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Dissertations / Theses on the topic 'Antienzymes – Synthèse'
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Min, Kyung-Lyum. "Synthèse et étude d'analogues structuraux du créatine." Lyon 1, 1997. http://www.theses.fr/1997LYO1T095.
Full text
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Benfodda, Zohra. "Synthèse des sulfonamides, sulfonimides et sulfonylurées à chaîne perfluorée et polyfluorée : étude de quelques propriétés biologiques." Montpellier 2, 2006. http://www.theses.fr/2006MON20211.
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Sengmany, Stéphane. "Synthèse et évaluation d'analogues d'hexoses-phosphates, intermédiaires de la réaction catalysée par la glucosamine-6-phosphate synthase : étude in silico des complexes enzyme-inhibiteur." Paris 11, 2003. http://www.theses.fr/2003PA112005.
Full textAbstract:
Dans le cadre de l'étude du mécanisme d'action de la Glucosamine-6-phosphate Synthase (GlmS), enzyme-clé de la voie de biosynthèse des hexosamines, des analogues de l'intermédiaire cis-énolamine ont été synthétisés; il s'agit de dérivés hydroxamate et amidoxime. Le remplacement du groupe phosphate nécessaire à l'activité par des groupes isostères plus stables tels que le méthylène- et le difluorométhylènephosphonates, a également été effectué. Les phosphates de l'arabinohydroxamate et de l'arabinoamidoxime sont obtenus respectivement en deux étapes à partir du glucose-6-phosphate, et en dix étapes à partir du D-arabinose. Les dérivés phosphonates sont préparés à partir du D-glucose en dix étapes. Ces composés, évalués sur l'activité de la GlmS, présentent une inhibition compétitive vis-àvis du fructose-6-phosphate. L'arabinohydroxamate phosphate, bien que présentant une excellente inhibition sur la Phosphoglucose Isomérase (Ki = 1 mM), n'est que faiblement inhibiteur de la GImS (Ki = 900 mM). Ses analogues méthylène- et difluorométhylène phosphonates sont encore moins bons avec des Ki respectifs de 1600 mM et 8500 mM. En revanche, l'arabinoamidoxime phosphate est un bon inhibiteur de la GImS avec un Ki de 65 mM. Une tentative de rationalisation des résultats des tests d'inhibition a été réalisée en utilisant les expériences de "docking" moléculaire de ces composés dans le site actif de la GImSIn the present mechanistic study of Glucosamine-6-phosphate Synthase (GImS), a key enzyme in the biosynthesis pathway of hexosamines, new analogues of the cis-enolamine intermediate, namely hydroxamate and amidoxime compounds, were synthesized. The replacement of the phosphate group necessary to the activity by more stable isostere groups such as methylene- and difluoromethylenephosphonates was also studied. Phosphate derivatives of arabinohydroxamate and arabinoamidoxime were respectively obtained in two steps starting from glucose-6-phosphate, and in ten steps starting from D-arabinose. Phosphonate analogues were prepared in ten steps starting from D-glucose. These compounds, evaluated as inhibitors on the activity of GlmS, present a competitive inhibition versus fructose-6-phosphate. While the arabinohydroxamate phosphate was revealed as an excellent inhibitor of Phosphoglucose Isomerase (Ki = 1 mM), its inhibition efficiency on GlmS is moderate (Ki = 900 mM). Its methylene- and difluoromethylenephosphonate analogues are even worse with respective Ki of 1600 and 8500 mM. On the other hand, the arabinoamidoxime phosphate is a good inhibitor of GlmS with Ki of 65 mM. An attempt to rationalize the results of inhibition assays was carried out by using molecular docking experiences of these compounds in the GlmS active site
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Cecchi, Alessandro. "Conception et synthèse de nouveaux sulfonamides potentiellement antitumoraux ciblant l'anhydrase carbonique IX." Montpellier 2, 2007. http://www.theses.fr/2007MON20005.
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Amarouch, Hamid. "Synthèse, étude biochimique et parasitologique de nouveaux analogues du Lévamisole et du Pyrantel." Toulouse 3, 1989. http://www.theses.fr/1989TOU30171.
Full textAbstract:
Le travail presente est relatif a la pharmacomodulation d'imidazothiazoles et de tetrahydropyrimidines a potentialite anthelmintique, analogues de medicaments comme le pyrantel, le tetramisole et l'oxantel. La premiere partie est consacree aux imidazo (2,1-b) thiazoles, thiazolines et benzothiazoles substitues par des heterocycles oxygenes derivant des benzopyrones, decrits par ailleurs comme antiparasitaires. L'heterocyclisation, selon chichibabin, conduit, d'une part, a des bicycles entierement insatures et, d'autre part, apres modification des intermediaires reactionnels, a des dihydro-5,6 imidazo-thiazoles et thiazolines, ainsi qu'a des dihydro-2,3 benzothiazoles. L'etude pharmacologique sur la succinate deshydrogenase et sur trois nematodes, montre que certains produits synthetises se situent dans une tranche d'efficacite interessante (ce#5#0 de 3 a 7 mg/l). La seconde partie est consacree a la synthese de structures analogues a celle du pyrantel: tout d'abord des arylidene tetrahydropyrimidines et les structures apparentees. Ces dernieres sont issues du remplacement de l'heterocycle azote par des dihydro-thiazoles et tetrahydrothiazines (lesquelles peuvent etre considerees comme derivant du levamisole, par ouverture du cycle imidazole). Ensuite des composes plus simples, dans lesquels le groupe vinyle est absent: dihydrothiazoles, tetrahydrothiazines, benzothiazoles, aminothiazoles et aminothiazines
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Bénard, Christophe. "Synthèse et activité biologique de nouveaux inhibiteurs de l'intégrase du VIH-1." Paris 11, 2003. http://www.theses.fr/2003PA114820.
Full textAbstract:
Actuellement les efforts en chimiothérapie du SIDA portent sur deux principales cibles: la transcriptase inverse et la protéase. Cependant l'émergence rapide de résistances à ces traitements rend hautement souhaitable le développement d'inhibiteurs de la troisième enzyme clé de la réplication du virus : l'intégrase. Notre Laboratoire a récemment développé des styrylquinoléines polyhydroxylées qui sont de puissants inhibiteurs de l'intégrase du VIH-1 et bloquent sa réplication en culture cellulaire. Dans ce travail, nous décrivons la synthèse et l'activité biologique d'une nouvelle classe d'inhibiteurs apparentés aux styrylquinoléines, mais possédant un bras espaceur modifié: amide, hydrazide, urée, dicétone-1,3. Les molécules obtenues présentent une activité micromolaire ou submicromolaire du même ordre de grandeur que les styrylquinoléines avec une nette amélioration de la cytotoxicitéIt is known that AIDS can nowadays be temporarily controlled, but not eradicated with current treatments against reverse transcriptase and protease. It is therefore important to identify new agents targeting HIV-1. Ln this respect, it is essential to develop inhibitors of the third essential enzyme of HIV-1 : integrase (IN). Our Laboratory bas recently reported that polyhydroxylated styrylquinolines are potent inhibitors of IN that block the replication of the virus in cell culture. In the present work, we report the preliminary results of our expanded SAR investigation directed towards the replacement of the ethylenic linker of the styrylquinolines by functionalized spacers: amide, hydrazide, urea or diketone-1,3 linker in order to increase affinity with the core domain of the protein. The results show that some of these new compounds have micromolar or submicromolar activities in the same range as styrylquinolines. However, an improvement of cytotoxicity is clearly noticed
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Talbot, Amélie. "Synthèse de chimiothèques d'aminostéroïdes potentiellement actifs sur des cellules cancéreuses et synthèse d'un composé hybride comme inhibiteur de la 17β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 1." Master's thesis, Université Laval, 2013. http://hdl.handle.net/20.500.11794/24558.
Full textAbstract:
Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2013-2014.Le cancer est une maladie qui prend naissance lorsque les cellules adoptent un comportement inhabituel en se multipliant et en se développant de manière désorganisée. Cette maladie est la cause de mortalité prédominante au Canada. En fait, la probabilité d’être atteint du cancer au cours de sa vie est d’environ 43% et celle d’en mourir est d’environ 26%. Il est donc facile d’en conclure que la majorité des gens seront, au cours de leur existence, touchés personnellement par cette maladie, soit directement ou par le cancer d’un être proche. L’incidence et la mortalité engendrées par cette maladie expliquent en partie pourquoi autant d’équipes de recherche à travers le monde concentrent leurs études sur les différents types de cancers. De nombreux cancers se traitent par l’utilisation d’agents cytotoxiques. Malheureusement, la majorité de ces agents induisent des effets indésirables très importants chez la presque totalité des patients. Certains composés stéroïdiens possédant des activités cytotoxiques sélectives ont récemment démontré des activités anticancéreuses très intéressantes chez différents types de cancers. En ayant identifié certaines structures stéroïdiennes prometteuses et en voulant améliorer leur stabilité métabolique, une nouvelle méthodologie d’ancrage permettant de synthétiser de nouvelles molécules par chimie combinatoire fut développée. L’élaboration de ce nouvel outil ainsi que la synthèse de différentes chimiothèques d’aminostéroïdes éthinylés ayant potentiellement des activités biologiques intéressantes sont à l’origine du premier projet de recherche présenté dans le cadre de cet ouvrage. Certains types de cancers se prêtent bien à des thérapies plus douces que la chimiothérapie. L’hormonothérapie, par exemple, est le traitement de choix pour les cancers dits de types hormono-dépendants. D’ailleurs, certains traitements anti-hormonaux efficaces sont actuellement utilisés au niveau clinique pour le traitement de ces cancers. Il est donc important de poursuivre cette piste de recherche prometteuse. La majorité des traitements d’hormonothérapie sont utilisés en combinaisons avec d’autres types de traitements comme la radiothérapie ou la chirurgie. Dans l’optique de développer un meilleur inhibiteur hybride de la 17β-HSD1, un nouveau composé a été conçu et synthétisé. La synthèse d’un nouvel inhibiteur hybride de la 17β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 1 est donc à l’origine du deuxième projet de recherche dont les résultats sont exposés et discutés dans ce présent mémoire.
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Sorin, Geoffroy. "Synthèse d'inhibiteurs mixtes réversibles de l'AchE par Click Chemistry in-situ." Rouen, INSA, 2008. http://www.theses.fr/2008ISAM0006.
Full textAbstract:
A l'entrée de ce 21ème siècle, nous constatons une augmentation significative de l'espérance de vie grâce aux améliorations des conditions de vie au quotidien, des progrès constants de la médecine et de la communauté scientifique en général, l'allongement de nos existences est devenu un reflet du niveau social dans notre pays comme dans le reste du monde. En repoussant toujours plus loin les limites de l'existence, nous avons vu notre population vieillir, et parallèlement, être atteinte par de nouvelles maladies dites séniles. La maladie d'Alzheimer ainsi que d'autres formes de démence, constitue à ce jour un problème de santé publique incontournable. Cette maladie neurodégénérative dont les effets insidieux sont dévastateurs pour la personne, mais également pour son entourage, demande une prise en charge lourde et onéreuse. Plusieurs traitements palliatifs ont obtenu à ce jour leur AMM, mais les effets secondaires qu'ils confèrent sont pénibles à supporter pour les patients, ainsi la recherche de médicaments toujours plus spécifiques et efficaces reste un défi d'actualité. Au cours de nos travaux, nous nous sommes intéressés à la synthèse in situ d'inhibiteurs mixtes réversibles de l'AChE. Le contrôle de l'activité hydrolytique de cette enzyme est un des points clefs permettant de ralentir le processus neurodégénératif de la maladie d'Alzheimer. Pour réaliser la synthèse de tels inhibiteurs, nous nous sommes fondés sur les travaux rapportés par Sharpless et coll. Sur la synthèse d'inhibiteur de l'AChE par click chemistry in situ utilisant comme réaction de ligation la cycloaddition de Huisgen. Notre stratégie de synthèse pour obtenir ces inhibiteurs s'est divisée en deux grands axes : - Premièrement établir une bibliothèque de composés doués non seulement d'affinité avec le site catalytique de l'AChE, mais pouvant également être engagés comme partenaires de réaction au sein de l'enzyme, via un processus dynamique irréversible appelé "click chemistry in situ". - Deuxièmement synthétiser plusieurs molécules possédant une affinité avec le site périphérique de l'enzyme et comportant une fonction réactive complémentaire pour se lier iréversiblement avec un partenaire situé dans le fond de la gorche de l'AChE.
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Riviere-Alric, Isabelle. "Synthèse et étude du mécanisme d'action d'inhibiteurs des enzymes glycolytiques : hexokinase et aldolase." Toulouse 3, 1991. http://www.theses.fr/1991TOU30135.
Full textAbstract:
Le travail presente est relatif a la synthese et a l'etude du mode d'action d'inhibiteurs des quatre premieres enzymes de la glycolyse; ces inhibiteurs ont ete etudies a la fois sur des enzymes du mammifere ainsi que sur celles d'un parasite dont la glycolyse est un metabolisme essentiel, le trypanosome. Une premiere partie bibliographique fait une presentation de la glycolyse chez le mammifere et chez le trypanosome et montre le parti qui pourrait etre pris des differences de ce metabolisme entre l'hote et le parasite pour developper des molecules agissant specifiquement sur les secondes et qui donc seraient des precurseurs d'anti-parasitaires. La deuxieme partie decrit la synthese d'un certain nombre d'inhibiteur potentiels de l'hexokinase, deux grandes familles de composes pour la plupart originaux sont decrits: des analogues structuraux du glucose-6-phosphate d'une part, des derives du glucose portant des substituants a la position 2 d'autre part. Une etude cinetique faite a partir des composes les plus actifs a permis de montrer qu'un certain nombre d'entre eux etaient reconnus au niveau du site actif de l'hexokinase. La derniere partie est relative a la recherche d'inhibiteurs de type suicide de l'aldolase. Deux analogues du substrat fructose-1,6 diphosphate ont ete prepares, ces composes etant des precurseurs des motifs enone et sulfene et donc susceptibles de donner lieu a une inactivation irreversible de l'aldolase, un mecanisme d'action est etabli
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Bouix-Peter, Claire. "Approche vers des inhibiteurs d'arabinosyltransférases : synthèse stéréosélective de phosphonates dérivés d'azusucres comme antibiotiques spécifiques des mycobactéries." Mulhouse, 1999. http://www.theses.fr/1999MULH0551.
Full textAbstract:
Afin de lutter contre des maladies mortelles en forte recrudescence actuellement, telles que la tuberculose et la lèpre provoquées par des mycobactéries, nous nous sommes intéressés à préparer de nouveaux types d'inhibiteurs potentiels d'arabinosyltransférases, enzymes indispensables à la construction de la paroi mycobactérienne. Le mode d'action des glycosyltransférases étant relativement connu, il est possible de concevoir des inhibiteurs d'arabinosyltransférases de manière rationnelle. Dans notre cas, nous avions pour cible des phosphonates (ou phosphonamides) porteurs d'une longue chaîne polyprényle en C45 en série pyrrolidine en tant qu'analogues du substrat de l'enzyme. Cette synthèse démarrée à partir d'un dérivé de l'arabinose commercial, a été tout d'abord orientée vers la préparation d'un intermédiaire - clé commun à l'obtention des trois cibles. L'approche vers ces inhibiteurs potentiels, nous a permis d'explorer la chimie de phosphonates organoséléniés d'une part et d'autre part de diazophosphonates. La préparation des phosphonates porteurs de la chaîne polyprényle n'a pu être menée à terme, cependant des phosphonamides «à longue chaîne» ont été obtenus avec succès sous forme protégée ainsi que trois nouvelles pyrrolidines diéthylphosphonates, dont l'activité antimycobactérienne sera évaluée prochainement. Au cours de ce travail, nous avons eu accès également, non seulement à une nouvelle famille d'inhibiteurs potentiels irréversibles d'arabinosyltransférases, les aziridinopyrrolidines, mais aussi à la nectrisine, et cela avec des rendements supérieurs à ceux de la littérature, un inhibiteur puissant de glycosidases.
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Dax, Chantal. "Synthèse d'inhibiteurs d'aldolase de classe I et étude de leur mode d'action : extension au développement d'ibnhibiteurs spécifiques." Toulouse 3, 2002. http://www.theses.fr/2002TOU30247.
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Boucheron, Charlotte. "Conception et synthèse d'iminoglycolipides d'intérêt thérapeuthique contre la maladie de gaucher." Orléans, 2006. http://www.theses.fr/2006ORLE2009.
Full textAbstract:
Les maladies lysosomales sont caractérisées par une déficience génétique des glycosidases impliquées dans le catabolisme des glycosphingolipides. La maladie de Gaucher se traduit par un disfonctionnement de la b-glucocérébrosidase qui conduit à l’accumulation du glucosylcéramide non hydrolysé dans les cellules et à des symptômes sévères pouvant entraîner la mort avant l’âge adulte. Le premier objectif de ce travail était de synthétiser des inhibiteurs puissants et sélectifs de la glucosylcéramide synthase, l’enzyme responsable de la biosynthèse des glucosphingolipides. La N-butyl-désoxynojirimycine (ZavescaTM), un inhibiteur compétitif du céramide, est le seul traitement par voie orale de la maladie de Gaucher. Nous avons conçu des analogues de cet iminosucre en introduisant une deuxième chaîne alkyle en position O-2 et/ou O-4 afin de préparer de meilleurs mimes du céramide pour obtenir des inhibiteurs potentiellement plus puissants et plus sélectifs. Afin de préparer une petite librairie d’iminoglycolipides originaux, nous avons également mis au point une synthèse stéréodivergente donnant accès aux composés en séries D-galacto et D-manno. Les iminosucres testés se sont révélés moins actifs que le ZavescaTM. Notre second objectif était la conception et la synthèse d’inhibiteurs compétitifs comme chaperons chimiques de la b-glucocérébrosidase mutante. Nous avons ainsi préparé une série d’iminoxylitols originaux et identifié l’un des inhibiteurs les plus puissants et sélectifs actuellement connus de l’enzyme. Des tests cellulaires ont montré que cet iminosucre doublait l'activité enzymatique résiduelle à une concentration de seulement 10 nM, ouvrant la voie vers de futurs agents thérapeutiques.
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Joubert, Muriel. "Amino-analogues du L-fucose : synthèse par réaction d'hétéro-Diels-Alder asymétrique et inhibition de glycosidases." Mulhouse, 2000. http://www.theses.fr/2000MULH0619.
Full textAbstract:
Les α-(1,3)-fucosyltransférases sont des enzymes de transfert impliquées dans les processus inflammatoires. Lorsque la réponse inflammatoire s'avère néfaste pour l'organisme, les inhibiteurs de fucosyltransférases devraient permettre d'interférer avec ces processus inflammatoires et de le ralentir. Le mécanisme catalytique de ces enzymes passe par un état de transition similaire à celui de l'α-L-fucosidase, enzyme d'hydrolyse de polysaccharides fucosylés. En supposant la reconnaissance du fucose identique pour les deux classes d'enzymes, les inhibiteurs d'α-L-fucosidase pourront être des précurseurs d'inhibiteurs de fucosyltransférases. Notre travail présente la synthèse et à l'évaluation de l'activité d'amino-analogues du L-fucose, inhibiteurs puissants d'α-L-fucosidase. La synthèse envisagée pour préparer les aminosucres pipéridiniques utilise la réaction d'hétéro-Diels-Alder asymétrique entre un diène achiral et un diénophile nitrosé chiral. Nous avons synthétisé un dérivé α-chloronitrosé à partir du D-ribose, qui, après étude sur divers diènes, s'est révélé être un puissant inducteur chiral. Nous l'avons alors employé comme auxiliaire chiral dans la synthèse de la L-fuco-nojirimycine, analogue pipéridinique du L-fucose. Les aminosucres pyrrolidiniques ont été synthétisés au départ d'une réaction d'hétéro-Diels-Alder asymétrique entre un diène chiral, préparé à partir d'un ester pyroglutamique, et un diénophile acylnitrosé achiral. Pour obtenir la configuration du L-fucose, nous avons mis au point une nouvelle méthode efficace d'inversion du groupement méthyle en deux étapes. Nous avons ainsi synthétisé le 4-amino-4,5-didésoxy-L-lyxose, analogue pyrrolidinique du L-fucose. L'évaluation des propriétés inhibitrices de ces aminosucres ainsi que de leurs dérivés sulfitiques et 1-désoxylés, réalisée in vitro sur des glycosidases commerciales, a révélé de puissants inhibiteurs sélectifs d'α-L-fucosidase. Une étude de relation structure/activité a mis en évidence l'importance du groupement méthyle pour une inhibition efficace de cette enzyme.
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Xie, Juan. "Synthèse, étude biologique et pharmacologique de nouveaux inhibiteurs des enzymes de dégradation des enképhalines." Paris 5, 1988. http://www.theses.fr/1988PA05P617.
Full text
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Bernard, Didier. "Synthèse de composés acétyléniques difonctionnels et de dérivés alléniques : leur activité comme inhibiteurs enzymatiques et agents antiprolifératifs." Lyon 1, 1987. http://www.theses.fr/1987LYO10542.
Full textAbstract:
Obtention d'aldehydes alpha -alleniques a partir d'acetals alpha -carbonyles ; synthese de derives acetyleniques bifonctionnels ayant une activite inhibitrice (par exemple le methyl-2 amino-3' methyl-3' butyne-1' yl-2 oxiranne)
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Azéma, Laurent. "Synthèse, étude du mode d'action et vectorisation d'inhibiteurs d'aldolase de classe I." Toulouse 3, 2000. http://www.theses.fr/2000TOU30178.
Full text
17
Penin, François. "APTase-ATPsynthase de coeur de porc : purification du complexe entier et de certains de ses composants : reconstitution de la synthèse d'ATP." Lyon 1, 1987. http://www.theses.fr/1987LYO10030.
Full text
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David, Katerine. "Oxydations catalysées par des complexes d'osmium de composés éthyléniques et alléniques : synthèse de la 5-hydroxy-4-oxo-norvaline et d'homologues." Lyon 1, 1995. http://www.theses.fr/1995LYO10288.
Full textAbstract:
La 5-hydroxy-4-oxo-norvaline, hon, molecule isolee en 1958 d'un ensemble de produits de fermentation, presente la particularite d'inhiber l'homoserine deshydrogenase. Cette enzyme, absente chez les animaux, transforme l'aspartate semialdehyde en homoserine, precurseur commun a la methionine, la threonine et l'isoleucine, ces trois acides amines etant essentiels a la croissance cellulaire. La 5-hydroxy-4-oxo-norvaline pourrait donc constituer un herbicide ou fongicide sans grande toxicite pour les animaux. Notre travail a consiste a synthetiser cette molecule ainsi que des homologues pour tester leur activite biologique et cerner leur interaction avec l'enzyme. Notre recherche s'est alors articulee autour de trois types de reactions pouvant conduire a des -cetols. Nous nous sommes tout d'abord interesses a l'osmylation d'ethers d'enols et d'halogenures vinyliques. Nous avons mis en evidence qu'il est necessaire d'augmenter les quantites de tetroxyde d'osmium par rapport celles utilisees dans les conditions classiques de dihydroxylation des composes ethyleniques. Dans un deuxieme temps, nous avons mis au point l'oxydation catalysee par le trichlorure d'osmium d'olefines portant un groupe fonctionnel aisement transformable en -aminoacide. Cette methode nous a permis d'acceder a plusieurs derives et homologues de la 5-hydroxy-4-oxo-norvaline. En dernier lieu, nous avons etudie la dihydroxylation des allenes et plus particulierement la regioselectivite d'une telle oxydation. Nous avons ainsi montre qu'un allene traite avec des quantites catalytiques de tetroxyde d'osmium conduit en general a un melange de deux -hydroxycetones avec une preference pour celle issue de l'osmylation de la double liaison la plus riche en electrons. Nous avons utilise ces resultats pour obtenir d'autres derives de notre molecule cible
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Raffin, Catherine. "Synthèse de dérivés acétyléniques α, α' difonctionnels inhibiteurs de diverses enzymes mises en jeu dans le métabolisme de dégradation des polyamines." Lyon 1, 1991. http://www.theses.fr/1991LYO10207.
Full textAbstract:
Divers travaux du laboratoire avaient montre que des inhibiteurs de l'activite de certaines enzymes, impliquees dans le metabolisme des polyamines, possedaient parallelement une activite antiproliferative selective. Ces resultats ont oriente nos recherches vers la synthese de divers composes acetyleniques fonctionnalises susceptibles de presenter une activite inhibitrice a l'egard: 1) soit d'enzymes deja etudiees telles que l'aldehyde-deshydrogenase, b) soit de nouvelles cibles enzymatiques, deduites du schema de degradation des polyamines. Dans le premier chapitre nous decrivons plusieurs tentatives d'acces a l'ampal (4-amino-4-methylpro-2-ynal) par de nouvelles voies de synthese ainsi que la preparation de quelques composes voisins de celui-ci possedant une stabilite chimique accrue. Le second chapitre decrit l'acces a divers composes acetyleniques , difonctionnels (hydroxyaldehydes, esters aldehydes, dialdehyde) deduits du schema de degradation des polyamines; certains ont montre une activite inhibitrice interessante, comme en particulier, le 4,4-dimethyl-5-hydroxypent-2-ynal vis-a-vis de l'aldehyde-reductase et le 3,3-dimethyl-6-formylhex-4-ynoate de methyle vis-a-vis de l'aldehyde-deshydrogenase 2. Nous decrivons dans le troisieme chapitre la synthese de divers thiolesters propioliques, prodrogues potentielles de quelques aldehydes propargyliques, inhibiteurs des aldehyde-deshydrogenases 1 et 2 et de l'aldehyde-reductase. Enfin, le dernier chapitre est consacre a l'etude des resultats de divers tests biologiques, realises in vitro et in vivo, sur les composes dont les modes de preparation sont decrits au cours des chapitres precedents
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Ben, Bari Mohamed. "Synthèse et activité biologique d'inhibiteurs de l'aspartate transcarbamylase (ATCase) homologues du N-phosphonoacétyl-L-aspartate (PALA)." Montpellier 2, 1992. http://www.theses.fr/1992MON20176.
Full textAbstract:
Ce travail est axe sur la preparation de nouveaux analogues du pala, inhibiteur de l'atcase, enzyme precoce de la biosynthese de novo des pyrimidines. Une premiere partie, sous forme d'etude bibliographique, concerne les generalites sur les inhibiteurs d'enzymes, les caracteristiques de l'atcase ainsi que les proprietes et les syntheses, realisees jusqu'a present, du pala et de ses homologues. La seconde partie traite des syntheses effectuees dans le cadre du sujet. Une synthese modifiee du pala a ete realisee; la fonction carbamyle a ete remplacee par une fonction thiocarbamyle. L'homologue beta-aldehydique a ete synthetise par deux voies differentes. Les homologues alpha-aldehydique et alpha-vinylphosphonate ont ete obtenus, et des essais de preparation des analogues phosphonoformyle et diphosphonoacetyle ont ete faits. L'etude biologique a montre une activite antivirale pour certains composes intermediaires synthetises au cours de ce travail
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Farhane, Siham. "Synthèse de lactones, de furanes et d'amides à noyau estratriene comme inhibiteurs des 17β-hydroxystéroïdes déshydrogénases type 1 et type 12." Doctoral thesis, Université Laval, 2009. http://hdl.handle.net/20.500.11794/21772.
Full textAbstract:
La famille des 17β-hydroxystéroïdes déshydrogénases (17β-HSDs) est responsable de l'inter-conversion entre les stéroïdes estrogéniques ou androgéniques peu actifs (cétone) et très actifs (alcool). Plus précisément, les iso formes 1, 7 et 12 catalysent principalement la réduction de l'estrone (El) en estradiol (E2) soit l'hormone la plus estrogénique. Les estrogènes et les androgènes actifs sont impliqués dans le développement de plusieurs maladies hormono-dépendantes, tel que le cancer du sein et le cancer de la prostate, respectivement. Puisque les 17β-HSDs contrôlent la synthèse des estrogènes et des androgènes actifs en catalysant la dernière étape de leur biosynthèse, l'inhibition de ces enzymes constitue une approche intéressante d'un point de vue thérapeutique, puisqu'elle permettrait de réduire la concentration des hormones actives dans la circulation et par conséquent, pourrait empêcher la prolifération des cellules cancéreuses sensibles aux estrogènes et androgènes. Dans le but d'améliorer l'activité des inhibiteurs de la 17β-HSD1, trois nouvelles familles (époxydes, lactones et furanes) de dérivés de l'estradiol en positions 16 et 17 Ont été préparées. Des expériences d'amarrage moléculaire (docking) ont été réalisées en utilisant comme point de départ la structure tridimensionnelle de l'inhibiteur EM-1745, un hybride estradiol/adenosine complexé avec la 17β-HSD1. Parmi les nombreux composés synthétisés, les composés furaniques se sont révélés les meilleurs inhibiteurs. Les réactions de méthathèse de Grubbs et d'hydrogénation catalytique sont des étapes clefs dans la synthèse de ces composés. Dans le but d'obtenir des inhibiteurs de la 17β-HSD12, deux séries de 17a-amidodésoxyestradiol ayant deux niveaux de diversité moléculaire ont été préparées à l'aide de la chimie en solution. La première série a été obtenue à l'aide de la chimie en parallèle alors que les composés de la deuxième série ont été obtenus par réaction de carbonylation directe en utilisant les micro-ondes. La chimie en parallèle en solution ou sur support solide a été choisie comme une méthode rapide pour préparer plusieurs produits, accélérant ainsi la découverte de nouveaux agents thérapeutiques. Finalement, le "linker triazene" a été adapté à la chimie des stéroïdes afin d'obtenir des librairies de dérivés stéroïdiens déshydroxylés (sans OH) en position 3, ces produits étant connus pour avoir une bonne affinité avec la 17β-HSD12.
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Le, Dour Gwennaël. "Synthèse de nouveaux inhibiteurs potentiels de métalloprotéinases matricielles (MMPs)." Reims, 2005. http://www.theses.fr/2005REIMP206.
Full textAbstract:
Les @métalloprotéinases matricielles (MMPs) sont des enzymes protéolytiques calcium et zinc dépendantes dont l'action principale est de dégrader les protéines et particulièrement celles de la matrice extracellulaire. Les MMPs jouent un rôle prépondérant dans divers processus physiologiques tels que le développement embryonnaire, la cicatrisation mais aussi pathologiques comme l'arthrite rhumatoïde et surtout le cancer. Du fait de l'intérêt grandissant pour l'inhibition des métalloprotéinases matricielles dans les thérapies anticancéreuses, le laboratoire s'est donné comme objectif de synthétiser de nouveaux inhibiteurs sélectifs. Nos recherches sont alors dirigées vers la synthèse d'analogues structuraux de l'Ilomastat®, inhibiteur puissant mais non sélectif. Trois familles de composés originaux sont développées tout en conservant leur activité et en tentant de leur conférer de meilleures sélectivité et biodisponibilité. Elles présentent des modifications structurales du squelette pseudopeptidique, pour une meilleure insertion dans les poches enzymatiques S'2, S'3, ainsi que sur le groupement fonctionnel chélatant l'ion zinc du site actif (" Zinc Binding Group "). La synthèse, l'évaluation et la sélectivité de ces différents inhibiteurs potentiels seront présentées@Matrix metalloproteinase (MMPs) are proteolytic calcium and zinc dependent enzymes. Their principal action is to degrade proteins, mainly on the extracellular matrix. MMPs play a determining role in various physiological processes such as the embryonic development, wound healing and also in pathological ones like arthritis and especially cancer. Thus, in this ongoing interest for the inhibition of MMPs in the anti-cancer therapies, the goal of our laboratory is to synthesize new selective inhibitors. Our research is then directed towards the synthesis of structural analogues of Ilomastat®, a potent but a no selective inhibitor. Three families of original compounds are developed preserving their activity and offering a better selectivity and bioavailability. They present structural modifications of backbone pseudopeptide for a best insertion in the enzymatic pocket S'2, S'3 and new ZBG (zinc binding group) functions for higher affinity. The synthesis, the evaluation and the selectivity of these various potential inhibitors will be presented
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Campagne-Mina, Jean-Marc. "Synthèse de phosphino et phosphonopeptides haptènes pour la production d'abaymes à activité protéolytique." Montpellier 2, 1994. http://www.theses.fr/1994MON20254.
Full textAbstract:
Les peptides incluant un motif phosphinique ou phosphonique, analogues de l'etat de transition d'une liaison peptidique, sont utilises dans la conception d'inhibiteurs d'enzymes et dans la production d'anticorps catalytiques. Dans l'optique de produire des anticorps a activite proteolytique, ce travail est consacre a la synthese de divers phosphino et phosphonopeptides. L'etude de la reactivite des fonctions phosphiniques et phosphoniques avec les reactifs de la famille du bop, a permis de developper une strategie de synthese originale, en phase solide, des phosphino et phosphonopeptides. Dans le cas des acides phosphoniques, nous avons, en outre, mis au point une nouvelle voie de synthese des phosphonates mixtes. L'etude du mecanisme de cette reaction a mis en evidence la formation d'un ester de benzotriazole, dont la reactivite, vis a vis des amines et des alcools, est inversee par rapport a celle des esters de benzotriazole d'acides carboxyliques. Les premiers resultats immunologiques, concernant les caracteristiques des serums obtenus, sont egalement rapportes dans ce travail. L'activite catalytique des anticorps est en cours d'evaluation
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Pourcelot, Marilyne. "Synthèse de sucres anioniques et de leurs conjugués, épitopes présumés dans la réponse immune à la cruzipaïne de Trypanozoma cruzi." Amiens, 2010. http://www.theses.fr/2010AMIE0118.
Full textAbstract:
La maladie de Chagas est une infection parasitaire (Trypanosoma cruzi) qui sévit en Amérique Latine où 100 millions de personnes sont exposées au parasite et 16 à 18 millions seraient infectées. Cette maladie reste difficile à dépister car la phase chronique n’apparaît qu’après 10 à 20 ans d’infection silencieuse. Dans le sérum des patients atteints, on trouve des anticorps dirigés contre une glycoprotéine du parasite appelée cruzipaïne. La présence d’un groupement sulfate sur le motif N,N-diacétylchitobiose d’un oligosaccharide de type haut mannose présent dans sa partie C-terminale a été mise en évidence. Ce motif sulfaté est indispensable à la reconnaissance antigénique, et pourrait permettre la mise au point d’une méthode de dépistage de la maladie voire même d’un vaccin. Cependant il reste des incertitudes sur la position du sulfate. Durant cette thèse, nous avons synthétisé des dérivés de sucres anioniques, tels que des dérivés de l’acides D-galacturoniques et de la N-acétyl-D-glucosamine sulfatée, portant un bras espaceur 3-aminopropyle. Deux disaccharides clés dérivés de la D-glucosamine ont été synthétisés permettant la sulfatation sélective de l’une ou l’autre des unités. Les dérivés de sucres ont été conjugués à différentes protéines par réaction avec le glutaraldéhyde. Ce couplage s’est révélé simple, efficace, et compatible avec des structures anioniques fragiles comme les sulfates. Le nombre de résidus sucres fixés sur les protéines a été déterminé par spectrométrie de masse MALDI. Les premiers tests avec nos conjugués sucre-protéine ont montré l’importance des groupements 2-acétamide et 6-sulfate pour la réponse immuneChagas disease is a parasitic infection (Trypanosoma cruzi) that constitutes a major health problem in Latin America, where 16-18 million people would be infected and 100 million are exposed to the risk of infection. Its diagnosis is difficult because the chronic phase appears after 10-20 years of silent infection. In patients’ sera, antibodies are directed against the parasite glycoprotein cruzipaine. The presence of a sulfated N,N-diacetylchitobiose in high-mannose type oligosaccharides of the C-terminal moiety of Cz has been determined, and the immune response requires the presence of a sulfate group. However, its exact location is still uncertain. During this PhD thesis, we synthesized anionic sugar derivatives, as D-galacturonic acid and sulfated N-acetyl-D-glucosamine derivatives, carrying a 3-aminopropyl linker. Two key disaccharides derived from D-glucosamine have been prepared, allowing the selective sulfation of both units. The sugar derivatives were conjugated to different proteins by reaction with glutaraldehyde. This coupling was shown to be simple, efficient, and compatible with fragile anionic structures as sulfates. The number of sugar residues coupled to the proteins has been determined by Maldi mass spectrometry. The first tests with our conjugates showed the key role of 2-acetamide and 6-sulfate groups for the immune response
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Bouyssi, Didier. "Formation de dérivés cyclopentaniques par un processus catalytique en palladium : mécanisme ; synthèse de lactones biologiquement actives et du (±)Δ9,12 capnellene." Lyon 1, 1992. http://www.theses.fr/1992LYO10226.
Full textAbstract:
Initialement, le but de ce travail etait de determiner le mecanisme d'une nouvelle reaction recemment mise en evidence dans le laboratoire. Par l'utilisation d'un derive cyclopentanique transforme de facon stereospecifique en un diquinane, il a ete etabli que le processus de cyclisation repose sur une attaque nucleophile de l'enolate sur l'insaturation activee par le complexe -palladique insature. Une etude simultanee effectuee dans le laboratoire sur les homologues acetyleniques a confirme cette hypothese. La version intramoleculaire de cette reaction d'annelation mettant en jeu un cyclopentene -fonctionnalise et un halogenure insature a permis d'acceder au squelette tricyclique des sesquiterpenes de la famille du capnellane. La synthese totale du ()#9#,#1#2 capnellene a pu etre ensuite realisee par une sequence en trois etapes. Cette etude aura egalement montre que les complexes -acetyleniques du palladium, bien que reputes instables, peuvent constituer d'interessants reactifs electrophiles pour l'elaboration de la structure alcynylidene cyclopentane lorsqu'on les oppose a des derives acetyleniques -fonctionnels. Dans ce cas, la reaction de cyclisation ne peut avoir lieu qu'en utilisant un systeme bicatalytique pd/cu ou le cuivre joue le role d'agent d'activation de la triple liaison, conduisant a un vinylcuivre intermediaire qui reagit avec le -alcynylpalladium par transmetallation. Une elimination reductrice du palladium permet ensuite d'obtenir un alcynyl cyclopentane de configuration e. Cette methodologie de synthese consistant en une cyclisation d'un nucleophile sur une insaturation activee par un -alcynylpalladium a egalement ete applicable a la synthese en une etape des (e)-alcynylidene-tetrahydro-2-furanones et des (e) allenylidene tetrahydro-2 furanone
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Sabini, Sandrine. "Synthèse d'inhibiteurs mixtes des enzymes impliquées dans la dégradation des enképhalines." Paris 5, 2001. http://www.theses.fr/2001PA05P027.
Full text
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Raboisson, Pierre. "Développement d'inhibiteurs de phosphodiestérase 4 et conception d'antagonistes purinergiques P2Y1 à partir de dérivés de l'adénine et de leurs analogues structuraux." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2000. http://www.theses.fr/2000STR13243.
Full text
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Dubernet, Mathieu. "Synthèse d'hétérocycles azotés et oxygénés comme inhibiteurs de chymase humaine et, à visée antidiabétique." Tours, 2004. http://www.theses.fr/2004TOUR3803.
Full textAbstract:
Le rôle de la chymase humaine demeure imprécis ; chez l'animal, elle a été impliquée dans des processus cardio-vasculaires et de remodelage d'ordre physiopathologiques. Suite aux travaux des laboratoires Suntory, nous avons préparé des dérivés de 3-arylsulfonyl-1-phénylpyrrolidin-2,4-diones, de pipérazin-2,5-diones et de 1,3-benzoxazin-4-ones et 1-arylsulfonyl-3,5-dialkylimidazolidin-2,4-diones. La synthèse de 3-arylsulfonylaminopyrrolidin-2,4-diones a également été abordée. L'activité pharmacologique s'est montrée décevante pour ces différentes séries. Nous avons ensuite préparé des inhibiteurs potentiels de Protéine-Tyrosine-Phosphatase-1-B, phosphatase intervenant dans la physiopathologie du diabète de type 2. Sur la base d'un composé précédemment décrit au laboratoire, des bis(furanyl)-2,5-dihydro-1-alkyl-1H-pyrrol-2,5-diones et leurs vinylogues, symétriques ou non, diversement substitués ont été préparés. Les résultats pharmacologiques n'ont pas répondu aux attentesHuman Chymase has recently been discovered. Though under physiopathological conditions it seems to be involved in tissue remodeling process, its roles remain to be precised. Orally active inhibitors would be of help to further determine chymase's roles. On the basis of Suntory laboratories work, 3-arylsulfonyl-1-phenylpyrrolidin-2,4-diones, piperazin-2,5-diones, 1,3-benzoxazin-4-ones and 1-arylsulfonyl-3,5-dialkylimidazolidin-2,4-diones have been synthesized. Synthesis of 3-arylsulfonylaminopyrrolidin-2,4-diones has also been investigated. Next, inhibition of Protein-Tyrosine-Phosphatase-1-B, phosphatase involved in type 2 diabetes physiopathology has been examined. Bisfuran-2-yl maleimides had previously been described in our laboratory as potent PTP1-B inhibitors. Consequently bis(furanyl)-2,5-dihydro-1-alkyl-1H-pyrrol-2,5-diones symetric or not and their vinylogues were prepared. In both subjetcs no significant pharmacological activities were measured
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Guibourdenche, Cristel. "Synthèse d'acides aminés neuroexcitateurs : acide quisqualique et analogues de l'acide glutamique." Montpellier 2, 1993. http://www.theses.fr/1993MON20173.
Full textAbstract:
L'objectif de cette these est la synthese de l'acide quisqualique et d'analogues de l'acide glutamique qui sont des acides amines neuroexcitateurs, et, pour les analogues de l'acide glutamique, peuvent etre egalement consideres comme des inhibiteurs enzymatiques. La premiere partir de ce travail comporte une revue bibliographique sur les acides neuroexcitateurs et leurs classifications. Un deuxieme chapitre est consacre aux inhibiteurs enzymatiques et a leurs mecanismes d'action. Le troisieme chapitre fait etat de differentes syntheses envisagees pour l'obtention des analogues de l'acide glutamique. Les deux derniers chapitres concernent la synthese de l'acide quisqualique, dans une premiere partie, un rappel est fait sur les differentes methodes d'obtention de l'acide quisqualique et dans une deuxieme partie, nous exposons nos travaux concernant les differentes voies envisagees et la synthese enantiospecifique conduisant a l'acide quisqualique
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Ouellet, Étienne. "Synthèse de dérivés lactoniques de l'estradiol comme inhibiteurs de la 17ß-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 1 et synthèse de dérivés non-stéroïdiens comme inhibiteurs à double action de la stéroïde sulfatase." Master's thesis, Université Laval, 2012. http://hdl.handle.net/20.500.11794/24176.
Full textAbstract:
Les 17ß-hydroxystéroïdes déshydrogénases (17ß-HSDs), particulièrement celle de type 1 (17ß-HSD1), ainsi que la stéroïde sulfatase (STS) sont des enzymes importantes dans la production d'hormones stéroïdiennes. En effet, la 17ß-HSD1 et la STS agissent à des étapes cruciales dans la biosynthèse des estrogènes. Étant donné que les estrogènes sont reconnus pour être étroitement liés au développement de certaines maladies hormonodépendantes comme le cancer du sein ou l'endométriose, la stimulation et la croissance des tumeurs estrogénodépendantes se verraient bloquées en arrêtant la production des estrogènes. Conséquemment, l'inhibition de la 17ß-HSD1 et de la STS constitue deux approches intéressantes au point de vue thérapeutique. Dans la première partie de ce mémoire, la mise au point et la synthèse chimique d'une nouvelle classe d'inhibiteurs de la 17ß-HSD1. Ces composés ont comme structure de base un noyau stéroïdien dérivé de l'estradiol ayant un cycle lactonique. L'évaluation de l'activité biologique de ces composés nouvellement synthétisés sera également présentée. En effet, ces composés ont été testés pour vérifier leur potentiel d'inhibition de la transformation de 1'estrone en estradiol par la 17ß-HSDl et pour vérifier s'ils possédaient une activité estrogénique non-souhaitable. Ces travaux ont mené à la synthèse d'un inhibiteur stéroïdien non-estrogénique de la 17ß-HSD1. Dans le cadre de ce projet, une nouvelle méthodologie a été développée permettant la réduction des benzonitriles pour obtenir les méthylarènes correspondants. Dans la deuxième partie de ce mémoire, la synthèse chimique d'inhibiteurs non-stéroïdiens de la STS ayant une double action sera abordée. Ces composés ont été conçus pour inhiber la STS et agir en tant que SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator). Je discuterai de la méthode utilisée pour générer ces produits de même que les résultats des tests biologiques. Les composés synthétisés ont été testés pour vérifier leur potentiel d'inhibition de la transformation de l'estrone sulfate en estrone par la STS. L'estrogénicité des composés a aussi été investiguée. Ce projet, qui n'en n'est qu'au commencement, a permis de générer les premiers inhibiteurs non-stéroïdiens et non-estrogéniques de la STS.
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Colson, Eric. "Synthèse de dérivés de la 6-amino-2-phényl-4H-3,1-benzoxazine-4-one (N-substituée par divers α-aminoacides et dipeptides) : évaluation de leur pouvoir inhibiteur vis-à-vis de l'élastase leucocytaire humaine." Lyon 1, 1995. http://www.theses.fr/1995LYO10216.
Full textAbstract:
L'elastase leucocytaire humaine (hle) est une protease a serine, qui est impliquee dans de nombreuses infections ou pathologies comme l'emphyseme pulmonaire et l'arthrite rhumatoide resultant de l'hydrolyse de macromolecules de la matrice extra-cellulaire. Il a ete montre que des molecules de type 4h-3,1-benzoxazine-4-one sont capables de former une acyl-enzyme avec la serine du site actif de proteases de ce meme type et de les inhiber. Dans le but d'augmenter le pouvoir inhibiteur de tels composes, nous avons envisage de fixer differents acides amines ou dipeptides sur le groupement amine de la 6-amino-2-phenyl-4h-3,1-benzoxazine-4-one, choisie comme molecule de base, ces substituants etant, en outre, susceptibles d'orienter la selectivite de l'inhibition. Nos resultats, presentes dans trois chapitres, concernent: la synthese de la molecule de base ainsi qu'une etude relative a la cyclodeshydratation d'acides 2-benzoylaminoaroiques en 2-phenyl-4h-3,1-benzoxazine-4-ones par divers agents chimiques, afin de mieux apprehender ulterieurement les difficultes de synthese liees a cette facile interconversion. Le dicyclohexylcarbodiimide s'est revele etre le meilleur agent deshydratant. En outre une analyse comparee de ces deux types de molecules a ete realisee en pmr. Le couplage entre la benzoxazinone et 10 aminoacides et 6 dipeptides a necessite une etude preliminaire effectuee a partir de l'alanine sous forme de z-a, fmoc-a, boc-a et ac-a. Finalement la methode des anhydrides symetriques a pu etre appliquee avec succes pour l'addition des acides amines et dipeptides n-proteges suivants: f, w, c(z), v, i, g, m, p, r(pmc), aa, af, va, vf, av et if. L'inhibition de hle par les derives synthetises. Une etude cinetique en fonction du ph a, tout d'abord, permis de montrer que la forme heterocyclique, indispensable a la formation de l'acyl-enzyme, est suffisamment stable pour des valeurs de ph inferieures a 8. L'inhibition (evaluee a ph 7,5), de type fixation lente (slow-binding), a ete verifiee pour tous nos composes. Le meilleur inhibiteur s'est revele etre le derive substitue avec r, pour lequel le k#i est de 0,19 10#-#6 m alors qu'il vaut 8,9 10#-#6 m pour la molecule de reference, la 2-phenyl-4h-3,1-benzoxazine-4-one. La presence de r augmente la selectivite vis-a-vis de la hle puisque nous avons montre que dans le cas de la thrombine elle n'introduit aucune modification sur son activite amidasique, mais supprime toute inhibition dans le cas de la chymotrypsine et de la trypsine
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Page, Patrick. "Synthèse et étude du mode d'action d'inhibiteurs d'aldolase de classe I. Vectorisation de ces inhibiteurs chez le trypanosome par le transporteur du glucose." Toulouse 3, 1995. http://www.theses.fr/1995TOU30259.
Full textAbstract:
Au cours de ce travail, nous avons elargi le champ d'utilisation de l'aldolase, enzyme essentielle dans le processus glycolytique et qui nous a permis de developper deux strategies differentes evoquees successivement dans ce document: la conception et l'etude de nouvelles molecules susceptibles de permettre d'une part, une meilleure connaissance de l'enzyme du point de vue reactionnel par une approche plus fondamentale des relations structures-activites, d'autre part la mise a profit des resultats pour developper un aspect plus applique a l'inhibition efficace et specifique de l'aldolase. La synthese et l'etude d'une famille de derives 6-desoxy-d-fructoses dans le but d'evaluer, leur capacite a produire une inhibition selective du transporteur des hexoses, ainsi que leur aptitude a internaliser des inhibiteurs de plusieurs enzymes glycolytiques, telle que l'aldolase. Les syntheses de plusieurs composes, analogues de substrats et originaux pour la plupart, sont decrites en detail. L'etude de leur comportement, en tant que substrat ou inhibiteur, est realisee par des methodes de cinetique enzymatique, d'echange isotopique ou d'oxydation. Les resultats obtenus nous permettent, dans la majorite des cas, de proposer un mecanisme d'action probable avec l'enzyme aldolase. Cette contribution s'inscrit dans le cadre d'un programme de recherche a long terme lie a l'etude des enzymes glycolytiques qui sont des cibles potentielles majeures chez certains parasites comme les trypanosomes dont les besoins energetiques sont exclusivement assures par le metabolisme du glucose
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Taillefumier, Claude. "Vers de nouveaux inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase." Nancy 1, 1995. http://www.theses.fr/1995NAN10398.
Full textAbstract:
Les acides méviniques dont la pravastatine sont des inhibiteurs de la biosynthèse du cholestérol produits par fermentation de micro-organismes. Cette famille importante de composes inhibe la 3-hydroxy-3-methyl glutaryle coenzyme à réductase (HMGR), enzyme qui catalyse la réduction de HMG-CoA en acide mévalonique. Une nouvelle approche vers la partie hexahydronaphtaléne de la pravastatine, à partir d'un sucre est décrite. Le premier carbocycle est construit par réaction de diels-alder intramoléculaire d'un triène issu d'un hydrate de carbone. Une carbocyclisation de Ferrier du résidu sucre 5,6-insature assure la formation du second carbocycle. Cette stratégie a permis de préparer un précurseur avancé de la partie hexahydronaphtalène de la pravastatine. Elle constitue également une méthodologie générale vers la partie sud lipophile des acides méviniques et de tous les composes possédant un système cis-décalinique. En second lieu, la synthèse d'une nouvelle classe d'inhibiteurs de l'HMGR, analogues d'état de transition a été décrite. Ces analogues sont constitués d'une partie lactonique représentant l' HMG-CoA et d'un résidu nicotinamide dont le rôle est de mimer le NADPH. Deux analogues ont été préparés par condensation anionique d'une 4-méthyl pyridine sur un synthon précurseur de la partie lactonique. De nouvelles réactions ont été mises au point, comme la transformation de la D-gluconolactone en dérivé linéaire, excellent précurseur de la partie lactonique. Nous avons par ailleurs introduit le groupe N-propenylamide comme groupe directeur de la métallation en série pyridine. Les analogues synthétisés ont été testes afin d'évaluer leur activité biologique
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Claustre, Samantha. "Synthèse d'inhibiteurs des enzymes glycolytiques, phosphofructokinase 1 et pyruvate kinase : purification et détermination de leurs activités insecticides, clonage et expression de la lectine toxique de Xerocomus Chrysenteron." Toulouse 3, 2000. http://www.theses.fr/2000TOU30177.
Full text
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Gefflaut, Thierry. "Synthèse et étude du mécanisme d'action d'inhibiteurs d'aldolase de classe I." Toulouse 3, 1994. http://www.theses.fr/1994TOU30054.
Full textAbstract:
Dans le cadre d'un programme de recherche base sur l'etude des enzymes glycolytiques, l'etude de l'aldolase, enzyme cle du processus glycolytique, constitue l'objet de ce travail de these. Apres une mise au point bibliographique concernant l'aldolase de classe i et plus particulierement les caracteristiques mecanistiques et structurales de cette enzyme, sont presentees les differentes strategies mises en uvre pour la conception d'inhibiteurs specifiques. Les syntheses de plusieurs molecules sont ensuite decrites en detail. Les composes synthetises, sont des analogues de substrats, originaux pour la plupart d'entre eux, et qui appartiennent a deux grandes familles: des analogues structuraux de la dihydroxy-acetone-phosphate ou bien du fructose-1,6-diphosphate. L'etude du comportement de ces composes en tant qu'inhibiteurs, est realisee par des methodes de cinetique enzymatique. Un certain nombre de resultats positifs sont obtenus et donnent lieu a une discussion permettant d'evaluer la validite des strategies mises en uvre ainsi que de mieux cerner les types d'inhibition qu'il est possible d'envisager dans le cas de cette enzyme. Enfin, l'interet therapeutique potentiel des inhibiteurs de l'aldolase est evoque ; ces molecules pourraient constituer des agents de lutte contre certains parasites (trypanosomes, leishmanias) pour lesquels la glycolyse constitue un metabolisme essentiel
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Nguyen, Van Tai. "Synthèse et étude d'inhibiteurs potentiels de nucléotidases." Thesis, Montpellier, 2016. http://www.theses.fr/2016MONTT216/document.
Full textAbstract:
Les analogues de nucléosides représentent une famille d’agents thérapeutiques très largement utilisée en chimiothérapie anticancéreuse. Cependant des phénomènes de résistance d’origine multifactorielle apparaissent chez les patients atteints de leucémie et il semble que deux protéines appartenant à la famille des 5’-nucléotidases (la nucléotidase cytosolique de type II, cN-II et l’ectonucléotidase, CD73) puissent être impliquées. Nous nous sommes donc intéressés à la synthèse et à l’étude d’inhibiteurs potentiels de cN-II ou de CD73 du type analogue de nucléosides phosphonates. Ce manuscrit rapporte dans un premier temps le contexte biologique des travaux de thèse, et les découvertes ayant supposées l’implication des protéines cibles dans les mécanismes de résistance. Le deuxième chapitre décrit la synthèse d’une série d’analogues beta-hydroxyphosphonates incluant une nucléobase modifiée de type 1,2,3-triazolo, ainsi que leur évaluation biologique vis-à-vis de la cN-II purifiée. Enfin, des résultats préliminaires ont été obtenus concernant de nouvelles structures capables d’inhiber modestement l’activité enzymatique de CD73Nucleosidic analogs are widely used as therapeutic agents in antitumoral chemotherapy. However, cellular resistance appears in a multifactorial manner in leukemic patients and it seems that two proteins belonging to the 5’-nucleotidase family (the 5’-cytosolic nucleotidase, cN-II and the ectonucleotidase, CD73) may be involved in these phenomenon. We focused our interest on the synthesis and the study of potential inhibitors belonging to the family of phosphonate nucleoside analogs. First, we reviewed literature data about the biological context of our research, especially concerning the involvement of these two targeted proteins in resistance phenomenon. Then, we described the synthesis of a series of beta-hydroxyphosphonate nucleosides incorporating 1,2,3-triazolo moiety as nucleobase, as well as their evaluation as inhibitors against the purified enzyme. Finally, preliminary results concerning the design of novel inhibitors of CD73 were reported
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Sinelnikova, Natalia. "Synthesis of new inhibitors of human homogentisate 1,2-dioxygenase, one of the enzymes, involved in tyrosine metabolic pathway in humans." Thesis, Université Laval, 2006. http://www.theses.ulaval.ca/2006/23593/23593.pdf.
Full text
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Morvan, François. "Oligonucléotides modifiés : nouveaux régulateurs potentiels de l'expression génétique." Montpellier 2, 1988. http://www.theses.fr/1988MON20222.
Full textAbstract:
La synthese d'oligodesoxyribonucleotides, constitues d'unites nucleotidiques de configuration anomerique alpha a ete realisee selon deux approches; la methode au phosphotriester en phase liquide et la methode au phosphoramidite sur support solide, automatisee. Ces oligonucleotides modifies ont ete obtenus avec de bons rendements et une grande purete et ont ete caracterises. Les etudes physico-chimiques ont montre leur fort pouvoir d'hybridation, par appariement des bases, avec des sequences d'acides nucleiques complementaires selon des polarites paralleles. Les duplex mixtes alpha: beta appartiennent a la famille b de l'adn. En outre, les oligonucleotides alpha sont tres resistants a l'hydrolyse par differentes nucleases. Les oligonucleotides alpha et leur duplex se sont reveles capables d'inhiber in vitro l'activite polymerasique des transcriptases inverses du vih et du m-mlv. Les duplex adn alpha: arn beta sont capables in vitro de bloquer l'activite des rnases h de e. Coli et d'embryon de drosophile
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Meurillon, Maïa. "Synthèse et étude d'inhibiteurs potentiels de la 5'-nucléotidase cytosolique II : analogues de mononucléotides en série phosphonate et leurs prodrogues." Montpellier 2, 2009. http://www.theses.fr/2009MON20102.
Full textAbstract:
Les analogues de nucléosides représentent une famille d'agents thérapeutiques très largement utilisée en chimiothérapie anticancéreuse. Cependant, des phénomènes de résistance d'origine multifactorielle apparaissent et il semble que la surexpression d'une enzyme, la 5'-nucléotidase cytosolique II (cN-II) soit un des facteurs impliqués. Nous nous sommes donc intéressés à son étude ainsi qu'à la synthèse d'inhibiteurs potentiels de type analogues de nucléosides phosphonates modifiés en position á/â. Ce manuscrit rapporte dans un premier temps aux particularités de la cN-II puis l'élaboration d'un test d'évaluation efficace. Suite à la mise en oeuvre de différentes techniques d'enzymologie, le dosage colorimétrique au vert de Malachite a été retenu. Le second chapitre décrit l'optimisation et la synthèse d'analogues de type alcyne phosphonate selon deux approches puis l'évaluation de leur capacité à inhiber la cN-II. La troisième partie traite d'une nouvelle approche synthétique de nucléosides phosphonates â-modifiés via l'utilisation d'un intermédiaire â-cétophosphonate. Des dérivés de type â-hydroxyphosphonate et â-oximephosphonate ont été obtenus et testés. Enfin, la mise au point d'une stratégie inédite pour la synthèse de prodrogues bisSATE de â-hydroxyphosphonates (têtes de série) via l'ouverture d'un époxyde par un phosphite a été réaliséeNucleosidic analogs are widely used as therapeutic agents in antitumoral chemotherapy. However, cellular resistance appears in a multifactorial manner and it seems that overexpression of an enzyme, the 5'-cytosolic nucleotidase (cN-II) may be involved in this phenomenon. We were interested in the study of this enzyme in order to design and synthesize potential inhibitors belonging to the family of nucleoside analogs in the á/â-modified phosphonate series. First, we reviewed literature data on the nucleotidase family and particularly on cN-II, then we engaged in the setting up of an evaluation test using various enzymological techniques. Thus, green malachite colorimetric assay was successful and efficient for the evaluation of the inhibitor capacity of our different derivatives. Secondly, we described the optimisation and the synthesis of alkynylphosphonate nucleoside analogs using two different pathways. These latter were tested and the cytosine analog inhibited 65% of the enzyme activity. Then, a new synthetic approach to â-modified nucleoside phosphonates was reported using a â-ketophosphonate as key intermediate. â-hydroxyphosphonate et â-oximephosphonate analogs were obtained and inhibited 50% of the enzyme activity. Finally, a novel prodrug stategy for the synthesis of bisSATE ester of â-hydroxyphosphonates (our leading series) was designed and developped
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Ayub, Ricardo Antonio. "Manipulation génétique de la synthèse d'éthylène chez le melon (Cucumis melo, L. ) par expression d'un ADNc antisens codant pour l'ACC oxydase." Toulouse, INPT, 1995. http://www.theses.fr/1995INPT003A.
Full textAbstract:
Les travaux presentes dans cette these ont permis d'obtenir des melons transgeniques (cucumis melo l. Type charentais, var. Vedrantais) exprimant un adnc codant pour l'acc oxydase et presentant une inhibition importante de la maturation tant sur pied qu'apres recolte. Il s'agit la du premier exemple de manipulation genetique d'un fruit autre que la tomate. Ce resultat a ete obtenu par transformation de cotyledons de melon via agrobacterium tumefasciens en utilisant une construction antisens de l'adnc de melon pmel1 (balague et al, 1993) et un gene de selection nptii codant pour la neomycine phosphotransferase. Les plantes regenerees en presence de kanamycine ont ete criblees pour la presence du transgene pmel1 par pcr et pour leur capacite a produire de l'ethylene de blessure a partir de jeunes feuilles. Les clones retenus a l'issu de ce criblage ont ete autofecondes et l'un d'entr'eux, b-17, a ete selectionne en raison d'une inhibition tres importante de la synthese d'ethylene. La descendance de ce clone presente une segregation mendelienne du transgene. L'analyse moleculaire par southern blot a permis de montrer que l'insertion comporte deux copies de l'adnc sur un meme locus. La presence du transgene entraine une reduction considerable de l'expression du gene endogene surtout dans le fruit, tant au niveau des arn que de la proteine. En consequence, la production d'ethylene est inhibee a plus de 95% dans les fruits transgeniques par rapport aux fruits temoins non transformes, ce qui se traduit par une tres forte inhibition du processus de maturation. Des observations preliminaires sur les caracteristiques physiologiques et organoleptiques des fruits transgeniques et sur leur aptitude a la conservation laissent esperer des retombees extremement prometteuses de ce travail, tant sur le plan fondamental qu'applique
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Schoch, Guillaume. "Cinnamate 4-hydroxylase et coumaroyl ester 3'-hydroxylase : spécificité de substrat, études structurales, inhibition in vitro et in vivo." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2001. http://www.theses.fr/2001STR13162.
Full textAbstract:
Les phénylpropanoi͏̈des (lignines, flavonoi͏̈des, coumarines) sont synthétisés spécifiquement par les plantes et jouent des rôles importants dans le maintient végétal, la pigmentation, les défenses contre les pathogènes et la signalisation. La première étape d'hydroxylation des phénylpropanoi͏̈des est catalysée en position 4 par la cinnamate 4-hydroxylase (C4H). Cet enzyme est un cytochrome P450 déjà décrit dans différentes plantes. Une première partie de ma thèse porte sur un caractérisation du site actif de la C4H et l'identification d'inhibiteurs efficaces et spécifiques de son activité. L'objectif principal est de mieux comprendre la spécificité de substrat de l'enzyme. Dans un premier temps, différents substrats ont été positionnés dans le site actif relativement au fer par une approche RMN. Cette stratégie a nécessite l'ingénierie d'une C4H soluble et plus stable. Dans un second temps, par mutagenèse dirigée, des résidus du site actif critiques pour la fonction de l'enzyme ont été identifiés. Un modèle 3D de la C4H a été construit. L'ensemble des résultats permet de proposer un mode d'interaction du cinnamate dans le site actif du P450. Dans un troisième temps, des inhibiteurs irréversibles de la C4H ont été caractérisés in vitro et in vivo. Ces inhibiteurs sont des outils utiles pour moduler les flux dans la voie des phenylpropanoi͏̈des. Le traitement de cellules de tabac par ces inhibiteurs augmente l'accumulation de salicylate (une molécule de signalisation impliquée dans la défense contre les pathogènes). L'hydroxylation en position 3 des phénylpropanoi͏̈des est une étape plus spécifique de la voie de synthèse des monomères de lignines. Ni l'enzyme, ni son substrat n'étaient caractérisés lorsque ce travail a été initié. J'ai montré que CYP98A3 catalyse efficacement la 3'-hydroxylation des coumaroyls quinate et shikimate, pour former respectivement l'acide chlorogénique et le cafféoyl shikimate. Ces résultats surprenants suggèrent une forte relation entre la synthèse de l'acide chlorogénique et celle des monomères de lignines.
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OulaÏdi, Farah. "Conception et synthèse d'iminoglycolipides comme inhibiteurs d'enzymes lysosomales à effet chaperon pharmacologique." Thesis, Orléans, 2011. http://www.theses.fr/2011ORLE2001/document.
Full textAbstract:
La thérapie chaperon représente une approche thérapeutique stratégique et innovante, en particulier dans le traitement des maladies lysosomales. Ces maladies génétiques rares ont une gravité variable, qui peut aller de la létalité avant la naissance jusqu’à la nécessité d‟une prise en charge permanente ; elles apparaissent à tous les stades de la vie. Des mimes du substrat appelé iminosucres, vont agir en allant au coeur du site actif de l’enzyme, stabiliser l’enzyme mutée qui est instable mais non inactive. Paradoxalement, la plupart des chaperons pharmacologiques sont des inhibiteurs de l’enzyme visée mais leur administration à faible concentration leur permet de réaliser leur mission de sauvetage de l’enzyme mutée. Dans cette optique, des recherches effectuées au sein de notre laboratoire ont fait état de la synthèse d’iminosucres, tels que les α-1-C-alkyl iminoxylitols qui sont de très bons inhibiteurs de la β-glucocérébrosidase, l’enzyme défaillante dans la maladie de Gaucher, mais aussi qui doublent l’activité enzymatique résiduelle. Une nouvelle voie de synthèse plus efficace a été réalisée afin d’obtenir plus efficacement ce type d’iminosucres et d’autres dérivés. Ces travaux ont également été l’occasion de développer des iminoxylitols structurellement simplifiés qui agissent comme chaperons pharmacologiques toujours pour le traitement de la maladie de Gaucher. Une partie de ces travaux a aussi été consacrée à la recherche d‟inhibiteurs de la β-galactocérébrosidase, l’enzyme impliquée dans la maladie de Krabbé, et qui pourront agir comme chaperons pharmacologiques. Différentes évaluations pharmacologiques ont été réalisées, notamment des tests d’inhibition et la détermination des effets chaperonsChaperone Mediated Therapy represents an innovative and strategic approach to treat lysosomal storage disorders which a class of rare genetic diseases. Competitive inhibitors for some of these lysosomal enzymes can, at sub inhibitory concentrations, act as chaperones and rescue the mutant proteins. In fact, enzymes carrying some mutations are still catalytically active. α-1-C-alkyl iminoxylitols represent a class of iminosugars which mimic the “gluco” configuration of the substrate and give powerful inhibitors of β-glucocerebrosidase, the enzyme involved in Gaucher disease. Moreover, this class of iminosugars, synthesized by our group, act as pharmacological chaperones and are able to double the residual activity of the N370S mutant. In order to synthesize more efficiently these iminosugars, the synthetic strategy was improved and optimized. Moreover, we focused our investigations on structural variations on our lead compound (α-1-C9 iminoxylitol) and draw important conclusions on structure-activity relationship. Then, we extended our expertise on iminosugars as pharmacological chaperones to another lysosomal glycosidase. In paricular, we targeted β-galactocerebrosidase, the enzyme responsible for Krabbe disease, and synthesized a series of iminosugars which mimic the “galacto” configuration. Biological assays were performed on our compounds to determine their activity as inhibitors and for some of them, their chaperone effects
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Chabot, Nicolas. "Synthèse et étude d'inhibiteurs de l'aldolase de classe I." Toulouse 3, 2005. http://www.theses.fr/2005TOU30089.
Full textAbstract:
L'enzyme glycolytique fructose 1,6 diphosphate aldolase de classe I (E. C. 4. 1. 2. 13) catalyse réversiblement le clivage du fructose 1,6 diphosphate (FDP) en deux trioses phosphates : le dihydroxyacétone phosphate (DHAP) et le -glycéraldéhyde-3-phosphate (GAP). Le mécanisme catalytique de cette enzyme se caractérise par la formation d'une imine protonée entre la lysine 229 du site actif et le carbonyle de la fonction cétone de ses substrats. Une bonne connaissance du mécanisme réactionnel est nécessaire pour développer par la suite des inhibiteurs spécifiques de cette enzyme dans les situations où la glycolyse représente une cible thérapeutique (parasite Trypanosoma brucei : agent responsable de la maladie du sommeil ou cellules cancéreuses). Afin d'obtenir plus d'information sur cette enzyme, des inhibiteurs dits analogues d'état intermédiaire possédant une structure de type "b-dicéto" ont été synthétisés. Lors de l'interaction avec l'enzyme, la structure du complexe enzyme-inhibiteur représente une bonne copie de la réaction de rupture ou de formation de la liaison C3-C4 du FDP lors de l'approche ou du départ du GAP au cours de la réaction enzymatique. L'étude de l'interaction entre ces inhibiteurs et l'aldolase a été entreprise selon deux voies : par des cinétiques enzymatiques d'inhibition en utilisant la spectroscopie UV/Visible de différence et par une étude structurale du complexe enzyme-inhibiteur. Il résulte pour le 2,4-dioxo-pentyl-1-phosphate 8 une inhibition réversible dépendante du temps de l'enzyme (slow binding) et pour le 2,4-dioxo-butyl-1-phosphate 16 une inhibition de type irréversible. L'inhibiteur 8 a été utilisé en tant que sonde pour l'étude du site actif de l'aldolase. .The glycolytic enzyme fructose 1,6 bisphosphate aldolase of class I (E. C. 4. 1. 2. 13) catalyze reversibly cleavage of fructose 1,6 bisphosphate (FBP) on two trioses phosphates : dihydroxyacetone phosphate (DHAP) and D-glyceraldehyde-3-phosphate (GAP). The enzyme catalytic mechanism is characterized by formation of a protonated imine between active site lysine 229 and carbonyl of subtracts keto function. A good knowledge of reactional mechanism is necessary to develop specific inhibitors is important for development of specific inhibitors when the glycolysis is a therapeutic target (Trypanosoma brucei parasite: sleep sickness factor or cancerous cells). For to find more information about this enzyme, some inhibitors, intermediate state analogous, having a "b-diketo" type structure have been synthesized. During interaction with enzyme, enzyme-inhibitor complex structure is a good copy of rupture or formation reaction of FBP C3-C4 bind during GAP approach or departure during enzymatic reaction. Study of interaction between inhibitors and aldolase have been started with two ways : by inhibition enzymatic kinetics using difference UV/Visible spectroscopy and inhibitor-enzyme complex structural study. For 2,4-dioxo-pentyl-1-phosphate 8 we are in presence of a slow binding inhibition and for 2,4-dioxo-butyl-1-phosphate 16 a irreversible inhibition. .
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Dreneau, Aurore. "Synthèse de bisubstrats et biligands pour la conception d’inhibiteurs inédits de la désoxyxylulose phosphate réducto-isomérase (DXR) : nouveaux antimicrobiens." Thesis, Strasbourg, 2017. http://www.theses.fr/2017STRAF037.
Full textAbstract:
Le développement de nouveaux antimicrobiens devient une nécessité suite à l’augmentation de souches résistantes. Les isoprénoïdes sont une cible, car ils jouent un rôle important dans le maintien des fonctions propres à chaque organisme vivant. Ils dérivent de deux précurseurs : IPP et DMAPP, synthétisés via la voie du MVA ou du MEP. Cette dernière n’étant pas présente chez l’homme mais chez de nombreuses bactéries pathogènes, toutes les enzymes de cette voie peuvent être des cibles intéressantes et notamment la désoxyxylulose phosphate réductoisomérase (DXR). Les bactéries devenant résistantes à la fosmidomycine, un inhibiteur naturel efficace de la DXR, nous avons synthétisé des analogues de cet antibiotique, fonctionnalisés judicieusement pour cibler le site du NADPH ou une poche allostérique et le site du DXP (substrat naturel). En ciblant ces deux sites, nous devrions améliorer l’affinité et l’efficacité des inhibiteurs. Les approches biligand et bisubtrat, ont été mises en œuvre. Les composés ont montré des résultats intéressants avec des IC50 dans le bas micromolaire. Un inhibiteur en particulier a montré des résultats comparables à la fosmidomycine avec un IC50 de l’ordre du nanomolaireThe development of new antimicrobial is a necessity due to the emergence of multidrug resistance. Isoprenoids are a key target as they play an essential role in the maintenance of proper functions in all living organisms. Isoprenoids derive from two precursors: IPP and DMAPP, synthesized via the MVA or MEP pathway. The last one, absent in human but present in many pathogenic bacteria, all the enzymes of the MEP pathway therefore represent efficient targets, as the desoxyxylulose phosphate reductoisomerase (DXR). Owing the rapid emergence of resistance toward fosmidomycine, an efficient inhibitor of DXR, we synthesized analogues of this anitbiotic, appropriately functionalized to target the NADPH binding site or an allosteric pocket, as well as the DXP, the natural substrate of DXR. By targeting both sites, we should improve the affinity and efficiency of the inhibitors. The biligand and bisubstrate approaches, have been implemented. The compounds have shown interesting results, with IC50 in the low micro-molar. Notably, one inhibitor has shown comparable results to the fosmidomycine with an IC50 at nanomolar level
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Camps, Bres Flora. "Synthèse d'aminocyclitols, inhibiteurs potentiels de glycosidases lysosomales, via des aldolases." Phd thesis, Université Blaise Pascal - Clermont-Ferrand II, 2010. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00629666.
Full textAbstract:
Les glycosidases sont des enzymes impliquées dans de nombreux processus biologiques. Entre autres, elles sont responsables de la dégradation des déchets polysaccharidiques de nos cellules. Lorsqu'une modification génétique touche un gène qui code pour une de ces enzymes, des pathologies graves regroupées sous l'appellation de " maladies lysosomales " peuvent être déclenchées. L'objectif de ce projet a été de proposer une méthode de synthèse efficace de molécules potentiellement actives spécifiquement sur l'une ou l'autre de ces maladies. Les molécules ciblées sont des inhibiteurs de glycosidases de la famille des aminocyclitols, utilisés dans une stratégie thérapeutique émergente " par molécules chaperonnes ". La méthode de synthèse développée s'appuie sur une étape enzymatique clé utilisant les aldolases comme catalyseurs et répondant aux contraintes environnementales actuelles de la chimie verte. Nous avons atteint nos objectifs grâce à l'utilisation de trois aldolases différentes, produites et purifiées pour la première fois au sein de notre laboratoire. Il s'agit de la fuculose-1-phosphate aldolase F1PA, de la rhamnulose-1-phosphate aldolase R1PA et de la nouvellement découverte fructose-6-phosphate aldolase FSA. La formation d'une quarantaine de nitrocyclitols, de stéréochimies définies, précurseurs des aminocyclitols correspondant, a ainsi été réalisée avec de très bons rendements de synthèse.
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Munier, Mathilde. "Synthèse de prodrogues d'inhibiteurs de la 1-désoxy-D-xylulose 5-phosphate réductoisomérase (DXR) : des agents antituberculeux potentiels." Thesis, Strasbourg, 2016. http://www.theses.fr/2016STRAF016.
Full textAbstract:
De nos jours la tuberculose est une des maladies les plus meurtrières au monde. Un problème majeur est que l’agent pathogène responsable de cette maladie (Mycobacterium tuberculosis) a développé des mécanismes de résistances envers les médicaments actuels. Il devient donc urgent de trouver d’autres cibles pour développer de nouveaux antituberculeux. La biosynthèse des isoprénoïdes pourrait en être une. Les précurseurs biologiques de tous les isoprénoïdes sont l’IPP et le DMAPP qui sont synthétisés selon deux voies. La voie du mévalonate, présente chez l’Homme et la voie du méthylérythritol phosphate (MEP) laquelle est présente chez M. tuberculosis et absente chez l’homme. La fosmidomycine et la fosfoxacine, deux inhibiteurs de la désoxyxylulose phosphate réductoisomérase (DXR), deuxième enzyme de la voie du MEP ne permet pas d’inhiber la croissance de la mycobactérie. Cela est dû à l’absence de pénétration de ces composés polaires au sein de la bactérie. Pour pallier à ces problèmes de biodisponibilité, nous avons synthétisé des prodrogues lipophiles de type cycloSaligényle et arylphosphoramidate d’inhibiteurs de la DXR. Certains composés sont inhibent la croissance d’une mycobactérie non-pathogène, Mycobacterium smegmatisToday, tuberculosis is one of most murderous infectious diseases in the world. This disease is caused by the mycobacterium : Mycobacterium tuberculosis which is becoming more and more resistant towards antitubercular drugs. Therefore, it is urgent to find inovative targets for the development of new antitubercular drugs. The biosynthesis of isoprenoids represents such a target. The biological precursors of all isoprenoids are IPP and DMAPP which are synthesized via two pathways the mevalonate pathway, which is present in human and the methylerythritol phosphate (MEP) pathway which is present in M. tuberculosis. but absent in human. Fosmidomycin and fosfoxacine, two natural inhibitors of the deoxyxylulose phosphate reductoisomerase (DXR), the second enzyme of MEP pathway, but they do not affect the growth of Mycobacterium tuberculosis cells, due to a lack of uptake of the polar drugs by the bacteria. To overcome this absence of the mycobacterial cell watll crossing of these compounds, we synthesized lipophilic cycloSaligenyl and arylphosphoramidate prodrugs of DXR inhibitors. Some compounds inhibit the growth of Mycobacterium smegmatis, a non-pathogenic model of mycobacterium
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Saurat, Thibault. "Synthèse d’inhibiteurs pyridopyrimidiniques de la voie PI3K/Akt/mTOR et mise au point de tests enzymatiques dans l’évaluation de leurs activités inhibitrices." Thesis, Orléans, 2012. http://www.theses.fr/2012ORLE2007.
Full textAbstract:
Devant l’incidence de la suractivation de la voie PI3K/Akt/mTOR sur les cancers, nous avons choisi d’inhiber cette voie de signalisation. Etant donné la forte analogie structurale qui existe entre les enzymes PI3K et mTOR, nous avons conçu des inhibiteurs doubles ciblant deux kinases majeures de la voie. Ces inhibiteurs possèdent un noyau original pyrido[3,2-d]pyrimidinique. Afin d’apporter de la diversité fonctionnelle et d’engendrer un effet thérapeutique, les sommets C-4, C-2 et C-7 furent fonctionnalisé séquentiellement selon l’ordre suivant. Tout d’abord, la position C-4 fut fonctionnalisée par des hétérocycles par substitution nucléophile aromatique. Puis divers cycles hétéroaromatiques furent introduits en position C-2 par couplage de type Suzuki-Miyaura. Enfin, des groupements variés furent insérés en position C-7 par différentes réactions. Dans l’étude de l’influence du squelette, l’isomère de position pyrido[2,3-d]pyrimidine fut également synthétisé et fonctionnalisé. Afin de tester ces inhibiteurs originaux, une plateforme de tests d’activités in vitro a été mise en place où cinq kits enzymatiques ont été optimisés sur la kinase PI3K, et un test sur mTOR. Ces tests exploitant la méthode de TR-FRET et de bioluminescence ont été validés avec des inhibiteurs de référence basés sur 4 facteurs : la corrélation entre IC50(littérature) et IC50(mesurée), Z’, R², et S/B.Au final, plus de soixante produits finaux ont été évalués in vitro sur PI3K et mTOR. La moitié présentent une IC50 inférieure à 100 nM et 5 ont des IC50 inférieures à 10 nM. Dans le cadre des échanges du Cancéropôle Grand Ouest, les produits ont été testés sur 6 lignées de cellules cancéreusesConsidering the impact of overactivation of the PI3K/Akt/mTOR pathway in cancer, we chose to inhibit this signaling pathway. Given the high structural similarity between the PI3K and mTOR enzymes, we designed dual inhibitors targeting two of the three major kinases of the pathway. These inhibitors posses an original pyrido[3,2-d] pyrimidine scaffold. In order to provide a functional diversity and generate a therapeutic effect, the peaks C-4, C-2 and C-7 were functionalized sequentially in the following order. Position C-4 was first functionalized with aliphatic heterocycles by nucleophilic aromatic substitution. Then, various heteroaromatic rings were introduced at the C-2 position by Suzuki-Miyaura coupling. Finally, different functions were inserted at the C-7 peak by different reactions. In order to study the influence of the scaffold, the pyrido[2,3-d]pyrimidine isomer was also synthesized and functionalized. To test these original inhibitors a platform testing in vitro activities was set up in which five assay kits were optimized for the kinase PI3K, and one kit for mTOR. These tests exploit the TR-FRET and bioluminescence methods and were validated with commercially available inhibitors based on four factors: the correlation between IC50(literature) and IC50(measured), Z’, R², and S/B. In the end, more than sixty final products were evaluated in vitro on PI3K and mTOR. Half present an IC50 below 100 nM and 5 of them show an IC50 under 10 nM. As part of collaboration within the Cancéropôle Grand Ouest, the products were also tested on six cancer cell lines
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Tabyaoui, Mohamed. "Étude de méthodologies originales de synthèse en série glucidique : dérivées de la réaction de Darzens : et visant la préparation d'inhibiteurs spécifiques de la CMP KDO synthétase." Nancy 1, 1993. http://www.theses.fr/1993NAN10257.
Full textAbstract:
La réaction de Darzens à partir des dihalogenoacetates d'alkyle est étendue à la série glucidique. Les esters glycidiques obtenus, sont transformés par réaction avec les acides de Lewis (mgcl2, mgbr2, mgi2) en esters pyruviques alpha-halogènes ou alpha-hydrogènes. Le mécanisme de la réaction d'ouverture est discuté car la série glucidique avec la chiralité du motif glucidique permet certaines observations stéréochimiques qui n'étaient pas possibles en série aliphatique. En particulier il est possible de discuter l'ouverture cationique ou concertée de l'époxyde. Il semble en définitive que selon la nature de l'acide de Lewis l'état de transition de l'ouverture du pont époxydique soit plus ou moins synchrone avec un caractère concerté qui serait plus marqué dans le cas mgcl2 et mgbr2 que dans le cas mgi2 ou le mécanisme reste à élucider. Cette première partie décrit aussi des résultats très intéressants dans l'accès à des phosphoenolpyruvates glucidiques à des acides ou esters alpha bromes glucidiques précurseurs d'alpha aminoacides glucidiques ainsi qu'à des dicétones glucidiques. La séquence réactionnelle: réaction de Darzens des dihalogenoacetates d'isopropyle-mgi2-nahso3 a été appliquée avec un succès total à la synthèse de l'acide 3-desoxy-d-manno-2-octulosonique (kdo), intermédiaire clé de la biosynthèse des lipopolysaccharides intervenant dans la constitution des membranes des bactéries gram-négatif et de leurs endotoxines. Elle ouvre une nouvelle voie d'accès aux inhibiteurs de la CMP-KDO synthétase
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Colin, Sylvie. "Nouveaux accès aux esters α-aminoboroniques." Rouen, 1999. http://www.theses.fr/1999ROUES026.
Full textAbstract:
Ce travail présente une étude sur de nouvelles synthèses d'esters α-aminoboroniques en vue de la préparation du S18326, un inhibiteur de la thrombine développé par les laboratoires Servier. Deux stratégies générales ont été étudiées pour accéder à ces composés, reposant sur une séquence déprotonation / borylation ou sur une hydroboration. La séquence déprotonation / borylation en α d'halogène, d'oxygène, ou d'azote nous a permis d'obtenir les α-halo, α-alkoxy, et α-aminoboronates souhaités. Le meilleur résultat a été obtenu en déprotonant en α d'azote hétérocyclique. La déprotonation / borylation de la Boc-pyrrolidine ou pipéridine, suivie de sa transestérification par le pinanediol conduit à l'α-aminoboronate attendu avec un rendement de 48 à 56 %. L'étape-clé permettant d'obtenir les esters αα-aminoboroniques chiraux, par déprotonation en présence de spartéine, a également été mise au point et conduit au boronate attendu présentant un excès diastéréoisomérique de 92%. La dernière étape, reposant sur l'addition d'un amidure de lithium de la dibenzylamine, reste à mettre au point. La stratégie de synthèse reposant sur l'hydroboration d'alcènes fonctionnalisés nous a permis d'obtenir les α-halo, α-alkoxy, et α-aminoboronates souhaités. Les α-haloboronates ont été obtenus par hydroboration catalytique des dihalopropènes et ce avec des rendements de 47-70 %. La transestérification de ces composés par le pinanediol nous a permis d'obtenir des composés plus stables avec des rendements de 80 %. L'hydroboration de la dibenzylallylamine nous a permis de proposer une synthèse du S18326, inhibiteur de la thrombine, en introduisant dès la première étape le groupe amino terminal. L'hydroboration de la dibenzylallylamine a été effectuée régiosélectivement. Sa transestérification par le pinanediol suivie de l'homologation de Matteson a été effectuée pour la première fois avec une amine en position terminale et a permis d'aboutir, après substitution par le LiHMDS et hydrolyse, a l'α,delta-diaminobutylboronate de pinanediol, précurseur du S18326. La synthèse a ensuite été achevée par la Société Oril-Industrie. Cette voie de synthèse pourrait donc constituer une alternative à la synthèse actuellement utilisée par Oril-Industrie. Les α-alkoxyboronates ont enfin été obtenus pour la première fois par hydroboration catalytique du 2,3-dihydrofurane, par le pinacolborane sous haute pression.
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Héron, Antoine. "Préparation et développement de nouveaux antisérums pour l'étude de la synthèse et de la maturation de l'inter-alpha-trypsine inhibiteur humain." Rouen, 1995. http://www.theses.fr/1995ROUES034.
Full textAbstract:
Les protéines humaines de la famille de l'inter-alpha-trypsine inhibiteur (ITI) sont structurées à partir de trois chaînes lourdes H1, H2 et H3 et d'une chaîne légère, la bikunine. Ces chaînes maturent (H→HC) et s'associent par l'intermédiaire d'une chaîne de chondroïtine sulfate pour donner naissance aux formes protéiques pluricaténaires actuellement décrites: l'ITI (HC1+HC2+bikunine), le pré-alpha-trypsine inhibiteur (HC3+bikunine) et le complexe HC2/bikunine. Il apparaît désormais qu'en plus d'une activité antiprotéasique portée par la bikunine, les chaînes lourdes et l'inhabituelle structure protéoglycannique participent aux fonctions physiologiques des protéines de la famille de l'ITI, en particulier dans le cadre de la stabilité de la matrice extracellulaire. Afin d'apporter des résultats précis concernant la localisation de synthèse et les modalités de la maturation de ces protéines dans la cellule, nous avons développé de nouveaux antisérums spécifiques de chacune des chaînes lourdes H1, H2 et H3. Pour cela, nous avons eu recours au développement d'un système d'expression bactérien permettant à partir de l'ADN, l'obtention de peptides immunogènes sous la forme de protéines hybrides, une alternative de choix pour la production d'anticorps spécifiques évitant de recourir à la purification des protéines natives. L'emploi de ces antisérums dans le cadre d'une étude de la maturation de l'ITI dans des modèles cellulaires d'hépatomes humains a apporté des résultats nouveaux. En particulier, les cellules HepG2 synthétisent une protéine dont les caractéristiques électrophorétiques sont semblables à celles de l'ITI plasmatique humain, mais dont les propriétés antigéniques démontrent que cette molécule ne comprend qu'un seul type de chaîne lourde associée à la bikunine (HC2#2+bikunine#2). L'assemblage de cette glycoprotéine ITI est spécifiquement localisé dans le réseau trans de l'appareil de Golgi après l'élongation et la sulfatation des structures O-glycanniques. La N-glycosylation n'intervient pas dans l'assemblage, la maturation et la sécrétion de cette protéine. Par ailleurs, nos antisérums permettent d'analyser spécifiquement les membres de la famille de l'ITI dans un mélange aussi complexe que le sérum. Cette analyse permet de penser qu'existent à côté des formes classiques d'ITI et de HC/bikunine, des espèces homologues comportant les autres chaînes lourdes. Ainsi, chaque chaîne H1, H2 et H3 semble pouvoir participer à l'assemblage de l'ITI comme de HC/bikunine ; les différences observées quant aux taux sériques respectifs de ces formes pourraient résulter de variations de stabilité de chaque structure