Academic literature on the topic 'Antipaludiques – Synthèse'

Le paludisme est la première endémie mondiale en raison de la difficulté de contrôle des moustiques vecteurs et du problème de chimiorésistance à Plasmodium falciparum. La modification de molécules biologiquement actives par des entités organométalliques est un thème de recherche florissant. Dès le début des années 1960, des recherches ont été menées sur la potentialité offerte par de tels composés. Les antipaludéens des principales classes chimiques des schizontocides (des amino-4-quinoléines, des amino-4-acridines, des amino-alcools, des antimétabolites, des sesquiterpènes lactones naturelles et des agents oxydants directs) et des gaméticides (des amino-8-quinoléines) ont été modifiés par introduction d'un groupement ferrocényle afin d'obtenir des composés plus actifs. La molécule la plus prometteuse est la 7-chloro-4-[2-(N',N'-diméthylaminométhyl)- N-ferrocénylméthylamino]quinoléine qui est plus active que la Chloroquine in Vitro sur des clones de P. Falciparum chloroquino-résistants. Cette action schizontocide est confirmée in Vivo sur P. Berghei N et P. Yoelli NS.

Le paludisme est une maladie endémique sérieuse qui représente une menace importante de santé publique en Afrique, en Asie, Océanie, et en Amérique latine. Suite à la recrudescence de la résistance du parasite, à l’origine du paludisme, aux molécules actuellement commercialisées, il devient primordial de disposer de nouvelles molécules antipaludiques. Ce travail de thèse avait pour but l’extraction, l’hémisynthèse d’analogues de l’acide ursolique et enfin l’évaluation de l’activité antipaludique des composés ainsi obtenus. Sept produits naturels ont été extraits et purifiés à partir d’espèces sud américaines Ilex paraguariensis et Ilex dumosa. Il s’agit des triterpénes de l’acide ursolique et de l’acide oléanolique et les saponosides matésaponines peracetylées ou non. L’optimisation de l'activité antipaludique de l’acide ursolique, initialement décrite, a été réalisée par pharmacomodulation du noyau triterpénique en position 3 et 28. Parmi les différents analogues de l’acide ursolique obtenus, certains ont démontré des activités intéressantes de l'ordre de nanomolaire (IC50 78 to 964 nM). Ainsi, nous avons démontré l’importance du noyau triterpénique, du groupement acétyle en C-3 et l’importance des substitutions au niveau de l’azote terminal de la chaine bis-(3-aminopropyl)pipérazine pour l’activité antipaludique. Et ceci notamment à travers des études de relation structure-activité. Enfin, l’hypothèse que ces composés agissent sur l’inhibition de la formation de β-hémazoïne a été confirmée par des études in vitro (inhibition de la formation de la β-hématine) et de modélisation moléculaire
Malaria is a serious endemic disease that represents a major threat to public health in Africa, Asia, Oceania, and Latin America. The present study describes efforts to synthesize compounds in order to increase the antiplasmodial activity of triterpene skeleton by pharmacomodulation, especially at C-3 and C-28 of ursolic and oleanolic acids. Seven natural products, namely the triterpenes ursolic and oleanolic acids, and matesaponins peracetylated or not were obtained from the South American species Ilex sp. Through a rational design, based on the known molecular mechanism of the malaria disease, a series of new derivatives of ursolic acids were successfully synthesized. The best activity was observed with piperazinyl derivatives. Indeed, seven new piperazinyl analogues of ursolic acid showed significant activity in the order of nano molar range; low levels of cross-resistance to chloroquine were observed. This study had also contributed to provide better knowledge on structure-activity relationships (SAR) of these piperazine derivatives from ursolic acid. In this way, it was demonstrated the importance of the triterpene skeleton and the acetyl group at C-3 for antimalarial activity; piperazine was identified as a pharmacophore in this series. The importance of the hydrophilic framework attached at N terminal of the bis-(3-aminopropyl)piperazine joined to the triterpene ring was also characterized by quantitative structure-activity relationships (QSAR) approaches. A possible mechanism of interaction implicating binding of these compounds to β-haematin was supported by in vitro tests and molecular modeling

Les aculéatines sont des molécules naturelles, biologiquement actives, isolées de Amomum aculeatum, une plante utilisée en médecine traditionnelle (Papouasie Nouvelle Guinée) pour le traitement des fièvres et du paludisme. L'approche synthétique développée dans le cadre de la synthèse totale énantiosélective de ces molécules utilise comme réaction clef une étape d'oxydation phénolique associée à une spiroannélation. L'étude de la réaction d'aldolisation diastéréosélective intervenant dans cette approche nous a permis d'étendre le champ d'application des inductions 1,3 anti (PMB) aux substrats non encombrés, mais également de mettre en évidence une induction 1,3 de type syn (Tr), rarement décrite dans la littérature.
A l'issue de la mise au point de cette synthèse deux thématiques ont été développées.
Un premier axe de recherche a visé l'étude de l'étape d'oxydation phénolique et, plus particulièrement, l'étude du piégeage du cation phénoxonium par différents hétéroatomes hybridés sp2 : l'oxygène d'une fonction cétone dans le cas des aculéatines, l'oxygène d'une fonction lactame lors d'une tentative de synthèse de la spiroleucettadine, ou encore l'azote d'une oxazoline au travers d'une approche synthétique d'un analogue des TAN.
D'un point de vue biologique, la synthèse d'analogues des aculéatines a rendu possible l'évaluation des paramètres importants intervenant dans trois activités biologiques (antipaludique, antitoxoplasmique, herbicide) possédant comme cible commune les plastes. Certaines caractéristiques structurales ont pu être dégagées des études de relation structure-activité. De même, deux molécules actives sur P. falciparum (CI50 de 80 et 90 nM) sont en cours d'étude in vivo.

La spéciophylline (ou Uncarine D) est une molécule extraite d’une plante africaine endémique Mitragyna inermis qui présente une activité antipaludique contre la souche chloroquinorésistante W2 de Plasmodium falciparum, un des parasites responsables du paludisme. Son mode d’action est encore inconnu et des quantités plus importantes de produit naturel sont nécessaires pour poursuivre les études d’activité biologiques. Ces quantités ne peuvent être fournies par extraction des feuilles de Mitragyna inermis. Les objectifs de ce travail ont été d’établir une méthodologie de synthèse énantiosélective du motif spiranique de la spéciophylline pour en réaliser la synthèse totale, d’étudier l’activité antiplasmodiale de sous-structures afin de déterminer le pharmacophore de la spéciophylline et de fournir des quantités suffisantes de spéciophylline pour continuer l’étude du mode d’action de cette molécule
Speciophyllin (or Uncarine D) is a natural product extracted from the endemic African plant Mitragyna inermis. It is active against Plasmodium falciparum’s chloroquine-resistant strain W2 which is one of the malaria responsible parasites. Speciophyllin’s action pathway remains unknown and more important amounts that cannot be provided by plant extraction are required to go on with the biologic activity studies. The aims of this work were to develop an enantioselective synthetic methodology to access speciophyllin’s spiranic core to be able to achieve its total synthesis. Through substructures synthesis and antiplasmodial activity evaluation we could study speciophyllin’s pharmacophore

Plasmodium falciparum, le parasite responsable des formes les plus graves de paludisme chez l’homme, est capable de développer des mécanismes de résistance aux antipaludiques. Une solution pour contrer la résistance aux antipaludiques est l’utilisation de réverseurs qui restaurent la sensibilité aux antipaludiques. Deux questions se posent : Existe-t'il une molécule capable de réverser la résistance à quatre antipaludiques de la famille des quinoléines ? Quelles sont les bases moléculaires de la réversion de la résistance ? Parmi les candidats, certains sont des réverseurs efficaces de la résistance aux quinoléines. Les profils de réversion sont très différents selon la quinoléine considérée, suggérant des mécanismes de réversion différents. Les résultats ont montré une association entre le polymorphisme des gènes pfcrt, pfmdr1, pfmrp et pfnhe-1 et la résistance à la chloroquine, la quinine et l’amodiaquine. Enfin, les résultats montrent des associations entre des mutations ponctuelles du gène pfcrt et la réversion de la chloroquinorésistance, et la mutation en position 1042 du gène pfmdr1 et la réversion de la résistance à la méfloquine par les dihydroéthanoanthracènes. Les mécanismes d’action de la quinine, la méfloquine et l’amodiaquine ainsi que le modèle détaillé de la résistance à la chloroquine doivent encore être précisés
The spread and development of resistant Plasmodium falciparum, responsible for the most severe cases of human malaria, is a huge obstacle to control malaria. The use of reversal agents is an issue to counter resistance. A reversal agent can restore antimalarial drug susceptibility. The aim of this study was to answer two questions. Is there a molecule able to reverse resistance to four quinoline drugs? What are the molecular bases of resistance reversion ? Among reversal agents, some showed a great efficiency of reversion. A profile of reversion was established for each studied quinoline. When profiles are compared, the differences between quinolines suggest a difference of reversal mechanisms. Results have shown an association between polymorphisms of pfcrt, pfmdr1, pfmrp and pfnhe-1 genes and chloroquine, quinine and amodiaquine resistances. Finally, results showed associations between single nucleotide polymorphisms on pfcrt gene and chloroquine resistance and between mutation on pfmdr1 1042 position and mefloquine resistance modulation by reversal agents of dihydroethanoanthracene series. Ways of action of quinine, mefloquine and amodiaquine and the precise model of chloroquine resistance have to be highlighted yet

Le paludisme est la première endémie parasitaire en termes d'incidence et de prévalence, dans les régions tropicales et sub-tropicales du globe. La résistance de plasmodium falciparum, l'agent pathogène le plus important de cette infection, aux antimalariques de première intention, tels que la chloroquine, s'est développée vers la fin des années 1950 en Asie du sud-est. A l'heure actuelle, toutes les zones impaludées sont concernées à des degrés divers par ce phénomène et très peu d'antipaludiques ont totalement conservé leur efficacité dans ces zones. Dans le cadre de la recherche et du développement de nouveaux pharmacophores de l'activité antiplasmodiale, cette étude est consacré à la synthèse puis à l'évaluation parasitologique de diaza-analogues du phénanthrène à visée antipaludique. A partir du motif 1, 10-phénanthroline, le plus actif de nos squelettes de base, une étude de pharmacomodulation prenant en compte différents facteurs, et permettant d'établir des relations structure-activité a été entreprise. Les approches des mécanismes d'action probables des molécules les plus actives, nous permettent d'envisager le développement de nouvelles molécules pléitropiques capables d'agir à la fois sur le catabolisme de l'hémoglobine et sur la respiration cellulaire mitochondriale associée à la biosynthèse des pyrimidines. Ce travail, à l'interface de la chimie et de la biologie, a finalement débouché sur une étude in vivo des composés les plus intéressants.

Ce travail porte sur plasmodium falciparum et se scinde en deux axes de recherche : nous avons d'abord évalué l'activité antipaludique de divers extrait et de molécules d'origines naturelles et de synthèse. Les extraits et les molécules naturelles proviennent de plantes africaines et vénézuéliennes utilisées par les tradipraticiens dans le traitement du paludisme. Les activités antiplasmodiales les plus intéressantes ont été trouvées avec l'acnistine L (Cl50=1,85 +- 0,55µM) pour les molécules d'origine vénézuéliennes avec l'acide ellagique (0,26 +- 0,03µM) pour les molécules d'origine africaine. Les molécules de synthèse proviennent d'un programme d'analyse et de pharmacomodulation de diaza-analogues du phénanthrène, la molécule la plus efficace est la molécule 2(4-chloro3(2-chloroéthyl)-2-méthyl, N10-méthyl-1,10phénanthroline) avec une Cl50 de 0,02+-0,02µM. Etc.

Malgré d'intenses recherches thérapeutiques, le paludisme est toujours la cause de plus d'un million de décès dans le monde chaque année. La situation est d'autant plus préoccupante que depuis plusieurs années, les parasites développent de plus en plus de résistances aux médicaments. Le travail présenté dans cette thèse porte sur la conception et la synthèse d'inhibiteurs de PfA-M1, une métalloaminopeptidase à zinc de Plasmodium falciparum isolée en 1998 par l'équipe du Professeur Schrével au Muséum d'Histoire Naturelle de Paris. Après une présentation générale du paludisme et des protéases parasitaires impliquées dans la dégradation de l'hémoglobine, la synthèse de composés ciblant l'une de ces protéases (PfA-M1) est décrite. Une première chimiothèque de 45 composés basée sur un motif quinoléine a été synthétisée et testée sur l'enzyme PfA-M1. Trois composés ont montré une bonne activité enzymatique et antiparasitaire. A partir de ces résultats, une seconde chimiothèque de 320 inhibiteurs potentiels basée sur un motif malonique – acide hydroxamique a été conçue. Un des composés s'est révélé très actif sur l'enzyme PfA-M1 (IC50 = 27 nM) et a été optimisé afin d'améliorer son activité enzymatique et antipaludique ainsi que ses propriétés pharmacocinétiques comme la stabilité plasmatique. Le meilleur composé obtenu à l'issue de cette optimisation possède une IC50 de 6 nM sur l'enzyme PfA-M1, un facteur de séléctivité de 230 vis-à-vis de l'aminopeptidase neutre de mammifère et une demi-vie plasmatique de 22 heures.

Les peroxydes cycliques tels que les facteurs G présentent des activités antipaludiques contre le Plasmodium falciparum, l'espèce responsable de la majorité des cas de décès dus au paludisme. Dans l'optique de développer de nouveaux antipaludiques dérivés des facteurs G, de nouveaux peroxydes cycliques analogues cyclopropyles du facteur G3, de nouveaux peroxydes tricycliques pontés et des molécules hybrides endoperoxyde-7-chloro-4-aminoquinoléine, ont été synthétisés. Les peroxydes cycliques ont été synthétisés par autoxydation. Cette réaction s'effectue via une addition d'oxygène triplet sur un précurseur diénol. Ces précurseurs sont obtenus par une procédure modifiée de type Knoevenagel en deux étapes à partir des di- et tri-cétones correspondantes. Les analogues cyclopropyles du G3 et les peroxydes tricycliques pontés ont présenté des activités in vitro faibles contre la souche 3D7 sensible à la chloroquine et la souche W2 résistante à la chloroquine de Plasmodium falciparum. Dans le but d'identifier les mécanismes qui ont lieu après le transfert électronique du pont peroxyde O-O et sa rupture homolytique, la réduction par le Fe(II) de l'endoperoxyde méthylé analogue cyclopropyle du facteur G3Me a été étudiée. La recombinaison intramoléculaire et la polymérisation sont les principaux mécanismes observés et peuvent expliquer la faible activité antipaludique de l'analogue cyclopropyle du facteur G3Me. Les molécules hybrides endoperoxyde-7-chloro-4-aminoquinoléine ont été obtenues selon deux voies de synthèse : par autoxydation des précurseurs contenant le motif quinoléine ou par couplage du peroxyde cyclique avec un dérivé 7-chloro-4-aminoquinoléine. Les molécules hybrides ont présenté des activités antipaludiques intéressantes, inférieures au micromolaire. La molécule hybride la plus active, obtenue par couplage, possède des activités antipaludiques de l'ordre de 10 nM
G-factors are cyclic peroxyketals, exhibiting antimalarial activity against Plasmodium falciparum, the species responsible of the majority of deaths due to malaria. In order to develop new antimalarial G-factor derivatives, new cyclic peroxyketals containing cyclopropyl moieties, new bridged tricyclic peroxyketals and endoperoxide-7-chloro-4-aminoquinoline hybrid compounds were synthesized. Cyclic peroxides were prepared by autoxidation. This reaction proceeds via addition of triplet dioxygen on dienol precursor. The precursors were obtained through a modified Knoevenagel type two-step procedure from corresponding cyclic di- and tri-ketones and bicyclic diketones. Endoperoxides with cyclopropyl moieties and bridged endoperoxides showed low in vitro activities against the chloroquine sensitive strain 3D7 and the chloroquine resistant strain W2 of Plasmodium falciparum. In order to understand the mode of action of the methylated endoperoxyde with the cyclopropyl moieties, Fe(II) induced reduction was carried on and mechanisms implicated after the electron transfer in the O-O bond and its homolytic breaking were studied. Self-quenching and polymerization were suggested as being the major mechanisms explaining the low antimalarial activities. Endoperoxide-7-chloro-4-aminoquinoline hybrid compounds were obtained following two methodologies: by autoxidation of precursors containing the aminoquinoline moities or by coupling of the endoperoxide compound with the 7-chloro-4-aminoquinoline compound. The synthesized hybrid compounds exhibited interesting antimalarial activities, lower than the micromolar range. Especially, the most active hybrid compound, obtained by coupling, showed antimalarial activities in the 10 nM range