Academic literature on the topic 'Antihypertenseur central'

Jusqu'à ce jour, la pression artérielle a toujours été mesurée au niveau huméral par sphygmomanométrie. Il existe pourtant depuis quelques années un outil non invasif permettant d'estimer la pression régnant dans l'aorte. Cela est rendu possible grâce à la mesure par tonométrie d'aplanation de l'onde de pouls au niveau de l'artère radiale, avec conversion ultérieure en une onde de pression centrale par une méthode mathématique (fonction de transfert). Cette mesure peut nous renseigner au mieux sur la pression à proximité des organes cibles, une pression influencée par les ondes de réflexion connues pour augmenter la pression systolique en cas de compliance artérielle diminuée. De plus certaines études récentes montrent que pour une pression périphérique identique, des traitements antihypertenseurs différents n'ont pas le même impact sur la pression systolique centrale.

De nombreux médicaments ont été mentionnés comme ayant des effets adverses sur les fonctions sexuelles. L'interférence avec l'éjaculation chez l'homme, l'échec à atteindre l'orgasme chez la femme, la libido diminuée peuvent survenir avec n'importe quel médicament ayant une action centrale ou qui agit sur le système nerveux sympathique. En fait, l'incidence des effets sexuels aversifs n'est pas bien documentée. Les effets qui mènent à un dysfonctionnement sexuel sont rapportés par les patients même s'ils sont eux-mêmes réticents à en discuter avec leur médecin. Antihistaminiques, antihypertenseurs, anticholinergiques, antidépresseurs, antipsychotiques et tranquillisants mineurs peuvent avoir un effet négatif sur la fonction sexuelle. Parce que les personnes âgées sont sensibles aux effets adversifs des médicaments, on s'attend à ce qu'elles vivent plus d'effets secondaires avec leur vie sexuelle avec des médicaments communément prescrits, que les jeunes. Restreindre l'usage des médicaments et une écoute attentive pourraient aider les patients à restaurer une vie sexuelle normale.

L’aminopeptidase A (APA) est impliquée dans le cerveau dans la conversion de l’angiotensine II (AngII) en angiotensine III (AngIII) alors que l'aminopeptidase N métabolise l'AngIII en AngIV. L’AngIII, et non l’AngII comme établi à la périphérie, est l'un des principaux peptides effecteurs du système rénine-angiotensine (SRA) cérébral qui exerce un effet stimulateur tonique sur le contrôle de la pression artérielle (PA) chez le rat hypertendu. Par conséquent, l’APA, l'enzyme qui dans le cerveau donne naissance à l'AngIII, constitue une cible thérapeutique potentielle pour le traitement de l’hypertension artérielle (HTA). Dans cet objectif, l'équipe du Pr B. P. Roques en collaboration avec notre laboratoire a développé une prodrogue du premier inhibiteur spécifique et sélectif de l'APA, l'EC33. Le RB150 est composé de deux molécules d'EC33 reliées par un pont disulfure. La présence de ce pont empêche le RB150 d'interagir avec l'atome de zinc présent dans le site actif de l'APA et essentiel à son activité catalytique. Par contre, il permet au RB150 après administration par voie intraveineuse de pénétrer dans le cerveau. Dans le cerveau, le pont disulfure est clivé par des réductases donnant naissance à deux molécules actives d'EC33 qui bloquent l'APA. Mes travaux de thèse ont contribué à montrer que le RB150 administré par voie orale chez le rat hypertendu DOCA(acétate de désoxycorticostérone)-sel, un modèle d'HTA dépendant du sel, traverse les barrières intestinale, hépatique et hématoencéphalique, pénètre dans le cerveau, inhibe l'activité APA cérébrale, bloque la formation de l'AngIII cérébrale et normalise la PA pendant plusieurs heures (ED50 1mg/kg). Cette baisse de la PA est due en partie à une baisse de la sécrétion de vasopressine dans la circulation sanguine qui provoque une augmentation de la diurèse et diminue ainsi le volume sanguin contribuant à ramener la pression artérielle à une valeur physiologique. Ces résultats m'ont conduit à étudier les effets du RB150 dans un autre modèle génétique d’HTA, le rat spontanément hypertendu (SHR). Ce modèle réagit positivement au traitement par le RB150, mais il est moins sensible que le modèle du rat DOCA-sel. Ceci est principalement lié au fait que le RB150 administré par voie orale a plus de difficulté à pénétrer dans le cerveau du rat SHR par rapport au rat DOCA-sel. Cependant comme le RB 150 ne présente aucune toxicité chez le rat jusqu’à une dose de 1g par kg, il a été possible de définir son ED50 chez le rat SHR, autour de 30 mg/kg. La baisse de PA observée chez le rat SHR après administration par voie orale du RB150 est due en partie à une inhibition du tonus sympathique qui aboutit à une baisse des résistances périphériques. Ces données suggèrent que le RB150 pourrait constituer le prototype d'une nouvelle classe d'agents antihypertenseurs à action centrale, actifs par voie orale. Les études précliniques réglementaires effectuées par la Société Quantum Genomics ont permis de démontrer l'innocuité du RB150 chez le rat et le chien ainsi qu'une bonne biodisponibilité du produit chez le chien. Nos travaux se poursuivent afin de finaliser l’aspect préclinique du RB150. Si le RB150 obtient les autorisations nécessaires, l'essai clinique phase 1 chez le volontaire sain pourra débuter rapidement

Le but de ce travail était d'étudier les rôles du monoxyde d'azote (NO) endogène et des canaux potassiques de rectification entrante de type GIRK " G-protein indwardly rectifier potassium channel " dans les effets cardiovasculaires centraux des catécholamines et des imidazolines. Les expériences ont été réalisées chez des lapins anesthésiés au pentobarbital et les drogues ont été administrées par voie intra-cisternale ou en injections dans le noyau réticulaire latéral (NRL) et/ou le noyau du faisceau solitaire (NFS). Les effets cardiovasculaires centraux des drogues qui agissent sur les récepteurs a2-adrénergiques (Ra2) du NFS mettent en jeu une voie neuronale GABAergique NFS/NRL qui est dépendante de NO. Au contraire, les effets de la stimulation des récepteurs I1 des imidazolines (RI1) du NRL ne sont pas dépendants de NO. Nous avons donc identifié un nouveau critère fonctionnel qui distingue résolument les mécanismes d'action des imidazolines (I1) et des catécholamines (a2) ayant une action hypotensive centrale : la dépendance de NO. Nous démontrons que les effets hypotenseurs centraux des imidazolines sélectives des RI1 du NRL mettent en jeu les canaux potassiques de type GIRK et que l'ouverture des canaux GIRK du NRL révèle l'effet hypotenseur d'une catécholamine sélective des Ra2, l'alpha-méthylnoradrénaline (a-MNA), injectée au même endroit
The aim of this study was to investigate the roles of nitric oxide (NO) and the G-protein inwardly rectifier potassium channel (GIRK) in the central cardiovascular effects of imidazolines and catecholamines. The experiments were performed in pentobarbital anaesthetized rabbits and the drugs were either administered intacisternally or micro-injected into the nucleus reticularis lateralis (NRL) and/or the nucleus tractus solitarii (NTS). The cardiovascular effects of drugs which act on the alpha2-adrenoceptors (a2-AR) of NTS influence a NTS/NRL neuronal GABAergic pathway. The activity of this pathway is dependent of NO. On the opposite, the effects obtained after NRL imidazoline receptor (I1R) stimulation were independent of NO. Therefore, we have identified a new functionnal criterion which discriminates the central mechanisms of action of the hypotensive effects of imidazolines and catecholamines, i. E the dependence of NO. In addition, we demonstrated that the hypotensive effects of I1R selective drugs involve GIRK channels activation and the opening of these channels reveals the hypotensive effect of alpha-methylnoradrenaline (a-MNA), a catecholamine selective for a2-AR, injected into the same site

Nous avons realise une exploration fonctionnelle de systemes catecholaminergiques modulateurs de la fonction cardiovasculaire dans le systeme nerveux central (regions du noyau reticulaire lateral nrl et du noyau du faisceau solitaire nfs), ou dans la regulation de la vigilance (locus coeruleus). Nous avons utilise une technique d'electrochimie in vivo, la voltametrie differentielle, qui permet l'etude des variations de l'activite metabolique des neurones catecholaminergiques in situ. Nos resultats montrent: 1) que l'effet hypotenseur de la clonidine et de ses analogues est du non pas a la mise en jeu des recepteurs alpha-adrenergiques mais plutot a celle de recepteurs specifiques aux imidazolines dans la region ventro-laterale du bulbe rachidien; 2) l'existence d'un systeme imidazolinergique modulateur du tonus vasomoteur chez le rat normotendu; 3) la possibilite de dissocier les mecanismes pharmacologiques impliques dans les effets hypotenseur et sedatif de ces substances qui seraient attribues respectivement a la mise en jeu des recepteurs imidazolinergiques et des recepteurs alpha-adrenergiques; 4) l'effet hypotenseur de la clonidine chez le rat spontanement hypertendu ne peut vraisemblablement etre attribue a une action sur des recepteurs imidazolinergiques dans les regions du noyau reticulaire lateral ou du noyau du faisceau solitaire