Dissertations / Theses: 'Antipaludiques – Synthèse'

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Biot, Christophe. "Molécules ferrocéniques antipaludiques : synthèse, caractérisation et activité." Lille 1, 1998. https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/Th_Num/1998/50376-1998-462.pdf.

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Abstract:

Le paludisme est la première endémie mondiale en raison de la difficulté de contrôle des moustiques vecteurs et du problème de chimiorésistance à Plasmodium falciparum. La modification de molécules biologiquement actives par des entités organométalliques est un thème de recherche florissant. Dès le début des années 1960, des recherches ont été menées sur la potentialité offerte par de tels composés. Les antipaludéens des principales classes chimiques des schizontocides (des amino-4-quinoléines, des amino-4-acridines, des amino-alcools, des antimétabolites, des sesquiterpènes lactones naturelles et des agents oxydants directs) et des gaméticides (des amino-8-quinoléines) ont été modifiés par introduction d'un groupement ferrocényle afin d'obtenir des composés plus actifs. La molécule la plus prometteuse est la 7-chloro-4-[2-(N',N'-diméthylaminométhyl)- N-ferrocénylméthylamino]quinoléine qui est plus active que la Chloroquine in Vitro sur des clones de P. Falciparum chloroquino-résistants. Cette action schizontocide est confirmée in Vivo sur P. Berghei N et P. Yoelli NS.

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Cointeaux, Laure. "Peroxydes antipaludiques analogues de terpènes naturels : synthèse et évaluation." Paris 11, 2002. http://www.theses.fr/2002PA114833.

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Baggio, Gnoatto Simone Cristina. "Conception et synthèse de nouveaux dérivés de génines triterpéniques d'Ilex à visée antipaludique." Amiens, 2007. http://www.theses.fr/2007AMIED006.

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Abstract:

Le paludisme est une maladie endémique sérieuse qui représente une menace importante de santé publique en Afrique, en Asie, Océanie, et en Amérique latine. Suite à la recrudescence de la résistance du parasite, à l’origine du paludisme, aux molécules actuellement commercialisées, il devient primordial de disposer de nouvelles molécules antipaludiques. Ce travail de thèse avait pour but l’extraction, l’hémisynthèse d’analogues de l’acide ursolique et enfin l’évaluation de l’activité antipaludique des composés ainsi obtenus. Sept produits naturels ont été extraits et purifiés à partir d’espèces sud américaines Ilex paraguariensis et Ilex dumosa. Il s’agit des triterpénes de l’acide ursolique et de l’acide oléanolique et les saponosides matésaponines peracetylées ou non. L’optimisation de l'activité antipaludique de l’acide ursolique, initialement décrite, a été réalisée par pharmacomodulation du noyau triterpénique en position 3 et 28. Parmi les différents analogues de l’acide ursolique obtenus, certains ont démontré des activités intéressantes de l'ordre de nanomolaire (IC50 78 to 964 nM). Ainsi, nous avons démontré l’importance du noyau triterpénique, du groupement acétyle en C-3 et l’importance des substitutions au niveau de l’azote terminal de la chaine bis-(3-aminopropyl)pipérazine pour l’activité antipaludique. Et ceci notamment à travers des études de relation structure-activité. Enfin, l’hypothèse que ces composés agissent sur l’inhibition de la formation de β-hémazoïne a été confirmée par des études in vitro (inhibition de la formation de la β-hématine) et de modélisation moléculaire
Malaria is a serious endemic disease that represents a major threat to public health in Africa, Asia, Oceania, and Latin America. The present study describes efforts to synthesize compounds in order to increase the antiplasmodial activity of triterpene skeleton by pharmacomodulation, especially at C-3 and C-28 of ursolic and oleanolic acids. Seven natural products, namely the triterpenes ursolic and oleanolic acids, and matesaponins peracetylated or not were obtained from the South American species Ilex sp. Through a rational design, based on the known molecular mechanism of the malaria disease, a series of new derivatives of ursolic acids were successfully synthesized. The best activity was observed with piperazinyl derivatives. Indeed, seven new piperazinyl analogues of ursolic acid showed significant activity in the order of nano molar range; low levels of cross-resistance to chloroquine were observed. This study had also contributed to provide better knowledge on structure-activity relationships (SAR) of these piperazine derivatives from ursolic acid. In this way, it was demonstrated the importance of the triterpene skeleton and the acetyl group at C-3 for antimalarial activity; piperazine was identified as a pharmacophore in this series. The importance of the hydrophilic framework attached at N terminal of the bis-(3-aminopropyl)piperazine joined to the triterpene ring was also characterized by quantitative structure-activity relationships (QSAR) approaches. A possible mechanism of interaction implicating binding of these compounds to β-haematin was supported by in vitro tests and molecular modeling

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Peuchmaur, Marine. "Synthèse de composés polyspiranniques par oxydation phénolique -Synthèse totale des aculéatines et d'analogues antipaludiques." Phd thesis, Université Joseph Fourier (Grenoble), 2007. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00188364.

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Abstract:

Les aculéatines sont des molécules naturelles, biologiquement actives, isolées de Amomum aculeatum, une plante utilisée en médecine traditionnelle (Papouasie Nouvelle Guinée) pour le traitement des fièvres et du paludisme. L'approche synthétique développée dans le cadre de la synthèse totale énantiosélective de ces molécules utilise comme réaction clef une étape d'oxydation phénolique associée à une spiroannélation. L'étude de la réaction d'aldolisation diastéréosélective intervenant dans cette approche nous a permis d'étendre le champ d'application des inductions 1,3 anti (PMB) aux substrats non encombrés, mais également de mettre en évidence une induction 1,3 de type syn (Tr), rarement décrite dans la littérature.
A l'issue de la mise au point de cette synthèse deux thématiques ont été développées.
Un premier axe de recherche a visé l'étude de l'étape d'oxydation phénolique et, plus particulièrement, l'étude du piégeage du cation phénoxonium par différents hétéroatomes hybridés sp2 : l'oxygène d'une fonction cétone dans le cas des aculéatines, l'oxygène d'une fonction lactame lors d'une tentative de synthèse de la spiroleucettadine, ou encore l'azote d'une oxazoline au travers d'une approche synthétique d'un analogue des TAN.
D'un point de vue biologique, la synthèse d'analogues des aculéatines a rendu possible l'évaluation des paramètres importants intervenant dans trois activités biologiques (antipaludique, antitoxoplasmique, herbicide) possédant comme cible commune les plastes. Certaines caractéristiques structurales ont pu être dégagées des études de relation structure-activité. De même, deux molécules actives sur P. falciparum (CI50 de 80 et 90 nM) sont en cours d'étude in vivo.

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Pierrot, David. "Etude de nouveaux agents antipaludiques innovants : design, synthèse et bioactivité." Thesis, Aix-Marseille, 2014. http://www.theses.fr/2014AIXM4365.

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Abstract:

La spéciophylline (ou Uncarine D) est une molécule extraite d’une plante africaine endémique Mitragyna inermis qui présente une activité antipaludique contre la souche chloroquinorésistante W2 de Plasmodium falciparum, un des parasites responsables du paludisme. Son mode d’action est encore inconnu et des quantités plus importantes de produit naturel sont nécessaires pour poursuivre les études d’activité biologiques. Ces quantités ne peuvent être fournies par extraction des feuilles de Mitragyna inermis. Les objectifs de ce travail ont été d’établir une méthodologie de synthèse énantiosélective du motif spiranique de la spéciophylline pour en réaliser la synthèse totale, d’étudier l’activité antiplasmodiale de sous-structures afin de déterminer le pharmacophore de la spéciophylline et de fournir des quantités suffisantes de spéciophylline pour continuer l’étude du mode d’action de cette molécule
Speciophyllin (or Uncarine D) is a natural product extracted from the endemic African plant Mitragyna inermis. It is active against Plasmodium falciparum’s chloroquine-resistant strain W2 which is one of the malaria responsible parasites. Speciophyllin’s action pathway remains unknown and more important amounts that cannot be provided by plant extraction are required to go on with the biologic activity studies. The aims of this work were to develop an enantioselective synthetic methodology to access speciophyllin’s spiranic core to be able to achieve its total synthesis. Through substructures synthesis and antiplasmodial activity evaluation we could study speciophyllin’s pharmacophore

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Henry, Maud. "Réversion de la résistance aux quinoléines par des molécules de synthèse chez plasmodium falciparum." Aix-Marseille 2, 2007. http://www.theses.fr/2007AIX20677.

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Abstract:

Plasmodium falciparum, le parasite responsable des formes les plus graves de paludisme chez l’homme, est capable de développer des mécanismes de résistance aux antipaludiques. Une solution pour contrer la résistance aux antipaludiques est l’utilisation de réverseurs qui restaurent la sensibilité aux antipaludiques. Deux questions se posent : Existe-t'il une molécule capable de réverser la résistance à quatre antipaludiques de la famille des quinoléines ? Quelles sont les bases moléculaires de la réversion de la résistance ? Parmi les candidats, certains sont des réverseurs efficaces de la résistance aux quinoléines. Les profils de réversion sont très différents selon la quinoléine considérée, suggérant des mécanismes de réversion différents. Les résultats ont montré une association entre le polymorphisme des gènes pfcrt, pfmdr1, pfmrp et pfnhe-1 et la résistance à la chloroquine, la quinine et l’amodiaquine. Enfin, les résultats montrent des associations entre des mutations ponctuelles du gène pfcrt et la réversion de la chloroquinorésistance, et la mutation en position 1042 du gène pfmdr1 et la réversion de la résistance à la méfloquine par les dihydroéthanoanthracènes. Les mécanismes d’action de la quinine, la méfloquine et l’amodiaquine ainsi que le modèle détaillé de la résistance à la chloroquine doivent encore être précisés
The spread and development of resistant Plasmodium falciparum, responsible for the most severe cases of human malaria, is a huge obstacle to control malaria. The use of reversal agents is an issue to counter resistance. A reversal agent can restore antimalarial drug susceptibility. The aim of this study was to answer two questions. Is there a molecule able to reverse resistance to four quinoline drugs? What are the molecular bases of resistance reversion ? Among reversal agents, some showed a great efficiency of reversion. A profile of reversion was established for each studied quinoline. When profiles are compared, the differences between quinolines suggest a difference of reversal mechanisms. Results have shown an association between polymorphisms of pfcrt, pfmdr1, pfmrp and pfnhe-1 genes and chloroquine, quinine and amodiaquine resistances. Finally, results showed associations between single nucleotide polymorphisms on pfcrt gene and chloroquine resistance and between mutation on pfmdr1 1042 position and mefloquine resistance modulation by reversal agents of dihydroethanoanthracene series. Ways of action of quinine, mefloquine and amodiaquine and the precise model of chloroquine resistance have to be highlighted yet

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Yapi, Ange Désiré. "Synthèse, évaluation parasitologique et relations structure-activité d'une série de diaza-analogues du phénanthrène à visée antipaludique." Montpellier 1, 2002. http://www.theses.fr/2002MON13515.

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Abstract:

Le paludisme est la première endémie parasitaire en termes d'incidence et de prévalence, dans les régions tropicales et sub-tropicales du globe. La résistance de plasmodium falciparum, l'agent pathogène le plus important de cette infection, aux antimalariques de première intention, tels que la chloroquine, s'est développée vers la fin des années 1950 en Asie du sud-est. A l'heure actuelle, toutes les zones impaludées sont concernées à des degrés divers par ce phénomène et très peu d'antipaludiques ont totalement conservé leur efficacité dans ces zones. Dans le cadre de la recherche et du développement de nouveaux pharmacophores de l'activité antiplasmodiale, cette étude est consacré à la synthèse puis à l'évaluation parasitologique de diaza-analogues du phénanthrène à visée antipaludique. A partir du motif 1, 10-phénanthroline, le plus actif de nos squelettes de base, une étude de pharmacomodulation prenant en compte différents facteurs, et permettant d'établir des relations structure-activité a été entreprise. Les approches des mécanismes d'action probables des molécules les plus actives, nous permettent d'envisager le développement de nouvelles molécules pléitropiques capables d'agir à la fois sur le catabolisme de l'hémoglobine et sur la respiration cellulaire mitochondriale associée à la biosynthèse des pyrimidines. Ce travail, à l'interface de la chimie et de la biologie, a finalement débouché sur une étude in vivo des composés les plus intéressants.

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Hocquette, Antoine. "Evaluation d'antipaludiques naturels et de synthèse sur plasmodium falciparum et induction de résistance à la pyriméthamine." Montpellier 1, 2005. http://www.theses.fr/2005MON13517.

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Abstract:

Ce travail porte sur plasmodium falciparum et se scinde en deux axes de recherche : nous avons d'abord évalué l'activité antipaludique de divers extrait et de molécules d'origines naturelles et de synthèse. Les extraits et les molécules naturelles proviennent de plantes africaines et vénézuéliennes utilisées par les tradipraticiens dans le traitement du paludisme. Les activités antiplasmodiales les plus intéressantes ont été trouvées avec l'acnistine L (Cl50=1,85 +- 0,55µM) pour les molécules d'origine vénézuéliennes avec l'acide ellagique (0,26 +- 0,03µM) pour les molécules d'origine africaine. Les molécules de synthèse proviennent d'un programme d'analyse et de pharmacomodulation de diaza-analogues du phénanthrène, la molécule la plus efficace est la molécule 2(4-chloro3(2-chloroéthyl)-2-méthyl, N10-méthyl-1,10phénanthroline) avec une Cl50 de 0,02+-0,02µM. Etc.

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Flipo, Marion. "Conception, synthèse et évaluation biologique d'inhibiteurs de protéases à visée antipaludique." Lille 2, 2006. http://www.theses.fr/2006LIL2S032.

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Abstract:

Malgré d'intenses recherches thérapeutiques, le paludisme est toujours la cause de plus d'un million de décès dans le monde chaque année. La situation est d'autant plus préoccupante que depuis plusieurs années, les parasites développent de plus en plus de résistances aux médicaments. Le travail présenté dans cette thèse porte sur la conception et la synthèse d'inhibiteurs de PfA-M1, une métalloaminopeptidase à zinc de Plasmodium falciparum isolée en 1998 par l'équipe du Professeur Schrével au Muséum d'Histoire Naturelle de Paris. Après une présentation générale du paludisme et des protéases parasitaires impliquées dans la dégradation de l'hémoglobine, la synthèse de composés ciblant l'une de ces protéases (PfA-M1) est décrite. Une première chimiothèque de 45 composés basée sur un motif quinoléine a été synthétisée et testée sur l'enzyme PfA-M1. Trois composés ont montré une bonne activité enzymatique et antiparasitaire. A partir de ces résultats, une seconde chimiothèque de 320 inhibiteurs potentiels basée sur un motif malonique – acide hydroxamique a été conçue. Un des composés s'est révélé très actif sur l'enzyme PfA-M1 (IC50 = 27 nM) et a été optimisé afin d'améliorer son activité enzymatique et antipaludique ainsi que ses propriétés pharmacocinétiques comme la stabilité plasmatique. Le meilleur composé obtenu à l'issue de cette optimisation possède une IC50 de 6 nM sur l'enzyme PfA-M1, un facteur de séléctivité de 230 vis-à-vis de l'aminopeptidase neutre de mammifère et une demi-vie plasmatique de 22 heures.

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Ruiz, Jérémy. "Synthèse d'endopéroxydes analogues des facteurs G et évaluation de leurs propriétés antipaludiques." Toulouse 3, 2013. http://www.theses.fr/2013TOU30264.

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Abstract:

Les peroxydes cycliques tels que les facteurs G présentent des activités antipaludiques contre le Plasmodium falciparum, l'espèce responsable de la majorité des cas de décès dus au paludisme. Dans l'optique de développer de nouveaux antipaludiques dérivés des facteurs G, de nouveaux peroxydes cycliques analogues cyclopropyles du facteur G3, de nouveaux peroxydes tricycliques pontés et des molécules hybrides endoperoxyde-7-chloro-4-aminoquinoléine, ont été synthétisés. Les peroxydes cycliques ont été synthétisés par autoxydation. Cette réaction s'effectue via une addition d'oxygène triplet sur un précurseur diénol. Ces précurseurs sont obtenus par une procédure modifiée de type Knoevenagel en deux étapes à partir des di- et tri-cétones correspondantes. Les analogues cyclopropyles du G3 et les peroxydes tricycliques pontés ont présenté des activités in vitro faibles contre la souche 3D7 sensible à la chloroquine et la souche W2 résistante à la chloroquine de Plasmodium falciparum. Dans le but d'identifier les mécanismes qui ont lieu après le transfert électronique du pont peroxyde O-O et sa rupture homolytique, la réduction par le Fe(II) de l'endoperoxyde méthylé analogue cyclopropyle du facteur G3Me a été étudiée. La recombinaison intramoléculaire et la polymérisation sont les principaux mécanismes observés et peuvent expliquer la faible activité antipaludique de l'analogue cyclopropyle du facteur G3Me. Les molécules hybrides endoperoxyde-7-chloro-4-aminoquinoléine ont été obtenues selon deux voies de synthèse : par autoxydation des précurseurs contenant le motif quinoléine ou par couplage du peroxyde cyclique avec un dérivé 7-chloro-4-aminoquinoléine. Les molécules hybrides ont présenté des activités antipaludiques intéressantes, inférieures au micromolaire. La molécule hybride la plus active, obtenue par couplage, possède des activités antipaludiques de l'ordre de 10 nM
G-factors are cyclic peroxyketals, exhibiting antimalarial activity against Plasmodium falciparum, the species responsible of the majority of deaths due to malaria. In order to develop new antimalarial G-factor derivatives, new cyclic peroxyketals containing cyclopropyl moieties, new bridged tricyclic peroxyketals and endoperoxide-7-chloro-4-aminoquinoline hybrid compounds were synthesized. Cyclic peroxides were prepared by autoxidation. This reaction proceeds via addition of triplet dioxygen on dienol precursor. The precursors were obtained through a modified Knoevenagel type two-step procedure from corresponding cyclic di- and tri-ketones and bicyclic diketones. Endoperoxides with cyclopropyl moieties and bridged endoperoxides showed low in vitro activities against the chloroquine sensitive strain 3D7 and the chloroquine resistant strain W2 of Plasmodium falciparum. In order to understand the mode of action of the methylated endoperoxyde with the cyclopropyl moieties, Fe(II) induced reduction was carried on and mechanisms implicated after the electron transfer in the O-O bond and its homolytic breaking were studied. Self-quenching and polymerization were suggested as being the major mechanisms explaining the low antimalarial activities. Endoperoxide-7-chloro-4-aminoquinoline hybrid compounds were obtained following two methodologies: by autoxidation of precursors containing the aminoquinoline moities or by coupling of the endoperoxide compound with the 7-chloro-4-aminoquinoline compound. The synthesized hybrid compounds exhibited interesting antimalarial activities, lower than the micromolar range. Especially, the most active hybrid compound, obtained by coupling, showed antimalarial activities in the 10 nM range

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Traore, Mariam. "Synthèses et évaluations de nouveaux composés antipaludiques et antitoxoplasmoses." Phd thesis, Université de Grenoble, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00858336.

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Abstract:

Le paludisme est la maladie parasitaire la plus meurtrière qui touche 3,3 milliards de personne (la moitié de la population mondiale). En 2010, le nombre des décès dus au paludisme a été estimé à 655 milles, dont 91% des cas concerne le continent Africain. Ce sont les femmes enceintes et les enfants de moins de 5 ans (86% des décès) qui sont les plus vulnérables. Pour les pays africains le paludisme est non seulement une maladie due à la pauvreté, mais il est également la cause de la pauvreté. Face à ce fléau qui fait beaucoup de ravage dans les pays pauvres, il est urgent de trouver de nouveaux traitements efficaces et accessibles aux populations concernées. D'autre part, la toxoplasmose est une maladie parasitaire qui touche principalement les pays industrialisés (50% de la population française). Cette parasitose souvent bénigne chez les personnes immunocompétentes, est qualifiée de maladie opportuniste, car elle peut s'avérer dangereuse chez les femmes enceintes et chez les patients immunodéprimés (personnes atteintes du SIDA ou ayant subi des transplantations d'organe). Les parasites responsables de paludisme (P. falciparum) et de la toxoplasmose (T. gondii) appartiennent à la grande famille des apicomplexes, qui sont des organismes unicellulaires. Afin de concevoir de nouveaux composés antipaludiques et antitoxoplasmoses, nous nous sommes inspirés de produits d'origine naturelle qui sont les aculéatines et les cyclotétrapeptides analogues de FR235222. Afin d'optimiser les propriétés antiparasitaires de ces produits naturels, nous avons développé des méthodes de synthèse rapides en peu d'étapes. Des nouveaux analogues des aculéatines ont été obtenus en utilisant une stratégie de réactions en cascade et tandem d'oxydation phénolique induites par les réactifs à l'iode hypervalent (III). Des réactions de chimie radicalaire avec les xanthates et thioesters ont permis d'obtenir une grande diversité de cyclotétrapeptides analogues de FR235222. Les activités antiparasitaires des différents analogues obtenus ont été évaluées et certains se sont révélés actifs de l'ordre du nanomolaire.

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Helesbeux, Jean-Jacques. "Synthèse et évaluation biologique de dérivés phénoliques polyfonctionnalisés." Angers, 2002. http://www.theses.fr/2002ANGE0504.

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Abstract:

Une voie d'accès rapide et efficace au motif ortho-(2-hydroxy-3-méthylbut-3-ényl)phénol a été développée via une séquence photooxygénation-réduction appliquée au précurseur prénylé correspondant. En réalisant la photoxydation à -30°C, nous avons mis en évidence la formation de deux hydroperoxydes, secondaire et tertiaire. Ce dernier est instable et se dégrade lors du retour à température ambiante. Cette caractéristique a alors été mise à profit en réalisant la séquence photooxygénation-réduction à 15°C. Dans ces conditions, seul le dérivé alcool allylique secondaire est obtenu. Cette méthodologie a ensuite été appliquée à des composés prénylés appartenant à des séries différentes (acétophénone, phénol, coumarine, xanthone) et les dérivés de type ortho-(2-hydroxy-3-méthylbut-3-ényl)phénol sont obtenus avec des rendements compris entre 8% et 84%. La synthèse de motifs 2-isopropényl-2,3-dihydrobenzofuraniques a été réalisée à partir de dérivés ortho-(2-hydroxy-3-méthylbut-3-ényl)phénols placés dans les conditions de Mitsunobu. Dans un cas particulier, cette réaction fournit également des composés à structure dihydrobenzoxépinique, résultant d'un mécanisme de type Sn2'. Par la suite, la synthèse du motif 2-(1-hydroxy-1-méthyléthyl)-3-méthoxy-2,3-dihydrobenzofuranique a été envisagée via l'ouverture en milieu basique de dérivés sulfates cycliques. Dans ces conditions opératoires, ces derniers subissent un réarrangement original et conduisent à une structure de type 3-(1-hydroxy-1-méthyléthyl)-2-méthoxy-2,3-dihydrobenzofuranique, régioisomère de la structure désirée. De plus, la cycloperoxymercuriation de dérivés hydroperoxydes allyliques tertiaires a permis la synthèse de motifs 1,2-dioxolaniques. Le groupement bromomercurique est ensuite substitué par hydridodémercuriation en présence de borohydrure de sodium ou par bromodémercuriation en présence de dibrome. L'activité biologique de différents composés synthétisés a été évaluée dans trois domaines pharmacologiques principaux : cytotoxique, antifongique, antipaludique.

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Paunescu, Emilia. "Design, synthèse, analyse structurale et activité antipaludique des nouveaux analogues de l'amodiaquine et l'amopyroquine." Lille 2, 2007. http://www.theses.fr/2007LIL2S013.

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Abstract:

Une première direction de recherche a été centrée sur la conception, synthèse, analyse structurale et activité antipaludique de nouveaux analogues de l'amodiaquine et de l'amopyroquine. Après une introduction sur le paludisme, les mécanismes d'action des médicaments de la famille des 4-aminoquinoléiques, la structure et les propriétés thérapeutiques de ces composés, notre étude s'est focalisée sur l'amodiaquine et ses principaux dérivés. Notre approche stratégique ainsi que les produits cibles du projet sont présentés, mettant en évidence des fonctions d'intérêt, susceptibles d'apporter la diversité structurale. Les différentes voies de synthèse proposées et étudiées sont discutées et l'analyse structurale des dérivés obtenus est décrite. Les études biologiques d'inhibition de la croissance parasitaire et de cytotoxicité et les résultats physicochimiques des composés sont présentés. L'étude des relations structure-activité est ensuite détaillée, mettant en évidence les effets induits par la modification des groupements en position 4' de l'amodiaquine par des groupements hydrophobes (aryle, hétéroaryle ou alkyle) ou polaires (amines) et les modifications au niveau de la chaîne latérale amino (diéthylamine ou pyrrolidine). La deuxième direction de recherche abordée dans ce mémoire a été centrée sur la synthèse et l'analyse structurale des nouveaux podands contenants des unités structurales 4-aminoquinoléiques, comme précurseurs des produits de type cage.

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Monta, Sai͏̈dou. "Les antipaludiques naturels et de synthèse : utilisations et problèmes liés à la chimiorésistance." Paris 5, 1999. http://www.theses.fr/1999PA05P012.

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Abessolo, Huguette-Valérie. "Synthèse, activité antipaludique et mécanisme d'action d'analogues métallocéniques de la chloroquine." Lille 1, 2000. https://pepite-depot.univ-lille.fr/RESTREINT/Th_Num/2000/50376-2000-432.pdf.

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Abstract:

Le paludisme, cause par un protozoaire du genre plasmodium, demeure la premiere endemie tropicale. L'extension de la resistance de plasmodium falciparum aux antipaludeens existants et le manque de vaccin, rend necessaire et urgent le developpement de nouvelles molecules antimalariques de nouveaux composes metalloceniques inspires de la chloroquine, principal medicament antipaludique, ont ete synthetises par greffage d'un noyau ferrocenique. Deux d'entre eux, la 7-chloro-4-(n,n-dimethylaminomethyl)-n-ferrocenylmethylamino-quinoleine 1 (ferroquine) et la 7-chloro-4-(n-methyl-n-ethylaminomethyl)-n-ferrocenyl-methylaminoquinoleine 3, ont montre une activite antipaludique interessante sur p. Falciparum. La ferroquine a ete choisie pour l'etude du mecanisme d'action. Les effets ultrastructuraux et la localisation ont ete etudies dans des parasites traites par la ferroquine. L'activite inhibitrice sur la polymerisation de l'heme, principal mode d'action de la chloroquine, et l'interaction entre l'heme et la ferroquine ont ete egalement abordees.

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Schneider, Jérémy. "Étude d'aminoarylalcools énantiomériquement purs à visée antipaludique." Thesis, Amiens, 2018. http://www.theses.fr/2018AMIE0044.

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Abstract:

Le paludisme est une maladie induite par un parasite protozoaire, le Plasmodium. Parmi les cinq espèces de Plasmodium parasitant l'Homme, P. falciparum est le parasite qui cause la forme la plus grave de la maladie. Depuis 2001, l'Organisation mondiale de la santé (OMS) recommande des combinaisons thérapeutiques à base d'artémisinine (TCA). Cependant, l'émergence de parasites multi-résistants diminue l'efficacité de ces TCA. C’est pourquoi, le développement de nouveaux composés, actifs sur des souches résistantes au Plasmodium reste d'importance. Précédemment, une synthèse asymétrique permettant l'accès aux énantiomères 4-aminoquinoléine-méthanols (AQMs), analogues de la méfloquine, a été développée au laboratoire. Il a été montré que les énantiomères (S) étaient de 2 à 15 fois plus actifs par rapport à leurs analogues (R). Les dérivés étaient actifs de l'ordre du nanomolaire sur les souches de Pf3D7 (chloroquino-sensible) et PfW2 (chloroquinorésistante). Dans la continuité de ce travail, nous avons synthétisé et étudié de nouvelles séries chimiques, dérivées d'AQMs, de façon à : i) étudier l'effet des substituants aminés ; ii) restaurer la sensibilité des souches résistantes à la méfloquine ; ou encore iii) étudier l'effet de la nature de l'hétérocycle (fluorène vs quinoléine) en synthétisant des analogues énantiopurs de la luméfantrine. L'activité antipaludique, in vitro, des molécules a été évaluée sur les souches Pf3D7 et PfW2. Par la suite, la cytotoxicité et les propriétés pharmacocinétiques (ADMEs) in vitro des molécules les plus prometteuses ont été mesurées. Ces résultats, conduiront à l'évaluation de l'activité antipaludique in vivo d'un premier composé
Malaria is a disease induced by a protozoan parasite, Plasmodium. Among the five species of Plasmodium parasitizing humans, P. falciparum is the parasite which causes the most serious form of the disease. Since 2001, the World Health Organization (WHO) recommends artemisinin-based combination therapies (ACTs). However, the emergence of multi-resistant parasites decreases the effectiveness of these ACTs. Therefore, the development of new compounds active on Plasmodium resistant strains remains important. Previously, an asymmetric synthesis allowing access to 4-aminoalcohol-quinoline enantiomers (AQM), mefloquine analogs, was developed in the laboratory. Enantiomers (S) have been shown to be 2 to 15 -fold more active than their analogues (R). Derivatives were active on nanomolar range against Pf3D7 (chloroquine-sensitive) and PfW2 (chloroquine-resistant). In continuation of our work, we have synthesized and studied new chemical series, derived from AQMs, in order to: i) study the effect of amino substituents; ii) restore the susceptibility of mefloquine-resistant strains; or iii) study the effect of the nature of the heterocycle (fluorene vs quinoline) by synthesizing enantiopure lumefantrine analogs. The antimalarial activity, in vitro, was evaluated on Pf3D7 and PfW2 strains. Subsequently, the cytotoxicity and pharmacokinetic properties (ADME) in vitro of the most promising molecules were performed. These results will lead to the evaluation of the in vivo antimalarial activity of a first compound

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Marmillon, Christelle. "Développement de nouveaux antipaludiques, bloqueurs du transporteur de la choline, par synthèse sur support solide et par synthèse combinatoire en phase liquide." Montpellier 1, 1999. http://www.theses.fr/1999MON13502.

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Magueur, Guillaume. "Méthodologie de synthèse de composés di- et trifluorométhylés : application à la synthèse de dérivés fluorés de l'artémisinine." Paris 11, 2005. http://www.theses.fr/2005PA114803.

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Abstract:

Cette thèse s'articule autour de deux parties: la synthèse de dérivés trifluorométhylés de l'artémisinine en tant que composés à activité antipaludique, et la préparation d'amines propargyliques a-trifluorométhylées. Les dérivés de l'artémisinine sont de puissants antipaludiques également actifs sur les souches poly-résistantes du Plasmodium. Cependant, le mauvais profil pharmaceutique de ces composés nécessite la conception de nouveaux dérivés. Dans ce sens, les analogues trifluorométhylés de l'artéméther et l'artésunate, deux composés utilisés en clinique, ont été préparés. L'analogue CF3 de l'artéméther s'est montré 45 fois plus stable en milieu acide et 2 fois plus actif in vivo que l'artéméther. Dans la deuxième partie, nous nous sommes intéressés à la synthèse et à la réactivité des amines propargyliques a-trifluorométhylées. Les aldimines CF3 sont converties en amines propargyliques, lesquelles peuvent être réduites en amines allyliques Z ou E, ou en amines propargyliques a-CF2H.

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Camuzat-Dedenis, Boris. "Synthèse de 1,2,4-trioxanes à activité antipaludique : relations structures/activités et mécanime d'action." Paris 11, 2002. http://www.theses.fr/2002PA114830.

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Rivaud, Marion. "Les Benzo[c]phénanthridines antipaludiques d'origine naturelle : synthèse d'analogues et étude de leur mode d'action." Toulouse 3, 2012. http://thesesups.ups-tlse.fr/1684/.

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Abstract:

Lors de précédents travaux au laboratoire PharmaDev, des benzo[c]phénanthridines telles que la nitidine ont été extraites de Zanthoxylum rhoifolium, plante utilisée traditionnellement contre le paludisme en guyane. Ce type de molécules possède des activités intéressantes contre le paludisme et des études au laboratoire ont montré que la nitidine pouvait avoir un mode d'action similaire à celui de la chloroquine. Le but de ce travail est de synthétiser des dérivés de benzo[c]phénanthridines comportant une chaîne aminoalkyle. Cet ajout a pour but de favoriser l'inhibition de la formation d'hémozoïne au sein du parasite grâce à l'accumulation des composés aminoalkylés dans la vacuole digestive. Au cours de ce travail, nous avons synthétisé la norfagaronine en utilisant une synthèse publiée pour la nornitidine puis nous avons adapté cette synthèse pour obtenir la fagaronine. Nous avons, également pu obtenir des dérivés de la nitidine N-substitués. Les dérivés aminoalkylés envisagés devraient être obtenus rapidement à partir de la fagaronine et des dérivés synthétisés. La fagaronine très active in vitro sur P. Falciparum a également été testée in vivo. Ce produit a une excellente activité sur souris impaludées, équivalente à celle de la chloroquine. Le potentiel leishmanicide de la fagaronine et plusieurs autres benzo[c]phénanthridines a également été évalué. La chélérythrine possède une excellente activité in vitro, mais n'est pas active in vivo. La fagaridine par contre, malgré une activité plus modeste in vitro est active in vivo. Ce travail montre donc l'intérêt des benzo[c]phénanthridines comme antiparasitaires et ouvre la voie pour synthétiser des dérivés aminoalkylés susceptibles d'améliorer leur activité antipaludique
During previous work in Phamadev laboratory, nitidine and others benzo[c]phénanthridines have been isolated from Zanthoxylum rhoifolium, a plant traditionally used in French Guyana to treat malaria. Benzo[c]phenanthridines are known for their interesting antiplasmodial activities, and we showed that nitidine could have the same mechanism of action as chloroquine. The aim of this work is to synthetize benzo[c]phenanthridines bearing an aminoalkyl sidechain, in order to promote their accumulation in the plasmodial food vacuole, and optimize their antiplasmodial activity. During this work, norfagaronine was synthetized using a synthesis previously published for nornitidine. This synthesis was then adapted to obtain fagaronine. N-sustituted derivatives of nitidine have also been obtained. The targeted aminoalkyl derivatives should be obtained rapidly. Fagaronine was shown to be very active against P. Falciparum in vitro and was therefore tested in vivo. Fagaronine showed a very good in vivo activity, similar to chloroquine, on mice infected with P. Vinckei petteri. Antileishmanial activity of fagaronine and other benzo[c]phenanthridines has also been evaluated. Chelerythrine showed the best activity in vitro, but a lower activity in vivo. Fagaridine was the most active benzo[c]phenanthridine tested in vivo. This work shows that benzo[c]phenanthridines are interesting antimalarial and antileishmanial molecules and paves the way for structural optimisation

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Degardin, Mélissa. "Synthèse et activités antipaludiques de bis-alkylamidines N-monosubstituées, bis-alkylguanidines et de leurs bioprécurseurs de type amidoxime et O-dérivés." Montpellier 2, 2009. http://www.theses.fr/2009MON20165.

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Abstract:

Des stratégies prodrogues amidoxime et oxadiazolone ont été appliquées à de nouvelles drogues bis-alkylamidines N-monosubstituées que nous avons synthétisées selon une nouvelle stratégie divergente basée sur l'utilisation de la bis-alkyloxadiazolone N-substituée comme intermédiaire de synthèse. Des dérivés N-alkylsulfonyles de bis-alkylamidoximes ont été développés dans le but d'obtenir des structures stables in vitro tout en conservant de fortes activités orales. Enfin, de nouvelles drogues bis-alkylguanidines ont été synthétisées ainsi que leurs bioprécurseurs N-hydroxyguanidines, aminooxadiazolones et iminooxadiazolidinones. Les activités antipaludiques in vitro et in vivo des composés obtenus ont été évaluées
Amidoxime and oxadiazolone prodrug strategies have been applied to new N-monosubstituted bis-alkylamidine drugs which were synthesised by a new divergent strategy based on the use of the N-substitued bis-alkyloxadiazolone as an intermediate. Bis-alkylamidoxime N-alkylsulfonyles derivatives have been developed to obtain in vitro stable structures preserving potent oral activities. Finally, new bis-alkylguanidine drugs were synthesised as well as their bioprecursors N-hydroxyguanidines, aminooxadiazolones and iminooxadiazolidinones. In vitro and in vivo antiplasmodial activities of the obtained compounds were evaluated

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Najjar, Fadia. "Synthèse et propriétés redox de composés à visée antipaludique : analogues d'endopéroxydes naturels bicycliques." Toulouse 3, 2004. http://www.theses.fr/2004TOU30179.

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Abstract:

L'apparition dans la littérature de familles d'endoperoxydes possédant une activité antipaludique nous a incité à reprendre la synthèse des facteurs G endoperoxydes naturels et de composés apparentés, à rechercher le mécanisme de leur formation et à étudier leurs propriétés redox en relation avec leurs propriétés antipaludiques. Dans le premier chapitre, sont succinctement rappelées les grandes lignes de l'évolution des recherches dans le domaine antipaludique. Dans le deuxième chapitre sont exposés : la synthèse des précurseurs et des endoperoxydes apparentés au facteur G3, les études relatives à la fixation spontanée de l'oxygène et à la formation du pont endoperoxyde. Les activités antiplasmodiales de ces composés sont déterminées. Dans le troisième chapitre, les propriétés redox des composés synthétisés sont examinées. Dans le dernier chapitre, la synthèse d'autres analogues du G3 est exposée. Les comportements redox et les activités biologiques des composés obtenus sont évalués
As some endoperoxides are known for their efficient antimalarial activity, the synthesis of G factors and related compounds was undertaken, in order to test if these compounds are active against malaria; to study the mechanism of the peroxidic bridge formation, and to determine the redox properties of the compounds. In the first chapter, the recent results in the antimalarial area are briefly reported. In the second chapter, the synthesis of endoperoxides, related to G3 factor is described. Fixation of dioxygen on each dienol precursor occurs spontaneously leading to the O-O bridge formation and to the modified endoperoxides. Biological activities of the endoperoxides were determined by the Desjardins test. In the third chapter, the redox properties were studied for all the endoperoxides synthesized. In the last chapter, the synthesis was extended to others endoperoxides analogues of the G3. The redox behaviour and biological activities of these compounds were also evaluated

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Ibrahim, Nehal. "Application des nanotechnologies à l'amélioration des propriétés antipaludiques de substances naturelles et de composés de synthèse." Toulouse 3, 2012. http://www.theses.fr/2012TOU30194.

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Abstract:

La faible solubilité aqueuse de nombreux hits est un problème récurrent dans le processus de découverte de nouveaux médicaments. On estime que 60 % des nouvelles entités chimiques provenant directement de la synthèse font face à des problèmes de solubilité. Il en est de même de l'efficacité de certaines molécules à activités antipaludiques compromise par leur faible solubilité. Bien que l'antipaludique d'origine naturelle, l'artémisinine, ait été considéré comme le plus grand espoir mondial contre le paludisme par l'OMS en 2001, aucune formulation intraveineuse n'a été développée jusqu'à présent pour cette lactone sesquiterpénique insoluble dans l'eau. Autres exemples, les dérivés de la neolignane naturelle, la polysphorine, sont très actifs in vitro sur le stade hépatique de Plasmodium falciparum et les indolone-N-oxydes possèdent des propriétés antiplasmodiales très prometteuses. Les essais in vivo pour ces deux familles sont non-optimisés du fait d'un manque de solubilité de ces composés. L'objectif de cette thèse a été de développer des nanoformulations solubles dans l'eau de l'artémisinine, d'un dérivé de la polysphorine et des indolone-N-oxydes à l'aide de procédés de nanotechnologie. Les nanoparticules préparées à l'aide de l'albumine sérique humaine (HSA) ont été caractérisées par différentes méthodes spectroscopique et microscopique. Les nanosuspensions de la tête de série des indolone-N-oxydes ont permis pour la première fois une administration chez la souris par voie intraveineuse, sur modèles murins et sur souris humanisées, aboutissant à une chute de la parasitémie de 99,1 et 97,5 %, respectivement, avec une dose curative de 25 mg/kg proche de celle des antipaludiques de référence. Ces résultats marquants ouvrent la voie aux étapes précliniques. L'artémisinine, préparée de manière similaire sous forme de nanosuspension, a montré une efficacité supérieure à celle de l'artesunate sur les souris humanisées. Ces deux exemples démontrent l'intérêt des nanoformulations pour l'amélioration de l'activité antipaludique. L'interaction de trois indolone-N-oxydes avec l'albumine sérique humaine a été également étudiée, dans des conditions physiologiques simulées, par spectroscopie de fluorescence en combinaison avec l'absorption UV-visible et le dichroïsme circulaire. L'analyse des données de quenching de la fluorescence de la HSA par ces composés révèle la formation d'un complexe d'indolone-HSA à l'état fondamental avec des affinités modérées de l'ordre de 104 M-1attendues pour un candidat médicament. Les paramètres thermodynamiques, le changement de conformation de l'albumine et le site d'interaction ont été également étudiés
Poor aqueous solubility is a challenging problem in drug discovery. It is estimated that 60 % of new chemical entities coming directly from synthesis are facing solubility problems. The efficacy of promising natural and synthetic antimalarial drugs or drug candidates is compromised by their poor solubility. Although the natural antimalarial drug artemisinin has been considered as the greatest world hope against malaria by the WHO in 2001, no intravenous formulation has been developed for this water-insoluble sesquiterpene lactone so far. Derivatives of the natural neolignan polysphorin are highly active in vitro against the hepatic stage of Plasmodium falciparum. The indolone-N- oxides possess promising in vitro antiplasmodial properties; however the in vivo activities were less encouraging due to lack of solubility of these compounds. The aim of this thesis was to develop water-soluble nanoformulations of artemisinin, of a polysphorin derivative and of some indolone-N-oxides to improve their antimalarial properties using the nanotechnology. The nanoparticles prepared using Human Serum Albumin (HSA) have been characterized by different spectroscopic and microscopic methods. The nanosuspensions of an indolone-N-oxide lead allowed for the first time an intravenous administration in mice, on murine models and humanized mice, resulting in a reduction of parasitemia of 99. 1 and 97. 5 %, respectively, with a curative dose of 25 mg/kg, values comparable with those of reference antimalarials. These promising results pave the way for the preclinical stages. Artemisinin, prepared in a similar manner in the form of a nanosuspension, showed an efficacy superior to that of artesunate on humanized mice. These two examples demonstrate the importance of nanoformulations for the improvement of the antimalarial activity. The interaction of three indolone-N-oxides with human serum albumin has been also studied under simulated physiological conditions by fluorescence spectroscopy in combination with UV-visible absorption and Circular Dichroism spectroscopies. Analysis of fluorescence quenching data of HSA by these compounds revealed the formation of a ground state indolone-HSA complex with moderate binding affinities of the order 104 M-1 expected for drug candidates. The thermodynamic parameters, the conformational changes of HSA and the site of interaction were also investigated

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Alibert, Sandrine. "Synthèse de nouveaux dérivés 9,10-dihydro-9,10-éthano et éthénoanthracéniques : étude de leurs effets sur la résistance à la chloroquine chez Plasmodium falciparum." Aix-Marseille 2, 2002. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/2002AIX22952.pdf.

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Bernat, Virginie. "Synthèse, via une réaction d'autoxydation, d'endoperoxydes à visée antipaludique apparentes aux facteurs G." Toulouse 3, 2008. http://thesesups.ups-tlse.fr/379/.

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Abstract:

Dans le cadre de la recherche de nouveaux composés antipaludiques, notre équipe synthétise des analogues des facteurs G, endoperoxydes naturels, via une réaction de type Knoevenagel entre l'acide syncarpique et un aldéhyde suivie d'une réaction d'autoxydation spontanée. L'utilisation d'un hydroxy-aldéhyde protégé à cinq atomes de carbone a permis d'allonger la chaîne latérale. La déprotection du groupement silylé a conduit à une différence de réactivité entre les deux diastéréoisomères : l'un donnant des endoperoxydes pouvant être fonctionnalisés par des amines tandis que l'autre se réarrange de façon inattendue. Des mesures de chimiluminescence ont prouvé la formation d'un intermédiaire 1,2-dioxétane au cours de la décomposition du facteur G3 en milieu basique. L'utilisation d'un groupement protecteur benzylé, introduit via un amide de Weinreb, a conduit à la formation de tétrahydropyranes lors de l'autoxydation, ce qui confirme la formation d'intermédiaires biradicalaires au cours du processus d'oxygénation. Dans le cadre de la bithérapie covalente (deux motifs actifs distincts portés par un même composé), une voie de synthèse a été développée permettant l'accès à des molécules duales : les couplages endoperoxyde-cyanine et endoperoxyde-fluoroquinolone s'avèrent très prometteurs. Enfin, la variation des aldéhydes d'une part, des 1,3-dicétones d'autre part puis la modification simultanée des deux réactifs nécessaires à la réaction de type Knoevenagel ont permis d'élargir la famille des endoperoxydes apparentés aux facteurs G, d'étudier leurs propriétés antiplasmodiales et d'avancer dans la compréhension du mécanisme d'autoxydation
In the search for new antimalarial agents, our team synthesizes compounds related to natural endoperoxides G-factors by modified Knoevenagel reactions between syncarpic acid and aldehyde, followed by a spontaneous autoxidation step. First of all, a five-carbon protected hydroxy-aldehyde enabled to lengthen the lateral chain. Cleavage of the silyl group resulted in a difference in reactivity between the two diastereoisomers: one gave amino-endoperoxydes whereas, surprisingly, the other was decomposed. Chemiluminescence measurements proved the formation of a 1,2-dioxetane intermediates during the decomposition of the G3-factor in basic media. Then the use of a benzyl protecting group, introduced by Weinreb's amide, afforded tetrahydropyranes after the autoxidation, that corroborates the formation of biradical intermediates. Moreover in the context of covalent bitherapy (two distinct active entities borne by a same compound), a synthetic route was developed in order to access to dual molecules: the endoperoxide-cyanine and endoperoxide-fluoroquinolone coupling processes turn out to be very promising. Finally, variation of aldehydes on the one hand, 1,3-diketones on the other hand, and then simultaneous modification of the two reagents required for the Knoevenagel-type reaction allowed us to broaden the family of endoperoxydes related to G-factors, to estimate their antimalarial properties and to proceed in the understanding of the autoxydation mechanism

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Chorki, Fatima. "Dérivés fluorés de l'artémisinine : vers des composés solubles." Paris 11, 2002. http://www.theses.fr/2002PA114803.

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Chavain, Natascha. "Conception, synthèse, analyse structurale et activité antipaludique de dérivés de la ferroquine : investigation des mécanismes d'action." Thesis, Lille 1, 2008. http://www.theses.fr/2008LIL10050/document.

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Abstract:

La chimie bioorganométallique constitue une alternative intéressante pour faire face aux problèmes de chimiorésistance chez P. falciparum, agent principal du paludisme. Ce travail de recherche est centré sur la conception, la synthèse, l'analyse structurale et l'activité antipaludique de nouveaux dérivés de la ferroquine. A partir du squelette de la ferroquine, nous avons établi un programme de synthèse d'un grand nombre de dérivés à des fins de pharmacomodulation. L'analyse structurale conformationelle des dérivés obtenus est décrite. Les résultats des études biologiques d'inhibition de la croissance parasitaire sont très prometteurs et des relations structure-activité ont pu être dégagées. Des investigations plus complexes alliant des méthodes biochimiques et biophysiques concernant le mécanisme d'action de ces nouvelles molécules ont été réalisées et permettent de mieux comprendre le mécanisme d'action de la ferroquine
Bioorganometallic chemistry has shown to be an interesting alternative to face the problems of drug resistance in P. falciparum, the main causative agent of malaria. This research work is based on the design, synthe sis, structural characterisation and antimalarial activity ofnew ferroquine derivatives. Starting from the ferro quine skeleton, in order to make a pharmacomodulation, we have synthesized a large array of structurally various FQ derivatives. Structural characterisation of the se derivatives is described. The results of the biological studies on the inhibition of the parasite growth are very promising and structure-activity relationships have been brought out. Additional investigations using biochemical and biophysical methods have been done concerning the mechanism of action of these new compounds. This allows us to have a better understanding of the mechanism of action of ferroquine

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Sall, Cheikh. "Synthèse et étude de relation structure activité d'analogues structuraux à mobilité restreinte de la primaquine." Dijon, 2008. http://www.theses.fr/2008DIJOPE01.

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Abstract:

Plus de la moitié des cas du paludisme mondial se produit en Afrique au sud du Sahara, qui par son climat et son écologie tropicale crée les conditions favorables pour le développement des moustiques vecteurs intermédiaires du paludisme. La recrudescence de la pharmacorésistance du Plasmodium ssp et des moustiques, nous conduit à la recherche de nouvelles alternatives au niveau médicamenteux notamment à la mise au point d’un nouveau support original d’antipaludiques, en l’occurrence le motif 1,10-phénanthroline avec des activités pharmacologiques intéressantes. L’amélioration des activités biologiques de ce squelette par une série de pharmacomodulation a permis dans un premier temps d’accéder à des dérivés N-10 alkylés de 1,10-phénanthrolines sous forme de sel. Dans un deuxième temps, une analyse conformationelle de la primaquine par modélisation moléculaire a mis en évidence l’analogie structurale de certains dérivés de la 1,10-phénanthroline avec cet antipaludique, ce qui a permis d’accéder à une deuxième génération de molécules. Enfin, la mise au point d’une méthode d’oxydation originale a abouti à la préparation d’une troisième génération de dérivés possédant un cycle lactonique supplémentaire sur le motif 1,10-phénanthroline. Les activités biologiques in vitro de ces composés ont été évaluées sur le P. Falciparum. Les analogues à conformation compacte de la primaquine notamment ceux présentant un groupement méthoxy possèdent des activités antiplasmodiales et antigamétocides plus intéressantes que la primaquine. Des indices de sélectivité de ces compose��s ont également été déterminés en utilisant des lignées cellulaires cancéreuses
More half of the cases of world malaria occurs in Africa of the south-Sahara, which by its climate and its tropical ecology creates the favorables conditions for the development of mosquitos intermediate vectors of malaria. The rising up of the pharmacoresistance of Plasmodium ssp and the mosquitos, leads us in the search of new alternative at the medicamentous level in particular to the development of a new original structure to reason 1,10-phenanthroline with interesting pharmacological activities. The improvement of the biological activities of this skeleton by a series of pharmacomodulations led initially to the access of derived N-10 alkylated 1,10-phenanthrolines which are presented in the salt form. In the second time, a conformational analysis of the primaquine by molecular modeling highlighted the structural analogy of some derivatives of 1,10-phenanthroline with this drug, which made it possible to reach a second generation of molecules. Finally, the development of a original method of oxidation led to the preparation of a third generation of derivatives having an additional lactonic ring on the reason 1,10-phenanthroline. The biological activities in vitro of these compounds were evaluated on the P. Falciparum. The analogs with compact conformation of the primaquine in particular those presenting a methoxy group exhibit antiplasmodial and antigametocidal activities more interesting than primaquine. Selectivity indexes of of these compounds were also given by using cancer cell lines

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Grellepois, Fabienne. "Fonctionnalisation de l'artémisinine : nouveaux dérivés fluorés (monomères, dimères, chimères) à visée antipaludique et antitumorale. Contribution à l'étude du mode d'action." Paris 11, 2002. http://www.theses.fr/2002PA114820.

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Maether, Marie-Pierre. "Colorants streptocyanines : synthèse et évaluation des propriétés antiplasmodiales." Toulouse 3, 2011. http://www.theses.fr/2011TOU30003.

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Abstract:

Le paludisme tue environ 1 million de personnes par an et pour palier la résistance des parasites aux traitements existants, il est urgent de trouver de nouvelles classes d'antipaludiques. Dans ce but, des colorants polyméthines cationiques délocalisés de type streptocyanine ont été synthétisés par réaction de nucléophiles azotés variés sur des sels de carboxonium à longueur de chaîne polyméthine ajustable (5C, 7C, 9C). Des molécules hybrides streptocyanine/4-aminoquinoléine et streptocyanine/peroxyde cyclique ont également été conçues. Des activités in vitro submicromolaires ont été obtenues dans les trois séries avec les meilleures sélectivités pour les streptocyanines 5C simples et hybrides. L'étude RSA a montré que la longueur de la chaîne polyméthine et la nature des groupements terminaux azotés influencent de façon co-dépendante l'activité et la cytotoxicité. L'effet des groupements en para des phényles est modérée sauf s'ils sont fluorés et associés au motif morpholino. Les études menées pour évaluer le mode d'action indiquent que les trois streptocyanines simples étudiées ne forment pas de complexe avec l'hème et que les molécules 5C et 7C, contrairement à 9C, n'agiraient pas sur la réplication de l’ADN et la transcription de l'ARN, mais plutôt sur des protéines synthétisées en 1ère partie du cycle érythrocytaire. De plus, les observations en microscopie à fluorescence semblent montrer que seule 9C se concentre dans le compartiment nucléaire du parasite. Elle seule également interagirait avec des ODN simple et double brin. Les streptocyanines étudiées présentent aussi une activité gamétocytocide in vitro. Enfin, les propriétés rédox de plusieurs streptocyanines ont été étudiées
Malaria kills about 1 million people per year and parasites develop resistance to clinically used chemotherapeutic agents and prophylactic drugs. Therefore, an urgent need exists to develop new classes of antimalarial drugs. With this aim, streptocyanines, polymethine delocalized lipophilic cationic dyes, were synthesised by reaction of various nitrogen nucleophiles on carboxonium salts with variable length of the polymethine chain (5C, 7C, 9C). Hybrid molecules, streptocyanine/4-aminoquinoline and streptocyanine/peroxide, were also obtained. The most active compounds displayed sub-micromolar in vitro antiplasmodial activities and the best selectivity was obtained for 5C-streptocyanines. SAR studies have shown the influence of polymethine chain length and also the great importance of the structural modifications at nitrogen end groups. There was a moderate effect of para aromatic substitution, except for molecules with 4-fluoro phenyl groups associated with morpholino end-groups. The studies carried out for evaluate the mechanism of action show that the three studied streptocyanines don’t form complex with heme, and that the molecules 5C and 7C in opposition with 9C, could not have an effect on DNA replication and RNA transcription, but rather on proteins synthesised in the first part of erythrocyte cycle. Moreover, fluorescence microscopy observations show that only 9C could concentrate in nuclear parasite compartment. Only 9C as well, seem to interact with different single or double strand ODNs. In vitro gametocytocide activity was observed for the studied streptocyanines. The redox properties of some streptocyanines are also reported

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Garavito, Giovanny. "Etude pharmacologique expérimentale de l'activité antipaludique d'un composé de synthèse : le chlorure de methylthioninium." Phd thesis, Université Paul Sabatier - Toulouse III, 2007. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00639025.

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Abstract:

Nous nous sommes intéressés à l'activité antipaludique du bleu de méthylène (BM), qui fut la première molécule de synthèse utilisée dans le traitement des accès palustres. Nous avons montré que le BM est actif sur des souches cultivées de Plasmodium falciparum d'origines géographiques et de chloroquino-sensibilités différentes (CI50<10nM). Il est aussi actif sur le cycle sanguin de Plasmodium murin (DE50<15mg/Kg), mais pas sur la phase hépatique. Les stades érythrocytaires les plus sensibles sont les stades jeunes. Les associations avec les traitements classiques sont de type : antagoniste avec amodiaquine ; antagonisme-additif avec atovaquone, doxycycline, pyrimethamine ; additive-pas d'interaction avec artemether, chloroquine, mefloquine, primaquine et synergique avec la quinine. Nous avons montré par spectrométrie UV, CCM et spectrométrie de masse, qu'il n'y a pas de liaison entre le BM et l'hème. Nous avons également mis au point une nouvelle technique pour mesurer la transformation de l'hème par le glutathion et mesurer ainsi l'activité des drogues sur cette transformation.

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Abel, Sébastien. "Synthèse et études physico-chimiques de nouveaux calix[4]arènes à potentialité complexante." Aix-Marseille 3, 2005. http://www.theses.fr/2005AIX30044.

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Abstract:

Le présent mémoire décrit la conception et la synthèse de dérivés de calix[4]arènes, à potentialité complexante, pour l’élimination des radioéléments provenant du retraitement des déchets radioactifs. Les calix[4]arènes éther-couronne et benzo-couronne en conformation 1,3-alternée offrent simultanément la sélectivité des dérivés couronnes et la préorganisation des calixarènes dans une conformation plus ou moins rigide. Les conditions réactionnelles de pontage intramoléculaire ou de O-alkylation, qui s’appuient sur le processus d’isomérisme conformationnel, conduisent à des structures originales, déterminées par analyses RMN. La modification de la couronne étheroxyde par l’introduction, en son sein, d’une unité acridinique fluorophore est, pour la première fois, réalisée sur des calix[4]arènes couronnes déjà connus pour leur grande affinité avec le césium. Pour certains composés, les résultats des premiers tests antipaludiques montrent une activité antiproliférative sur la souche Plasmodium Falciparum
The present report describes the design and the synthesis of calix[4]arenes derivatives, as potential radioelement extractant from nuclear waste. Crown- and benzocrown-calix[4]arene compounds in the 1,3 alternate conformation simultaneously offer the selectivity of crown compounds and the preorganization of calixarenes in a more or less rigid conformation. The reaction conditions of intramolecular bridging or O-alkylation, based on the conformationnal isomerism process, lead to some original structures, fully characterized by RMN analysis. For the first time, a crown-ether modification was realised by introducing an acridinic fluorophore moiety on a known caesium selective crown calix[4]arene unit. Preliminary antimalarial activity results shown that some compounds described herein are potent inhibitors of Plasmodium Falciparum

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Carrique, Loic. "Études des relations structure-fonctionactivité d’enzymes de Plasmodium falciparum pour la conception et la synthèse de nouvelles molécules antipaludiques." Thesis, Lyon, 2017. http://www.theses.fr/2017LYSE1109.

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Abstract:

Plasmodium falciparum est responsable de la forme la plus grave de paludisme avec plus de 600 000 décès par an. L'absence de vaccin efficace, combinée à l'émergence de résistances aux traitements récurrents, exige le développement de nouvelles molécules. Afin de limiter ces résistances, il est nécessaire de cibler de nouvelles voies métaboliques indispensables à la survie du parasite. Ce travail de thèse repose sur l'étude de deux voies métaboliques essentielles au parasite que sont la voie de recyclage des bases puriques et la voie de biosynthèse des ancres glycosylphosphatidylinositol (GPI).En ce qui concerne la voie de recyclage des bases puriques, la détermination des structures cristallines de l' « IMP specific 5‘-nucleotidase » (PfISN1) associée aux études biochimiques et biophysiques (SAXS, EM, MALS…), a permis de préciser le mécanisme d'action fournissant ainsi une base solide pour la mise au point d'inhibiteurs. Une banque de plus 3000 composés a été criblée par Fluorimétrie à Balayage Différentiel et les effets des molécules sélectionnées seront évalués sur l'enzyme et sur la croissance du parasite en culture.Quatre cibles thérapeutiques potentielles appartenant à la voie de biosynthèse des ancres GPI ont été sélectionnées. L'utilisation de plusieurs systèmes d'expression disponibles au laboratoire (bactérie, levure, acellulaire en germe de blé) ou via des plateformes européennes pour l‘expression en cellules de mammifères HEK293T (Oxford), de cellules BHK21 transfectées avec le virus de la vaccine modifié, T7-MVA, (Strasbourg) ou la plateforme ESPRIT (Grenoble) ont permis de passer outre les difficultés rencontrées pour exprimer les protéines d'intérêt. L'une des quatre cibles, la mannose-1-phosphate guanylyltransférase (PfMPG), a pu être exprimée de manière suffisante quantitativement et qualitativement pour une caractérisation biochimique et structurale. Une analyse par SAXS et cristallographie aux rayons X a été réalisée
Plasmodium falciparum is responsible for the most severe form of malaria with more than 600,000 deaths per year. The lack of an effective vaccine, combined with the emergence of drug resistant parasites, necessitates the development of new drugs. In order to limit these resistances, it is necessary to target new metabolic pathways essential for parasite survival. This thesis work is based on the study of two metabolic pathways essential to the parasite, the purine salvage pathways and the glycosylphosphatidylinositol (GPI) anchor biosynthesis pathway.Concerning the purine salvage pathway, the determination of the crystal structures of the IMP -specific 5'-nucleotidase (PfISN1) associated with biochemical and biophysical studies (SAXS, EM, MALS, etc.) have allowed to propose a reaction mechanism, thereby providing a solid basis for the conception and development of inhibitors. A library of more than 3000 compounds was screened by Differential Scanning Fluorimetry and the selected molecules will be evaluated for their inhibitory effect on the enzyme and on the growth of parasites in culture.Four potential therapeutic targets belonging to the GPI anchor biosynthesis pathway were selected. The use of several in-house available expression systems (bacteria, yeast, and acellular wheat germ) as well as European platforms for the expression in HEK293T mammalian cells (Oxford), in BHK21 cells transfected with the modified vaccinia virus, T7-MVA, (Strasbourg) or the ESPRIT platform (Grenoble) has allowed us to overcome the difficulties encountered on obtaining the selected protein targets. One of the four targets has been expressed in sufficient amount and quality for biochemical- and structural characterization, namely the mannose-1-phosphate guanylyltransferase (PfMPG). SAXS and X-ray crystallography analyses have been carried out

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Fach, Joëlle. "Traitement des poussées périphériques des spondylarthropathies psoriasiques par les antipaludéens de synthèse : étude rétrospective d'une population de 30 patients." Bordeaux 2, 1996. http://www.theses.fr/1996BOR23080.

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Selmi, Samia. "Synthèse, étude pharmacologique et relations structures activités (3D QSAR) des nouveaux dérivés du benzothiazole anti-HIV et anti Plasmodium falciparum." Aix-Marseille 3, 2007. http://www.theses.fr/2007AIX30049.

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Abstract:

Au cours de ce travail, nous avons réalisé une étude complète sur des composés benzothiazoles et ses dérivés. Nous avons mis au point et optimisée une stratégie de synthèse pour obtenir des nouveaux benzothiazoles substitués en position 2. Tous ces composés ont, par la suite, été testés au niveau de Plasmodium falciparum et du HIV. Les résultats des tests biologiques ont été validés par une étude de relation structure activité (3D QSAR), certains résultats sont encourageants et nous ont permis de proposer la synthèse des nouveaux benzothiazoles avec des activités pharmacologiques exacerbées
During this work, we realised a complete study concerning benzothiazoles derivatives. We have set up and optimized a chemical synthesis strategy to obtain new 2 substituted benzothiazole derivatives. All these compounds have been tested against Plasmodium falciparum and HIV. The biological assays have been validated by a structure activity relationships (3D QSAR). The results are interesting and using them, we have proposed new synthesis to obtain new benzothiazoles with potent biological effects

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Mwande-Maguene, Gabin. "Conception, synthèse et activité antiplasmodiale de nouveaux composés ferrocéniques." Thesis, Lille 1, 2011. http://www.theses.fr/2011LIL10055/document.

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Abstract:

La pharmacomodulation des molécules biologiquement actives par l’introduction d’une entité organométallique telle que le ferrocène constitue une alternative très intéressante pour pallier aux problèmes de recrudescence des résistances aux antipaludiques. Ce travail de thèse est centré sur la conception, la synthèse et l’activité antiplasmodiale de nouveaux composés ferrocéniques. Quatre familles de molécules ont été modifiées structuralement par l’introduction d’un motif ferrocénique. Ainsi, les aminohydroxynaphtoquinones (analogues de l’atovaquone), les hydrazones quinoléiques et acridiniques, les 4-aminoquinoléines (analogues de la chloroquine) et les benzodiazépines (dérivés du flurazepam) ferrocéniques ont été synthétisées. Les études biologiques d’inhibition de la croissance de P. falciparum sur des clones de laboratoire et des isolats cliniques gabonais ont abouti à des résultats très prometteurs, notamment pour la famille des 4-aminoquinoléines ferrocéniques. L’activité cytotoxique et l’indice de sélectivité de ces composés ont également été étudiés et ainsi permis de dégager des candidats médicaments pour un prochain développement
Pharmacomodulation of biologically active drugs by the introduction of an organometallic entity such as ferrocene constitutes a very interesting alternative to compensate the problematic increase of antimalarial drug resistances. This PhD work is focused on the design, the synthesis and the study of antiplasmodial activity of new ferrocenyl compounds. For this purpose, four families of drugs containing a ferrocenyl entity were synthesized and studied for the first time. Thus, several aminohydroxynaphthoquinones (Atovaquone analog), quinolinyl- and acridinylhydrazones, 4-aminoquinolines (Chloroquine analog) and benzodiazepines (Flurazepam analog) were designed and obtained in good conditions. The ferrocenyl derivatives were evaluated for their antimalarial activity in vitro upon Plasmodium falciparum strains and gabonese clinical isolates. Some of these synthesized compounds have displayed very promising results, in particular for the ferrocenyl 4-aminoquinolines derivatives. The cytotoxic activity and the selectivity index of these compounds have indicated some of them as promising candidates for further development

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Pham, Van Cuong. "Acylphénols de Myristica maingayi et M. Gigantea (Myristicaceae) : Alcaloïdes de Myrioneuron nutans (Rubiaceae) : Structure - Synthèse - Bioactivité." Paris, Muséum national d'histoire naturelle, 2003. http://www.theses.fr/2003MNHN0010.

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Abstract:

Ce travail a porté sur la recherche de substances cytotoxiques et/ou antipaludiques produites par trois plantes du Sud-Est asiatique, Myristica maingayi, M. Gigantea (Myristicaceae) et Myrioneuron nutans (Rubiaceae) sélectionnées pour l'activité cytotoxique de leurs extraits vis-à-vis de cellules tumorales KB et leur action antipaludique. Les structures des produits isolés ont été établies par les méthodes spectrométriques (IR, UV, MS et RMN 2D) et confirmées par synthèse. Onze acyl- et alkylphénols dont huit nouveaux ont été isolés de M. Maingayi et M. Gigantea,. La gigantéone B et les malabaricones B et C sont cytotoxiques vis-à-vis des cellules KB. Les gigantéones A et B ont été synthétisées. A partir de Myrioneuron nutans ont été isolés, onze alcaloi͏̈des dont dix sont originaux. Ils forment une nouvelle famille nommée "Myrioneuron alcaloi͏̈des" avec des squelettes originaux : oxazines tricycliques : myrioxazines A et B; oxazine tétracyclique : myrioneurinol; composés tricycliques dérivés de la cis-décahydroquinoléine : myrionine, (E) et (Z)-N-formyl-myrionine; composé hexacyclique comportant le motif cis-décahydroquinoléine : myrobotinol. La myrionidine et le myrionamide possèdent le squelette de la schobérine et la déhydronitraramine celui de la nitraramine. Les configurations absolues ont été établies. Une synthèse totale asymétrique des composés tri- et tétra-cycliques a été réalisée, ainsi que de leurs énantiomères et d'épimères. Une étude conformationnelle de certains alcaloides en solution ou à l'état cristallin a été réalisée. L'évaluation de l'activité cytotoxique sur les cellules KB et de l'inhibition de Plasmodium falciparum des Myrioneuron alcaloi͏̈des et de leurs analogues de synthèse a montré que la myrionidine, son énantiomère et leur épimère en position C-9, ainsi que les R-MTPA et S-MTPA-myrobotinols sont les composés les plus actifs
The purpose was the research for cytotoxic and/or antimalarial compounds from three plants of South-East Asia, Myristica maingayi, M. Gigantea (Myristicaceae) and Myrioneuron nutans (Rubiaceae) screened for the cytotoxicity of their extracts against KB cells and their antiplamodial activity. Their structures were determined by spectral analysis, including mass spectrometry and 2D NMR, and were confirmed by semisynthesis and/or total synthesis. From the EtOAc extract of the M. Maingayi and M. Gigantea fruits, eight new compounds were isolated together with the previously described malabaricones A-C. The structures of giganteones A and B suggested that they were biosynthesized from two units of malabaricone C. They were synthesized by enzymatic coupling of malabaricone C. From the CH2Cl2 extract of the leaves of Myrioneuron nutans, ten new alkaloids were isolated, together with schoberine. These alkaloids, forming a new family named "Myrioneuron alkaloids", have different ring junctions and form four novel alkaloid skeletons : tricyclic oxazines : myrioxazines A and B, - tetracyclic oxazine : myrioneurinol, - tricyclic cis-decahydroquinoline derivatives: myrionine, (E) and (Z)-N-formylmyrionines, hexacyclic cis-decahydroquinoline derivative : myrobotinol. The absolute configurations were established and the total stereospecific synthesis of the tri- and tetra-cyclic alkaloids was performed. The N-in form of the cis-decahydroquinoline ring system was observed in the crystal structure of myrionine hydrochloride and the N-out form in that of its hydroiodide. The relative stability of the conformers of some 9-a et 9-b-alkyl alkyl-cis-decahydroquinolines was examined by NMR and confirmed by theoretical energy calculations. Myrionidine, its enantiomer and epimers, and the two diastereoisomers R-MTPA and S-MTPA-myrobotinols had the strongest activity in the cytotoxic and antimalarial bioassays

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Michel, Benoît Y. "Synthèses totales d'analogues de la puromycine à conformation bloquée nord ou sud." Phd thesis, Université Claude Bernard - Lyon I, 2008. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00554201.

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Abstract:

Isolée d'une bactérie, Streptomyces alboniger, la puromycine est un nucléoside antibiotique naturel présentant une analogie structurale avec l'adénosine terminale de l'extrémité 3' de l'ARNt aminoacylé. Cette similarité confère à cette molécule la faculté de pouvoir s'insérer dans le site A (actif) du ribosome et d'inhiber la synthèse des protéines. Cependant, du fait de la formation d'un produit toxique lors de sa métabolisation, la puromycine n'a jamais été employée à des fins thérapeutiques chez l'homme. Néanmoins, utilisée en tant qu'outil synthétique, elle a largement contribué à une meilleure compréhension du mécanisme du transfert peptidique. Au travers de cette thèse, six analogues carbobicycliques (deux en série ribo et quatre en série 2'-désoxy), mimant de façon optimale les conformations extrêmes nord ou sud de la puromycine, ont été synthétisés puis testés dans le ribosome. Outre confirmer que la présence d'un groupement 2'-hydroxyle améliorait l'activité inhibitrice, ces expériences in vitro ont apporté une preuve que, dans le site actif, le déplacement de l'équilibre conformationnel du ribofuranose de l'adénosine terminale de l'ARNt aminoacylé - analogue structural de la puromycine - en faveur de son conformère nord pourrait être directement impliqué dans la catalyse ribosomale du transfert peptidique. Par ailleurs, un projet annexe sur le développement de nouveaux antipaludiques potentiels a permis la synthèse, en série xylo, de la puromycine et de son métabolite naturel le puromycine aminonucléoside. Ces composés ont été testés sur les souches 3D7 et Dd2 du parasite Plasmodium falciparum.

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Cordina, Gérard. "Synthèse de composés à activité antipaludéenne agissant par perturbation du métabolisme phospholipidique. Relations structure-activité." Montpellier 2, 1991. http://www.theses.fr/1991MON20182.

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Abstract:

Le paludisme, maladie parasitaire majeure, est en pleine recrudescence par suite de la resistance croissante du protozoaire aux principes actifs actuellement utilises. Une nouvelle strategie therapeutique a ete mise au point par l'equipe du cnrs ura 530. H. Vial et m. L. Ancelin ont montre que toute interference avec l'incorporation des tetes polaires de phospholipides, choline ou ethanolamine, dans l'erythrocyte est letale pour le parasite. Quatre-vingts composes ont ete synthetises et testes sur plasmodium falciparum. Nous avons ainsi obtenu des composes extremement efficaces (ic#5#0 plasmodium de l'ordre de 10##9 molaire). Une etude des relations structure-activite a ensuite ete realisee. Puis, ayant associe a chacun des composes son vecteur d'autocorrelation, nous avons effectue une analyse en composantes principales, qui, d'apres nos conclusions, pourra servir d'outil previsionnel pour determiner l'activite de nouveaux analogues de la choline sur plasmodium falciparum

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Gutierrez, Rivas Joyce Elena. "Synthèse d'analogues de 7-chloroquinoléinyl-4-alkylidènes et benzoates avec une potentielle activité cytotoxique-antitumorale et antimalarique." Thesis, Bordeaux, 2017. http://www.theses.fr/2017BORD0956/document.

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Abstract:

Ces travaux de thèse décrivent la synthèse d'une série de dérivés du noyau 7-chloroquinoléine substitués en position 4. Ces nouveaux composés résultent de l’introduction de motifs thio- et amino-alcool, suivie d’une réaction de couplage avec des acides benzoïques ou des indanones diversement substitués. Les composés soufrés ont également fait l’objet d’oxydation en sulfones. Cent sept (107) dérivés de la 7-chloroquinoléine ont ainsi été synthétisés, puis soigneusement purifiés et complètement caractérisés en vue de leur évaluation biologique en tant qu’agents cytotoxiques-antitumoraux et antimalariques. Parmi les principaux résultats : i) plus le degré d’oxydation du soufre est élevé, plus l’effet cytotoxique est important, ii) la longueur de la chaîne alkyle et la nature des substituants ont aussi leur importance, et iii)aucune amélioration de l’activité antimalarique n’a été observée avec le bioisostérisme classique basé sur le remplacement de l’azote par le soufre en position 4 du noyau quinoléinique
This thesis work describes the chemical synthesis of a series of 7-chloroquinoline derivatives substituted at their position 4. These newcompounds resulted from the introduction of thio- and amino-alcohol motifs,followed by a coupling reaction with diversely substituted benzoic acidsorindanones. The sulfur-containing compounds were also oxidized intosulfones. One hundred seven (107) compounds were thus synthesized, andthen carefully purified and fully characterized in the aim of their biologicalevaluation as cytotoxic-antitumoral and antimalarial agents. Among the mainresults: i) the greater the oxidation state of sulfur, the greater the cytotoxic effecton the cell lines studied, ii) the lenght of the alkyl chain and the substitutionpattern are of importance, and iii) no improvement of the antimalarial activitywas observed with classical bioisosterism based on replacement of nitrogen bysulfur in position 4 of the quinolinic ring

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Rodriguez, Peña Miguel Angel. "Synthèse et évaluation biologique de dérivés de sulfanyl et sulfonyl chalcones, et du métronidazole, avec une possible activité antimalarique et leishmanicide." Thesis, Bordeaux, 2017. http://www.theses.fr/2017BORD0962/document.

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Abstract:

Ces travaux de thèse décrivent la synthèse de trente-quatre nouveauxdérivés de sulfanyl et de sulfonyl chalcones et de trente-quatre nouveaux dérivés dumétronidazole, ainsi que leurs évaluations biologiques en tant que possibles agentsantipaludiques et leishmanicides. L'évaluation antimalarique in vitro sur la formationde la β-hématine a montré que douze de ces dérivés possèdent une activitéinhibitrice supérieure à 80%. In vivo, deux composés ont conduit à une diminution dela parasitémie au quatrième jour après infection et à une augmentation significativedu temps de survie chez la souris. Dans le cas de l’évaluation leishmanicide in vitro,trois composés ont montré une activité inhibitrice sur la croissance despromastigotes des espèces L. mexicana et L. braziliensis. Les composés les plusactifs sont des dérivés de type benzoate possédant des substituants hydroxyles surles positions 3,4,5 et 3,4 du cycle benzénique
This research work describes the chemical synthesis of thirty-four newsulfanyl and sulfonyl chalcone derivatives, and thirty-four new metronidazolederivatives, as well as their biological assays as antimalarial and leishmanicidalagents. The antimalarial in vitro evaluation on the β-hematin formation showed thattwelve of these derivatives display an inhibitory activity higher than 80%. In vivo, twocompounds were found to decrease the parasitaemia by the fourth day after infectionand to increase significantly the survival time of mice. In the case of the in vitroleishmanicidal evaluation, three compounds showed an inhibitory activity on thegrowth of promastigotes of L. mexicana and L. braziliensis species. The most activecompounds are benzoate derivatives featuring hydroxyl substituents at the 3,4,5 and3,4 positions of the benzene ring

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Misbahi, Houriya. "Synthèse de nouveaux dérivés de la benzo[b]-1,8-naphthyridine-5-one : étude de l'activité de réversion de la résistance aux anticancéreux et à la chloroquine." Aix-Marseille 2, 2003. http://www.theses.fr/2003AIX22952.

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Zinglé, Catherine. "Biosynthèse des isoprénoïdes : Synthèse d'inhibiteurs de la 1-désoxyxylulose 5-phosphate réducto-isomérase, une nouvelle piste pour l'élaboration de nouveaux antimicrobiens." Strasbourg, 2010. http://www.theses.fr/2010STRA6262.

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Abstract:

L’objectif de ce travail est de concevoir de nouveaux inhibiteurs de la DXR. Pour ce faire nous avons soit modifié le point d’ancrage (groupement phosphonate), soit la pince chélatante (fonction hydroxamate). La première partie de ce travail concerne la synthèse et l’étude des propriétés biochimiques d’analogues monofluorés en α du groupement phosphonate des acides hydroxamiques. D’autre part, nous nous sommes intéressés à la modification du point d’ancrage en remplaçant l’acide phosphonique par un acide sulfonique dont la géométrie pyramidale autour de l’atome central est analogue à celle du phosphonate. La deuxième partie de notre travail est centrée sur la modification de la pince chélatante. Nous avons choisi d’en remplacer l’acide hydroxamique par des fonctions de types catéchols, dithiocarbamates sous forme sodique ou S-méthylé et des hydroxamates O-méthylé puis d’étudier l’influence de la longueur de l’espaceur carboné dans le cas des catéchols et des dithiocarbamates. Dans la dernière partie, nous nous sommes intéressés à la synthèse et à l’étude biochimique de dérivés de la rhodanine, composés qui inhibent la fixation du NADPH, co-facteur de la DXR. En effet la rhodanine possède deux sites où des modifications de groupements peuvent être possibles. Comme première modification, nous avons choisi d’introduire les fonctions catéchol et leurs dérivés dihydroxylés. Malgré les modifications apportées soit au niveau du point d’ancrage soit au niveau de la pince chélatante, la fosmidomycine et le FR-900098 restent actuellement les inhibiteurs les plus efficaces de la DXR. Nos recherches se tournent maintenant vers la conception de nouveaux composés ayant une meilleure biodisponibilité par rapport à ceux synthétisés
The objective of this work is to design new inhibitors of DXR. To do this we either modified the anchor (phosphonate group), or chelating the clamp (hydroxamate function). The first part of this work concerns the synthesis and study of biochemical properties similar to α monofluorination in the phosphonate group of hydroxamic acids. On the other hand, we are interested in changing the anchor point by replacing the phosphonic acid with a sulfonic acid whose pyramidal geometry around the central atom is similar to that of phosphonate. The second part of our work is focused on changing the chelating clamp. We chose to replace the hydroxamic acid by catechol type functions, dithiocarbamate or sodium form S-methylated and O-methylated hydroxamates then study the influence of the length of the spacer carbon in the case of catechols and dithiocarbamates. In the last part, we are interested in the synthesis and biochemical study of the rhodanine derivatives, compounds that inhibit the binding of NADPH, a cofactor of DXR. Indeed the rhodanine has two sites where groups of changes are possible. As a first modification, we chose to introduce the functions dihydroxy catechol and their derivatives. Despite the changes either at the anchor is flush with the clamp chelating fosmidomycin and FR-900098 are currently the most effective inhibitors of DXR. Our research is now turning to the design of new compounds with improved bioavailability compared to those synthesized

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Nkolo, Paulin. "Synthèse et étude physico-chimique de nouvelles alcoxyamines activables pour la lutte contre le paludisme." Thesis, Aix-Marseille, 2017. http://www.theses.fr/2017AIXM0264/document.

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Ce travail présente une nouvelle application des alcoxyamines en chimie thérapeutique et notamment pour lutter contre le parasite plasmodium falciparum, responsable du paludisme.Cette idée repose sur l'utilisation de la chimie radicalaire. A ce jour un traitement de choix met en œuvre l'artémisinine. Le mode d'action est la destruction du parasite par la formation de radicaux libres. L'artémisinine est activée par le Fe(II) de l'hème libéré lors de la digestion de hémoglobine par le parasite. L'activation conduit à la production de radicaux alkyles qui déclenchent l'apparition d'un stress oxydatif entrainant la mort du parasite.Dans ce travail, nous avons synthétisé des alcoxyamines inédites possédant des structures chimiques particulières. Ces alcoxyamines sont activables par protonation ou par complexation par des ions métalliques tels que le Fe(II) afin de produire de façon rapide et ciblée des radicaux capable d'induire un stress oxydatif. Des études cinétiques des molécules préparées dans ce manuscrit ont aussi été effectuées. Celles-ci ont montré une réduction drastique des énergies d'activation et des temps de demi-vie des alcoxyamines activées permettant de produire des radicaux rapidement et de manière sélective. Ce travail a permis d'obtenir des alcoxyamines modèles pour valider le concept d'alcoxyamines anti-paludéens
This work presents a new application of alkoxyamines in therapeutics chemistry, in order to fight the parasite plasmodium falciparum, a parasite responsible for malaria.This idea is based on a mechanism similar to that of artemisinin, a standard drug used for malaria. Artemisinin is activated by iron(II) of heme, released during hemoglobin digestion by the parasite. Activation leads to the formation of radicals which trigger oxidative stress leading to the death of the parasite.In this work, we have synthesized new alkoxyamines with particular chemical structures. These alkoxyamines, upon protonation or metal-complexation, produce radicals able to afford oxydative stress. Moreover kinetic studies showed a drastic reduction of the activation energies and half-lives of activated alkoxyamines in oder to produce quickly radicals, which makes it possible to obtain model alkoxyamines with anti-malarial activities

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Chaillou, Bérénice. "Conception, synthèse et évaluation biologique d’inhibiteurs de PfA-M17, potentielle cible antipaludéenne." Thesis, Mulhouse, 2015. http://www.theses.fr/2015MULH8176/document.

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Abstract:

Le paludisme, maladie infectieuse due à des parasites du genre Plasmodium, reste mortel et préoccupant dans les régions intertropicales d’Afrique, d’Asie et d’Amérique. Les phénomènes de résistance des parasites aux différentes générations de traitements représentent un problème majeur, auxquels s’ajoutent le coût des traitements et donc l’accès aux soins pour les populations les plus défavorisées. Il est ainsi urgent de trouver de nouvelles cibles et de développer de nouveaux agents antipaludiques agissant via des mécanismes originaux. La cible étudiée lors de ces travaux de thèse est la leucyl aminopeptidase bimétallique de P. falciparum, notée PfA-M17. Elle a récemment émergé comme potentielle cible antipaludéenne et jouerait un rôle essentiel à la croissance et à la survie du parasite. Elle serait impliquée dans la dernière étape du catabolisme de l’hémoglobine lors du cycle érythrocytaire du parasite. Ces travaux se sont concentrés sur la conception, la synthèse et l’évaluation d’inhibiteurs sélectifs de PfA-M17. En s’inspirant de travaux antérieurs menés au laboratoire et d’expériences de modélisation moléculaire, des analogues benzocycloheptanes trisubstitués ont été conçus pour inhiber sélectivement PfA-M17. Une voie de synthèse diastéréosélective partant de l’acide D-isoascorbique a été mise au point et a permis d’accéder à des analogues cycloheptanes et cyclohexanes trisubstitués. Cette voie de synthèse a aussi été étudiée afin d’obtenir des analogues benzocycloheptanes trisubstitués
Malaria is an infectious disease due to Plasmodium parasites, still causing numerous deaths in intertropical areas of Africa, America and Asia. Existing treatments face problems of high cost and resistance, hence the need to discover new targets and to develop new compounds. This work focused on a recent antimalarial target, a bimetallic leucyl aminopeptidase, named PfA-M17. Inhibition of this aminopeptidase shows it is essential for parasite survival and growth. PfA-M17 may be involved in the last step of hemoglobin digestion during the intraerythrocytic cycle of the parasite. This study concerned the design, the synthesis and the evaluation of selective PfA-M17 inhibitors. Trisubstituted benzocycloheptane analogs were designed as PfA-M17 inhibitors, based on previous works performed in our team and based on molecular modelling. A diastereoselective pathway was developed from D-isoascorbic acid and gave trisubstituted cycloheptanes and cyclohexanes analogs. This pathway was also studied in order to get the trisubstituted benzocycloheptane scaffolds

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Traore, Mohamed Dit Mady. "Synthèse et études de modélisation moléculaire dans l'optimisation de la sélectivité de nouveaux agents antiparasitaires inspirés de produits naturels." Thesis, Université Grenoble Alpes (ComUE), 2016. http://www.theses.fr/2016GREAV027/document.

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Abstract:

Les aculéatines et FR235222 sont deux familles de molécules d’origine naturelle qui agissent de façons très efficaces sur les parasites intracellulaires de la famille des apicomplexes, responsables notamment du paludisme ou de la toxoplasmose. Dans la première partie de ces travaux, nous avons développé une nouvelle réaction cascade d’oxydation phénolique en « un pot » utilisant un réactif à base d’iode hypervalent en quantité catalytique. Cette stratégie de synthèse flexible et hautement modulable en peu d’étapes, permettra d’accroître l’accessibilité vers de nouveaux analogues aculéatines bioactives. Dans la deuxième partie, nous nous sommes intéressés à FR235222, un HDACi (inhibiteur des histones désacétylases) qui cible les HDACs de la classe I chez l’homme et l’HDAC3 chez le parasite T. gondii responsable de la toxoplasmose. Les HDACs sont des protéines qui jouent un rôle important dans le contrôle des mécanismes épigénétiques. Dans cette étude, un analogue fluorescent du produit naturel a été synthétisé et a permis de confirmer la cible de FR235222 chez l’homme grâce à des études de localisation cellulaire. Par la synthèse et l’évaluation de l’activité HDACi de nouveaux analogues, associées à des études de modélisation moléculaire, nous avons démontré pour la première fois que la tête chélatante céto-hydroxyle et la flexibilité du linker sont responsable de cette sélectivité sur les HDACs de la classe I humaine. Enfin, grâce à ses résultats et à l’identification de différences structurales entre l’HDAC3 humaine et parasitaire, des études de prédiction (docking) ont permis de dégager des caractéristiques essentielles d’un HDACi potentiellement sélectif sur les parasites apicomplexes
Aculeatins and FR235222 are two families of natural products that are highly effective against apicomplexan parasites, responsible for malaria and toxoplasmosis. In the first part of this work, we developed a new reaction involving a “one pot” phenolic oxidation cascade sequence using a hypervalent iodine reagent in catalytic condition. This flexible synthetic strategy will increase accessibility to new aculeatin derivatives to achieve bioactive compounds. In the second part, we were interested in FR235222, an HDACi (histone deacetylase inhibitor) which targets the class I human HDAC and parasite T. gondii HDAC3 responsible for toxoplasmosis. HDACs are proteins that play an important role in the control of epigenetic mechanisms. In this study, a FR235222 fluorescent derivative was synthesized to confirm the FR235222 target in human cells through cellular localization studies. The synthesis and assessment of the activity of new HDACi analogues, combined with molecular modelisation studies, allowed to demonstrate for the first time that the keto-hydroxyl zinc binding group and the flexibility of the linker would be responsible for this selectivity on human class I HDACs. Finally, with these results in hand and the identification of structural differences between human and parasitic HDAC3, prediction studies (docking) have revealed structural determinants to design inhibitors selective for apicomplexan parasites HDACi

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Grayfer, Tatyana. "Synthèse totale de la mallotojaponine C et bromofonctionnalisations de polyprénoïdes initiées par l'iode(III) hypervalent." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017SACLS349/document.

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Abstract:

Le paludisme est une maladie parasitaire qui présente une problématique de santé majeure, touchant actuellement plus de 200 millions de personnes dans le monde. Le développement de nouveaux médicaments est nécessaire pour succéder aux traitements existants qui perdent progressivement leur efficacité suite à l’émergence des résistances. Les produits naturels constituent une source d’inspiration inépuisable pour la recherche de nouveaux médicaments. Dans le cadre de cette thèse, nous nous sommes intéressés à deux familles de produits à propriétés antipaludiques : les mallotojaponines et les bromophycolides. Dans la première partie du projet, nous avons effectué la première synthèse totale de la mallotojaponine C. Nous avons également synthétisé une bibliothèque de ses analogues. Tous ces composés ont été testés contre Plasmodium falciparum responsable du paludisme et contre Trypanosoma brucei responsable de la maladie du sommeil. Nous avons confirmé l’activité antipaludique des mallotojaponines et découvert leur activité trypanocide. Dans la deuxième partie de ce projet, nous avons mis au point une méthode sélective et chimiodivergente de bromation des terpènes qui pourrait ensuite être appliquée à la synthèse des bromophycolides. En utilisant des réactifs d’iode(III) hypervalent pour générer des espèces bromonium électrophiles in situ à partir des bromures, nous avons réussi à mettre au point des conditions de bromocarbocyclisation, d’oxybromation et de dibromation des chaînes terpéniques. Dans tous les cas, les réactions sont rapides et faciles à mettre en œuvre
Malaria is a parasitic disease affecting more than 200 million people in the world. The development of new antimalarial drugs is necessary in order to replace the existing treatments that are progressively becoming less efficient due to resistance phenomena. Natural products are an inexhaustible source of inspiration for the discovery of new drugs. In this project, we focused our attention on two natural products families exhibiting antimalarial properties: mallotojaponins and bromophycolides. In the first part of this project, we carried out the first total synthesis of mallotoajaponin C. We also synthesised a library of its analogues. All of these compounds were tested against Plasmodium falciparum responsible for malaria and against Trypanosoma brucei responsible for African sleeping sickness. We have confirmed the antimalarial activity of mallotojaponins and discovered their trypanocidal activity. In the second part of the project, we developed a chemodivergent and selective method of bromination of terpenes that could later be applied to the synthesis of bromophycolides. Using simple bromides and hypervalent iodine(III) reagents to generate electrophilic bromonium species in situ, we have shown that the reaction can be steered selectively towards the bromocarbocyclisation, the oxybromination or the dibromination of terpene chains. In all cases, the reactions are fast and easy to perform

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Rubi, Eric. "Synthèse de composés à activité antipaludique : relations structure-activité." Montpellier 2, 1995. http://www.theses.fr/1995MON20095.

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Bousejra-El, Garah Fatima. "Role of metals in the mechanism of action of antimalarial peroxides." Toulouse 3, 2010. http://thesesups.ups-tlse.fr/824/.

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Abstract:

Le cycle 1,2,4-trioxane de l'artémisinine est essentiel pour son activité antipaludique. Le fer(II) peut catalyser la réaction de réduction de la liaison peroxyde de l'artémisinine et conduire à la formation de radicaux. Ces radicaux alkylent l'hème libéré lors de la dégradation de l'hémoglobine par Plasmodium pour former des produits de couplage appelés adduits hème-artémisinine. Ce processus d'alkylation pourrait être directement ou indirectement responsable de la mort du parasite. La connaissance du mécanisme d'action de l'artémisinine est le point de départ de ce projet de thèse qui se divise en deux parties distinctes. La première partie consiste à étudier le rôle de complexes métalliques, l'hème en particulier, dans le mécanisme d'action in vitro et in vivo de nouveaux peroxydes synthétiques ou hémi-synthétiques (artémisone, trioxaquines, trioxolanes et tétraoxanes). Nous avons caractérisé des adduits hème-drogue dans tous les cas, et confirmé l'importance de l'hème dans l'activité antipaludique de ces molécules. Une étude de docking a également été réalisée entre ces molécules et la protéine parasitaire PfATP6 présentée dans la littérature comme une autre cible de l'artémisinine. Les principaux résultats de notre étude montrent qu'il n'y a pas de corrélation entre l'affinité pour la protéine PfATP6 et l'activité in vitro des molécules testées
The 1,2,4-trioxane core structure of artemisinin is essential for its activity. It was shown that iron(II) catalyses the reductive cleavage of the peroxide bond of the drug, leading to the formation of C-centered radicals. These radicals are able to alkylate heme resulting from host cell hemoglobin digestion, and parasitic proteins. These alkylation processes are believed to induce parasite death. In the present work, we studied the two main mechanisms proposed in the literature for artemisinin, namely heme alkylation and PfATP6 inhibition. In addition, we also explored the possible bio-activation of artemisinin by copper enzymes. We report our investigation into the reactivity of metal salts and complexes, such as heme, toward highly active antimalarial peroxide-containing drugs, namely artemisone, trioxaquines, trioxolanes, and tetraoxanes. Overall, our results with heme confirmed that the alkylating properties of artemisinin, in particular in malaria-infected mice, are not limited to this natural compound, but are shared with other potent peroxide-containing drugs. It is likely that heme alkylation plays a very important role in their anti-plasmodial mechanism of action. In this work, we also considered an alternative mechanism of action for artemisinin, based on the inhibition of PfATP6. The main result is that the predicted binding affinity of the tested compounds does not correlate with their in vitro antimalarial activity

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Delarue, Sandrine. "Conception, synthese et etude de l'activite antipaludique de derives 4-anilinoquinoleine." Lille 2, 2001. http://www.theses.fr/2001LIL2P256.

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Dissertations / Theses on the topic 'Antipaludiques – Synthèse'

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