Academic literature on the topic 'Antigènes de surface du virus de l'hépatite B'

Background: Hepatitis B virus (HBV) infection is a global public health challenge with over 360 million people infected worldwide, and is one of the leading causes of death worldwide. The hepatitis B surface antigen (HBSAg) is the most important marker for HBV screening, and HBSAg rapid screening test methods are the most widely used compared with the enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) and nucleic acid testing methods. The objectives of this study are to evaluate the comparative efficacy of rapid test kits and ELISA for HBV screening among pregnant women on antenatal visits and to screen for other HBV serological markers among HBsAg positive patients. Methodology: This is a cross-sectional study of 172 pregnant women who were recruited consecutively on their first antenatal visit at the University College Hospital, Ibadan, Nigeria between November 2018 and February 2019. All participants were screened for HBsAg using both rapid immunochromatographic test (ICT) and ELISA techniques. HBsAg negative samples were further screened for anti-HBeAg/Ab, anti-HBcAg and anti-HBs by ELISA. Socio-demographic data of the participants were obtained using a semi-structured questionnaire, and data were analyzed using EPI INFO 7.2 statistical software. Results: The prevalence rate of HBsAg among pregnant women in this study was 10.5% (18/172). The sensitivity, specificity, accuracy, positive predictive value (PPV) and the negative predictive value (NPV) of the rapid ICT kit were 72.2%, 97.4%, 94.8%, 76.5% and 96.8% respectively. Level of education, previous history of sexually transmitted infections (STIs) and previous positive HBV results were significantly associated with HBsAg seropositivity. Majority of the pregnant women (66.9%) tested negative to all the serological markers. Conclusion: The low efficacy of rapid ICT kits compared to ELISA justifies the need to develop a safer antenatal screening strategy for HBV by combining the use of the less sensitive rapid screening techniques with the more sensitive ELISA method to limit vertical transmission of hepatitis B virus. Keywords: Hepatitis B virus; Rapid ICT kits; ELISA; pregnant women French title: Infection par le virus de l'hépatite B chez les femmes enceintes en consultation prénatale: tests rapides ou ELISA? Contexte: L'infection par le virus de l'hépatite B (VHB) est un défi de santé publique mondial avec plus de 360 million de personnes infectées dans le monde et est l'une des principales causes de décès dans le monde. L'antigène de surface de l'hépatite B (HBSAg) est le marqueur le plus important pour le dépistage du VHB, et les méthodes de test de dépistage rapide HBSAg sont les plus largement utilisées par rapport aux méthodes de test immuno-enzymatique (ELISA) et d'acide nucléique. Les objectifs de cette étude sont d'évaluer l'efficacité comparative des kits de tests rapides et de l'ELISA pour le dépistage du VHB chez les femmes enceintes lors de consultations prénatales et de dépister d'autres marqueurs sérologiques du VHB chez les patients AgHBs positifs. Méthodologie: Il s'agit d'une étude transversale de 172 femmes enceintes qui ont été recrutées consécutivement lors de leur première visite prénatale à l'Hôpital Universitaire, Ibadan, Ibadan, Nigéria entre novembre 2018 et février 2019. Tous les participants ont été dépistés pour l'AgHBs en utilisant les deux tests immuno-chromatographiques rapides (TIC) et techniques ELISA. Les échantillons négatifs à l'AgHBs ont en outre été criblés pour l'anti-HBeAg/Ab, l'anti-HBcAg et l'anti-HBs par ELISA. Les données sociodémographiques des participants ont été obtenues à l'aide d'un questionnaire semi-structuré et les données ont été analysées à l'aide du logiciel statistique EPI INFO 7.2. Résultats: Le taux de prévalence de l'HBSAg chez les femmes enceintes dans cette étude était de 10,5% (18/172). La sensibilité, la spécificité, la précision, la valeur prédictive positive (VPP) et la valeur prédictive négative (VPN) du kit ICT rapide étaient respectivement de 72,2%, 97,4%, 94,8%, 76,5% et 96,8%. Le niveau d'éducation, les antécédents d'infections sexuellement transmissibles (IST) et les résultats positifs antérieurs pour le VHB étaient significativement associés à la séropositivité de l'AgHBs. La majorité des femmes enceintes (66,9%) ont été testées négatives pour tous les marqueurs sérologiques. Conclusion: La faible efficacité des kits TIC rapides par rapport à l'ELISA justifie la nécessité de développer une stratégie de dépistage prénatal plus sûre du VHB en combinant l'utilisation des techniques de dépistage rapide moins sensibles avec la méthode ELISA plus sensible pour limiter la transmission verticale du virus de l'hépatite B. Mots clés: virus de l'hépatite B; Kits TIC rapides; ELISA; femmes enceintes

Background: HIV co-infection with hepatitis B (HBV) and/or hepatitis C virus (HCV) is common, largely due to shared routes of transmission, but paucity of data exists for long term treatment outcomes of HIV infected patients, and those co-infected with HBV and HCV despite the high burden in Nigeria. The aim of study was to describe the longterm treatment outcomes in HIV infected Nigerians and to assess the effect of HBV and HCV co-infections on longterm response to antiretroviral therapy (ART).Methodology: This was a retrospective study of HIV infected adults (> 18 years old) consecutively initiating ART between July 2004 and December 2007, who were followed up for 7 years (2011 and 2014). HBV and HCV infections were diagnosed by detection of serum hepatitis B surface antigen (HBsAg) and HCV antibody (HCVAb) respectively. HIV viral load and CD4 count were monitored 3-monthly after initiating ART, and treatment outcomes based on these were compared between patients with HIV mono-infection, HIV/HBV, HIV/HCV and HIV/HBV/HCV co-infections. Clinical and laboratory data of the patients were abstracted from the medical databases, FileMaker Pro, v 10, entered into Microsoft Excel, and analyzed using SPSS version 20.0.Results: A total of 2,800 adults were evaluated (median age of 35.5 years; 64.2% female), of whom 197 (7.0%) were co-infected with HBV, 53 (1.9%) with HCV, and 15 (0.5%) with HBV and HCV. During the 7-year period, 369 (13.2%) patients were lost to follow up. Immune reconstitution, measured by CD4 recovery, was lower in both HBV and HCV co-infections compared to HIV mono-infection, but this was not statistically significant (p>0.05). Median baseline HIV viral load was 4.63 log copies/ml for all groups, which decreased to undetectable level at a median time of 6 months and remained so for the study duration.Conclusion: This study revealed a higher virologic failure among HIV/HCV co-infected group compared to other groups. No immunological difference in ART treatment outcomes between HIV mono-infected and those co-infected with HBV and HCV after 7-year follow-up. Gradual rise in CD4 was found to be an immunological evidence of the body’s recovery from HIV, buttressed by the drop in viral load over the 7-year period. Keywords: ART, HIV, HBV, HCV co-infection, long term outcomes English title: Résultats à long terme du traitement antirétroviral hautement actif chez les Nigérians infectés par le VIH et ceux co-infectés par les virus des hépatites B et C Contexte: La co-infection par le VIH avec l'hépatite B (VHB) et/ou le virus de l'hépatite C (VHC) est courante, engrande partie en raison des voies de transmission partagées, mais il existe peu de données sur les résultats dutraitement à long terme des patients infectés par le VIH, et ceux co -infectés par le VHB et le VHC malgré le fardeau élevé au Nigéria. Le but de l'étude était de décrire les résultats du traitement à long terme chez les Nigérians infectés par le VIH et d'évaluer l'effet des co-infections par le VHB et le VHC sur la réponse à long terme au traitement antirétroviral (TAR).Méthodologie: Il s'agissait d'une étude rétrospective sur des adultes infectés par le VIH (>18 ans) ayant commencé un traitement antirétroviral consécutivement entre juillet 2004 et décembre 2007, suivis pendant 7 ans (2011 et 2014). Les infections par le VHB et le VHC ont été diagnostiquées par détection de l'antigène de surface sérique de l'hépatite B (AgHBs) et des anticorps anti-VHC (HCVAb) respectivement. La charge virale du VIH et la numération des CD4 ont été surveillées tous les trois mois après le début du TAR, et les résultats du traitement basés sur ceuxci ont été comparés entre les patients atteints de mono-infection VIH, VIH/VHB, VIH/VHC et VIH/VHB/VHC. Les données cliniques et de laboratoire des patients ont été extraites des bases de données médicales, FileMaker Pro, v 10, saisies dans Microsoft Excel et analysées à l'aide de SPSS version 20.0.Résultats: Un total de 2800 adultes ont été évalués (âge médian de 35,5 ans; 64,2% de femmes), dont 197 (7,0%) étaient co-infectés par le VHB, 53 (1,9%) par le VHC et 15 (0,5%) par le VHB et VHC. Au cours de la période de 7 ans, 369 (13,2%) patients ont été perdus de vue. La reconstitution immunitaire, mesurée par la récupération des CD4, était plus faible dans les co-infections par le VHB et le VHC que dans la mono-infection par le VIH, mais cela n'était pas statistiquement significatif (p>0,05). La charge virale VIH de base médiane était de 4,63 log copies / ml pour tous les groupes, ce qui a diminué à un niveau indétectable à une période médiane de 6 mois et le reste pendant toute la durée de l'étude.Conclusion: Cette étude a révélé un échec virologique plus élevé parmi le groupe co-infecté par le VIH / VHC par rapport aux autres groupes. Aucune différence immunologique dans les résultats du traitement TAR entre le VIH mono-infecté et ceux co-infectés par le VHB et le VHC après un suivi de 7 ans. L’augmentation progressive des CD4 s’est avérée être une preuve immunologique de la guérison du corps du VIH, étayée par la baisse de la charge virale au cours de la période de 7 ans. Mots clés: TAR, VIH, VHB, co-infection par le VHC, résultats à long terme

Le mécanisme de bourgeonnement du virus de l'hépatite B (HBV) repose entièrement sur ses protéines d'enveloppe. Celles-ci s'oligomérisent et bourgeonnent spontanément dans la lumière du réticulum endoplasmique (RE), essentiellement sous la forme de particules sous-virales vides, sécrétées en abondance par une cellule infectée. Occasionnellement, les protéines d'enveloppe recrutent la nucléocapside HBV et conduisent à la formation de virions complets, ou particules de Dane. Ce mode de bourgeonnement atypique est parasité par les ribonucléoprotéines du virus de l'hépatite delta (HDV), qui s'associent aux protéines d'enveloppe et sont sécrétées sous la forme de virions HDV. Les protéines d'enveloppent HBV sont au nombre de trois : la petite, S-AgHBs, la moyenne, M-AgHBs et la grande, L-AgHBs. Elles partagent un domaine C-terminal commun et diffèrent par la taille de leur extrémité N-teminale. La protéine S est constituée du seul domaine S, la protéine M des domaines S et preS2 et la protéine L-AgHBs, des domaines S, preS2 et preSl. La protéine S-AgHBs est le moteur du bourgeonnement des particules HBV et HDV. C'est une protéine intégrale synthétisée à la membrane du RE. Son domaine N-terminal contient deux domaines transmembranaires délimitant une boucle cytosolique et une boucle antigénique (BAG), présentée à la surface des virus. Sa partie C-terminale est très hydrophobe et prédite comme membranaire. Par ailleurs, deux déterminants d'infectiosité ont été identifiés sur preSl et la BAG. La première partie de nos travaux a consisté à caractériser le mode de fonctionnement des deux déterminants d'infectiosité. Nos résultats sont en faveur d'un fonctionnement indépendant de preSl et de la BAG à l'entrée virale. De plus, le rôle de la BAG nécessiterait la coordination de nombreuses protéines de surface alors que seulement quelques domaines preSl sont suffisants à l'infection. Finalement, le mode de fonctionnement de preSl semble reposer sur une coopération allostérique des différents sous-éléments qu'il contient. La deuxième partie de nos travaux a consisté à préciser la topologie du domaine C-terminal de la protéine S-AgHBs de manière à caractériser plus précisément son rôle dans la morphogénèse HBV et HDV. Cette région s'associerait aux membranes cellulaires vraisemblablement par les domaines 154-174 et 202-226. Les résidus 202-226 sont très hydrophobes et pourrait participer, avec la région 71-102, à la dimérisation des protéines de surface. La région 154-174 est probablement organisée en hélice amphiphile positionnée parallèlement aux membranes ; elle pourrait participer au recrutement du cholestérol. Enfin, les résidus 193-204 serait cytoplasmiques, en accord avec leur fonction dans le recrutement de la ribonucléoprotéine HDV
The budding mechanism of the Hepatitis B Virus (HBV) is entirely dépendent on its envelope proteins. These proteins form oligomers and spontaneously bud into the lumen of the endoplasmic réticulum (ER), mainly as empty subviral particles that are secreted in large quantities by infected cells. The envelope proteins occasionally recruit HBV nucleocapsids leading to the formation of complete virions also called Dane particles. Ribonucleoproteins of the Hepatitis Delta Virus (HDV) take advantage of this unusal budding mechanism: they bind to the envelope proteins and are secreted as HDV virions. There are three HBV envelope proteins: the small protein S-AgHBs, the medium protein M-AgHBs, and the large protein L-AgHBs. They share a common C-terminal domain but the size of their N-terminal domains differs. The S protein contains only the S domain, while the M and the L proteins consist respectively of the S and preS2 domains, and the S, preS2, and preSl domains. The S-AgHBs protein drives HBV and HDV budding. This integral protein is synthesized at the ER membrane. Its N-terminal region contains two transmembrane domains forming a first cytosolic loop and an antigenic loop (AGL) that is presented at the surface of the viruses. Its C-terminal domain is highly hydrophobic and predicted as a membrane domain. In addition two infectivity determinants have been identified on the preSl domain and the AGL. First our study aimed at characterizing the mechanism of action of the two infectivity determinants. Our results indicate that these determinants are functionaly independant at viral entry. The role of the AGL may require the intervention of many surface proteins while only a few domains of preSl are sufficient for infection. Finally, the mode of action of the preSl domain seems to be mediated by an allosteric cooperation of its sub-elements. The second part of our study aimed at specifying the topology of the C-terminal domain of the S-AgHBs protein in order to further characterize its role in HBV et HDV morphogenesis. This region most likely associates with cellular membranes through the 154-174 and 202-226 domains. The 202-226 residues are highly hydrophobic and may be implicated, together with the 71-102 region, in the surface proteins dimerization. The 154-174 region is presumably organized as an amphipathic helix, which is parallel to membranes. It may participate in cholesterol recruitment. Lastly, residues 193-204 may be exposed cytoplasm in agreement their role in HDV ribonucleoprotein recruitment

L'infection chronique par le virus de l'hépatite B (HBV) reste un problème de santé publique majeure à l'échelle mondiale puisqu'elle touche près de 300 millions d'individus. Le HBV est un virus à ADN de la famille des Hepadnaviridae, dont l'enveloppe du virion est composée de lipides d'origine cellulaire et de glycoprotéines transmembranaires de trois types, S-, M- et L-AgHBs. La protéine S- AgHBs, majoritaire dans l'enveloppe virale, est l'élément moteur de l'assemblage, et elle porte dans le domaine exposé à la surface des particules virales, un déterminant immunodominant appelé "déterminant- a" contre lequel la majorité des anticorps neutralisants sont dirigés. Ce déterminant antigénique est intimement associé à un déterminant du caractère infectieux qui assure l'interaction avec les sulfates d'héparane à l'étape initiale d'entrée. A ce jour, nous possédons très peu d'information sur la structure de la boucle antigénique (BAG) de la protéine S-AgHBs qui sous-tend le caractère antigénique et fonctionnel d'entrée virale. L'objectif du travail de thèse était d'obtenir des informations sur l'organisation tridimensionnelle du polypeptide BAG, afin de mieux comprendre son rôle à l'étape d'entrée virale. La première étape a été de déterminer la sous-unité minimale de l'enveloppe des particules virales, qui porte le déterminant-a, en utilisant une série d'anticorps monoclonaux spécifiques de ce déterminant. Nous avons montré que la plupart des anticorps étaient bien spécifiques d'épitopes conformationnels, qu'ils étaient neutralisants, et qu'ils réagissaient avec des formes dimériques de protéines S-AgHBs. La majorité des épitopes du déterminant-a sont donc présents sur des dimères de protéines S-AgHBs solubles. De plus, nous avons mis en évidence la présence de deux isoformes de dimères à la surface des particules virales, que nous pouvons distinguer par leur comportement électrophorétique en gel SDS et par leur réactivité avec les anticorps monoclonaux. Nous pensons que les deux isoformes de protéines S-AgHBs correspondent à deux combinaisons de ponts disulfures inter- ou intra-chaînes entre les nombreux résidus cystéine de la BAG. Dans le but d'obtenir des préparations homogènes et pures de dimères de protéines S-AgHBs comme substrat de cristallisation, nous avons suivi plusieurs stratégies : la production de la protéine S- AgHBs par traduction in vitro, la production dans Escherichia coli, et la purification de particules virales à partir de surnageant de culture de cellules Huh-7 ou de plasmas infectieux. La stratégie de purification de particules produites en culture de cellules Huh-7 est apparue la plus fiable en termes de qualité et rendement, et la plus adaptée à l'analyse de mutants de la protéine S-AgHBs
Chronic infection with the hepatitis B virus (HBV) represents a major public health concern worldwide because an estimated 300 million individuals are affected. HBV is the prototype of the Hepadnaviridae family, a DNA virus with an envelope consisting of cell derived lipids associated to three types of transmembrane glycoproteins: S-, M- et L-HBsAg. S-HBsAg, the most abundant in the viral envelope, is the driving force of viral particle assembly, but it also bears in its ectodomain, an immunodominant determinant, referred to as the a-determinant, against which most of the neutralizing antibodies are directed. This antigenic determinant is also closely associated to an infectivity determinant responsible for interacting with cell surface heparan sulfate at the initial step of viral entry. As of today, we have little information on the structure of the antigenic loop (AGL) of the S-HBsAg protein that underlies the antigenic and function at viral entry. The aim of this thesis project was to gather information on the three dimensional organization of the AGL polypeptide, for a better understanding of its function at viral entry. The first step of the study was to identify the minimum subunit of the viral envelope, which bears the a-determinant. This was achieved using a panel of monoclonal antibodies that are specific for the a-determinant. We have shown most of the antibodies were: i) directed to conformational epitopes, ii) neutralizing, and iii) reactive with the dimeric forms of S-HBsAg. We concluded that most of a-determinant epitopes are conserved on the soluble dimeric forms of S-HBsAg. Furthermore, we demonstrate the presence in the HBV envelope, of two isomers of S- HBsAg dimers, which can be separated by SDS-PAGE and identified by isomer-specific antibodies. We propose that the two isomers correspond to two distinct networks of disulfide bonds between the numerous AGL cystein residues. In an effort to obtain pure and homogenous preparations of S-HBsAg dimers, as substrate for crystallization, we adopted several strategies: i) production of S-HBsAg by in vitro translation, ii) production in E. Coli, and iii) the purification of viral particles from transfected Huh-7 cell culture medium or from infectious plasmas. The purification of S-HBsAg dimers from cell culture-derived particles clearly appeared as the strategy of choice, in terms quality and yield, and flexibility of the approach in case of S- HBsAg mutants analysis

Avec 350 millions de porteurs chroniques dans le monde, le virus de l'hépatite B (VHB) est un problème majeur de santé publique. L'évolution de l'infection peut conduire au développement d'une cirrhose et/ou d'un carcinome hépatocellulaire. L'ensemble de mes travaux de thèse a pour but d'étudier la corrélation entre la réponse au traitement, les marqueurs de l'hôte et ceux du virus chez des patients atteints d'hépatite chronique B (CHB). Dans un premier temps, nous avons étudié l'impact du polymorphisme rs12979860 de l'IFNL3 sur la réponse à l'IFN standard chez 97 patients atteints de CHB, AgHBe-positif. Aucune association n'a été observée entre le génotype de l'IFNL3 (rs12979860) et la réponse au traitement par IFN. Dans un deuxième temps, mes travaux ont porté sur la variabilité génomique de l'AgHBs chez les patients CHB, traités par IFN-pégylé plus Ténofovir. 12, 5% des patients traités (n=40) ont une perte de l'Ag HBs. L'analyse des quasi-espèces virales a montré qu'il y avait une variabilité génomique dans le gène S chez les non-répondeurs. Ces mutations sont localisées au niveau de la RHM et plus spécifiquement dans le déterminant « a ». L'analyse, in vitro, a montré que la présence des mutations dans le déterminant «a » est associée à une plus faible production de l'AgHBs mais à une réplication virale équivalente au virus sauvage. En conclusion, mes travaux de thèses ont permis de mieux comprendre le rôle de l'IFNL3 et de l'AgHBs, dans les mécanismes de réponse au traitement. Ces recherches ont pour but d'optimiser l'utilisation de ces marqueurs, dans la pratique, clinique afin d'améliorer la prise en charge des patients CHB
Hepatitis B virus (HBV) chronic infection remains a serious global public health problem with 350 million people infected. The major aim of my thesis is to study the association between the response to treatment of interferon (IFN) and host and virolgic markers in patients with chronic hepatitis B (CHB). In the first part of our work, we have assessed the impact of IFNL3 polymorphism (rs12979860) on response to IFN in 97 patients with HBeAg positive CHB. No significant relationship was observed between IFNL3 and response to IFN therapy. The second part of our work forked on indentifying the S gene variability of patients at baseline of Pegylated interferon (PegIFN) plus tenofoviron (TDF) combination therapy in order to determine the role of HBsAg variants on response to treatment. A SVR was observed in 22% of patients and HBsAg loss in 12% patients. N-SVR patients showed more variability along the S protein. The Accumulation of residue substitutions in and around the "a" determinant at baseline should be a sensitive predictor of response to combination of PegIFN and TDF therapy in CHB patients. In vitro analysis showed less HBsAg secretion in N-SVR group accompanying with similar viral replication to wild type HBV. In conclusion, my thesis work led to a better understanding of the role of IFNL3 and HBsAg in the mechanism of response to IFN treatment. These researches aimed to optimize the use of these markers to improve the clinical management of CHB patients

Des lignées de souris transgéniques (Tg) pour les protéines d'enveloppe du VHB et les molécules de classe I (HLA-A2) et II (DRB1) du complexe majeur d'histocompatibilité humain ont été créées dans le but de caractériser l'implication de l'antigène HBs (AgHBs) porté par les protéines d'enveloppe lors l'infection chronique par le VHB. Ces souris expriment de manière constitutive l'AgHBs à des taux élevés dans le foie. L'AgHBs est sécrété dans le sérum en l'absence de toute production d'anticorps anti-HBs et de pathologie hépatique. Le statut immunologique des souris triple Tg (AgHBs/HLA-A2/HLA-DRBl) est comparable par plusieurs aspects à celui des porteurs chroniques du VHB infectés à la naissance chez lesquels le virus se multiplie à bas bruit. L'injection d'un plasmide (pCMV-S2. S) codant pour deux des protéines d'enveloppe du VHB permet de rompre la tolérance au niveau des cellules T CD8+. Par contre, le compartiment T CD4+ est tolérisé. La présence mutuellement exclusive des lymphocytes T CD4+ et de F AgHBs souligne le rôle de ce dernier dans le maintien de la tolérance vis à vis des lymphocytes T CD4+. Parrallélement à cette étude, la sécurité et l'immunogénicité d'un vaccin à base d'ADN a été apprécié chez dix porteurs chroniques du VHB dans un essai de phase I de vaccination thérapeutique. Les injections de pCMV-S2. S ont entraîné une diminution marquée de la charge virale chez deux patients et une baisse transitoire de la charge virale de plus de 50% chez quatre autres patients. Des cellules T CD8+ et CD4+ mémoires spécifiques de l'enveloppe du VHB ont été mises en évidence chez tous les patients après vaccination
By using HLA-A2-/HLA-DRl-transgenic H-2 class Wclass II-knockout mice, we have generated transgenic (Tg) mouse lineages expressing the HBV enveloppe proteins in a context of human MHC molecules. The Tg mice express high amount of hepatitis B surface antigen (HBsAg) carried by the envelope proteins in the liver. The HBsAg is secreted and present in the serum of mice during the animal's lifetime. This preclinical humanized mice model mimics in some aspects the tolerance to HBsAg observed in chronic HBV carriers. As a therapeutic tool, a DNA plasmid encoding the small and the middle protein of HBV was used to immunize Tg mice. Despite a high concentration of HBsAg in sera, injection of this DNA induced a high frequency of CD8+ T cells secreting IFNgamma. Nevertheless, the DNA-based immunization elicited no CD4+ T cell responses. However, when pro-inflammatory stimuli were given before or after DNA-based immunization, the HBsAg was cleared from the serum. This model provides evidence that HBsAg displayed a strong tolerogenic effect on the CD4+ T cell compartment. We also carried out a phase I trial evaluating tolerance to vaccination with a naked DNA vaccine encoding the small and middle envelope proteins in ten patients chronically infected with HBV who did not respond to existing treatments. This vaccination was well tolerated. In two patients a decrease in viral DNA levels accompanied by an HBe/anti-HBe seroconversion was observed. In four other patients the decrease was only transient, even if a fourth injection was given. However, after genetic vaccination, we demonstrated the induction or reactivation of IFNgamma-secreting envelope-specific T-cells in ail patients

L'hépatite chronique B (HCB) peut évoluer vers la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire. Mes travaux de thèse ont consisté à évaluer le pouvoir prédictif de marqueurs non-invasifs de l'hôte et du virus vis-à-vis de la réactivation chez les patients AgHBe négatif asymptomatiques et de la sévérité de l'atteinte hépatique. Un total de 129 et 377 patients ont été inclus dans la première et la deuxième étude, respectivement. Dans une première partie, un seuil d'AgHBs > 1000 UI/mL associé à un seuil d'ADN-VHB > 200 UI/mL permet d'identifier dès la première visite les patients AgHBe négatif risquant de réactiver (sensibilité : 92 %, VPN : 96 %). Ces patients doivent être traités pour éviter la progression de la fibrose. Un seuil d'AgHBs < 1000 UI/mL ainsi qu'une décroissance annuelle > 0,3 logioUl/mL permettent de prédire la perte de l'AgHBs (VPP : 89 %, VPN : 95 %). Dans une seconde partie, l'âge (p < 0,0001), les titres d'ALT (p = 0,02) et d'ADN-VHB (p = 0,0006) et la présence de mutants du VHB (promoteur basal du core (BCP) et precore (PC), p < 0,0001) sont indépendamment associés à la fibrose significative (METAVIR > F2). La combinaison de ces 4 variables non-invasives permet de prédire avec précision (c-index = 0,76 [95 % IC 0,71-0,81]) la fibrose significative chez les patients atteints d'HCB. La forte association de la mutation du BCP avec la sévérité de la maladie suggère son influence sur l'évolution de l'histoire naturelle de la maladie. Ces travaux de thèse ont permis de caractériser plusieurs marqueurs non-invasifs cliniquement pertinents pour améliorer le suivi des patients atteints d'HCB et aider à la décision d'initier un traitement
Chronic hepatitis B (CHB) infection is associated with an increased risk of cirrhosis and hepatocellular carcinoma. The aim of my thesis was to study both host and viral non-invasive markers to predict i) the viral reactivation in asymptomatic HBeAg negative patients and ii) the severity of liver fibrosis. A total of 129 and 377 patients were respectively included in the two studies. First, a combination of HBsAg > 1000 IU/mL and HBV-DNA > 200 IU/mL at the first visit, allows to identify HBeAg negative CHB patients who are at high risk of reactivation with a high sensitivity (92 %) and negative predictive value (NPV, 96 %). These patients will benefit from a treatment to limit the progression of liver disease. Interestingly, a single HBsAg measurement < 1000 UI/mL or an annual decrease > 0. 3 logioUl/mL predict HBsAg seroclearance (PPV: 89 %, NPV: 95 %). We next investigated factors associated with significant fibrosis (METAVIR >F2). Advanced age (p < 0. 0001), ALT level (p = 0. 02), HBV-DNA viral load (p = 0. 0006) and the presence of HBV variants (basal core promoter (BCP) and precore (PC), p < 0. 0001) are independently associated with significant fibrosis (METAVIR >F2). The combination of these 4 non-invasive variables accurately predicts significant fibrosis (c-index = 0. 76 [95% IC 0. 71-0. 81]) in CHB patients. The strong association of the BCP mutation with the severity of the disease suggests its impact on the natural history of CHB. In this work, we characterized several non-invasive markers clinically relevant to improve the management of CHB patients in particular regarding the decision to initiate a treatment

L’hépatite B chronique touche environ 257 millions de personnes dans le monde. La perte de l’antigène HBs (AgHBs), marqueur de guérison fonctionnelle, n’est que très rarement observée, même sous traitement antiviral (3-16 %). Les protéines d’enveloppe du virus de l’hépatite B (VHB), formant l’AgHBs, sont très variables et cruciales pour le pouvoir infectieux du virus de l’hépatite B (VHB) et la physiopathologie. Nous avons émis l’hypothèse que cette variabilité pourrait expliquer, au moins partiellement, l’évolution de l’infection par le VHB, évaluée par la clairance de l’AgHBs, chez des patients traités ou non par analogues nucléos(t)idiques anti-VHB. Chez 29 patients infectés par différents génotypes du VHB (A, C et D), présentant différents profils cliniques (infection aigüe ou chronique, co-infection VHB/VIH) et thérapeutiques, une très grande variabilité des protéines d’enveloppe du VHB a été mise en évidence. Chez ces patients, la persistance de l’AgHBs était corrélée avec la présence de mutations et délétions localisées dans des régions des protéines d’enveloppe virale jouant un rôle important dans la reconnaissance du virus par le système immunitaire. Ces résultats renforcent l’hypothèse que l’étude des protéines d’enveloppe du VHB pourrait mettre en évidence des signatures moléculaires influençant le fitness du VHB et par conséquent l’évolution clinique de la maladie liée à l’infection par le VHB
Chronic hepatitis B affects about 257 million people worldwide. The loss of HBS antigen (HBsAg), a marker of the functional cure, is very rarely observed, even on anti-HBV treatment (3-16%). The hepatitis B virus (HBV) envelope proteins (HBsAg) are highly variable and crucial for the viral infectivity and pathogeny. We hypothesized that the HBV variability in the envelope proteins could explain, at least partially, the evolution of HBV infection, evaluated by HBsAg clearance, in patients treated or not by anti-HBV nucleos(t)idic analogues. For 29 patients infected with different HBV genotypes (A, C and D), presenting different clinical profiles (acute or chronic infection, HBV/HIV co-infection) and therapies, a very high variability of HBV envelope proteins was observed. In these patients, the persistence of HBsAg was correlated with the presence of mutations and deletions located in areas that play a key role in the viral recognition by the immune system. These results reinforce the hypothesis that the study of HBV envelope proteins could highlight molecular signatures influencing HBV fitness which would subsequently modify the clinical evolution of HBV-related disease