Academic literature on the topic 'Antipaludisme'

Background: Malaria is a mosquito-borne infectious disease caused by Plasmodium spp, which is widespread in tropical and subtropical regions of the world. The objective of this study is to evaluate in vivo antimalarial activity of propranolol against experimental Plasmodium berghei ANKA (PbA) infection in a mouse model.Methods: A total of 36 mice weighing between 15 to 18g were randomly divided into six groups of six mice each. Mice in the first group (SAL) were non-infected with P. berghei but received normal saline (control), second group (PbA) were mice infected without treatment (control), third group (PRL) were non-infected mice treated with propranolol at the dose of 7.5 mg/kg/bid, fourth group (PbA+PRL) were mice infected and treated with same dose of propranolol, fifth group (QUN) were non-infected mice treated with quinine at a dose of 20 mg/kg stat, then 10 mg/kg bid, and sixth group (PbA+QUN) were infected mice treated with quinine. Parasitaemia, physiological conditions (cognitive function, temperature) and lethality of infected mice were monitored over 7-day period to assess the antimalarial activity of propranolol and quinine. The Y-maze paradigm was used to assess cognitive impairment induced by PbA infection. The effects of propranolol on malaria indices and cognitive impairment were compared with that of quinine and the control using T-test statistical method.Results: Mortality of mice at day 7 in the infected group without treatment (PbA) was 100% (6/6) while mortality was 50% (3/6) in infected group treated with propranolol (PbA+PRL) and 33.3% (2/6) in infected group treated with quinine (PbA+QUN) (OR=2.000, p=1.000). No mortality was recorded in any of the three groups of uninfected mice. Propranolol reduced parasitaemia to a trough level of 1.40±0.07 three days after treatment, comparable to trough level of 1.39±0.0633 by quinine but did not reverse PbA-induced hypothermia, which quinine did.Conclusion: Propranolol demonstrated in vivo antimalarial activity against experimental PbA infection in mice comparable to that of quinine. Keywords: malaria, propranolol, quinine, Plasmodium, cerebral malaria French Title: Activité antipaludique in vivo du propranolol contre l'infection expérimentale par Plasmodium berghei ANKA chez la souris Contexte: Le paludisme est une maladie infectieuse transmise par les moustiques causée par Plasmodium spp, qui est répandue dans les régions tropicales et subtropicales du monde. L'objectif de cette étude est d'évaluer l'activité antipaludique in vivo du propranolol contre une infection expérimentale à Plasmodium berghei ANKA (PbA) dans un modèle murin. Méthodes: Un total de 36 souris pesant entre 15 et 18 g ont été réparties au hasard en six groupes de six souris chacun. Les souris du premier groupe (SAL) n'étaient pas infectées par P. berghei mais ont reçu une solution saline normale (contrôle), le deuxième groupe (PbA) était des souris infectées sans traitement (contrôle), le troisième groupe (PRL) était des souris non infectées traitées par propranolol à la dose de 7,5mg/kg/bid, le quatrième groupe (PbA+PRL) étaient des souris infectées et traitées avec la même dose de propranolol, le cinquième groupe (QUN) étaient des souris non infectées traitées avec de la quinine à une dose de 20mg/kg stat, puis 10mg/kg bid et le sixième groupe (PbA+QUN) étaient des souris infectées traitées avec de la quinine. La parasitémie, les conditions physiologiques (fonction cognitive, température) et la létalité des souris infectées ont été surveillées sur une période de 7 jours pour évaluer l'activité antipaludique du propranolol et de la quinine. Le paradigme du labyrinthe en Y a été utilisé pour évaluer les troubles cognitifs induits par l'infection au PbA. Les effets du propranolol sur les indices du paludisme et les troubles cognitifs ont été comparés à ceux de la quinine et du témoin à l'aide de la méthode statistique du test T. Résultats: La mortalité des souris au jour 7 dans le groupe infecté sans traitement (PbA) était de 100% (6/6) tandis que la mortalité était de 50% (3/6) dans le groupe infecté traité avec du propranolol (PbA+PRL) et 33,3% ( 2/6) dans le groupe infecté traité par la quinine (PbA+QUN) (OR=2.000, p=1.000). Aucune mortalité n'a été enregistrée dans aucun des trois groupes de souris non infectées. Le propranolol a réduit la parasitémie à un niveau minimum de 1,40±0,07 trois jours après le traitement, comparable au niveau minimum de 1,39±0,0633 de la quinine, mais n'a pas inversé l'hypothermie induite par le PbA, ce que la quinine a fait. Conclusion: le propranolol a démontré une activité antipaludique in vivo contre l'infection expérimentale au PbA chez la souris comparable à celle de la quinine. Mots-clés: paludisme, propranolol, quinine, Plasmodium, paludisme cérébral

Le paludisme est une maladie induite par un parasite protozoaire, le Plasmodium. Parmi les cinq espèces de Plasmodium parasitant l'Homme, P. falciparum est le parasite qui cause la forme la plus grave de la maladie. Depuis 2001, l'Organisation mondiale de la santé (OMS) recommande des combinaisons thérapeutiques à base d'artémisinine (TCA). Cependant, l'émergence de parasites multi-résistants diminue l'efficacité de ces TCA. C’est pourquoi, le développement de nouveaux composés, actifs sur des souches résistantes au Plasmodium reste d'importance. Précédemment, une synthèse asymétrique permettant l'accès aux énantiomères 4-aminoquinoléine-méthanols (AQMs), analogues de la méfloquine, a été développée au laboratoire. Il a été montré que les énantiomères (S) étaient de 2 à 15 fois plus actifs par rapport à leurs analogues (R). Les dérivés étaient actifs de l'ordre du nanomolaire sur les souches de Pf3D7 (chloroquino-sensible) et PfW2 (chloroquinorésistante). Dans la continuité de ce travail, nous avons synthétisé et étudié de nouvelles séries chimiques, dérivées d'AQMs, de façon à : i) étudier l'effet des substituants aminés ; ii) restaurer la sensibilité des souches résistantes à la méfloquine ; ou encore iii) étudier l'effet de la nature de l'hétérocycle (fluorène vs quinoléine) en synthétisant des analogues énantiopurs de la luméfantrine. L'activité antipaludique, in vitro, des molécules a été évaluée sur les souches Pf3D7 et PfW2. Par la suite, la cytotoxicité et les propriétés pharmacocinétiques (ADMEs) in vitro des molécules les plus prometteuses ont été mesurées. Ces résultats, conduiront à l'évaluation de l'activité antipaludique in vivo d'un premier composé
Malaria is a disease induced by a protozoan parasite, Plasmodium. Among the five species of Plasmodium parasitizing humans, P. falciparum is the parasite which causes the most serious form of the disease. Since 2001, the World Health Organization (WHO) recommends artemisinin-based combination therapies (ACTs). However, the emergence of multi-resistant parasites decreases the effectiveness of these ACTs. Therefore, the development of new compounds active on Plasmodium resistant strains remains important. Previously, an asymmetric synthesis allowing access to 4-aminoalcohol-quinoline enantiomers (AQM), mefloquine analogs, was developed in the laboratory. Enantiomers (S) have been shown to be 2 to 15 -fold more active than their analogues (R). Derivatives were active on nanomolar range against Pf3D7 (chloroquine-sensitive) and PfW2 (chloroquine-resistant). In continuation of our work, we have synthesized and studied new chemical series, derived from AQMs, in order to: i) study the effect of amino substituents; ii) restore the susceptibility of mefloquine-resistant strains; or iii) study the effect of the nature of the heterocycle (fluorene vs quinoline) by synthesizing enantiopure lumefantrine analogs. The antimalarial activity, in vitro, was evaluated on Pf3D7 and PfW2 strains. Subsequently, the cytotoxicity and pharmacokinetic properties (ADME) in vitro of the most promising molecules were performed. These results will lead to the evaluation of the in vivo antimalarial activity of a first compound

Le paludisme est une maladie parasitaire due a un hematozoaire (plasmodium) transmis a l'homme par la piqure d'un moustique. Depuis quelques annees, l'emploi de l'artemisinine, endoperoxyde d'origine naturelle, ainsi que d'analogues hemisynthetiques (artemether) permet de lutter contre l'expansion du paludisme. Cependant, le cout eleve de ces molecules limite leur utilisation therapeutique. Dans ce contexte, l'etude du mecanisme d'action de l'artemisinine et d'analogues synthetiques constitue une etape indispensable vers l'elaboration de nouveaux composes actifs moins onereux. Le premier chapitre est une revue bibliographique consacree a la reactivite de l'artemisinine et d'analogues de synthese en presence de sels metalliques ou de metalloporphyrines modelisant l'heme, l'une des cibles biologiques de ces composes actifs. Le chapitre deux porte sur l'activation, par la tetraphenylporphyrine de manganese (ii) (mn i itpp), de trioxanes fournis par le pr g. Posner : cette etude a permis de mettre en evidence l'importance des facteurs steriques lors de l'interaction trioxane-metalloporphyrine et ainsi de correler l'activite pharmacologique de ces composes avec leurs proprietes alkylantes vis-a-vis de la mn i itpp. Le troisieme chapitre traite de la reactivite de trioxanes fournis par le pr j. Mayrargue et comportant un cycle 1,2-dioxacyclohexane au lieu du cycle 1,2-dioxacycloheptane present dans l'artemisinine. Dans le chapitre quatre, nous etudions la reactivite de l'arteflene vis-a-vis de la mn i itpp. Dans ce cas particulier, l'ouverture du peroxyde conduit a la formation d'une cetone ,-insaturee et d'un radical cyclohexyle. Le dernier chapitre presente la premiere mise en evidence d'un adduit covalent entre l'heme et le radical alkyle issu de l'activation de l'artemisinine. Ces resultats preliminaires indiquent que l'alkylation de l'heme a lieu sur les positions meso de l'heme.

Dans cette thèse, j'ai essayé d'identifier le mode d'action de composés biscationiques récemment synthétisés et leurs interactions avec les parasites résistants à la chloroquine. Les activités de divers représentants des composés ammonium bisquaternaire, des amidines alkyl (provenant du groupe de professeur Vial, Montpellier, France), des amidines bisbenzyl (provenant du groupe Chimie de l'Université de Liverpool, Royaume-Uni) ont été comparés à la chloroquine et la pentamidine. Leurs potentiels de résistance croisée avec la chloroquine ont également été étudiés. Dans ce but, deux lignées cellulaires modifiées génétiquement par échange allélique, C3Dd2 et C2GCO3 furent utilisées.Parmi les amidines bisbenzyl, une série de composés appartenant aux guanidines, thiazoles et triazoles ont été criblés pour leur activité contre des souches résistantes et sensibles à la chloroquine chez Plasmodium falciparum. Une hypersensibilité significative est observée pour les amidines bisbenzyl parmi les isolats affichant un PfCRT mutant. Aucune différence n'est observée pour les composés provenant du groupe Vial. Pour comprendre le mode d'action et le rôle de PfCRT, j'ai réalisé des expériences de fixation compétitives (competitive binding') et de cristallisation d'hème. Tous les composés ont montré à différents degrés des interactions avec l'hème, cependant il fut observé que leur activité ne corrélait pas avec l'inhibition de la cristallisation d'hème. Une des raisons possibles à cela est que les différences structurales peuvent jouer un rôle important dans le transport du composé. De plus, j'ai étudié l'effet du pH sur l'activité des composés en utilisant les lignées cellulaires modifiées génétiquement par échange allélique afin d'observer l'effet du gradient de proton sur le transport de la chloroquine et de la pentamidine. Des différences significatives de l'activité de la chloroquine furent observées chez les deux souches. Malgré les valeurs de pKa élevées pour la pentamidine, il y avait une différence significative dans la sensibilité pour ce composé chez les souches quand le pH a changé.Car les diamidines requièrent des transporteurs pour traverser les barrières membranaires et qu'un possible transporteur de choline a été caractérisé chez Plasmodium falciparum, j'ai également réalisé des études initiales sur la caractérisation moléculaire de ce transporteur. Un gène qui encode une protéine chez P. falciparum avec une similarité significative aux eucaryotes supérieurs fut identifié en utilisant des analyses bioinformatiques et fut employé dans une transformation et des études analyses fonctionnelles.En conclusion, ce travail suggère qu'il est possible d'utiliser de nouveaux amidines bisbenzyl pour cibler spécifiquement les souches résistantes à la quinoléine chez Plasmodium falciparum, arborant des allèles de PfCRT mutantes. En adhérant à cette hypothèse et sachant que les deux classes de composés fixent la même cible non parasitaire (soit l'hème), il serait possible de créer rationnellement une combinaison de composés quinoléine / diamidine. Ainsi, les souches résistantes à un des deux composés seraient plus sensibles à l'autre partenaire, retardant ainsi l'apparition de résistance
In this thesis I have attempted to subject the issues of mode of action of recently synthesized bis cationic compounds and their possible interactions with chloroquine resistance. Antimalarial activities of representatives of various bis quarternary ammonium compounds, alkyl amidines (received from Dr.Vial group, Montpellier) and of bisbenzyl amidines (received from Chemistry group, Liverpool) activity have been investigated with chloroquine and pentamidine and looked for cross resistance with chloroquine. For this purpose two genetically modified allelically exchanged cell lines C3Dd2 and C2GCO3 modified on the chloroquine resistance-related PfCRT (P.falciparum chloroquine Resistance Transporter) gene were used. Among the benzyl amidines, a significant hypersensitivity tobis benzyl amidines was observed among the isolates bearing the mutant PfCRT. No such difference is observed for the bisalkyl amidines. To understand the mode of action and role of PfCRT, competitive binding assay to heme (which may mediate the well-known cellular accumulation of the compounds) and effect on heme crystallization assays (which is involved in the toxic effect against the intracellular parasite) were performed. All these compounds were shown to interact with heme in various degrees. Their activity was observed not to be correlating with heme crystallization inhibition. This is likely due to the structural differences between the compound which discriminate the compounds in the transport of the compound to the parasite and their mechanism of antimalarial activities. In addition I have studied the effect of pH on the pharmacological activity of the drugs using allelically exchanged genetically modified cell lines (for PfCRT) to characterize the importance of proton gradient on the transport of chloroquine and pentamidine to the intracellular parasite. Significant difference (reduced antimalarial activity with increased pH) in the activity of chloroquine was observed for both the strains. Despite of the high pKa values for pentamidine, there was significant difference in the sensitivity of the strains to this compound, when the pH is changed. As both the diamidines and choline analogs require transporters to cross the membrane barriers and enter the parasite where they accumulate I have also performed initial studies on the molecular characterization of a potential carrier in P.falciparum. Using basic bioinformatic tools, a gene encoding a P.falciparum protein with significant similarity to higher eukaryotes choline transporter was identified and preliminary work for its functional analysis was performed. In conclusion, this work establishes substantial differences between the various classes of bis-cationic compounds essentially (based on benzamidine and choline-analogs alkylkamidine series) concerning their interaction with the infected erythrocyte and their antimalarial activity. The series are diffentallly affected by the PfCRT mutation and the chloroquine resistance. Results suggest that it may be possible to use novel bisbenzyl amidines to specifically target quinoline resistant Plasmodium falciparum malaria, harbouring mutant pfcrt alleles. Taking this idea further and since both classes of compound target the same non-parasite target (heme), it may even be possible to rationally design a quinoline / diamidine drug combination, in which isolates resistant to one partner drug become more sensitive to the other partner, thus delaying the onset of resistance

Afin de guider les politiques de santé publique, il semble intéressant de vérifier l’efficacité des actions de lutte contre le paludisme (ALP). Pour ce faire, l’on tend à évaluer l’impact d’une ALP sur l’incidence de la maladie par exemple, mais cette approche permet difficilement d’isoler l’effet d’une ALP par rapport aux autres interventions déployées simultanément, et par rapport aux interférences environnementales et sociales. La modélisation mathématique est également d’un recours limité puisqu’elle établit des inférences à partir de l’efficacité théorique de l’intervention (efficacy en anglais) mesurée au cours d’essais contrôlés. La mesure directe de l’efficacité de l’intervention sur le terrain (effectiveness en anglais), c’est-à-dire sous l’influence de facteurs biologiques, environnementaux et humains, est cependant possible. En particulier, des enquêtes épidémiologiques appropriées permettent de mesurer l’association entre l’exposition aux ALP et le poids du paludisme.Dans le cadre de cette thèse, plusieurs études de ce type ont été menées pour évaluer l’effectiveness des ALP à Madagascar. Ce pays a l’avantage de présenter un contraste important en terme de transmission du paludisme, certaines parties étant en phase de pré-élimination et d’autres présentant une transmission du paludisme intense et continue. (...)Ce travail de thèse propose une méthodologie d’évaluation de l’effectiveness des ALP transposable dans d’autres contextes, et démontre l’utilité de cette approche. Dans un contexte mondial où les financements internationaux stagnent, ces résultats apportent des informations et outils utiles pour poursuivre la lutte contre le paludisme
In order to guide policy making in public health, it seems useful to confirm the effectiveness of malaria control interventions (MCI). To achieve this, one may evaluate the impact of a given MCI on the incidence of the disease, for example, but this approach won’t easily disentangle the effects of the intervention from those of other MCIs deployed simultaneously, and from influences of environmental and social factors. Mathematical modelling won’t be helpful in this purpose since it infers the impact from the efficacy measured in controlled trials. The direct estimation of the effectiveness of the intervention under fields conditions, i.e. under the influence of biological, environmental and human factors, is nevertheless possible. In particular, appropriate epidemiological surveys can estimate the association between exposure to MCIs and malaria.The present thesis describes the results of several studies conducted to evaluate the effectiveness of MCIs in Madagascar. This country has the advantage to include constrasted malaria transmission patterns, with areas earmarked for pre-elimination and others with intense and perennial malaria transmission. (...)Overall this thesis proposes a methodology for the evaluation of the effectiveness of MCIs that can be transferred to other settings, and demonstrates the usefulness of this approach. In a global context of stagnating international funding, these results provide valuable information and tools to carry on the fight against malaria

Malgré d'intenses recherches thérapeutiques, le paludisme est toujours la cause de plus d'un million de décès dans le monde chaque année. La situation est d'autant plus préoccupante que depuis plusieurs années, les parasites développent de plus en plus de résistances aux médicaments. Le travail présenté dans cette thèse porte sur la conception et la synthèse d'inhibiteurs de PfA-M1, une métalloaminopeptidase à zinc de Plasmodium falciparum isolée en 1998 par l'équipe du Professeur Schrével au Muséum d'Histoire Naturelle de Paris. Après une présentation générale du paludisme et des protéases parasitaires impliquées dans la dégradation de l'hémoglobine, la synthèse de composés ciblant l'une de ces protéases (PfA-M1) est décrite. Une première chimiothèque de 45 composés basée sur un motif quinoléine a été synthétisée et testée sur l'enzyme PfA-M1. Trois composés ont montré une bonne activité enzymatique et antiparasitaire. A partir de ces résultats, une seconde chimiothèque de 320 inhibiteurs potentiels basée sur un motif malonique – acide hydroxamique a été conçue. Un des composés s'est révélé très actif sur l'enzyme PfA-M1 (IC50 = 27 nM) et a été optimisé afin d'améliorer son activité enzymatique et antipaludique ainsi que ses propriétés pharmacocinétiques comme la stabilité plasmatique. Le meilleur composé obtenu à l'issue de cette optimisation possède une IC50 de 6 nM sur l'enzyme PfA-M1, un facteur de séléctivité de 230 vis-à-vis de l'aminopeptidase neutre de mammifère et une demi-vie plasmatique de 22 heures.