Academic literature on the topic 'Antienzymes – Synthèse'

Dans le cadre de l'étude du mécanisme d'action de la Glucosamine-6-phosphate Synthase (GlmS), enzyme-clé de la voie de biosynthèse des hexosamines, des analogues de l'intermédiaire cis-énolamine ont été synthétisés; il s'agit de dérivés hydroxamate et amidoxime. Le remplacement du groupe phosphate nécessaire à l'activité par des groupes isostères plus stables tels que le méthylène- et le difluorométhylènephosphonates, a également été effectué. Les phosphates de l'arabinohydroxamate et de l'arabinoamidoxime sont obtenus respectivement en deux étapes à partir du glucose-6-phosphate, et en dix étapes à partir du D-arabinose. Les dérivés phosphonates sont préparés à partir du D-glucose en dix étapes. Ces composés, évalués sur l'activité de la GlmS, présentent une inhibition compétitive vis-àvis du fructose-6-phosphate. L'arabinohydroxamate phosphate, bien que présentant une excellente inhibition sur la Phosphoglucose Isomérase (Ki = 1 mM), n'est que faiblement inhibiteur de la GImS (Ki = 900 mM). Ses analogues méthylène- et difluorométhylène phosphonates sont encore moins bons avec des Ki respectifs de 1600 mM et 8500 mM. En revanche, l'arabinoamidoxime phosphate est un bon inhibiteur de la GImS avec un Ki de 65 mM. Une tentative de rationalisation des résultats des tests d'inhibition a été réalisée en utilisant les expériences de "docking" moléculaire de ces composés dans le site actif de la GImS
In the present mechanistic study of Glucosamine-6-phosphate Synthase (GImS), a key enzyme in the biosynthesis pathway of hexosamines, new analogues of the cis-enolamine intermediate, namely hydroxamate and amidoxime compounds, were synthesized. The replacement of the phosphate group necessary to the activity by more stable isostere groups such as methylene- and difluoromethylenephosphonates was also studied. Phosphate derivatives of arabinohydroxamate and arabinoamidoxime were respectively obtained in two steps starting from glucose-6-phosphate, and in ten steps starting from D-arabinose. Phosphonate analogues were prepared in ten steps starting from D-glucose. These compounds, evaluated as inhibitors on the activity of GlmS, present a competitive inhibition versus fructose-6-phosphate. While the arabinohydroxamate phosphate was revealed as an excellent inhibitor of Phosphoglucose Isomerase (Ki = 1 mM), its inhibition efficiency on GlmS is moderate (Ki = 900 mM). Its methylene- and difluoromethylenephosphonate analogues are even worse with respective Ki of 1600 and 8500 mM. On the other hand, the arabinoamidoxime phosphate is a good inhibitor of GlmS with Ki of 65 mM. An attempt to rationalize the results of inhibition assays was carried out by using molecular docking experiences of these compounds in the GlmS active site

Le travail presente est relatif a la pharmacomodulation d'imidazothiazoles et de tetrahydropyrimidines a potentialite anthelmintique, analogues de medicaments comme le pyrantel, le tetramisole et l'oxantel. La premiere partie est consacree aux imidazo (2,1-b) thiazoles, thiazolines et benzothiazoles substitues par des heterocycles oxygenes derivant des benzopyrones, decrits par ailleurs comme antiparasitaires. L'heterocyclisation, selon chichibabin, conduit, d'une part, a des bicycles entierement insatures et, d'autre part, apres modification des intermediaires reactionnels, a des dihydro-5,6 imidazo-thiazoles et thiazolines, ainsi qu'a des dihydro-2,3 benzothiazoles. L'etude pharmacologique sur la succinate deshydrogenase et sur trois nematodes, montre que certains produits synthetises se situent dans une tranche d'efficacite interessante (ce#5#0 de 3 a 7 mg/l). La seconde partie est consacree a la synthese de structures analogues a celle du pyrantel: tout d'abord des arylidene tetrahydropyrimidines et les structures apparentees. Ces dernieres sont issues du remplacement de l'heterocycle azote par des dihydro-thiazoles et tetrahydrothiazines (lesquelles peuvent etre considerees comme derivant du levamisole, par ouverture du cycle imidazole). Ensuite des composes plus simples, dans lesquels le groupe vinyle est absent: dihydrothiazoles, tetrahydrothiazines, benzothiazoles, aminothiazoles et aminothiazines

Actuellement les efforts en chimiothérapie du SIDA portent sur deux principales cibles: la transcriptase inverse et la protéase. Cependant l'émergence rapide de résistances à ces traitements rend hautement souhaitable le développement d'inhibiteurs de la troisième enzyme clé de la réplication du virus : l'intégrase. Notre Laboratoire a récemment développé des styrylquinoléines polyhydroxylées qui sont de puissants inhibiteurs de l'intégrase du VIH-1 et bloquent sa réplication en culture cellulaire. Dans ce travail, nous décrivons la synthèse et l'activité biologique d'une nouvelle classe d'inhibiteurs apparentés aux styrylquinoléines, mais possédant un bras espaceur modifié: amide, hydrazide, urée, dicétone-1,3. Les molécules obtenues présentent une activité micromolaire ou submicromolaire du même ordre de grandeur que les styrylquinoléines avec une nette amélioration de la cytotoxicité
It is known that AIDS can nowadays be temporarily controlled, but not eradicated with current treatments against reverse transcriptase and protease. It is therefore important to identify new agents targeting HIV-1. Ln this respect, it is essential to develop inhibitors of the third essential enzyme of HIV-1 : integrase (IN). Our Laboratory bas recently reported that polyhydroxylated styrylquinolines are potent inhibitors of IN that block the replication of the virus in cell culture. In the present work, we report the preliminary results of our expanded SAR investigation directed towards the replacement of the ethylenic linker of the styrylquinolines by functionalized spacers: amide, hydrazide, urea or diketone-1,3 linker in order to increase affinity with the core domain of the protein. The results show that some of these new compounds have micromolar or submicromolar activities in the same range as styrylquinolines. However, an improvement of cytotoxicity is clearly noticed

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2013-2014.
Le cancer est une maladie qui prend naissance lorsque les cellules adoptent un comportement inhabituel en se multipliant et en se développant de manière désorganisée. Cette maladie est la cause de mortalité prédominante au Canada. En fait, la probabilité d’être atteint du cancer au cours de sa vie est d’environ 43% et celle d’en mourir est d’environ 26%. Il est donc facile d’en conclure que la majorité des gens seront, au cours de leur existence, touchés personnellement par cette maladie, soit directement ou par le cancer d’un être proche. L’incidence et la mortalité engendrées par cette maladie expliquent en partie pourquoi autant d’équipes de recherche à travers le monde concentrent leurs études sur les différents types de cancers. De nombreux cancers se traitent par l’utilisation d’agents cytotoxiques. Malheureusement, la majorité de ces agents induisent des effets indésirables très importants chez la presque totalité des patients. Certains composés stéroïdiens possédant des activités cytotoxiques sélectives ont récemment démontré des activités anticancéreuses très intéressantes chez différents types de cancers. En ayant identifié certaines structures stéroïdiennes prometteuses et en voulant améliorer leur stabilité métabolique, une nouvelle méthodologie d’ancrage permettant de synthétiser de nouvelles molécules par chimie combinatoire fut développée. L’élaboration de ce nouvel outil ainsi que la synthèse de différentes chimiothèques d’aminostéroïdes éthinylés ayant potentiellement des activités biologiques intéressantes sont à l’origine du premier projet de recherche présenté dans le cadre de cet ouvrage. Certains types de cancers se prêtent bien à des thérapies plus douces que la chimiothérapie. L’hormonothérapie, par exemple, est le traitement de choix pour les cancers dits de types hormono-dépendants. D’ailleurs, certains traitements anti-hormonaux efficaces sont actuellement utilisés au niveau clinique pour le traitement de ces cancers. Il est donc important de poursuivre cette piste de recherche prometteuse. La majorité des traitements d’hormonothérapie sont utilisés en combinaisons avec d’autres types de traitements comme la radiothérapie ou la chirurgie. Dans l’optique de développer un meilleur inhibiteur hybride de la 17β-HSD1, un nouveau composé a été conçu et synthétisé. La synthèse d’un nouvel inhibiteur hybride de la 17β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 1 est donc à l’origine du deuxième projet de recherche dont les résultats sont exposés et discutés dans ce présent mémoire.

A l'entrée de ce 21ème siècle, nous constatons une augmentation significative de l'espérance de vie grâce aux améliorations des conditions de vie au quotidien, des progrès constants de la médecine et de la communauté scientifique en général, l'allongement de nos existences est devenu un reflet du niveau social dans notre pays comme dans le reste du monde. En repoussant toujours plus loin les limites de l'existence, nous avons vu notre population vieillir, et parallèlement, être atteinte par de nouvelles maladies dites séniles. La maladie d'Alzheimer ainsi que d'autres formes de démence, constitue à ce jour un problème de santé publique incontournable. Cette maladie neurodégénérative dont les effets insidieux sont dévastateurs pour la personne, mais également pour son entourage, demande une prise en charge lourde et onéreuse. Plusieurs traitements palliatifs ont obtenu à ce jour leur AMM, mais les effets secondaires qu'ils confèrent sont pénibles à supporter pour les patients, ainsi la recherche de médicaments toujours plus spécifiques et efficaces reste un défi d'actualité. Au cours de nos travaux, nous nous sommes intéressés à la synthèse in situ d'inhibiteurs mixtes réversibles de l'AChE. Le contrôle de l'activité hydrolytique de cette enzyme est un des points clefs permettant de ralentir le processus neurodégénératif de la maladie d'Alzheimer. Pour réaliser la synthèse de tels inhibiteurs, nous nous sommes fondés sur les travaux rapportés par Sharpless et coll. Sur la synthèse d'inhibiteur de l'AChE par click chemistry in situ utilisant comme réaction de ligation la cycloaddition de Huisgen. Notre stratégie de synthèse pour obtenir ces inhibiteurs s'est divisée en deux grands axes : - Premièrement établir une bibliothèque de composés doués non seulement d'affinité avec le site catalytique de l'AChE, mais pouvant également être engagés comme partenaires de réaction au sein de l'enzyme, via un processus dynamique irréversible appelé "click chemistry in situ". - Deuxièmement synthétiser plusieurs molécules possédant une affinité avec le site périphérique de l'enzyme et comportant une fonction réactive complémentaire pour se lier iréversiblement avec un partenaire situé dans le fond de la gorche de l'AChE.

Le travail presente est relatif a la synthese et a l'etude du mode d'action d'inhibiteurs des quatre premieres enzymes de la glycolyse; ces inhibiteurs ont ete etudies a la fois sur des enzymes du mammifere ainsi que sur celles d'un parasite dont la glycolyse est un metabolisme essentiel, le trypanosome. Une premiere partie bibliographique fait une presentation de la glycolyse chez le mammifere et chez le trypanosome et montre le parti qui pourrait etre pris des differences de ce metabolisme entre l'hote et le parasite pour developper des molecules agissant specifiquement sur les secondes et qui donc seraient des precurseurs d'anti-parasitaires. La deuxieme partie decrit la synthese d'un certain nombre d'inhibiteur potentiels de l'hexokinase, deux grandes familles de composes pour la plupart originaux sont decrits: des analogues structuraux du glucose-6-phosphate d'une part, des derives du glucose portant des substituants a la position 2 d'autre part. Une etude cinetique faite a partir des composes les plus actifs a permis de montrer qu'un certain nombre d'entre eux etaient reconnus au niveau du site actif de l'hexokinase. La derniere partie est relative a la recherche d'inhibiteurs de type suicide de l'aldolase. Deux analogues du substrat fructose-1,6 diphosphate ont ete prepares, ces composes etant des precurseurs des motifs enone et sulfene et donc susceptibles de donner lieu a une inactivation irreversible de l'aldolase, un mecanisme d'action est etabli

Afin de lutter contre des maladies mortelles en forte recrudescence actuellement, telles que la tuberculose et la lèpre provoquées par des mycobactéries, nous nous sommes intéressés à préparer de nouveaux types d'inhibiteurs potentiels d'arabinosyltransférases, enzymes indispensables à la construction de la paroi mycobactérienne. Le mode d'action des glycosyltransférases étant relativement connu, il est possible de concevoir des inhibiteurs d'arabinosyltransférases de manière rationnelle. Dans notre cas, nous avions pour cible des phosphonates (ou phosphonamides) porteurs d'une longue chaîne polyprényle en C45 en série pyrrolidine en tant qu'analogues du substrat de l'enzyme. Cette synthèse démarrée à partir d'un dérivé de l'arabinose commercial, a été tout d'abord orientée vers la préparation d'un intermédiaire - clé commun à l'obtention des trois cibles. L'approche vers ces inhibiteurs potentiels, nous a permis d'explorer la chimie de phosphonates organoséléniés d'une part et d'autre part de diazophosphonates. La préparation des phosphonates porteurs de la chaîne polyprényle n'a pu être menée à terme, cependant des phosphonamides «à longue chaîne» ont été obtenus avec succès sous forme protégée ainsi que trois nouvelles pyrrolidines diéthylphosphonates, dont l'activité antimycobactérienne sera évaluée prochainement. Au cours de ce travail, nous avons eu accès également, non seulement à une nouvelle famille d'inhibiteurs potentiels irréversibles d'arabinosyltransférases, les aziridinopyrrolidines, mais aussi à la nectrisine, et cela avec des rendements supérieurs à ceux de la littérature, un inhibiteur puissant de glycosidases.