular levels of sVEGFR1. We confirmed this up-regulation in NCTU-induced SCC murine tumorgrafts models treated with VEGFR-TKI (sunitinib) or anti-VEGFR2 (DC101). Of note, this effect was never observed in the lung adenocarcinoma histological sub-type (ADC), using either cell lines or a mouse model treated in the same conditions. At the molecular level, we identified the VEGF165 and SOX2 proteins as crucial upstream regulators of sVEGFR1 in response to AAG. Moreover, we unraveled an original and SOX2 proteins as crucial upstream regulators of sVEGFR1 in response to AAG. Moreover, we unraveled an original ines or a mouse model treato discriminate between AAG-sensitive or -resistant SCC cells. Finally, in a series of 77 Non Small Cell Lung Carcinoma, we provided the first description of a differential pattern of sVEGFR1 expression with 11% and 44% of SCC exhibiting no or high expression respectively, high levels of sVEGFR1 being correlated with advanced pTNM stages. As a whole, our results provide the first evidence that AAG therapies upregulate sVEGFR1 expression in SCC cells. In addition, our data highlight an unexpected pro-tumoral function of sVEGFR1 through the activation of a beta 1 integrin-dependent VEGFR autocrine loop. These results might help to understand why SCC are less responsive to anti-angiogenic drugs than ADC and to identify SCC patients eligible to these therapies
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Pourroy, Bertrand. "La dynamique microtubulaire : un élément clef dans les propriétés antitumorales et antiangiogéniques de la Vinflunine." Aix-Marseille 2, 2006. http://www.theses.fr/2006AIX22952.
Full text
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Godard, Virginie. "Nouveaux marqueurs des glioblastomes : valeur pronostique, profil d’expression, implication dans la vascularisation et la résistance aux antiangiogéniques." Thesis, Bordeaux 1, 2013. http://www.theses.fr/2013BOR14982/document.
Full textAbstract:
L’angiogenèse est une composante majeure de l’agressivité des tumeurs malignes comme le glioblastome (GBM). Pourtant le traitement des patients par l’Avastin, un anticorps bloquant du VEGF ne leur confère qu’une augmentation limitée de la durée de survie sans progression. Les mécanismes de récurrence tumorale sont extrêmement complexes. Les glioblastomes sont en effet des tumeurs particulièrement hétérogènes sur le plan génétique, il existe très peu de marqueurs moléculaires d’expression fiables. La contribution à la récidive des potentiels angiogéniques, infiltrants, et souches est difficile à modéliser. Notre laboratoire s’intéresse à la caractérisation de nouveaux modulateurs de l’angiogenèse, dont certains pourraient contribuer à la croissance tumorale, indépendamment ou en aval du VEGF chez les patients traités par l’Avastin. Nous avons étudié l'expression de deux gènes candidats, surexprimés de façon significative dans les GBM et dont l'expression semble liée à l'angiogenèse tumorale : DPY19L1 et KIF20A. Nous avons identifié DPY19L1 comme marqueur pronostique du GBM. Ce gène est exprimé dans les cellules musculaires lisses, où il pourrait participer à la résistance de la tumeur aux anti-angiogéniques, en interagissant avec la voie thrombospondine/TGFβ. KIF20A quant à lui est exprimé dans les cellules souches tumorales et semble impliqué dans la vascularisation et la résistance tumorale. Dans un second temps, nous avons étudié la façon dont les GBM échappent aux traitements anti-angiogéniques, tel que l’Avastin, par la mise en place d'un système d'étude in vitro et in vivo, basé sur l’utilisation de cellules de patients atteints de GBM, ayant la capacité de pousser sous forme de neurosphères. Les cellules xénogreffées chez la souris immunodéfisciente permettent le développement d’une tumeur très invasive, co-optive et insensible aux traitements anti-angiogéniques. Ces tumeurs vont donc permettre d’étudier ce mode de vascularisation participant activement à la récidive de la tumeur chez les patients traités avec l’Avastin afin de développer des traitements contrecarrant ce mécanisme. Dans ce modèle, seul l’un des gènes candidats définis au début de ce travail, DPY19L1, semble participer à la croissance tumoraleAngiogenesis is a major element driving malignancy of tumors like glioblastoma (GBM). However, Avastin,a neutralizing antibody directed against VEGF, provides only a limited therapeutical benefit in terms ofprogression free survival. The mechanisms of recurrence are complex due to extreme heterogeneity ofglioblastoma at the genetic and tissular levels. There is a lack of diagnosis and prognosis markers for GBM.The relative contribution of the angiogenic, infiltrative, and stem potentials to tumor relapse is difficult tomodel. Our laboratory aims at characterizing new modulators of tumor vascularization, some of whichcould contribute to the tumor growth and resistance, independently or downstream VEGF in patientstreated with Avastin. We have studied the expression of two candidate genes, significantly overexpressedin GBM and which expression seems to be linked to tumor vascularization: DPY19L1 and KIF20A. Weidentified DPY19L1 as a prognosis marker of GBM. This gene is expressed in smooth muscle cellsspecifically in tumoral tissue, where it could participate to tumor resistance to anti-angiogenics, byinteracting with the thrombospondin/TGFβ pathway. KIF20A is expressed in glioma stem cells and seemsto be implicated in the vascularization and tumor resistance. Next, we have studied the way by whichGBM resist to anti-angiogenics such as Avastin, by the development of an in vitro and in vivo modelsystem, based on GBM cells cultured as neurospheres. When xenografted in immunodeficient mice, thesecells induce the growth of very invasive, co-optive tumors which are insensitive to angiogenesis inhibitors.These tumors will allow investigating alternative modes of vascularization which are actively involved intumor recurrence in patients treated with Avastin, namely co-option and transdifferentiation and theirmolecular regulation. In this model, one of the candidate genes defined at the beginning of this study,DPY19L1, seems to be implied in tumor growth and specifically labels tumor cells with co-optive andtransdifferenciating properties
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Poncet, Gilles. "Étude de la progression tumorale dans les tumeurs endocrines digestives : intérêt des modèles animaux de xénogreffe." Lyon 1, 2008. http://www.theses.fr/2008LYO10195.
Full textAbstract:
Les tumeurs endocrines digestives constituent un groupe de tumeurs rares et hétérogènes rendant difficile l’établissement de grandes séries homogènes et informatives. De plus, un manque de connaissances fondamentales persiste concernant les mécanismes moléculaires et cellulaires de la tumorigénèse et de la progression tumorale. Notre objectif a été de mettre au point un modèle animal de tumeur endocrine digestive par xénogreffe orthotopique reproduisant les principales étapes de l’histoire naturelle de ces tumeurs : invasion locale et dissémination métastatique et de l’appliquer à l’étude de la relation entre l’activité angiogénique et la progression des tumeurs. Par sa forte similitude avec la situation clinique, ce modèle présente un intérêt majeur pour l’identification et le développement de nouveaux marqueurs pour le diagnostic (imagerie), l’évaluation du pronostic (marqueurs moléculaires) et le traitement de ces tumeurs (tests pharmacologiques)Digestive endocrine tumors are a rare and heterogeneous group of human tumors, and this is a major limitation for their study. In addition, many aspects of tumoral evolution, including molecular and cellular determinants are poorly understood at the present time. The aim of our experimental approach was to develop an animal model of digestive endocrine tumor, using heterotopic xenografts, reproducing all the different steps of tumoral progression: local invasion and metastatic dissemination. In particular, this model was used for the study of angiogenesis during the natural history of this specific kind of highly vascularized tumors. Recalling its human counterpart, our model is of great relevance for the identification of new diagnostic or prognostic markers, together with the development of new therapeutic approaches
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Payen, de la Garanderie Thomas. "Quantification et contrôle du ciblage d'agents de contraste ultrasonore pour l'imagerie de l'effet thérapeutique in vivo." Paris 6, 2013. http://www.theses.fr/2013PA066647.
Full textAbstract:
L’objectif de ces travaux était de développer et valider des techniques d’échographie de contraste (DCE-US) pour le suivi de l’effet antiangiogénique in vivo. La première partie de ce travail a consisté en la mise au point de protocoles permettant une évaluation plus robuste de la vascularisation tumorale. Une méthode de quantification de la réponse acoustique des microbulles à partir des images compressées fournies par les échographes cliniques standards a été développée. Un système d’injection contrôlée a permis de réduire sensiblement la variabilité des paramètres DCE-US. Enfin, les effets des différentes caractéristiques d’un flux de microbulles (concentration, volume injecté, débit et diamètre du flux) sur ces paramètres ont été évalués in vitro. La vascularisation et l’expression du VEGFR2 ont ensuite été caractérisées chez deux modèles tumoraux murins en vue d’un suivi de thérapies antiangiogéniques chez la souris par imagerie moléculaire. Le modèle exprimant le plus le VEGFR2 a été utilisé pour étudier la capacité d’agents de contraste ciblés contre le VEGFR2 à discriminer la réponse à un traitement anti-VEGFR2, de celle à un traitement sans inhibition spécifique de ces récepteurs. Cette technique a permis de détecter et distinguer les effets de ces deux médicaments après seulement 4 jours de traitement. L’élimination des différentes sources de variabilité de l’imagerie DCE-US in vivo a permis de démontrer la capacité de l’imagerie de contraste ciblée à distinguer de subtiles différences de réponse thérapeutiqueThe objective of this research was to develop and validate techniques for dynamic contrast-enhanced ultrasound (DCE-US) for targeted monitoring of antiangiogenic therapy. The first part of the work implemented protocols to obtain a more robust evaluation of the tumor vascularization with DCE-US. Methods were validated for the quantification of the echo-power based on compressed video images such as those widely provided by clinical ultrasound systems. A controlled injection system was demonstrated to significantly reduce variability of DCE-US bolus-injection parameter assessments in mice. Finally, the sensitivity of these parameters to calibrated modifications in vitro of the microbubble concentration, injected volume, flow rate and flow-channel diameter were investigated. The microvascular function and VEGFR2 expression were then characterized in two different murine tumor models to demonstrate the sensitivity of the DCE-US techniques to heterogeneity and modifications during tumor development. The model presenting most marked expression of VEGFR2 was retained to test feasibility of discrimination between therapeutic response directly suppressing VEGFR2 and response with microvascular modifications but no direct VEGFR2 suppression. Sensitive analysis required local assessment of VEGFR2 marking in regions of the tumor with detectable contrast enhancement and provided early (4 days of therapy) discrimination of the anti-VEGFR2 response. Elimination of sources of measurement variability and evaluation of targeted-marking within the context of the heterogeneous microvascular network are essential in obtaining sensitive evaluation of therapeutic response in vivo
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Varet, Julia. "Etude physiopathologique de l’angiogenèse et de sa régulation pharmacologique en pathologies vasculaire et cancéreuse." Rouen, 2005. http://www.theses.fr/2005ROUES002.
Full textAbstract:
Mon travail a concerné l’angiogenèse physiopathologique et sa régulation par des drogues pharmacologiques et par la thérapie génique. L’angiogenèse est la formation de néovaisseaux à partir de vaisseaux préexistants. C’est un processus physiologique finement régulé, qui intervient notamment lors de la cicatrisation. Cependant, l’angiogenèse est également impliquée dans de nombreuses pathologies, comme le cancer où elle participe à la croissance tumoral et à la dissémination métastatique. En outre, il est bien établi que l’angiogenèse participe également au développent et à la fragilisation de la plaque d’athérosclérose, cause d’accidents vasculaires ischémiques aigus. La première partie de mon travail a concerné l’étude de l’effet de deux molécules pharmacologiques, sur l’angiogenèse. Le Fenofibrate est un agent hypotriglycéridémiant, couramment utilisé chez les patients souffrant d’athérosclérose. Son efficacité en clinique semble supérieure à celle attendue par son seul effet sur le métabolisme lipidique. Nous avons alors étudié l’effet du Fenofibrate sur l’angiogenèse. La déhydroépiandrostérone (DHEA) est une hormone stéroïde synthétisée par la glande surrénale, qui circule dans le sang essentiellement sous sa forme sulfatée : la DHEAS. Son taux plasmatique décroît au cours du vieillissement, la supplémentation hormonale en DHEA a ainsi suscité l’espoir de limiter les désagréments liés à l’âge. Cependant, peu d’études ont été effectué concernant ses réels bénéfices et ses effets délétères. Nous nous sommes donc intéressés aux effets directs de ce stéroïde sur les cellules endothéliales et ses conséquences sur l’angiogenèse. La deuxième partie de mon travail a concerné le développement de stratégies anti-angiogénique, dans le cadre de la thérapie génique. La thérapie génique permet la délivrance continue et prolongée de peptides, ce qui apparaît intéressant pour la thérapie anti-angiogénique. Cependant, les vecteurs viraux posent plusieurs problèmes d’utilisation. Nous avons donc analysé l’efficacité d’un vecteur non viral, de type Dendrimère, pour le transfert de gènes codant pour des protéines anti-angiogéniques : l’inhibiteur tissulaire des métalloprotéinases de type-2 (TIMP-2) et l’angiostatine. Nous avons également testé une nouvelle stratégie d’inhibition de l’agressivité des cellules cancéreuses et de l’angiogenèse tumorale, en utilisant le principe de l’interférence ARN, pour cibler spécifiquement des petites protéines G : RhoA et RhoC, impliquées dans la prolifération et l’invasivité cellulaire. Ce travail est donc un travail fondamental et physiopathologique concernant la régulation pharmacologique de l’angiogenèse, dans le domaine thérapeutique classique ainsi que dans celui de la thérapie génique, particulièrement au cours des pathologies vasculaires et cancéreusesThe aim of my study was about physio-pathological angiogenesis and its pharmacological regulation by chemicals drugs or by gene therapy. Angiogenesis is the formation of new blood vessels from pre-existing ones. It is a physiological process tightly regulated, which occurs for example during healing. However, angiogenesis is also critically involved in several pathologies, such as cancer. Indeed, angiogenesis is implicated in tumor growth as well as dissemination of metastases. In addition, angiogenesis is also involved in atherosclerotic plaque development and weakening, responsible for acute vascular ischemic events. The first part of my work was a study of the effects of two pharmacological drugs on angiogenesis. Fenofibrate is a drug currently used in atherosclerotic patients to reduce triglycerides levels. Its clinical benefits seem to be higher than those expected for its activity on lipid mefer genes coding for anti-angiogenic molecules : tissue inhibitor of matrix metalloproteinase type-2 (TIMP-2) and angiostatin. We have also tested a new strategy to inhibit the aggressiveness of cancerous cells and tumoral angiogenesis, using RNA interference, to specifically inhibit GTPases RhoA and RhoC, involved in cellular proliferation and invasivity. This study shows the interest to use SiRNA in therapy in vivo and the importance of the specificity in the inhibition of a therapeutic target. This is a fundamental and physiopathologic work on angiogenesis and its pharmacological regulation, in classical therapeutic and in gene therapy, particularly in vascular and cancerous pathologies
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Langer, Ingrid. "Contribution à l'étude des propriétés antiangiogéniques de la suramine et de deux analogues :le noir eriochrome T et le S18699." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 1999. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/211831.
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Thai, Hoai Thu. "Développement de modèles mécanistiques et évaluation de l'incertitude des paramètres par bootstrap : application aux médicaments anti-angiogéniques." Paris 7, 2013. http://www.theses.fr/2013PA077025.
Full textAbstract:
L'angiogenèse, la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins à partir de vaisseaux préexistants, est médiée notamment par le facteur de croissance vasculaire endothélial (VEGF), cible thérapeutique de nouveaux médicaments anti-angiogéniques comme l'aflibercept (Zaltrap R). Du fait de la liaison avec le VEGF, les propriétés pharmacocinétique (PK)/pharmacodynamique (PD) de ce nouveau médicament deviennent plus complexes. Dans cette thèse, nous avons étudié le mécanisme d'action de l'aflibercept en développant des modèles PK/PD de population. Nous avons tout d'abord construit un modèle PK conjoint de l'aflibercept libre et lié chez les volontaires sains. Nous avons par la suite appliqué avec succès ce modèle aux données chez les patients atteints de cancer, étudié également l'influence de facteurs physiopathologiques sur leur PK et évalué le choix de dose thérapeutique par simulation. Un modèle PD caractérisant l'effet de l'aflibercept sur la croissance tumorale a été ensuite construit chez les patients atteints du cancer colorectal métastatique. Nous avons également étudié par simulation l'apport de l'approche bootstrap dans les modèles non linéaires à effets mixtes (MNLEM) sur l'estimation des incertitudes des paramètres. Ainsi, nous avons montré que le bootstrap fournit de meilleures estimations de l'incertitude des paramètres dans les MNLEM avec une forte non linéarité par rapport à l'approche asymptotique. Le bootstrap par paires fonctionne aussi bien que le bootstrap des effets aléatoires et des résidus. Cependant, ils peuvent être confrontés à des problèmes pratiques, par exemple des protocoles déséquilibrés où la stratification pourrait être insuffisanteAngiogenesis, the development of new blood vessels from pre-existing vasculator, is particularly mediated by vascular endothelial growth factor (VEGF), a therapeutic target of new anti-angiogenic drugs such as aflibercept (Zaltrap®). Because of the binding to VEGF, the pharmacokinetic (PK)/pharmacodynamic (PD) properties of this new drug become more complex. In this thesis, we have studied the mechanism of action of aflibercept by building population PK/PD models. We firstly developed the joint PK model of free and bound aflibercept in healthy subjects. We then applied this model to data in cancer patients, assessed the influence of physiopathologie factors on their PK and evaluated the choice of therapeutic dose by simulation. A PD model characterizing the effect of aflibercept on tumor growth was then built for patients with metastatic colorectal cancer. We also studied by simulation the contribution of bootstrap approach in nonlinear mixed-effects models (NLMEM) in estimating uncertainty of parameters. We have shown that the bootstraps only provide better estimates of uncertainty in NLMEM with high nonlinearity compared to the asymptotic method. The case bootstrap performs as well as the nonparametric bootstrap of both random effects and residuals. However, they may face practical problems, e. G skewed distributions in parameter estimates and unbalanced designs where stratification may be insufficient
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Ignat, Dana Mihaela. "Characterisation of hepatocellular carcinoma development in a TIF1 alphaL2/L2/CRE-ALB mutant mouse model by in-vivo imaging techniques and its application for pharmacological testing." Strasbourg, 2009. http://www.theses.fr/2009STRA6087.
Full textAbstract:
Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est la 3ème cause de décès par cancer, avec une survie à 5 ans inférieure à 7%, en raison d’une forte résistance aux chimiothérapies conventionnelles. Le développement de nouveaux traitements représente un enjeu majeur et leur validation préclinique nécessite l’établissement de modèles animaux. Il en est ainsi de la découverte récente du développement spontané de CHC par invalidation du répresseur transcriptionnel TIF1alpha. Deux méthodes innovantes de diagnostic et de suivi en ligne des CHC ont été mises au point: la scannographie haute résolution aux rayons X (microscanner) et la microscopie confocale de fluorescence par fibre optique (FCFM). Un protocole d’injection des produits de contraste FenestraTM a été adapté pour la souris (10 µl/g ip de LC 6 h avant imagerie et 10 µl/g iv de VC 30 mn avant imagerie). Les aspects au microscanner des CHC sont décrits. Le diagnostic des CHC atteint 87% en sensibilité et 77% en spécificité. L’utilisation de la FCFM avec un produit de contraste fluorescent (ProSenseTM 2 nmol/souris), a permis pour la première fois d’observer en temps réel et de manière minimale invasive les aspects histologiques des CHC et un diagnostic in vivo avec 100% de sensibilité et 90% de spécificité. Enfin, un nouvel agent antiangiogénique a été évalué sur la souris mutante TIF1alpha. Malgré une amélioration de 2 mois de la survie actuelle, l’emploi des nouvelles techniques a montré une accélération de la croissance tumorale en début de traitement, ainsi que des altérations minimes au niveau du transcriptome. Ces résultats paradoxaux amènent à s’interroger sur les possibles effets secondaires du traitement testéHepatocellular carcinoma (HCC) is a very poor prognostic cancer resistant to conventional chemotherapy. There is therefore an urgent need for new treatment options and small animal models are the only available means of testing them. The recent discovery that mice lacking TIF1alpha gene spontaneously develop liver tumors, lead us to adapt this HCC model for pharmacological testing. Two original methods of diagnosis and on-line follow up were described: microcomputed tomography scanning (microCT scan) and fiberoptic confocal fluorescence microscopy (FCFM). An appropriate protocol of FenestraTM contrast agent use in mice was described : LC 10 µl/g ip. 6 h before imaging and VC 10 µl/g iv. 30 min before imaging. Together with description of various aspects of liver tumors in microCT scan imaging, this allowed HCC diagnosis with 87% sensitivity and 77% specificity. FCFM imaging employed with a fluorescent marker (ProSenseTM 2 nmol/mouse) allowed for the first time the minimally invasive, real-time, in vivo histological diagnosis of HCC, with 100% sensitivity and 90% specificity. The TIF1 alpha mouse model was subsequently subjected to pharmacological testing with a new antiangiogenic agent. The treated mice survived 2 months longer than the control group. However, using the newly described technique of monitoring, an acceleration of tumor growth was noted in the treatment group after starting treatment. This highlights the benefit of this new approach in providing valuable supplementary information. Minute modifications in molecular profile of treated livers suggested a possible secondary effect of the new compound
Carcinomul hepatocelular (CHC) constituie cea de-a treia cauză de deces prin cancer din lume, cu o supravieţuire la 5 ani mai mică de 7%, datorită rezistenţei importante la chimio şi radioterapia convenţională. Astfel, stabilirea de modele animale de CHC este necesară pentru înţelegerea mecanismelor hepatocarcinogenezei şi pentru validarea în fază preclinică a noilor terapii. Este cazul descoperirii recente a fenomenului de hepatocarcinogeneză spontană în urma invalidării genetice a factorului de transcripţie TIF1alpha la şoarecele de laborator. Optimizarea acestui model s-a realizat prin practicarea unei hepatectomii parţiale, care a dus la apariţia mai precoce a tumorilor hepatice. Pe parcursul acestei teze de doctorat, am pus la punct două metode inovante de diagnostic si monitoraj în timp real al dezvoltării tumorilor hepatice la animalul de laborator: microcomputer tomografia de înaltă rezoluţie (microCT) şi microscopia confocală de fluorescenţă prin fibră optică (FCFM). Pentru a depaşi toxicitatea produselor de contrast specifice microCT-ului, am pus la punct un protocol de injectare adaptat pentru şoarecele de laborator (FenestraTM LC 10 µl/g ip. 4-8 h înaintea microCT şi FenestraTM VC 10 µl/g iv. 15-30 mn înaintea microCT). Aceasta mi-a permis descrierea diverselor aspecte ale CHC în imageria prin microCT şi realizarea diagnosticului de CHC cu o sensibilitate şi o specificitate satisfăcătoare (86,7% şi, respectiv, 76,9%). Utilizarea FCFM împreună cu un marker fluorescent specific celulelor tumorale (ProSenseTM), mi-a permis descrierea pentru prima oară a aspectelor histologice ale CHC in-vivo şi în timp real, de manieră minim invazivă. FCFM permite diagnosticul diferenţial între ficatul normal şi diversele tipuri histologice de CHC, cu o bună sensibilitate şi specificitate (100% şi respectiv 90,5%). In fine, am aplicat aceată metodă pentru testarea unui nou compus anti-angiogenic. Eficacitatea acestui produs a fost evaluată prin studiul duratei de supravieţuire, comparată cu rata de creştere tumorală evaluată prin microCT, şi prin analiza modificărilor la nivel molecular. Astfel am putut demonstra, că, în pofida unei ameliorări a supravieţuirii cu două luni, există o accelerare temporară a vitezei de creştere tumorală la începutul tratamentului, şi de asemenea, modificări minime la nivel de transcriptom. Aceste rezultate paradoxale sugerează existenţa de efecte secundare grave ale tratamentului testat
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Bozec, Alexandre. "Apport préclinique aux thérapeutiques moléculaires ciblées dans les carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures." Aix-Marseille 2, 2007. http://www.theses.fr/2007AIX20664.
Full text
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Bonesi, Marco. "Sintesi e attività biologica di nuovi flavonoidi con attività antitumotale, antiangiogenica e antiipertensiva." Paris 5, 2007. http://www.theses.fr/2007PA05P601.
Full textAbstract:
Deux séries de composés: d’une part une série de chalcones analogues de la combrétastatine A4 et leurs dérivés 3,5-diphenyl-1-methyl-4,5-dihydro-1-H-pyrazole et d’autre part des isoflavones ont été synthétisés. Leurs activités biologiques ont été évaluées : détermination de leur cytotoxicité sur deux lignées cellulaires MCF-7 et LNCaP, inhibition de la polymérisation de la tubuline (IPT), et inhibition de l’Enzyme de Conversion de l’Angiotensine (ACE). Les relations structure-activité de pour ces différentes séries de composés sont discutées. Plusieurs chalcones ont montré une intéressante activité cytotoxique corrélée avec une bonne activité IPT, En revanche, les pyrazole correspondants se sont montrés beaucoup moins actifs avec une cytotoxicité presque exclusivement dirigée contre la lignée cellulaire LNCaP. Certains composés ont montré une activité inhibitrice de l’ACE, suggèrant un rôle thérapeutique potentiel pour ces nouveaux produitsTwo series of compounds have been synthesized: on the one hand chalcones which are analogues of combretastatin A4 and their corresponding 3,5-diphenyl-1-methyl-4,5-dihydro-1-H-pyrazole derivatives and on the other hand isoflavones. The biological activities of both series were investigated: cell growth inhibition activity against the MCF-7 and the LNCaP cancer cell lines, inhibition of tubulin polymerization (ITP) and inhibition of the Angiotensin Converting Enzyme (ACE). Structure-activity relationships for each series of compounds were discussed. While several chalcones exhibited interesting cytotoxic activity correlated with good ITP activity, the corresponding pyrazole derivatives were less potent with an activity almost exclusively directed against LNCaP cell line. Several tested compounds exhibited in vitro ACE inhibitory activity suggesting a potential therapeutic role as ACE inhibitors
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Pemha, René. "Synthèse asymétrique d'alkylglycérols insaturés diversement substitués et d'analogues de sphingolipides." Rennes 1, 2010. http://www.theses.fr/2010REN1S109.
Full textAbstract:
Douze nouveaux composés lipidiques à potentialité anticancéreuse appartenant à la famille des alkylglycérols ont été synthétisés de manière stéréo-et énantiocontrôlée à partir des acides ricinoléique, oléique, stéarolique et du 4-pentèn-1-ol. Quatre de ces composés ont été testés in vitro pour l’inhibition de l’angiogénèse (un des mécanismes impliqués dans la croissance tumorale), et un s’est révélé un bon inhibiteur (70% à 12 μM). Les sphingolipides constituent une famille de biomolécules impliquée dans des processus cellulaires variés tels que la croissance, la différentiation et l’apoptose. Leur préparation à petite ou à grande échelle n’est pas toujours aisée. Dans ce contexte, nous avons mis au point une nouvelle voie de synthèse efficace permettant d’obtenir des analogues de stéréochimie bien établieTwelve new potentially anticancerous lipidic compounds belonging to the family of alkylglycerols have been synthesized a stereo- and enantiocontrolled manner starting from ricinoleic acid, oleic acid, stearolic acid and from 4-penten-1-ol. Four of these compounds were tested in vitro for inhibition of angiogenesis (one of the mechanisms which is implied in the tumoral growth), and one appeared to be a good inhibitor (70% at 12 μM). Sphingolipids form a family of biomolecules which are involved in diverse cellular processes such as growth, differentiation and apoptosis. Their small or large scale preparation is not often easy. In this context, we have developed a new efficient synthetic process which enabled to afford analogues of well defined stereochemistry
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Fournier, Pierrick. "Étude des propriétés anti-tumorales et anti-angiogéniques des bisphosphonates." Lyon 1, 2005. http://www.theses.fr/2005LYO10096.
Full textAbstract:
Les bisphosphonates (BP) sont de puissants inhibiteurs de la résorption osseuse, utilisés dans le traitement des complications liées aux métastases osseuses où la destruction de l'os est augmentée. In vitro les BPs ont aussi des propriétés anti-tumorales. Toutefois, les mécanismes d'action in vivo sont inconnus. En testant, in vitro et in vivo, les propriétés anti-tumorales du BP risédronate et de plusieurs de ses analogues structuraux, nous avons démontré que les BPs ayant une forte affinité pour l'os agissent indirectement sur les cellules tumorales en diminuant la résorption ostéoclastique alors que des molécules de plus faible affinité agissent directement sur les cellules tumorales au site métastatique osseux. Nous avons également démontré que les BPs ont des propriétés anti-angiogéniques in vitro et in vivo. Cette activité anti-angiogénique des BPs semble être en partie dépendante de la voie du mévalonate
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Tacelli, Nunzia. "Perfusion tumorale en TDM thoracique dynamique : application à l’évaluation de la néoangiogénèse des cancers broncho-pulmonaires non à petites cellules." Thesis, Lille 2, 2013. http://www.theses.fr/2013LIL2S017.
Full textAbstract:
Les avancées récentes dans la connaissance de la biologie moléculaire du cancer ont permis le développement des thérapeutiques ciblées, parmi lesquelles les traitements antiangiogéniques (AA), qui enrichissent les stratégies de prise en charge du cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules (CBNPC). Induisant plus souvent un effet cytostatique que cytotoxique, les AA mettent en défaut les critères morphologiques d’évaluation de la réponse tumorale tels que les critères RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors).Ce travail s’est attaché à explorer la perfusion tumorale en tomodensitométrie (TDM) dynamique. La première étude a validé le substratum anatomopathologique des informations quantitatives sur le volume sanguin (VS) et la perméabilité capillaire (PC) intratumoraux sur 15 CBNPC traités chirurgicalement. La maîtrise des techniques d’acquisition et de post-traitement a permis de les appliquer à l’évaluation de la néoangiogénèse tumorale de CBNPC sous chimiothérapie. Il a été possible de démontrer une réduction significative du VS et de la PC sous chimiothérapie standard associée à un agent AA (bevacizumab) (Groupe 1; n=17), non observés sous chimiothérapie standard seule (Groupe 2; n=23). Dès la première cure d’AA, la réduction du VS était significativement plus marquée chez les patients répondeurs que chez les non-répondeurs (p=0.0128), la réponse n’étant établie qu’après 3 cures de chimiothérapie. Objectivant des modifications précoces de la vascularisation avant toute modification de la taille tumorale, la TDM de perfusion permet de prédire la réponse du CBNPC au traitement AARecent advances in molecular biology have dramatically accelerated our understanding of tumoral lesions and triggered development of novel targeted therapies. Among them, antiangiogenic drugs represent a promising strategy for non-small cell lung carcinomas (NSCLC). These agents are more cytostatic rather than cytotoxic, explaining the limitations of tumor response assessment based on morphological criteria, such as the RECIST criteria (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors). The purpose of this thesis was to investigate tumoral perfusion using dynamic contrast-enhanced (DCE) CT, a novel technology enabling whole-tumor analysis with 64 slices per rotation. Our first study validated the pathological substratum of quantitative CT information on tumoral blood volume (BV) and capillary permeability (CP) in 15 NSCLC treated by surgery. Confident interpretation of CT data sets then allowed us to investigate changes in tumoral neovascularisation of NSCLC under chemotherapy. DEC-CT showed significant reduction in BV and CP of tumors treated by standard chemotherapy combined with antiangiogenic drugs (bevacizumab) (Group 1; n=17), not observed in tumors treated by standard chemotherapy alone (Group 2; n=23). In Group 1, the reduction in BV after one cycle of chemotherapy was significantly higher in responders than in non-responders (p=0.0128), response to treatment being only defined after 3 cycles of chemotherapy. DCE-CT can depict early changes in lung cancer vascularity, before tumour shrinkage, that may help predict response to antiangiogenic drugs
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Aknin, Karen. "Conception et synthèse de composés anti-angiogéniques par inhibition de la thymidine phosphorylase, enzyme surexprimée dans les tumeurs solides." Paris 5, 2009. http://www.theses.fr/2009PA05P617.
Full textAbstract:
La thymidine phosphorylase (TPase), enzyme surexprimée dans de nombreuses tumeurs solides, est responsable de la libération de trois des principaux facteurs pro-angiogéniques (VEGF, MMP-1, IL-8). Elle est donc une nouvelle cible majeure pour l’inhibition de l'angiogenèse tumorale. L’objectif de notre travail a été la conception, la synthèse et la détermination de l’activité biologique d’inhibiteurs de la TPase. Nous avons choisi de conserver le noyau pyrimidinedione du ligand naturel et d'optimiser les interactions avec les cavités hydrophobes du site actif de l'enzyme par liaison avec un hétérocycle aromatique hexagonal azoté protonable au pH physiologique afin de favoriser la formation d'une structure zwitterion et de mimer l’état de transition de la réaction enzymatique. La synthèse des motifs tricycliques de trois types d’inhibiteurs a été réalisée par des méthodes « one-pot » à trois composants au départ de matières premières commerciales ou facilement accessibles ce qui permet une vaste diversité moléculaire. Les résultats des tests biologiques (inhibition de la TPase ; cytotoxicité sur cellules HUVE et des lignées tumorales) mettent en évidence l’intérêt de cinq nouveaux composés. Une étude de modélisation moléculaire permet d’interpréter ces résultatsThymidine phosphorylase (TPase) that is over-expressed in many solid tumors, was shown to induce the expression of pro-angiogenic factors including VEGF, MMP-1 and IL-8. Consequently, this enzyme appears to be a novel cancer drug target for controlling tumor-dependent angiogenesis. The objective of this thesis was the design, the synthesis and biological evaluation of TPase inhibitors. We chose to maintain the pyrimidinedione nucleus of the natural substrate and to optimize interactions with the hydrophobic pockets of the active site using a hexagonal aromatic nitrogenous heterocycle that can be protonated at physiological pH in order to generate a zwitterion, mimicking the transition state during the enzymatic reaction. In the three novel inhibitor series, syntheses of the tricyclic moieties have been realized by three-component one-pot reactions involving commercially available starting materials. A notable advantage is tolerance for structural diversity. Prelimininary biological tests (TPase inhibition, cytotoxicities on HUVEC and tumor cells) bring to light the activity of five novel inhibitors. These results are consistent with molecular modelling studies
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Snegaroff, Katia. "Synthèse de l'apicularène A par une stratégie Chiron." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2008. http://www.theses.fr/2008STR13060.
Full text
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Le, Joncour Vadim. "Étude du remodelage tumoral associé aux effets du peptide vasoactif urotensine II sur la néoangiogenèse et la croissance des glioblastomes." Rouen, 2015. http://www.theses.fr/2015ROUENR01.
Full textAbstract:
La néoangiogenèse est un processus physiologique majeur permettant l’apport constant et adéquat en oxygène et nutriments à l’ensemble des tissus d’un organisme. Dès le développement embryonnaire, la vasculogenèse résulte de l’association des cellules endothéliales en tubes, capillaires puis réseau veineux dans un élégant ballet coordonné par un orchestre cellulaire et moléculaire. Des facteurs de croissance et des peptides définissent l’orientation des cellules, tantôt migrantes de manière directionnelle, tantôt adhésives pour renforcer la structure finale du vaisseau. Chez l’adulte, ce mécanisme intervient dans des phénomènes physiologiques, comme les cycles menstruels ou le remodelage vasculaire adaptatif au développement tissulaire, et physiopathologiques comme la dégénérescence maculaire liée à l’âge, le diabète ou le cancer. Parmi les cancers, les plus agressifs et chimiorésistants sont ceux qui se caractérisent par une néoangiogenèse particulièrement complexe, dérivant du réseau vasculaire préexistant. C’est notamment le cas des tumeurs cérébrales d’origine gliale, constituées de cellules gliomales malignes, dont les cycles accélérés de mitoses consomment une énorme quantité d’énergie. Ecrasés par la masse tumorale grandissante et sous-dimensionnés pour une telle demande énergétique, les capillaires intracérébraux répondent aux signaux pro-angiogéniques libérés par les cellules cancéreuses, elles-mêmes activées par l’hypoxie progressive qu’elles subissent. Il s’agit du même orchestre de molécules impliquées dans la néoangiogenèse physiologique, comme le stromal-derived factor 1 (SDF-1) ou le vascular endothelial growth factor (VEGF), mais dont les fortes quantités libérées donne lieu à une interprétation qui s’éloigne de l’oeuvre originale, et in fine donne naissance à un réseau souvent chaotique, peu fonctionnel voire hémorragique. Au regard de la sensibilité du tissu cérébral aux anévrismes et/ou oedèmes, ce dernier point s’avère dramatique dans le cas de tumeurs centrales. Le système urotensinergique regroupe deux neuropeptides, l’urotensine II (UII) et son paralogue urotensin II-related peptide (URP), qui activent un RCPG de classe 1 dénommé UT. Classiquement impliqué dans la modulation de paramètres cardiovasculaires et/ou vasoactifs, il a récemment été décrit que ce système est surexprimé dans de nombreux néoplasmes périphériques et centraux. Des travaux menés dans l’équipe « Astrocytes et Niche Vasculaire » (dirigée par le Dr Hélène Castel), ont mis en évidence une nouvelle activité du peptide UII qui agit comme une puissante chimiokine dans le développement des gliomes, i) en induisant la migration directionnelle de cellules tumorales soumises à un gradient de concentration, ou ii) en stimulant leur adhésion lorsqu’elles sont traitées par une concentration homogène d’UII. Ces propriétés, complétées par les données de la littérature montrant que l’UII est impliquée dans le remodelage vasculaire, plaident en faveur d’un rôle central du système urotensinergique dans le développement des tumeurs cérébrales d’origine gliale. Les travaux présentés dans cette thèse de doctorat ont pour objectif de déterminer l’implication du système urotensinergique dans les processus qui concourent au développement des gliomes malins. Par une approche expérimentale sur des cultures de cellules endothéliales humaines, nous avons testé différents ligands de l’UT, i. E. Agonistes naturels ou synthétiques et antagonistes. Nous montrons que seule l’UII est capable de stimuler la migration directionnelle et la formation de tubes endothéliaux. Dans un modèle de chimioattraction in vivo, l’UII entraîne le recrutement de populations cellulaires impliquées dans la formation de capillaires fonctionnels, a priori, à savoir des cellules endothéliales, musculaires lisses et des macrophages. Des cellules tumorales humaines U87-MG, greffées dans des souris immunodéprimées Nude, forment des tumeurs hétérotopiques, qui expriment l’UT aux niveaux vasculaire et tumoral, que nous avons soumises à des traitements par des agonistes (UII, URP, UII4-11) ou antagonistes (palosuran, urantide) de l’UT. L’administration d’UII provoque une accélération drastique de la tumorigenèse, associée à une médiane de survie significativement inférieure au groupe témoin. Le blocage de l’UT avec un antagoniste non peptidique, le palosuran, ou un antagoniste peptidique présentant les caractéristiques d’un ligand biaisé, l’urantide, retardent durablement la croissance tumorale. L’analyse histologique des tumeurs révèle que l’administration d’UII augmente l’index de prolifération des cellules tumorales, accompagnée d’une densification du réseau vasculaire intratumoral tandis que les antagonistes de l’UT, et a fortiori l’urantide, diminuent l’index prolifératif et bloquent l’angiogenèse. Paradoxalement, la balance angiogénique, qui repose sur un équilibre entre les concentrations de facteurs pro- et anti-angiogéniques au voisinage des vaisseaux en formation, est fortement perturbée par les doses d’UII pro-angiogénique et génère une angiotecture fortement altérée. En résulte un réseau de capillaire certes dense, mais peu fonctionnel et hémorragique, responsable de la formation de zones nécrosohypoxiques de plus en plus étendues. Administré sur une longue période, l’urantide induit également une nécrose tissulaire massive, par la diminution drastique du réseau vasculaire, devenant insuffisant pour alimenter le tissu tumoral. Afin de développer des outils théranostiques innovants pour suivre l’évolution des gliomes chez les patients, nous avons développé, en collaboration avec le Laboratoire LITIS (EA4108 équipe QuanTiF, Pr Pierre Véra et Dr Pierre Bohn, Rouen), un protocole d’imagerie singlephoton emission computed tomography (SPECT) à l’aide de sondes spécifiques des intégrines αVβ3 couplées à du technétium radioactif (99mTc-RGD), validé dans des souris Nude xénogreffées avec des cellules de gliomes humain U87-MG et traitées avec de l’UII ou de l’urantide. Nous avons montré qu’au début du développement tumoral, l’αVβ3 est essentiellement localisée dans l’endothélium vasculaire en croissance. L’intégrine est ensuite progressivement retrouvée dans l’ensemble des cellules tumorales. Au terme de nos expériences, la captation de la sonde diminue à mesure de l’apparition de la nécrose intragliomale et de la faible perfusion intratumorale par les néo-vaisseaux malformés. En accord avec cette cinétique, nous avons démontré par immunohistochimie que l’UII et d’une manière surprenante l’urantide, induisent une surexpression d’αV suggérant fortement que l’urantide agirait comme un ligand biaisé. L’ensemble de ces données participe à la compréhension des mécanismes tumorigéniques dans les gliomes malins et à l’identification de nouveaux facteurs. Les systèmes de peptides vasoactifs, de nouveaux candidats identifiés, semblent être des éléments cruciaux impliqués dans la régulation des processus de néoangiogenèse, hypoxie et nécrose, caractéristiques des tumeurs centrales et périphériques de haut grade.
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Creoff, Estelle. "CD9P-1 et angiogénèse tumorale : étude des propriétés anti-angiogéniques de peptides dérivés du CD9P-1." Rouen, 2013. http://www.theses.fr/2013ROUES018.
Full textAbstract:
La croissance tumorale nécessite une néovascularisation par angiogenèse. Les molécules anti-angiogéniques couramment utilisées en oncologie ciblent principalement la voie du Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF). Elles ont cependant une efficacité limitée, n’améliorent que de quelques mois le temps de survie sans progression de la maladie et le gain de survie globale est faible. Des effets indésirables et des mécanismes d’échappement au traitement ont été constatés. L’identification de nouvelles cibles thérapeutiques anti-angiogéniques apparait donc indispensable. Le CD9P-1, une protéine transmembranaire, est impliqué dans l’angiogenèse. Il s’associe aux tétraspanines qui forment des réseaux moléculaires à la surface cellulaire. Nous avons dessinés 4 peptides (P1 à P4) correspondant à la partie extracellulaire du CD9P-1 susceptible d’interagir avec d’autres molécules. Parmi eux, les P3 et P4 inhibent l’angiogenèse in vitro et in vivo. De plus, seul le P3 présente in vivo une activité anti-tumorale importante suggérant que l’unique activité anti-angiogénique du P4 est insuffisante pour inhiber la croissance tumorale. En outre, l’expression de CD9P-1 par les cellules cancéreuses apparaît indispensable à l’action anti-tumorale du P3. Il n’a aucun effet ni sur la prolifération in vitro ni sur la croissance in vivo des cellules cancéreuses déficientes en CD9P-1. Les P3 et P4 induisent une dégradation du CD151 et le P3 provoque la dissociation du complexe CD9-CD9P-1. Le P3 entrerait en compétition avec le CD9P-1 et les modifications du réseau des tétraspanines pourraient expliquer son activité anti-angiogénique. De plus, le P3 déstabilise le cytosquelette d’actine, ce qui peut expliquer la diminution de mobilité cellulaire. Enfin, nous avons montré une corrélation entre l’induction de la sécrétion d’endostatine, un anti-angiogénique puissant et la diminution du CD151. Seul le P3 est responsable de la sécrétion d’endostatine in vitro et in vivo.
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Corroyer-Dulmont, Aurélien. "Intérêt de l'imagerie multimodale (IRM et TEP) dans la caractérisation et dans l'évaluation précoce de la réponse aux traitements anti-angiogénique et chimiothérapeutique des glioblastomes : une étude préclinique." Caen, 2014. http://www.theses.fr/2014CAEN3145.
Full textAbstract:
L’efficacité des traitements des glioblastomes reste limitée avec une médiane de survie inférieure à 15 mois. Il est désormais admis qu’un glioblastome est une tumeur composée de nombreux compartiments (cellules tumorales, vascularisation, microenvironnement hypoxique) qui participent au contrôle de la croissance tumorale ainsi qu’à la réponse aux traitements. Une prise en charge thérapeutique adaptative en fonction de ces caractéristiques biologiques est donc hautement souhaitable. Cependant, une grande hétérogénéité interpatient mais également intrapatient est observée pour ces différents compartiments et l’imagerie multimodale trouve tout son intérêt dans leur caractérisation. Au cours de ce travail, nous avons ainsi montré, dans une première partie, que la TEP notamment par le biais du radiotraceur [18F]-FMISO associée à l’IRM permet la caractérisation de l’oxygénation et de la vascularisation entre deux modèles de glioblastomes humains. Dans un second temps, nous avons montré que l’imagerie de la prolifération par la TEP-[18F]-FLT et dans une moindre mesure le volume d’oedème et le CBV par IRM sont des biomarqueurs d’imagerie permettant une caractérisation précoce de l’efficacité d’une chimiothérapie (TMZ) combinée ou non à un traitement anti-angiogénique (Bevacizumab) en première phase de traitement ou lors d’une récidive tumorale. Ces travaux, qui s’inscrivent dans une démarche de médecine personnalisée, montrent ainsi l’apport de l’imagerie multimodale pour les glioblastomes que ce soit pour une caractérisation de la tumeur avant traitement ou pour un suivi en temps réel de l’efficacité des traitements proposésTreatment efficacy in glioblastoma is still limited with a median survival of patients above 15 months. It is now well admitted that glioblastoma are composed of several compartments (tumor cells, vascularization and hypoxic microenvironment) which participate in tumor growth and response to treatments. The therapeutic management of patients in function of these biologicals parameters is highly desirable. However, an important interpatient and also intrapatient heterogeneity is observed and multimodal imaging (MRI and PET) could be an interesting tool in their characterization. In the first part of this thesis we have shown that PET imaging by [18F]-FMISO in combination with MRI enables the characterization of the oxygen level and the vascularization in two human glioblastoma models. In a second part, we have shown that [18F]-FLT-PET imaging and to a lesser extent oedema volume and CBV can characterize earlier the efficacy of a chemotherapy (Temozolomide) associated or not to an anti-angiogenic treatment (Bevacizumab) in first line or in recurrent tumors. This work that fits well with the area of a personalized medicine reinforces the interest of multimodal imaging for glioblastoma for characterization of the tumor before treatment as well as for a real-time monitoring of treatment efficacy
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Goldwirt, Lauriane. "Rôle des médicaments antiangiogéniques et de l’expression des transporteurs d’efflux de la barrière hémato-encéphalique dans la modulation du passage intracérébral et intratumoral des médicaments utilisés dans le traitement du glioblastome." Thesis, Paris 11, 2014. http://www.theses.fr/2014PA114820.
Full textAbstract:
Les glioblastomes sont les tumeurs cérébrales les plus fréquentes avec une incidence en France de l'ordre de 4 nouveaux cas par an et pour 100 000 habitants (2400/ an). Le traitement standard pharmacologique des glioblastomes nouvellement diagnostiqués consiste en première ligne en une administration de témozolomide (75 mg/m2/j) pendant la radiothérapie, suivie d’une consolidation de 6 cycles. Cependant, malgré ce traitement, la médiane de survie n’est que de 15 mois et de 3 à 9 mois pour les rechutes. De nouvelles approches thérapeutiques sont donc indispensables. Parmi elles, ont été évalués le recours à d’autres chimiothérapies (irinotecan) et à l’inhibition de l’angiogénèse. L'angiogenèse est en effet un processus critique dans la progression GBM. L'inhibition de l'angiogenèse, induisant une réduction des vaisseaux sanguins, permet une diminution de l’apport des nutriments et d'oxygène à la tumeur. De manière générale, l’efficacité des traitements du glioblastome est soumise, dans un premier temps, à leur passage intra-cérébral au travers de la barrière hémato-encéphalique (BHE). L’objectif de notre travail était d’une part d’étudier l’impact de l’expression du transporteur d’efflux ABCB1 sur la distribution cérébrale du témozolomide (TMZ) et de l’irinotecan (CPT-11), et d’autre part, d’évaluer le rôle du bevacizumab (BVZ)(inhibiteur de l’angiogénèse) dans la modulation du passage intra-cérébral et intra-tumoral du TMZ et du CPT-11. A l'aide d'une étude pharmacocinétique comparative chez les souris CF1 mdr1a (+/+) et les souris CF1 mdr1a (-/-), nous avons mis en évidence un efflux actif du TMZ, du CPT-11 et de son métabolite actif le SN-38 du cerveau vers le plasma, impliquant ABCB1 au niveau de la BHE. Nous avons également démontré in vivo que le TMZ s'accumule dans la tumeur cérébrale et que le prétraitement par BVZ augmente la distribution tumorale de TMZ. En revanche, le BVZ n’a montré aucun effet sur la distribution cérébrale ou tumorale du CPT-11. Le BVZ apparaitrait donc comme un moyen intéressant d’augmenter la distribution intratumorale du TMZ. Dans ce même objectif, une collaboration initiée dans le cadre de cette thèse a permis de mettre en évidence l’intérêt de l’utilisation d’ultrasons dans l’ouverture de la BHE et l’amélioration de la distribution cérébrale des médicamentsGlioblastomas are the most common brain tumors occurring in France with an incidence of 4 new cases per year per 100 000 population (2400/year). The gold standard pharmacological treatment of newly diagnosed glioblastoma relies on temozolomide administration (75 mg/m2/d) concomitant to radiotherapy, followed by six cycles consolidation. However, despite this treatment, the median survival is only 15 months and relapse occurs within 3 to 9 months. New therapeutic approaches are needed. Among them, other chemotherapies (irinotecan) and inhibition of angiogenesis were explored. Angiogenesis is a critical process in GBM progression. Inhibition of angiogenesis, inducing a reduction of the blood vessels, reduces supply of nutrients and oxygen to the tumor. The effectiveness of GBM treatment is subjected to intra-brain diffusion through the blood-brain barrier. The objective of this study was firstly to study the impact of efflux transporter ABCB1 brain expression on temozolomide (TMZ) and irinotecan (CPT-11) brain distribution, and secondly, to assess the role of bevacizumab (BVZ)(angiogenesis inhibitor) in the modulation of TMZ and CPT-11 brain and tumor distribution. Using a comparative pharmacokinetic study in CF1 mdr1a (+/+) and CF1 mdr1a (-/-) mice, we demonstrated an active efflux of TMZ, CPT-11 and its active metabolite SN-38 from the brain to the plasma involving ABCB1. We also demonstrated in vivo that TMZ accumulates in brain tumor and BVZ pretreatment increased TMZ tumor distribution. However no effect of BVZ on CPT-11 brain or tumor distribution was evidenced. Therefore BVZ would appear to be an interesting way to increase TMZ tumor distribution. The same objective was pursued through a different approach using ultrasound unfocused to open the BBB (Carthera collaboration)
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Guilmain, William. "Rôle du CD9P-1 dans l'angiogénèse tumorale : activité anti-angiogénique d'une forme tronquée de CD9P-1, la GS-168AT2." Rouen, 2010. http://www.theses.fr/2010ROUES046.
Full textAbstract:
Il est maintenant établi depuis de nombreuses années que l’angiogénèse est nécessaire au développement de nombreux cancers et les thérapies anti-angiogéniques sont maintenant couramment utilisées. Toutefois, après quelques années d'utilisation, il apparaît des mécanismes d'échappement aux premières molécules utilisées, qui agissent essentiellement sur le Vascular Endothelial Growth Factor et ses récepteurs. Il semble donc nécessaire d'identifier d'autres cibles thérapeutiques pour bloquer l'angiogénèse tumorale. A l’aide d’une technique d’expression différentielle de gènes, nous avons identifié la protéine CD9P-1 comme un acteur essentiel de l’angiogénèse in vitro. Cette protéine, de la superfamille des immunoglobulines est un partenaire des tétraspanines qui possèdent la particularité de former des réseaux moléculaires structurant des plateformes de signalisation. Nous avons généré une forme tronquée de CD9P-1, la GS-168AT2 et avons montré que cette protéine recombinante inhibe l’angiogénèse, la migration et la prolifération des cellules endothéliales humaines in vitro en provoquant la dissociation de différents complexes de tétraspanines comprenant les CD9, CD81 et CD151. Nous avons ensuite montré que la protéine GS-168AT2 pouvait inhiber in vivo la croissance de xénogreffe de la lignée NCI-H460 dérivée de cellules cancéreuses de poumon de type "à non petites cellules". L'action anti-tumorale de la GS-168AT2 est en partie due à son association avec la tétraspanine CD9. L’étude de l’expression de CD9P-1 a par ailleurs permis de montrer que cette protéine était surexprimée dans les métastases de patients atteints de cancers de poumon et pouvait être corrélée avec la diminution d'expression du CD9 observée dans ce type de tumeurs. L’analyse des mécanismes d’action moléculaires de la GS-168AT2 montre que cette protéine n’implique pas les voies de signalisation habituelles mais peut inhiber le switch angiogénique en induisant la sécrétion de facteurs anti-angiogéniques comme l’endostatine et en diminuant la production de Placental Growth Factor, pro-angiogénique. En conclusion, la modulation pharmacologique des tétraspanines et de leurs partenaires, en agissant sur les cellules tumorales et l'angiogénèse, pourrait constituer une cible originale pour le traitement des cancers.
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Anstett, Anne. "Approach of combined cancer gene therapy and radiation : Response of promoters to ionizing radiation." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2005. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2005/ANSTETT_Anne_2005.pdf.
Full textAbstract:
La thérapie génique est un moyen de traitement du cancer. Cette étude s'intéresse au développement d'un système de thérapie génique induit par les radiations ionisantes (RI) dans le but de radiosensibiliser les cellules vasculaires. Un système d'expression basé sur l'utilisation de promoteurs induits par les irradiations va permettre l'expression de gènes anti-tumoraux dans le réseau vasculaire tumoral. Le développement des tumeurs solides est dépendant de l'angiogénèse, un processus dans lequel de nouveaux vaisseaux sanguins sont générés à partir d'une vascularisation pré-existante. De part leur stabilité génétique, les cellules endothéliales représentent une cible efficace pour l'introduction de tels vecteurs géniques thérapeutiques. L'identification de promoteurs induits par les RI, endogènes aux cellules endothéliales, a été menée suite à une étude des profils d'expression utilisant la technologie des puces à ADN. Les gènes modulés par des doses cliniques de RI ont été décrits. L'utilisation de fortes doses de RI a pour but d'étudier l'effet d'une dose totale de RI délivrée dans les tumeurs. La radio-induction de gènes sélectionnés pour l'étude de promoteurs a été confirmée par RT-PCR. Cette étude a montré que des promoteurs natifs clonés dans des plasmides rapporteurs ne sont pas utilisables en tant que tels en thérapie génique du cancer, limités par leur trop faibles inductions en réponses aux RI. A l'opposé, des promoteurs synthétiques contenant des sites répétés spécifiques pour la fixation de facteurs de transcriptions tels que NF-κB sont de bons candidats en vue d'une utilisation en thérapie génique. L'activité de cinq éléments TGGGGACTTTCCGC placés en tandem a été augmentée d'une manière dose-dépendente. De plus, la réponse à de faibles doses thérapeutiques fractionnées a été augmentée en comparaison à une même dose unique. Une application du promoteur synthétique de fixation pour NF-κB est envisageable dans le traitement radio-thérapeutique du cancerGene therapy is an emerging cancer treatment modality. We are interested in developing a radiation-inducible gene therapy system to sensitize the tumor vasculature to the effects of ionizing radiation (IR) treatment. An expression system based on irradiation-inducible promoters will drive the expression of anti-tumor genes in the tumor vasculature. Solid tumors are dependent on angiogenesis, a process in which new blood vessels are formed from the pre-existing vasculature. Vascular endothelial cells are untransformed and genetically stable, thus avoiding the problem of resistance to the treatments. Vascular endothelial cells may therefore represent a suitable target for this therapeutic gene therapy strategy. The identification of IR-inducible promoters native to endothelial cells was performed by gene expression profiling using cDNA microarray technology. We describe the genes modified by clinically relevant doses of IR. The extension to high doses aimed at studying the effects of total radiation delivery to the tumor. The radio-inducibility of the genes selected for promoter study was confirmed by RT-PCR. Analysis of the activity of promoters in response to IR was also assessed in a reporter plasmid. We found that authentic promoters cloned onto a plasmid are not suitable for cancer gene therapy due to their low induction after IR. In contrast, synthetic promoters containing repeated sequence-specific binding sites for IR-activated transcription factors such as NF-κB are potential candidates for gene therapy. The activity of five tandemly repeated TGGGGACTTTCCGC elements for NF-κB binding in a luciferase reporter was increased in a dose-dependent manner. Interestingly, the response to fractionated low doses was improved in comparison to the total single dose. Thus, we put present evidence that a synthetic promoter for NF-κB specific binding may have application in the radio-therapeutic treatment of cancer
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Eddi, Dauphou. "Evaluation préclinique d'une stratégie anti-angiogenique sur la croissance des glioblastomes : effet d'une surexpression de l'angiopoïetine 2." Caen, 2008. http://www.theses.fr/2008CAEN2055.
Full textAbstract:
La thérapeutique anti-angiogénique pourrait être appliquée aux glioblastomes (GBM), caractérisés par une forte vascularisation et agressivité. Les stratégies actuelles bloquent majoritairement l’effet biologique du VEGF. Nous avons cherché à optimiser cette stratégie en l’associant à une surexpression d’Ang2, un facteur angiogénique qui, en absence de VEGF, induit une régression vasculaire. Nous avons ainsi montré, sur un modèle orthotopique de GBM chez le rat, qu’un apport d’Ang2 est tout aussi efficace qu’un traitement (Sunitinib) bloquant la signalisation du VEGF. En effet, cet apport d’Ang2 conduit à une réduction significative du volume tumoral (80%) et à une augmentation du temps de survie des animaux (70%). En revanche, un traitement combiné associant le Sunitinib et une surexpression d’Ang2 n’a pas d’efficacité supérieure à celle de chacun des traitements. En utilisant l’immunohistologie et plusieurs modalités de l’IRM, nous avons aussi montré que l’effet vasculaire d‘Ang2 dépend de sa concentration : un effet déstabilisant est observé avec une faible concentration d’Ang2, mais une forte concentration d’Ang2 conduit à un remodelage morphologique des vaisseaux, à des modifications hémodynamiques et conduit à un blocage des effets du Sunitinib. Nos résultats suggèrent qu’une stratégie ciblant le remodelage des vaisseaux préexistants dans la tumeur est tout aussi efficace qu’une stratégie bloquant la formation des néovaisseaux. Cette étude montre également l’intérêt de l’IRM qui, par ses multimodalités, permet un suivi longitudinal de la vascularisation et de la croissance tumorale, nécessaires pour évaluer l’efficacité de nouvelles thérapeutiques anti-angiogéniquesThe anti-angiogenic therapy could be efficient against Glioblastoma (GBM), characterized by a strong vascularisation and aggressiveness. The current strategies mainly block the biological effect of VEGF. We sought to optimize this strategy by associating it with a surexpression of Ang2, an angiogenic factor, which, in absence of VEGF, induces a vascular regression. We thus showed, on an orthotopic model of GBM in the rat, that an application of Ang2 is as effective as a treatment blocking the VEGF signalling pathway (Sunitinib). Indeed, a chronic expression of Ang2 in tumor cells led to a significant reduction of tumor volume (80%) and to an increase in animal survival (70%). On the other hand, a combined treatment (Sunitinib and Ang2) is no more efficient than each treatment. By using immunohistology and several MRI methods, we also showed that Ang2-derived vascular effects depend on its concentration: a destabilizing effect is observed with a weak concentration of Ang2, but a strong concentration of Ang2 leads to a morphological vascular remodelling, hemodynamic modifications and a blockade of the anti-vascular effects of Sunitinib treatment. Our results suggest that a vascular strategy targeting the remodelling of the tumor pre-existing vessels is as effective as a strategy targeting neovessels. This study also shows the interest of MRI, which, thanks to its multimodalities, allows a longitudinal follow-up of the vascularisation in relation with tumor growth, necessary to evaluate the effectiveness of novel anti-angiogenic therapeutics
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Laklai, Hanane. "Mécanismes anti-angiogéniques du récepteur de la somatostatine SST2, dans le cancer du pancréas : implication de la thrombospondine-1 et du TGF-beta." Toulouse 3, 2009. http://www.theses.fr/2009TOU30093.
Full textAbstract:
L'expression du récepteur de somatostatine sst2, un médiateur critique de l'effet antiprolifératif de la somatostatine, est perdue dans la plupart des adénocarcinomes pancréatiques humains. Lorsqu'il est réexprimé dans les cellules cancéreuses pancréatiques, sst2 agit comme un suppresseur de tumeur en inhibant la croissance et l'angiogenèse tumorale. L'objectif de ma thèse était d'identifier les mécanismes moléculaires impliqués dans l'effet anti-angiogénique du récepteur sst2. Nous avons identifié la protéine anti-angiogénique TSP-1 comme cible de sst2 dont l'expression est augmentée dans les cellules cancéreuses pancréatiques exprimant sst2. Nos résultats ont mis en évidence le rôle critique de la TSP-1 dans l'effet anti-tumoral et anti-angiogénique du récepteur sst2, notamment in vivo sur le modèle de la CAM. TSP-1, exerce un effet anti-angiogénique direct sur les cellules endothéliales environnantes en induisant leur apoptose, et indirect en séquestrant et en inhibant ainsi l'action du VEGF, un facteur angiogénique sécrété par la tumeur pancréatique. D'autre part, nous avons démontré, sur des coupes de cancers humains (tissue microarrays), que sst2 et TSP-1 joueraient un rôle de rétrocontrôle négatif freinant la carcinogenèse pancréatique. Un autre mécanisme sous-jacent à l'effet anti-angiogénique de sst2 implique l'inhibition par ce récepteur de l'activation du facteur pro-angiogénique TGF-beta1 (Transforming growth factor -ß1) dans les cellules BxPC-3. Ce mécanisme implique l'inhibition, par sst2, de l'expression de la métalloprotéinase matricielle-9 (MMP-9), qui est une protéase impliquée dans le clivage de la forme latente du TGF-beta1 en une forme activeSomatostatin receptor sst2 behaves as a tumor suppressor when expressed and stimulated by its ligand somatostatin in pancreatic cancer cells. Re-introducing sst2 into the human pancreatic cancer cells results in a decrease of tumor progression and angiogenesis. However, the intracellular mechanisms responsible for sst2-dependent inhibition of tumor angiogenesis are unknown. We first showed that sst2 up-regulates the expression of the secreted angio-inhibitory factor thrombospondin-1 (TSP-1) in pancreatic cancer cells. The chick chorioallantoic membrane was used as an experimental in vivo model to demonstrate that TSP-1 is a critical effector of sst2 inhibitory role on neoangiogenesis and oncogenesis induced by pancreatic cancer cells. TSP-1 inhibited tumor cell-induced neoangiogenesis by inducing endothelial cell apoptosis and by directly sequestering the proangiogenic factor VEGF, and subsequently inactivating its angiogenic action on endothelial cells. Using human pancreatic tissue-microarrays, we have shown An up-regulation of both sst2 and TSP-1 tumor suppressors in precancerous lesions which may function as an early negative feedback to restrain pancreatic carcinogenesis. As an alternative mechanism underlying sst2 angio-inhibitory activity, we also showed that this receptor decreases the activation of the pro-angiogenic factor TGF-beta1 secreted by BxPC-3 cells. Sst2 blocks TGF-ß1 activation by down-regulating the expression of the matrix metalloproteinase-9 (MMP-9), a protease which cleaves and activates the secreted latent form of TGF-beta1 in an active form
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Meffray, Emmanuelle. "Facteurs anti-angiogéniques et maladies rénales." Nantes, 2013. http://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show.action?id=906b4446-caad-4b87-9b9e-69ad6e732e63.
Full textAbstract:
Le sFlt1 est un facteur anti-angiogénique sécrété par les cellules endothéliales, les monocytes et le placenta, qui contre les effets du VEGF sur la survie et la réparation de l'endothélium. Produit de l'épissage alternatif du VEGFR1 d'une part et du clivage de la partie extracellulaire du récepteur par des métalloprotéases d'autre part, il est impliqué dans plusieurs pathologies rénales. Enfin, le sFlt1 est impliqué dans les maladies chroniques : il est responsable de la dysfonction endothéliale chez les patients en insuffisance rénale chronique, et constitue un marqueur des risques cardiovasculaires. Notre groupe a également mis en évidence un lien entre le sFlt1 et la reprise de fonction du greffon rénal d'une part et de l'atteinte vasculaire rénale au cours de la phase aigue des vascularites à ANCA d'autre part. Dans ce cadre, ces travaux visent à élucider l'impact de la dialyse, traitement à long terme de l'insuffisance rénale chronique, sur la sécrétion de sFlt1, ainsi que les mécanismes responsables de cette sécrétion. Nous avons aussi tenté de préciser les causes des atteintes rénales dans des dysfonctionnements systémiques tels que les vascularites. Nous avons ainsi mis en lumière une forte et rapide augmentation des taux de sFlt1 au cours de la dialyse, et élucidé le rôle des différentes techniques de dialyse et de l'héparine. D'autre part, les études in vitro ont permis d'écarter plusieurs hypothèses quant aux processus à l'œuvre dans cette augmentation. Ces travaux posent donc des jalons pour la compréhension des mécanismes de régulation de la balance angiogénique impliqués notamment dans les maladies rénalesSoluble Flt1 is an anti-angiogenic factor, secreted by endothelial cells, monocytes and placenta, which impairs the effects of VEGF on endothelium survival and repair. It results from an alternative splicing of VEGFR1 transcript and from cleavage of the membrane-bound form of VEGFR1, and is involved in several renal diseases. Notably, it is involved in chronic diseases: it contributes to endothelial dysfunction in patients with chronic kidney disease, and is a marker of cardiovascular risks. Our team also demonstrated a correlation between sFlt1 and delayed graft function on the one side and renal vascular injuries in acute ANCA-associated vasculitis on the other side. In this context, this study aimed to assess the impact of dialysis, the long-term treatment of end-stage renal disease, on sFlt1 secretion, and on the mechanisms responsible for this secretion. We also intented to clarify the causes of renal injuries in systemic dysfunctions such as vasculitides. We enlightened a fast and large increase in sFlt1 secretion during dialysis, and we clarified the influence of dialysis methods and heparin use. Then, in vitro studies allowed us to dismiss several hypothesis of the processes at work in this increase. In conclusion, this study gives an insight into the regulatory mechanisms of the angiogenic balance involved in renal diseases
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Vieillard, Marie-Hélène. "Effet de l'acide zolédronique sur la vascularisation osseuse superficielle." Lille 2, 2010. http://www.theses.fr/2010LIL2S008.
Full textAbstract:
Les bisphosphonates (BP) sont de puissants agents anti-ostéoclastiques. La description récente d’effets extra-osseux mais également d’ostéonécrose des maxillaires au cours du traitement par bisphosphonate impliquerait un effet vasculaire de ces molécules. Le but de ce travail était d’étudier l’influence de l’acide zolédronique sur la vascularisation osseuse. Nous avons utilisé un modèle animal original d’étude intra-vitale de la vascularisation osseuse superficielle. Une chambre optique implantée chirurgicalement sur le calvaria de rat a permis le suivi longitudinal de la vascularisation osseuse par des techniques d’analyse d’image. Nous avons initialement recherché l’effet à court terme (5 jours) de l’acide zolédronique à forte dose (400 μg/Kg) sur la vascularisation osseuse. La densité vasculaire du réseau, sa longueur totale et le diamètre moyen des vaisseaux ont été étudiés. Les résultats ont mis en évidence dans le groupe test une décroissance significative entre J0 et J5 de la densité vasculaire, de la longueur totale du réseau et du diamètre moyen des vaisseaux de petits calibres (5-10 μm). On observait une décroissance significative entre les 2 groupes de la longueur totale du réseau à J3 (p = 0,04) et J5 (p = 0,02) et du diamètre moyen des vaisseaux de petits calibres à J2 (p = 0,03), J3 (p = 0,02) et J5 (p = 0,02). Nous avons donc conclu à un effet dépressif de l’acide zolédronique à forte dose sur la vascularisation osseuse superficielle. Puis, nous avons recherché un effet dose de l’acide zolédronique sur la vascularisation osseuse à plus long terme (28 jours). Nous avons comparé la dose de 400 μg/Kg à 120 μg/Kg. A cette dose, aucun effet de l’acide zolédronique n’a été retrouvé quel que soit le paramètre. Nous avons donc conclu que l’effet dépresseur de l’acide zolédronique sur la vascularisation osseuse superficielle était dose-dépendant. Nous avons complété nos résultats observés en superficie par une étude histologique préliminaire sur coupes osseuses non déminéralisées. Deux sites osseux ont été étudiés : un site osseux cicatriciel maxillaire après extraction dentaire et défect osseux standardisé et un site osseux non cicatriciel fémoral. Les rats recevaient 20 μg/kg/j d’acide zolédronique en injection sous cutanée pendant 6 jours versus soluté physiologique. Ces groupes ont été comparés à un groupe non traité. Un double marquage aux cyclines, une coloration au bleu de toluidine et une analyse histoenzymologique après marquage par les TRAP ont été réalisés. Les résultats préliminaires semblent montrer un remodelage osseux et une activité de résorption moindre en site non cicatriciel chez les animaux traités. En zone cicatricielle, le remodelage osseux semblait moins altéré, probablement en raison de l’importance du remaniement posttraumatique par rapport aux faibles doses d’acide zolédronique administrées. Ces résultats préliminaires doivent être confirmés sur un échantillon plus important et avec des méthodes d’analyse quantitative. Les liens potentiels entre ces résultats expérimentaux et les résultats de nos études cliniques sur les ONM sont proposés en dernière partie de ce travail. Nous avons émis l’hypothèse que l’effet de l’acide zolédronique sur la vascularisation osseuse pouvait être l’un des éléments intervenant dans la physiopathologie des ONM, et que l’arrêt des BP pouvait en améliorer l’évolution. Selon notre classification et sur 18 patients, nous décrivons une évolution clinique favorable de l’ONM dans 44 % des cas dont 2 cas de reconstruction mandibulaire scanographique à partir du périoste. Ce travail de thèse met donc en évidence un faisceau d’arguments expérimentaux et cliniques en faveur d’un effet dépresseur de l’acide zolédronique sur la vascularisation osseuse. Des études complémentaires sont maintenant indispensables afin de préciser les mécanismes d’action mis en jeuBisphosphonates are potent anti-osteoclastic agents. Indeed, the recent description of extra bone effects of bisphosphonates but also adverse effects so called osteonecrosis of the jaw (ONJ) during bisphosphonate treatment would involve a vascular effect of these molecules. The aim of this work was to study the influence of zoledronic acid on bone vascularization. We used an original intra-vital animal model to study superficial bone vascularization. An optical chamber surgically implanted on the calvaria of rats allowed longitudinal tracking of bone vascularization by image analysis techniques. We initially searched the effect in the short term (five days) of high doses of zoledronic acid (400 μg / kg) on bone vascularization. The vascular density of the network, its total length and the average diameter of the vessels were studied. The results showed in the test group a significant decrease between D0 and D5 of the vascular density, of the total network length and diameter of small vessels (5-10 μm). We observed significant decrease between the two groups in the total network length at D3 (p = 0. 04) and D5 (p = 0. 02) and average diameter of the small vessels at D2 (p = 0. 03), D3 (p = 0. 02) and D5 (p = 0. 02). We have therefore concluded that a depressive effect of zoledronic acid in high doses on the superficial bone vascularization. Then we test a dose-effect of zoledronic acid on bone vascularization in the longer term (28 days). We compared the dose of 400 μg / kg to 120 μg / kg. At this dose, no effect of zoledronic acid was found regardless of the setting. We have therefore concluded that the depressive effect of zoledronic acid on the superficial bone was dosedependent. We completed our results observed in a study area by histological preliminary non demineralized bone section. Two bone sites were studied: an healing maxillary bone site after tooth extraction and standardized bone defect and non healing femoral bone site. Rats received 20 μg / kg / day of zoledronic acid in subcutaneous injection for 6 days compared to pss. These groups were compared to an untreated group. Double cyclin labelling, staining with toluidine blue and histoenzymology analysis after TRAP revelation have been achieved. Our preliminary results suggest a lower bone remodelling in the non healing femoral site in treated animals. In the healing site, bone remodeling seemed less altered, probably because of the importance of post-traumatic remodelling compared to low doses administered of zoledronic acid. These preliminary results must be confirmed on a larger sample and with quantitative methods of analysis. The potential links between these experimental results and the results of our clinical studies on ONJ are proposed in the last part of this work. We hypothesized that the effect of zoledronic acid on bone vascularization could be a contributory factor in the pathogenesis of ONJ, and the cessation of BP could improve the course of ONJ. According to our classification and in 18 patients, we describe a favorable clinical course of ONJ in 44% of cases with 2 cases of CT mandibular rebuilding from periosteum. This thesis work therefore shows a cluster of clinical and experimental arguments in favor of a depressive effect of zoledronic acid on bone vascularization. Further studies are now needed to clarify the mechanisms of action ascrible to this effect
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Simon, Thomas. "Traitement anti-angiogénique par le bevacizumab des tumeurs gliales malignes : étude in vitro dans une matrice tridimensionnelle." Rouen, 2014. http://www.theses.fr/2014ROUES032.
Full textAbstract:
Les glioblastomes (gliomes de grade IV) font partie des tumeurs solides les plus invasives et les plus agressives. Le bevacizumab, anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le facteur pro-angiogénique vascular and endothelial growth factor-A (VEGF-A), est utilisé dans le traitement de ces tumeurs. Malgré une réponse initiale associée à l’effet anti-angiogénique du traitement, des études récentes ont rapporté des récurrences de la tumeur chez des patients atteints de glioblastome et traités avec le bevacizumab. Plusieurs hypothèses existent d’ores et déjà pour expliquer ce phénomène de résistance. Ces propositions sont majoritairement basées sur une réponse à l’effet anti-angiogénique du bevacizumab. Lors de notre étude, nous avons envisagé un effet direct du bevacizumab sur les cellules de glioblastome. Suite à un traitement avec le bevacizumab, nous avons ainsi observé des modifications dans les profils d’expression de composants de l’axe VEGF/VEGF-R et dans la réponse au VEGF-A des cellules de glioblastome. En parallèle, nous avons également rapporté que le bevacizumab pouvait agir directement sur les cellules de glioblastome en activant des voies de signalisation intracellulaires associées à la survie. Le bevacizumab induit également une augmentation de la prolifération et de l’invasion des cellules de glioblastome dans un hydrogel d’acide hyaluronique (AH). L’ensemble des données obtenues confirment l’existence d’un effet direct et paradoxal du bevacizumab sur les cellules de glioblastome. Cet effet serait caractérisé par une augmentation de l’agressivité des cellules tumorales liée à des changements dans la signalisation dépendante du VEGF-A. L’identification de médiateurs impliqués dans cet effet direct du bevacizumab et des mécanismes intracellulaires associés pourrait aider au développement de thérapies multi-cibles utilisables dans le traitement des glioblastomesGlioblastomas (grade IV gliomas) are one of the most invasive and aggressive solid tumors. Bevacizumab, a humanized monoclonal antibody directed against the pro-angiogenic factor Vascular and Endothelial Growth Factor-A (VEGF-A), is used in the treatment of glioblastomas. Although most patients respond initially to this treatment, studies have shown that glioblastomas eventually recur. Several non-mutually exclusive theories based on the anti-angiogenic effect of bevacizumab have been proposed to explain these mechanisms of resistance. In this report, we studied whether bevacizumab can act directly on malignant glioblastoma cells. We observe changes in the expression profiles of components of the VEGF/VEGF-R pathway and in the response to a VEGF-A stimulus following bevacizumab treatment. In addition, we show that bevacizumab itself acts on glioblastoma cells by activating intracellular survival signaling pathways. Bevacizumab also enhances proliferation and invasiveness of glioblastoma cells in Hyaluronic Acid (HA) hydrogel. We propose that the paradoxical effect of bevacizumab on glioblastoma cells could be due to changes in the VEGF-A-dependent autocrine loop as well as in the intracellular survival pathways, leading to the enhancement of tumor aggressiveness. Identification of mediators involved in the direct effect of bevacizumab on glioblastoma cells and the resulting downstream signaling pathways will help to develop multi-targeted therapies useful in the treatment of glioblastomas
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Assam, Evoung Jean Norbert. "Utilisation et Modification de la β-cyclodextrine et de système mono-osidique en angiogenèse." Thesis, Montpellier, Ecole nationale supérieure de chimie, 2012. http://www.theses.fr/2012ENCM0027/document.
Full textAbstract:
La croissance tumorale et le développement des métastases sont dépendants de l'angiogenèse et reposent sur un « switch angiogénique ». Dès lors, inhiber l'angiogenèse apparaît très naturellement comme une nouvelle stratégie thérapeutique anti-cancéreuse qui consiste tout simplement à affamer une tumeur en la privant de sa vascularisation. L'angiogenèse est un processus physiologique qui fait intervenir de nombreux récepteurs, dont le récepteur du mannose-6-Phosphate ou Insulin Growth Factor II (RM6P/IGF-II). Des travaux antérieurs effectués au laboratoire ont montré que des molécules analogues du M6P sont des effecteurs d'angiogenèse mais qu'au cours de leur administration, ces composés sont facilement éliminés car trop hydrophiles. Afin d'obtenir des analogues du M6P plus lipophiles, nous avons remplacé le méthyle en position anomère par un pentyle. Par ailleurs, pour étudier l'effet « cluster » et la protection par une molécule enveloppante, une nouvelle famille de composés dérivant de la β-Cyclodextrine a été préparée. Des dérivés originaux, présentant des fonctions phosphates et azido, ainsi qu'une couronne de mannose ont été synthétisésTumor growth and development of metastasis are dependent on angiogenesis and based on an « angiogenic switch». Therefore, to inhibit angiogenesis appears quite evidently as a new anticancer strategy which corresponds simply to starve a tumor by depriving its vascularisation. Angiogenesis is a physiological process that involves many receptors, including the RM6P/IGF-2. Previous work conducted in the laboratory has shown that analogues of M6P are effectors of angiogenesis but during administration, these compounds are easily removed due to their hydrophilicity. To increase the lipophilicity of the M6P analogues, we have replaced the methyl group at the anomeric position by a pentyl group. Also to study the “cluster” effect and the protective transport of molecules, a new family of compounds derived from β-cyclodextrin were prepared. Original derivatives, having azido and phosphate functions, and a crown made of mannose were synthesised
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Sarraf, Michel. "Evaluation non-invasive des Gliomes par Imagerie Résonance Magnétique : Effets des traitements anti-angiogéniques (Avastin) sur la microvascularisation et la microarchitecture tumorale et péritumorale." Thesis, Université Grenoble Alpes (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019GREAS040.
Full textAbstract:
En neuro-oncologie, les effets des traitements anti-angiogéniques utilisés pour inhiber la microvascularisation tumorale ne sont pas bien maîtrisés, comme dans le cas des glioblastomes traités par Avastin. Seulement une partie des patients montre une réponse significative au traitement. L’imagerie conventionnelle anatomique ne permet pas d’évaluer l’efficacité de ce traitement. Le défi est de trouver et valider des nouveaux biomarqueurs capables de prédire la réponse tumorale précocement. L’objectif principal de cette thèse est de développer et de mettre en place un protocole préclinique d’imagerie par résonance magnétique (IRM) multiparamétrique, qui est capable de caractériser et de suivre précocement l’évolution après traitement par l’Avastin : la microvascularisation et des microstructures dans la tumeur et sa région péritumorales. Dans ce but, la quantification du volume sanguin (VS), du Kmodel (i.e coefficient apparent d’accumulation de l’agent de contraste (AC)) et l’évaluation de la microarchitecture par la technique d’IRM de diffusion DTI ont été développées et évaluées comme biomarqueurs.Dans un premier temps, nous avons développé et mis en place la méthode Rapid Steady State T1 (RSST1) pour la quantification du VS et du Kmodel dans la tumeur où l’AC s’extravase. Cette technique a été développée initialement pour quantifier le volume sanguin en l’absence d’extravasation de l’AC. Le développement ainsi effectué durant ma thèse repose sur la modélisation du signal d’extravasation RSST1 par un modèle mathématique qui prend en compte l’échange bi-compartimental et unidirectionnel de l’AC du compartiment vasculaire vers le compartiment extravasculaire. Ce développement a permis de quantifier les paramètres vasculaires dans le cas du gliome C6 chez le rat. Les résultats ont été confirmés par d’autres modalités d’imagerie (Technique stationnaire de susceptibilité magnétique et par histologie).Dans un second temps, nous avons étudié la sensibilité de la méthode RSST1 pour le suivi de la réponse tumorale à traitement antiangiogénique dans des conditions proches de la clinique. Pour cette étude, le modèle du gliome humain U87 MG a été utilisé chez la souris sous traitement par Avastin. La méthode RSST1 s’est avérée reproductible pour la mesure du VS et plus sensible que l’imagerie pondérée T1 (avec injection du Gd-DOTA comme AC, T1w-Gd-DOTA) pour détecter et pour suivre la réponse tumorale à l’Avastin notamment à des stades précoces de la progression tumorale. Nos résultats concernant la mesure du VS ont été corrélés aux mesures effectuées par la microscopie à deux photons.Enfin, dans la dernière partie de cette thèse nous avons étudié la capacité de l’imagerie du tenseur de diffusion (DTI), couplée à l’IRM de type FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) et T1w-Gd-DOTA, pour caractériser les régions tumorales, péritumorales et controlatérales dans le modèle U87MG. La quantification des paramètres DTI nous a permis d’évaluer les changements des microstructures dans la région peritumorale avant et pendant l’invasion cellulaire provoquée par l’Avastin pour différents modes d’administration : intraveineux, intratumoral par convection-enhanced delivery. La délinéation des régions péritumorales a été basée sur les images anatomiques, mais nous avons aussi pris en compte la progression intrinsèque de chaque tumeur. Une différence significative des paramètres DTI a été détectée entre les régions tumorales, péritumorales et controlatérales et une évolution différente de ces paramètres a été constatée selon le mode d’injection de l’AvastinIn neuro-oncology, the effects of anti-angiogenic treatments are not predictable, as observed in glioblastomas treated with Avastin. Only a minority of patients show a significant response to treatment. Conventional imaging modalities are not able to evaluate the efficiency in the early phase of the treatment. Thus, the challenge remains to find and to validate new biomarkers that are able to predict the early response to such therapies.The aim of this work is to develop and implement a preclinical multiparametric magnetic resonance imaging (MRI) protocol for the characterization and follow up of early microvascular and microstructural changes in the tumor and its peritumoral regions after treatment with Avastin. For this purpose, the quantification of the blood volume and Kmodel (an apparent coefficient that is related to the contrast agent (CA) uptake rate), and evaluation of brain microarchitecture by diffusion tensor imaging were developed and evaluated as biomarkers.The Rapid Steady State T1 (RSST1) method was initially developed for blood volume quantification in the absence of CA extravasation. In the first part of this thesis, we have implemented and adapted this MRI technique for the quantification of both blood volume and Kmodel in tumors where the CA extravasates. We developed a mathematical model for the RSST1 signals that accounts for the unidirectional bi-compartmental exchange of CA from the vascular towards the extravascular compartment. This development allows to the quantification of vascular parameters in a rat glioma model (C6). The results were confirmed using another MRI modality, the steady state magnetic susceptibility method, and quantitative histology.In the second part, we studied the sensitivity of the RSST1 method for the follow up of the glioma response to anti-angiogenic treatment under clinical conditions. In this study, the effect of Avastin treatment in a murine orthotopic U87 MG glioma model was analyzed. The RSST1 method demonstrated a high reproducibility in the blood volume quantification and a superior sensitivity in comparison to CA enhanced T1-weighted imaging (T1W-Gd-DOTA) for the detection and follow-up of the tumor response to Avastin, especially in early stages of tumor progression. Blood volume quantification by MRI was correlated to measures obtained by two-photon microscopy.In the last part of this thesis, we have studied the capacity of diffusion tensor imaging (DTI) coupled with FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) MRI and T1w-Gd-DOTA, to characterize tumor, peritumoral, and contralateral regions of the U87MG glioma model. We quantified DTI parameters before and during the invasion of tumor cells induced by Avastin in the peritumoral zone for different administration modes: intravenous and intratumoral via Convention-Enhanced Delivery. Therefore, the delineation of peritumoral regions for each tumor in an early stage was based on anatomical images, that took into account the individual tumor progression at later stages. Significant differences were detected for DTI parameters between the tumor, peritumoral, and contralateral regions and a different evolution of these parameters was noticed according to the Avastin injection mode
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Mateo, Lou. "Synthèse et évaluation de nouveaux antagonistes des récepteurs CXCR1-2 pour cibler conjointement l’angiogenèse et l’inflammation dans les pathologies cancéreuses." Thesis, Université Côte d'Azur, 2021. http://www.theses.fr/2021COAZ4006.
Full textAbstract:
L’angiogenèse et l’inflammation sont deux acteurs primordiaux dans le développement et la progression de nombreux cancers. Une meilleure connaissance des mécanismes cellulaires a permis l’essor des thérapies ciblées anti-angiogéniques. L’intérêt de ces thérapies ciblées anti-angiogéniques, est limité du fait de l’apparition de résistances. En parallèle de la voie du VEGF, il existe un second axe pro-angiogénique et pro-inflammatoire : la voie des CXCL-ELR+/CXCR, qui est particulièrement sollicitée dans le cancer et notamment dans le cancer du rein métastatique. Le but de cette thèse a été de développer de petites molécules originales capables d’inhiber l’interaction ligands/récepteurs (CXCL/CXCR1-2) afin d’avoir une action duale : à la fois anti-inflammatoire et anti-angiogénique. Le motif 2-aminobenzothiazinone a été choisi pour la préparation de trois familles d’inhibiteurs. Des stratégies de synthèse divergentes permettent d’obtenir les composés des deux premières familles, bien que les conditions opératoires aient nécessité une adaptation en fonction de la réactivité de chaque substrat. La dernière famille de molécules, est accessible selon une stratégie de synthèse linéaire qui comporte cependant des limitations lors de la dernière étape de cyclisation. Les évaluations biologiques des molécules obtenues ont mis en évidence un composé prometteur possédant une IC50 de 0.6 μM sur la lignée 786-O et inhibant la chimiotaxie des cellules exprimant les récepteurs CXCR1-2. Des études supplémentaires vont être effectuée pour confirmer ces résultats préliminaires encourageants afin d’envisager par la suite une campagne in vivo sur des poissons-zèbres, avec ce composé afin d’étudier sa capacité à entraver l’angiogenèseCancer is one of the main causes of death in the world. Angiogenesis and inflammation represent two essential hallmarks in the development and progression of tumors and are essential for the survival of the cancer cells. Better knowledge of cellular mechanisms has enabled the development of targeted anti-angiogenic therapies. However, the emergence of resistance constitutes the main limitation of these current anti-angiogenics targeted therapies, as you may know the anti-VEGF therapies. But in parallel to the VEGF pathway, another crucial pro-angiogenic and pro-inflammatory axis in cancers is required: the CXCL-ELR+/CXCR pathway, particularly in metastatic kidney cancer. The aim of this work was to develop original small organic molecules able to inhibit the ligand/receptor interaction (CXCL-ELR+ / CXCR1-2) in order to have both anti-inflammatory and anti-angiogenic activities. The 2-aminobenzothiazinone pattern was chosen for the preparation of 3 new classes of inhibitors. Divergent synthesis strategies were used to obtain the members of families 1 & 2, although the conditions have been adapted according to the reactivity of each substrate. The last family of molecules was prepared according to a linear synthesis. However, this latter strategy displayed some limitations during the cyclisation step. Thereafter, biological evaluations revealed a promising compound exhibiting an IC50 of 0.6 μM on the 786-O cell line compared with our reference molecule (IC50 = 2 μM). Other result highlighted that this compound also exerted an inhibition of the chemotaxis of cells expressing CXCR1-2 receptors. Further studies on zebrafish are planned with this compound in order to study its ability to interfere with the angiogenesis phenomenon in vivo