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Dissertations / Theses on the topic 'Antiviral nucleosides'
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1
Popescu, Anne. "Racemic carbocyclic nucleosides and their anti-viral activity." Lund : Lund University Chemical Center, 1995. http://books.google.com/books?id=5vhqAAAAMAAJ.
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2
He, Mingzhu Schneller Stewart W. "Carbocyclic C-nucleosides derived from formycin." Auburn, Ala, 2008. http://hdl.handle.net/10415/1427.
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3
Shi, Houguang. "Synthesis and Antiviral Evaluation of Some 3'-Carboxymethyl-3'-deoxyadenosine Derivatives." Diss., CLICK HERE for online access, 2007. http://contentdm.lib.byu.edu/ETD/image/etd1940.pdf.
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4
Harrison, M. "Synthesis of acyclic c-nucleosides as potential antiviral agents." Thesis, Heriot-Watt University, 1988. http://hdl.handle.net/10399/1004.
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5
Bouali, Abderrahime. "#beta#-D-ketofuranosyl purine nucleosides as potential antiviral agents." Thesis, University of Lincoln, 1993. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.359008.
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6
Boisvert, Suzanne 1955. "Preparation of novel heterocyclic-ring analogues of BIOLF-62 : application of 29SI NMR nucleosides and the investigation of 2,4-dinitrobenzenesulfenyl as a protecting group for ribonucleotide synthesis." Thesis, McGill University, 1986. http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=75365.
Full textAbstract:
In light of the remarkable antiviral activity of acyclic nucleoside analogues such as that of BIOLF-62 against the herpes viruses, a number of products in which heterocyclic bases were coupled to the active acyclic sugar moiety were prepared and submitted for biological testing.Various dimethoxytritylated and t -butyldimethylsilylated derivatives of arabinoadenosine were prepared and fully characterised by $ sp1$H and $ sp{13}$C NMR spectroscopy. $ sp{29}$Si INEPT as well as $ sp{29}$Si-$ sp1{ rm H}$ correlated NMR were used to study various t -butyldimethylsilyl and triisopropylsilyl substituted ribonucleosides.
In an effort aimed at the development of new and better nucleoside protecting functions, the 2,4-dinitrobenzenesulfenyl group which is stable to both acidic and basic conditions, was used for $5 sp prime$-hydroxyl protection of ribonucleosides and its compatibility with the phosphodichoridite nucleoside coupling procedure was investigated. The nitrobenzenesulfenyl group was used in conjunction with the dimethoxytrityl group for $2 sp prime$-hydroxyl protection in the synthesis of a UpU dimer. The latter was fully characterised by enzymatic degradation and HPLC analysis of the products.
7
Shulyak, Tetyana S. "Exploring sinefungin analogs as potential antiviral agents." Auburn, Ala., 2005. http://repo.lib.auburn.edu/2005%20Summer/doctoral/SHULYAK_TETYANA_14.pdf.
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8
Clark, Sarah Alexandra. "The synthesis of 2-fluoromethyl nucleosides as potential antiviral agents." Thesis, Queen's University Belfast, 2008. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.492322.
Full textAbstract:
Nucleoside analogues are a vital class ofcompounds that are used in the treatment of AIDS and other viral infections. Research into the synthesis of2'-C-fluoromethyl cytosine is described. The key step in the synthesis involves the fluorination ofthe 2-Chydroxymethyl derivative of ribose with Deoxo-Fluoi'lY. The 2-C-hydroxymethyl compound is readily prepared from D-ribose on a multigram scale. Research was carried out into the synthesis of2', 3'-dideoi\.')'-2'-C-fluoromethyl-3'-Chydroxymethyl nucleosides using various different methodologies and a few different starting materials, including D-mannitol and O-benzyl-DL-serine. The key steps consisted ofthe production ofa Z-isomer in a Wittig reaction which could then cyclise to form a butenolide. Once this key component had been formed, a regio- and stereoselective photocatalysed addition ofmethanol was carried out. Supplied by The British Library - 'The world's knowledge'
9
Angell, Annette. "The design, synthesis and evaluation of some novel antiviral nucleosides." Thesis, Cardiff University, 2005. http://orca.cf.ac.uk/55384/.
Full textAbstract:
An investigation into the pH stability of the BCNAs was also carried out and the parent analogue bearing a pentyphenyl side chain was found to be stable at a range of pHs. Finally, with the X-ray crystal structure of VZV thymidine kinase published we began a preliminary investigation into the possible interaction the BCNAs with this enzyme using molecular modelling
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Gould, Jayne H. M. "The synthesis of novel nucleosides and nucleotides as potential antiviral agents." Thesis, University of Reading, 1996. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.339518.
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11
Thorpe, Andrew John. "Synthetic approaches to novel adenosine analogues and the synthesis of potential antiviral agents." Thesis, University of Exeter, 1993. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.357951.
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12
Nguyen-Ba, Nghe. "Synthesis of acyclonucleosides with potential antviral activity." Thesis, McGill University, 1985. http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=74005.
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13
Benson, T. J. "The attempted synthesis of some novel imidazoyl and pyrrolyl n-nucleosides with potential antiviral activity." Thesis, University of Manchester, 1989. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.237245.
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14
Fromentin, Emilie. "Quantitative metabolism of natural and antiviral nucleosides and nucleotides in human cells by LC-MS/MS." AgroParisTech, 2010. http://pastel.archives-ouvertes.fr/docs/00/60/59/11/PDF/These_Emilie_Fromentin.pdf.
Full textAbstract:
Notre laboratoire, Laboratory of Biochemical Pharmacology (LOBP), dirigé par Dr R. F. Schinazi, est spécialisé dans la recherche sur les nucléosides analogues et plus particulièrement les inhibiteurs de la transcriptase inverse. Au sein de ce laboratoire, l'équipe de pharmacologie a pour rôle d'étudier le métabolisme des molécules en développement ainsi que des molécules déjà commercialisées dans des cellules humaines en culture. Les résultats obtenus guident les chimistes vers une synthèse de composés plus actif et moins toxiques. Pour les molécules les plus avancées, comme l'amdoxovir TM , les études réalisées au laboratoire relèvent du stade II d'essai clinique. Le rôle de l'équipe analytique est de réaliser toutes les mesures liées aux essais cliniques et cellulaires. Pour cela, nous avons choisi d'utiliser des instruments permettant des mesures spécifiques avec une sensibilité suffisante pour mesurer des quantités de l'ordre du ppb. Notre choix s'est donc porté sur la chromatographie haute performance en phase liquide couplée à un spectromètre de masse de type triple quadrupôle. Puisque seuls les métabolites phosphorylés des nucléosides analogues sont actifs dans les cellules, il fut nécessaire de développer une méthode pour analyser ces composés polaires. Cette méthode, présentée dans le premier chapitre, permet l'analyse simultanée de la plupart des métabolites de nucléosides analogues commercialisés, ceux de l'amdoxovir et des nucléotides naturels présents dans les cellules. Les limites de détections sont telles que de très faibles niveaux de triphosphates ont pu être quantifiés dans les macrophages. Ces résultats sont présentés à la fin du second chapitre. Dans le deuxième chapitre, nous avons voulu approfondir nos connaissances sur le métabolisme de l'amdoxovir dans les lymphocytes. Pour cela, nous avons testé l'amdoxovir en présence de nucléosides susceptible d'inhiber sa phosphorylation. Puis nous avons établit l'absence d'interaction directe entre l'amdoxovir et trois autres nucléosides analogues commercialisés. Finalement, des études plus poussées sur les nucléotides naturels donnent une indication pour expliquer les effets synergiques entre l'amdoxovir et la zidovudine. Dans le dernier chapitre, nous présentons le développement et la validation d'une méthodologie permettant de mesurer simultanément les niveaux d'amdoxovir, de son métabolite principal et de la zidovudine dans des échantillons de plasma humain. Cette méthode a été appliquée à une étude clinique dont les résultats sont brièvement décritsOur laboratory is specialized in drug discovery and development, more specifically in nucleoside analogue research as potential antiviral agents. The laboratory is organized in several teams, including, chemists, virologists, molecular biologists and pharmacologists. The pharmacologists study the metabolism of both FDA approved and new drugs in vitro and in humans. Amdoxovir TM is in development in our laboratory as anti-human immunodeficiency virus (HIV) and is in phase I/II clinical trial. The analytical team studies antiviral agents from cell culture work to clinical trials. To accomplish this goal, we used high performance liquid chromatography tandem mass spectrometry, which is sensitive and specific enough to detect analytes in the ppb range, in a complex biological matrix. Since only the triphosphate forms of the nucleoside analogues are active intracellularly, it was necessary to develop a method to analyze these polar compounds. The method, presented in the first chapter, was successfully used for the simultaneous quantification of the nucleotide (phosphate forms) metabolites of approved nucleoside, amdoxovir as well as for endogenous natural nucleotides in human lymphocytes and macrophages. The limits of quantification were low enough to measure nucleotide levels in the ppb range. In the second chapter, we extended our knowledge on amdoxovir metabolism in primary human lymphocytes cells. To do so, we incubated amdoxovir with nucleosides susceptible of inhibiting its phosphorylation. Then, we established the lack of interaction between amdoxovir and three other nucleosides analogues. Finally, deeper studies on endogenous natural nucleotides provided an understanding of the antiviral synergistic effects between amdoxovir and zidovudine that was demonstrated in vitro and in humans. The development and validation of a methodology to quantify amdoxovir, its metabolite and the approved drug zidovudine in plasma is presented in the first chapter. This method was applied to a proof-of-concept study conducted in 24 HIV-infected individuals
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Rosa, Alvarenga Flavia Cristina. "Synthèse de nouveaux analogues de nucléosides potentiellement antiviraux." Thesis, Université Grenoble Alpes (ComUE), 2016. http://www.theses.fr/2016GREAV068/document.
Full textAbstract:
Les analogues synthétiques des nucléosides naturels constituant des acides nucléiques occupent une place importante dans le domaine du médicament comme principes actifs antiviraux ou anticancéreux. Ces nucléosides agissent comme « prodrogues » en perturbant la biosynthèse des acides nucléiques viraux ou des cellules cancéreuses après phosphorylation. Dans la recherche de nouveaux médicaments antiviraux, nous avons cherché à synthétiser de nouveaux analogues des nucléosides naturels, les 2-désoxy-adénosine et -guanosine, et de l’aciclovir et de ses dérivés (vanciclovir, ganciclovir…) qui sont très utilisés dans le traitement de l’Herpès. Des premiers travaux en série adénine et guanine, n’ont pas permis d’obtenir les dérivés cycliques recherchés dans lesquels la base et la chaîne latérale introduite en position 9 de la base sont liés par un atome d’oxygène se trouvant en position 8 pour former un nouveau cycle. Quatre analogues cycliques en série guanine ont été synthétisés dans lesquels la base et la chaîne latérale en position 8 sont liés soit par un hétéroatome (préparés par réaction de substitution nucléophile), soit par une liaison carbone-carbone (préparés par réaction radicalaire) et sont en cours d’évaluation antiviraleThe synthetic analogues of the natural 2’-deoxyribonucleosides, linked by phosphodiester groups in nucleic acids, constitute major classes of antiviral and anticancer drugs. Such nucleosides act as “prodrugs” disturbing the biosynthesis of nucleic acids after phosphorylation. Searching for new antiviral drugs, the aim of this work was the synthesis of new modified nucleosides analogues of 2’-deoxyadenosine and -guanosine also analogues of aciclovir and its derivatives (vanciclovir, ganciclovir…) widely used for Herpes treatment. In the first works in adenine and guanine series, the cyclic analogues in which the base and a side chain introduced at position 9 of the base are linked at position 8 by an oxygen atom could not be obtained. Four cyclic analogues in the guanine series were prepared in which the base and the 9-side chain are linked at position 8 are either linked by a heteroatom (synthesized by nucleophilic substitution) or by a carbon-carbon bond (synthesized by free radical reaction). The evaluation of the antiviral activity of these compounds is underway
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Solaroli, Nicola. "Investigation of antiviral and anticancer nucleoside analog substrate recognition of drosophila melanogaster and herpes virus deoxyribonucleoside kinases /." Stockholm, 2006. http://diss.kib.ki.se/2006/91-7140-922-X/.
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Moyle, Graeme John. "Treatment of HIV infection with didanosive and foscarnet /." Title page, contents and abstract only, 1995. http://web4.library.adelaide.edu.au/theses/09MD/09mdm938.pdf.
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18
Kasthuri, Mahesh. "Nouveaux anti-viraux pour le traitement des affections associées aux virus émergents." Thesis, Montpellier 2, 2011. http://www.theses.fr/2011MON20085.
Full textAbstract:
Dans un premier chapitre, nous avons présenté un historique succinct de la chimiothérapie antivirale et l'utilisation d'analogues nucléos(t)idiques. Nous nous sommes focalisés en particulier sur les nucléosides phosphonates acycliques (ANP) en tant qu'antiviraux potentiels. Dans un second chapitre, nous avons décrit la synthèse de β-céto, β-hydroxylamino et β-O-(benzyl)hydroxylamino ANP dérivés de l'adénine et de la cytosine. Les isomèrs (R) et (S)-β-hydroxy-ANP ont été préparés par dédoublement du racémique correspondant avec le (S)-MPA et l'attribution des configurations absolues a été effectuée par RMN et calculs de modélisation moléculaire. Nous avons aussi développé une méthodologie de synthèse de β-azido-ANP, ces derniers étant utilisés pour la préparation de β-amino-ANP par hydrogénation catalytique. Dans un troisième chapitre, nous avons présenté la synthèse des 2H-azirine et cis-aziridne-ANP et examiné lʹ ouverture de cycle comme voie d'accès à des ANP α,β-fonctionnalisés. Les propriétés biologiques de ces nouveaux ANP ont été évaluées en culture cellulaire sur un certain nombre de virus à ADN et ARNIn the first chapter, we presented a brief history of antiviral chemotherapy and use of nucleos(t)ide analogues, especially acyclic nucleoside phosphonates as potential antiviral agents. In the chapter-II we have successfully synthesized ¦Â-keto, ¦Â-hydroxylamino and ¦Â-O-(benzyl)hydroxylamino ANPs of adenine and cytosine derivatives. Then (R) and (S)-¦Â-hydroxy-ANPs were prepared via chiral resolution of racemic ¦Â-hydroxy-ANPs with (S)-MPA and assignment of absolute configuration was achieved using NMR and molecular modeling studies. We also developed a methodology for the synthesis of ¦Â-azido-ANPs and those were used for the preparation of ¦Â-amino-ANPs by catalytic hydrogenation. In third chapter, we synthesized 2H-azirine and cis-aziridine-ANPs and explored their ring opening to functionalized ¦Á,¦Â-ANPs. The novel ANPs obtained during this study were evaluated for their inhibitory effect on a number of DNA and RNA viruses in cell culture experiments
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Faraj, Abdesslem. "Synthèse et activité antivirale de nouveaux analogues de nucléosides didésoxygènes." Paris 5, 1991. http://www.theses.fr/1991PA05P610.
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Zhong, Minghong. "N9 Alkylation and Glycosylation of Purines; A Practical Synthesis of 2-Chloro-2'-deoxyadenosine." Diss., CLICK HERE for online access, 2004. http://contentdm.lib.byu.edu/ETD/image/etd433.pdf.
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21
Marr, Clara Lok-Po. "Studies on human nucleoside phosphorylase." Thesis, University of Cambridge, 1992. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.316743.
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Agrofoglio, Luigi A. "Synthese d'analogues carbocycliques de nucleosides a visee antivirale." Nice, 1993. http://www.theses.fr/1993NICE4655.
Full textAbstract:
Depuis l'apparition du sida et l'identification du vih, la recherche d'anti-retroviraux orientes contre les differentes etapes du cycle de replication du virus s'est particulierement developpee avec plus ou moins de succes. Parmi les differentes possibilites qui s'ouvrent aux therapeutes, la transcriptase inverse (enzyme virale) est consideree comme une des cibles privilegiees des antiviraux. Parallelement, des travaux intensifs sont effectues pour inhiber d'autres virus type cmv, herpes, papillomavirus,. . . , responsables d'infections opportunistes qui accompagnent souvent de ce syndrome. C'est dans ce contexte que nous avons effectue la synthese de nouveaux analogues carbocycliques de nucleosides, famille consideree comme tres prometteuse sur un plan antiviral. Dans un premier temps, nous avons effectue une mise au point recente et originale de la chimie des analogues carbocycliques de nucleosides, actualisee jusqu'en mars 1993. L'obtention de nouveaux carbocycles a ete realisee par la fonctionnalisation d'un epoxyde anti, le (3,4-epoxycyclopentyl)-methyl-tertbutyldimethylsilylether. Ce compose provient de la protection et de l'epoxydation du 1-hydroxymethyl-3-cyclopentene. A partir de ce synthon cle, nous avons decrit deux methodes d'obtention de carbocycles 3-deoxyribo nucleosides qui sont stereoselectives et plus rapides que celles mentionnees dans la litterature: 1) par construction d'une base heterocyclique autour d'une fonction amine, 2) par condensation de la base heterocyclique sur l'epoxyde anti. Cette reaction s'effectue en catalyse basique (nah) ou acide (bf#3. Et#2o, zncl#2. . . ). Ainsi, les analogues carbocycliques de nucleosides originaux suivants ont ete synthetises et caracterises: a) ()-c-3-deoxyribol (2h,6h-5-amino) pyrimidine, b) ()-c-3-deoxyribo-6-chloro-purine, obtenu par deux voies differentes, c) ()-c-3-deoxyribo-6-purine, d) ()-c-3-deoxyribo-thymine. Ces composes possedent peu ou pas d'activite anti-vih. Neanmoins, l'evaluation biologique des produits synthetises sur d'autres virus (cmv, hsv, flu, vzv) a montre en particulier qu'une des molecules synthetisees possede une activite biologique appreciable contre des virus a herpes
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Borg, Natalia. "Distribution of antiviral nucleoside analogues to brain and skin /." Stockholm, 1999. http://diss.kib.ki.se/1999/91-628-3202-6/.
Full text
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LE-DIGUARHER, THIERRY. "Synthese de nucleosides modifies a potentialites antivirale et anticancereuse." Paris 6, 1991. http://www.theses.fr/1991PA066549.
Full textAbstract:
Recemment des biologistes ont developpe une nouvelle famille de molecules capables de reprimer artificiellement l'expression genetique. Ces molecules hybrides, constituees d'une chaine oligonucleotidique couplee a un agent intercalant ont ete generalisees sous le nom d'o. N. B. I. (oligonucleotide lie par un bras souple a un agent intercalant). Elles forment des complexes specifiques avec des sequences d'arn ou d'adn cibles et inhibent l'expression de certains genes prealablement choisis. Les applications biochimiques de ce type de molecules sont nombreuses, mais elles se heurtent a l'instabilite de ces o. N. B. I. Qui sont degrades par les nucleases dans le milieu cellulaire. Plusieurs strategies ont ete developpees pour lutter contre cette activite enzymatique cellulaire, basees sur la modification de la chaine nucleotidique. Nous decrivons la synthese de sous-unites nucleosidiques modifiees, soit d'un point de vue fonctionnel avec les derives 5'-phosphonates, et des nucleosides a base heterocyclique modifiee, soit d'un point de vue structural avec des stereoisomeres non naturels en serie l et en serie d. Ces molecules ont ete utilisees pour constituer des o. N. B. I. Modifies. A partir des differentes methodologies de synthese developpees pour la preparation de ces sous-unites modifiees nous decrivons egalement la synthese de derives azidonucleosides homologues de l'azt
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Hamon, Nadège. "Synthese de nucleosides en serie carbocyclique à visée antivirale." Thesis, Montpellier 2, 2010. http://www.theses.fr/2010MON20087/document.
Full textAbstract:
Les analogues nucléosidiques constituent une famille importante d'agents thérapeutiques dans le traitement de maladies d'origine virale. Parmi ces composés, les nucléosides carbocycliques possèdent des propriétés biologiques intéressantes. Le premier chapitre de cette thèse est consacrée à la famille des neplanocines qui sont des carbonucleosides naturels. Nous avons détaillé l'interaction de ces composés avec leur principale cible, la S-adénosylhomocystéine hydrolase, ainsi que les différentes approches de synthèses de ces carbonucléosides et de leurs énantioméres avant de passer en revue leurs activités biologiques. Nous avons présenté dans le deuxième chapitre la première synthèse énantiosélective de la (éD)-néplanocine B. Le troisième chapitre est quant à lui axé sur la mise au point d'une synthèse de 3 '-halo-5'-norcarbonucléosides phosphonates ainsi qu’à l'évaluation de leurs activités antiviralesNucleosides analogues constitute an important family of therapeutic agents in the treatment of viral diseases. Among these compounds, carbocyclic nucleosides have interesting biological properties. The first chapter of this thesis is dedicated to a family of natural carbonucleosides, the neplanocins. We have presented their mode of action against S-adenosylhomocysteine hydrolase, as well as various syntheses of natural neplanocins and their enantiomers before reviewing their biological activities. In the second chapter, we described the first enantioselective synthesis of (¨D)-neplanocine B. The third chapter is devoted to the development of the synthesis of 3 '-halo-5¡¯-norcarbonucleosides phosphonates as well as the evaluation of their antiviral activities
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Lateef, Juma. "The reactions of fluorinated ketones." Thesis, Brunel University, 1999. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.286819.
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Gallois-Montbrun, Sarah. "Etude des kinases assurant l'activation cellulaire des inhibiteurs nucléosidiques utilisés dans les traitements antiviraux." Paris 6, 2004. http://www.theses.fr/2004PA066122.
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28
Coe, Diane Mary. "Synthesis of carbocyclic nucleoside and nucleotide analogues as potential antiviral agents." Thesis, University of Exeter, 1991. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.294036.
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29
Perry, Alex. "The synthesis of novel nucleoside phosphate triesters as potential antiviral agents." Thesis, University of Southampton, 1996. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.243158.
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30
Leroy, Frédéric. "Synthons precurseurs de c-nucleosides-valorisation du glyoxylate de l-menthyle." Cergy-Pontoise, 1998. http://www.theses.fr/1998CERG0056.
Full textAbstract:
Ce travail a pour objectif de synthetiser, a partir d'-hydroxy--lactones, des c-nucleosides optiquement actifs, antiviraux potentiels dans le traitement du sida. La strategie envisagee est d'acceder a des c-nucleosides par ouverture d'-epoxycarbocycles enantiomeriquement purs. Nous avons tout d'abord mis au point, en serie racemique, une methode de synthese de differents -epoxycarbocycles. L'etape cle de cette synthese, est le controle stereoselectif de l'epoxydation par l'acide metachloroperbenzoique d'un intermediaire de type ether allylique obtenu par ouverture d'-hydroxy--lactones. L'emploi de groupements protecteurs, comme le tert-butyldimethylsilyle ou le 4,4'-dimethoxytrityle s'est avere efficace pour former des antiepoxycarbocyles. Cette strategie nous a amene ensuite a developper une nouvelle methode d'animation de divers epoxydes en utilisant le trifluoromethanesulfonate de lithium comme catalyseur. Dans une deuxieme partie, la reaction d'hetero diels-alder conduisant aux -hydroxy--lactones est etudiee en serie asymetrique a l'aide d'un inducteur chiral, le glyoxylate de l-menthyle. Nous avons montre pour la premiere fois qu'un glyoxylate d'alkyle pouvait reagir dans une reaction de cycloaddition avec le cyclopentadiene. Cette reaction effectuee a temperature ambiante dans les alcools ou en presence d'une faible quantite d'alcool necessite une catalyse par des metaux de transition. Le glyoxylate de l-menthyle conduit en simple induction asymetrique a des exces enantiomeriques tres modestes (15% ee). Nous avons alors demontre que l'emploi de diamines chirales, coordonnees au metal, augmente fortement ces exces enantiomeriques (61% ee dans le meilleur cas).
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Chang, Shu-Ling. "Mechanistic studies of anti-HIV-1 nucleoside phosphoramidates /." Diss., ON-CAMPUS Access For University of Minnesota, Twin Cities Click on "Connect to Digital Dissertations", 1999. http://www.lib.umn.edu/articles/proquest.phtml.
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Visintin, Cristina. "Studies in the synthesis of acyclic nucleoside analogues and oligonucleotides." Thesis, King's College London (University of London), 1998. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.313052.
Full text
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Gooding, Heather. "The synthesis of carbocyclic and bicyclic nucleoside analogues as potential antiviral agents." Thesis, University of Exeter, 1993. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.357140.
Full text
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MEYER, PHILIPPE. "Structure et fonction de la nucleoside diphosphate kinase : interaction avec les analogues de nucleoside antiviraux." Paris 11, 2000. http://www.theses.fr/2000PA112117.
Full textAbstract:
Les ndpk sont des enzymes qui catalysent le transfert du phosphate gamma d'un nucleoside triphosphate sur un nucleoside diphosphate avec une faible specificite pour le substrat. Elles sont une source de nucleoside triphosphates et sont impliquees dans l'activation des analogues de nucleoside utilises contre le sida. L'activite antivirale de ces analogues est due a l'absence d'hydroxyle en 3 du sucre, cette particularite en fait de mauvais substrats de la ndpk. Cet hydroxyle essentiel a la catalyse forme une liaison hydrogene avec l'oxygene 07 pontant les phosphates beta et gamma. Nous avons determine la structure de trois complexes de la ndpk de dictyostelium avec des analogues de nucleotide. La premiere decrit l'interaction du mutant h122g avec le d4t triphosphate. Une liaison hydrogene c3h---o7 permet d'expliquer l'augmentation d'efficacite catalytique de la ndpk sur cet analogue par rapport a l'azt. Les deux autres structures decrivent l'interaction de la ndpk sauvage avec les nucleotides alpha-borano-phosphate qui sont de meilleurs substrats que leurs nucleotides parents. Les borano-phosphate conferent une resistance de la liaison phosphodiester a la pyrophosphorolyse, or celle-ci expliquerait la resistance du vih aux analogues actuellement utilises. La structure du complexe avec l'alpha-borano-tdp de configuration rp a permis d'expliquer la stereospecificite de la ndpk pour ce compose. La structure avec l'alpha-borano-d4t diphosphate de configuration sp explique pourquoi la ndpk n'a qu'une stereospecificite partielle sur les composes alpha-borano-phosphate derives du d4t. Pour etendre l'etude structurale aux ndpk humaines recemment decouvertes nous avons determine la structure de la ndpk mitochondriale h4. Cette structure a mis en evidence le changement conformationnel induit par la presence d'une serine en position 96 a la place d'une proline dans les autres ndpk et a permis de suggerer un role pour la serine 113 dans la reconnaissance de la guanine.
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OLIVEIRA, Maralise Perígolo de. "Novos nucleosídeos antivirais: síntese e avaliação biológica." Universidade Federal de Pernambuco, 2014. https://repositorio.ufpe.br/handle/123456789/17969.
Full textAbstract:
Submitted by Natalia de Souza Gonçalves (natalia.goncalves@ufpe.br) on 2016-10-10T12:17:42Z
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síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS) é uma doença infecciosa e desde que foi descoberta nos EUA, em 1981, a AIDS se espalhou rapidamente, sendo considerada uma epidemia mundial caracterizada por uma imunodeficiência severa, infecções oportunistas, neoplasia e um resultado fatal. Apesar de já ser empregado a multiterapia anti-HIV, tal tratamento farmacológico traz como inconveniente resistência já relatada aos antivirais e a toxicidade provocada por esses fármacos. Dessa forma, é um desafio para os pesquisadores a busca por fármacos mais eficazes e menos tóxicos. A meta é minimizar o impacto dessa doença no Brasil e no mundo. Para tanto, conhecendo-se as propriedades dos tionucleosídeos, objetivou-se, no presente trabalho, a síntese, a caracterização e a avaliação da atividade antiviral e antitumoral de novos análogos tionucleosídeos da 5-metiluridina. A síntese dos análogos foi efetuada a partir de 2’,2-anidrotimidina. Reação deste composto com 2-(trimetilsilil)etanotiol na presença de carbonato de potássio, seguida da mesilação das hidroxilas de 3’ e 5’ forneceu o derivado dimesilado correspondente que, por reação com benzoato de sódio forneceu o tionucleosídeo 2’, 3’-didesidro correspondente, benzoilado em C-5’. Remoção do grupo benzoíla com hidróxido de potássio/metanol forneceu o nucleosídeo insaturado 2’,3’-didesidro-2’,3’-didesoxi-2’-(2-trimetilsilil)etiltio)timidina. Substituindo-se o 2-(trimetilsilil)etanotiol pelo tiometóxido de sódio o tionucleosídeo insaturado correspondente foi obtido. Quando o derivado anidro foi submetido a reação com hidreto de sódio em DMF, seguida da reação do epóxido formado com 2-(trimetilsilil)etanotiol, obteve-se um intermediário de configuração D-xilo, contendo a cadeia sulfurada em C-3’. Reação desse composto com carbonato de difenila em DMF, em presença de bicarbonato de sódio forneceu o derivado 2’,3’-insaturado correspondente, contendo o grupo fenoxicarbonila em C-5’. Esse intermediário foi convertido no tionucleosídeo insaturado correspondente de forma semelhante à descrita para a obtenção de 2’,3’-didesidro-2’,3’-didesoxi-2’-(2-trimetilsilil)etiltio)timidina. Também nesse caso, a substituição de 2-(trimetilsilil)etanotiol pelo tiometóxido de sódio levou, ao final da síntese, ao tionucleosídeo insaturado contendo o grupo metiltio em C-3’. Os produtos finais e alguns intermediários foram avaliados em testes de atividade citotóxica contra linhagem de células tumorais A549 (linhagem humana de câncer de pulmão). O intermediário 2’, 3’-didesidro benzoilado em C-5’ e derivado 2’,3’-insaturado contendo o grupo fenoxicarbonila em C-5’ destacaram-se entre os mais ativos da série, apresentando, respectivamente CC50 32,8 μM e 85,5 μM. Os testes de atividade contra o herpes vírus simplex humano tipo I (HSV-I) estão em andamento. Os testes contra o HIV serão realizados oportunamente.
Acquired immune deficiency syndrome (AIDS) is an infectious disease and since its discovery in the USA in 1981, AIDS has spread rapidly and is considered a global epidemic characterized by severe immunodeficiency, opportunistic infections, cancer and a fatal outcome. Despite being already employed an anti-HIV multi-therapy, pharmacotherapy has drawbacks like viral resistance to antiviral drugs and drug toxicity. Thus, it is a challenge for researchers the search for more effective and less toxic drugs.The goal is to minimize the impact of this disease in Brazil and worldwide. To that end, knowing the properties of thionucleosides, the aim of the present work was the synthesis, characterization and evaluation of antiviral and antitumor activity of novel thionucleosides analogues of 5-methyluridine. Analogues synthesis was performed from 2', 2-anhydrothymidine. Reaction of this compound with 2- (trimethylsilyl)ethanethiol in the presence of potassium carbonate, followed by mesylation of hydroxyl groups at 3' and 5' provided the corresponding mesylated derivative, which, by reaction with sodium benzoate, provided the corresponding 2',3'-didehydro, benzoylated at C-5'. Removal of benzoyl group with potassium hydroxide/methanol gave the unsaturated nucleoside 2',3'- didehydro-2',3'-dideoxy-2'-(2-trimethylsilyl)ethylthio)thymidine. Replacing 2- (trimethylsilyl)ethanethiol by sodium thiomethoxide, the corresponding unsaturated thionucleoside was obtained. When the anhydro derivative was subjected to reaction with sodium hydride in DMF, followed by reaction of the epoxide formed with 2-(trimethylsilyl)ethanethiol, a D-xylo intermediate, with the side chain at C-3' was obtained. Reaction of this compound with diphenyl carbonate in DMF in the presence of sodium bicarbonate provided the corresponding 2',3'-unsaturated derivative containing phenoxycarbonyl group at C-5'. This intermediate was converted to the corresponding unsaturated thionucleoside in a similar way to that described to obtain 2', 3'-didehydro-2',3'- dideoxy-2'- (2-trimethylsilyl)ethylthio)thymidine. Also in this case, replacing 2- (trimethylsilyl)ethanethiol by sodium thiomethoxide led to the unsaturated thionucleoside containing methylthio group at C-3'. Final and some intermediate compounds were evaluated for cytotoxicity activity against tumor cell line A549 (human lung cancer strain). 2',3'-didehydro thionucleoside benzoylated at C-5' and 2',3'-unsaturated thionucleoside containing phenoxycarbonile group at C-5' derivative were the most active compounds in this series, presenting CC50 values of 32.8 μM and 85.5 μM, respectively. Tests for antiviral activity against human herpes simplex virus type I (HSV-I) are in progress. Anti-HIV screening will be conducted in the near future.
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Mahler, Miriam [Verfasser], and Chris [Akademischer Betreuer] Meier. "Synthese antiviral aktiver carbocyclischer Nucleosid- und Nucleotidanaloga / Miriam Mahler. Betreuer: Chris Meier." Hamburg : Staats- und Universitätsbibliothek Hamburg, 2013. http://d-nb.info/1038789524/34.
Full text
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Wooding, Anita. "Antiviral efficacy of nine nucleoside reverse transcriptase inhibitors against feline immunodeficiency virus in feline peripheral blood mononuclear cells." Diss., Ludwig-Maximilians-Universität München, 2015. http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:19-182515.
Full textAbstract:
The purpose of the study reported here was to compare the antiviral efficacy against feline immunodeficiency virus (FIV) and cytotoxicity in feline peripheral blood mononuclear (PBM) cells of 9 nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs), three of which had not been evaluated against FIV in feline cells before. PBM cells were isolated from the blood of three specific pathogen-free (SPF) cats.
The cytotoxic effects of the test compounds were determined by colorimetric quantification of a formazan product resulting from bioreduction of a tetrazolium reagent by viable PBM cells. Each compound was tested in 12 concentrations ranging from 0.001 to 500 M. Uninfected cells from one SPF cat were used in these assays. PBM cells (from all three SPF cats) were infected with the molecular clone FIV pPPR and the antiviral efficacy of the test compounds was assessed using a FIV p24 antigen capture enzyme-linked immunosorbent assay. Each compound was tested in 5 concentrations ranging from 0.1 to 10 M.
Cytotoxic effects in feline PBM cells were observed only at concentrations over 10 M for all 9 NRTIs. Comparison of the cytotoxic effect at the highest concentration investigated (500 M) revealed that didanosine and amdoxovir were significantly less toxic than abacavir. As no cytotoxicity was noted up to a concentration of 10 M, this was set as the highest concentration for the second part of this study investigating the anti-FIV efficacy of the test compounds. All drugs induced a dose-dependent reduction of FIV replication. When compared at the highest concentration investigated, there was no significant difference in the antiviral efficacy among the test compounds. The EC50 could not be determined as none of the test compounds achieved 50% viral inhibition.
The evaluated NRTIs had low cytotoxicity against feline PBM cells and appear to be safe options for further in vivo evaluation for the treatment of FIV-infected cats. There was no evidence suggesting that the newly evaluated compounds would be superior to the existing NRTIs for reducing the FIV burden of infected cats.
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Salvetti, Raul. "Sintesi studio in vitro di nuovi analoghi nucleosidi a potenziale attivita' antivirale o antineoplastica." Montpellier 2, 2004. http://www.theses.fr/2004MON20018.
Full textAbstract:
La recherche de nouvelles structures nucléosidiques susceptibles d'interférer spécifiquement avec la multiplication des virus reste un défi à relever. Dans la première partie de ce travail, nous nous sommes attachés à la préparation de dérivés nucléosidiques en série 6-aminouracile. Aucun des dérivés synthétisés dans cette première partie n'a présenté d'activité antivirale notable contre un large spectre de virus (VIH, VHB, YFV, BVDV). Par la suite, le deuxième chapitre a été consacré à la synthèse et à l'étude de dérivés en série 5-halogéno-6-aminouridine comme inhibiteurs potentiels de la thymidine phosphorylase, enzyme qui est impliqué dans le phénomène d'angiogénèse. Dans la troisième partie, nous avons synthétisé des dérivés en série 6-(4-alkylanilino) uridines à visée antiherpétique comme inhibiteur potentiel de l'ADN-uracil Glycosylase du virus de l'herpès simplex 1. Enfin, dans la dernière partie de ce travail, la synthèse enzymatique de 2'-désoxynucléosides en utilisant des réactions de transglycosylation a été abordée.
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Dayde, Bénédicte. "Développement de phosphasucres inédits pour la synthèse d’analogues de nucléosides à visée antivirale." Thesis, Montpellier, Ecole nationale supérieure de chimie, 2010. http://www.theses.fr/2010ENCM0002.
Full textAbstract:
De par leur grande diversité chimique et leur implication dans de nombreux mécanismes biologiques, les molécules phosphorées font l'objet de nombreuses recherches scientifiques. Depuis près de 30 ans, plusieurs composés phosphorés ont été développés et utilisés pour leurs propriétés médicinales ou phytosanitaires. Les dérivés de type phosphinates ou phosphonates se sont révélés être des composés de choix, grâce à leur grande stabilité chimique et enzymatique. Par ailleurs, les sucres et leurs analogues ont largement démontré leur potentiel biologique en raison de leur implication dans de nombreux processus biologiques. Dans ce contexte, il a été envisagé de développer des analogues de sucres phosphorés possédant un atome de phosphore endocyclique. Il s'agit de structures totalement inédites obtenues à partir de précurseurs phosphorés simples et par des réactions de type : P-alkylation, Pudovik, ouverture d'époxyde, cyclisation par transacétalisation ou transestérification. Grâce à des synthèses en 4 à 7 étapes, deux familles de phosphinosucres ont été préparées ainsi qu'une famille de phosphonosucres en tant qu'analogues de sucre. En parallèle, la synthèse d'analogues de nucléosides phosphorés a également été étudiée par introduction de nucléobases sur les analogues de sucres phosphorés précédemment cités. Ces travaux ont mis en jeu des réactions issues à la fois de la chimie de nucléosides mais également de la chimie du phosphore, permettant d'accéder à des analogues de nucléosides totalement inédits dont l'activité antivirale a pu être évaluée. Enfin, une nouvelle famille de phosphonates nucléosidiques acycliques a été synthétisée en 6 ou 7 étapes en série pyrimidique. Deux prodrogues dérivées de la cytosine et de l'uracile ont également été préparées avec des groupements enzymolabiles de type Bis-(S-acyl-2-thioéthyle). L'ensemble des analogues de nucléotides synthétisés ont été évalués pour leurs propriétés antivirales contre les virus de l'hépatite C et du SIDA. Ainsi, à travers ce projet, trois grandes familles de nouvelles molécules phosphorées ont été développées : les hétérocycles phosphorés oxygénés en tant qu'analogues de sucres, des analogues de nucléosides phosphorés, une nouvelle classe de phosphonates nucléosidiques acycliquesAccording to their wide chemical diversity and their implication in many biological processes, phosphorus compounds are intensively studied by organic chemists. Since 30 years, many phosphorus molecules have been developed and used for their biological properties in medicine or agrochemistry. Chemically and enzymatically stable compounds, phosphonates and phosphoninates are potential derivatives for drug design. Besides, sugars are an important biological family involved in numerous biological pathways which have widely revealed a high therapeutic potential. In this context, the first objective of these works was to develop sugar analogues with an endocyclic phosphorus atom (phosphasugars) to synthesize unpublished families of phosphinosugars and phosphonosugars. Their synthesis were carried out in 4 to 7 steps, using as key reactions : P-alkylation, Pudovik, epoxyde ring-opening reaction, cyclisation by transacetalisation or transesterification. Moreover, these phosphasugars were extended to the synthesis of new nucleoside analogues by introducing nucleobase on phosphasugar moiety. The antiviral activity of these new compounds was evaluated. Finally, a new class of acyclic nucleoside phosphonates was prepared in pyrimidinyl series. Different nucleotide analogues and prodrugs were synthesized in 6-7 steps with uracil, thymine and cytosine and evaluated against HCV and HIV
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Khalil, Ahmed. "Synthèse et étude d'analogues nucléosidiques fluorés en position 2' ou 3'." Thesis, Montpellier 2, 2010. http://www.theses.fr/2010MON20070/document.
Full textAbstract:
Dans le premier chapitre de cette thèse, nous nous sommes intéressés aux virus de l'immunodéficience humaine et des hépatites B et C ainsi qu'aux thérapies utilisées dans le traitement de ces affections. Nous avons introduit l'importance des nucléosides fluorés, et nous avons donné quelques exemples de nucléosides fluorés utilisés en chimiothérapie antivirale et antitumorale. Dans le second chapitre, nous avons présenté une synthèse rapide de 2',3'-didésoxy-3'-fluoro-beta-D-thréo-nucléosides portant les bases pyrimidiques naturelles et substituées en position N3 par un groupement nitro ou amino. Les composés obtenus ont été évaluées contre divers virus à ADN et ARN (y compris le VIH) dans des expériences de culture cellulaire. Dans le troisième chapitre, nous nous somme intéressés à la synthèse de différents 2',3'-didésoxy-2'-fluoro-3'-(N-hydroxyimino), (N-methoxyimino) and (hydroxyl-amino) nucléosides en série pyrimidine. Les composés obtenus ont été évaluées contre divers virus à ADN et ARN dans des expériences de culture cellulaireIn the first chapter, we presented the human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B virus (HBV), and hepatitis C virus (HCV), as well as the therapies used to treat these diseases. In a second part, we discussed about the importance of the incorporation of fluorine atom into nucleoside analogues, and in a third part of this chapter, we presented the recent literature sources of the synthesis and biological activity of fluorinated nucleosides. In the second chapter, we designed and synthesized a series of 2',3'-dideoxy-3'-fluoro-threo-pyrimidine nucleosides by direct and rapid methodology and evaluated them for their inhibitory effects on a number of RNA and DNA viruses in cell culture experiments. None of these nucleoside derivatives showed any antiretroviral activity nor cytotoxicity. In the third chapter of this manuscript, we synthesized a new series of 2',3'-dideoxy-2'-fluoro-3'-(N-hydroxyimino),(N-methoxyimino) and (hydroxylamino)pyrim idine nucleosides and also evaluated for their inhibitory effects on a number of RNA and DNA viruses, without finding any activity or cytotoxicity
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Billioud, Gaëtan. "Étude des performances de variants du virus de l’hépatite B." Thesis, Lyon 1, 2011. http://www.theses.fr/2011LYO10077.
Full textAbstract:
Les traitements actuels contre le virus de l’hépatite B (VHB) combinent un ou plusieurs analogues de nucléos(t)ides qui inhibent directement la réplication virale en bloquant l’étape de transcription inverse. Ces traitements très efficaces sont pourtant confrontés à l’émergence de virus résistants à ces traitements. Ces résistances sont la conséquence de l’émergence et la sélection de mutants parfois complexes présentant des mutations à la fois dans le gène de la polymérase (pol) et de l’enveloppe virale. Les objectifs principaux de ce doctorat ont été d’étudier la sensibilité des variants résistants du VHB vis-à-vis d’analogues de nucléos(t)ides et de nouveaux composés nonnucléos(t)idiques agissant contre la nucléocapside, mais également de comparer les performances virales de différents mutants afin de comprendre le processus de sélection des mutants qui s’opère chez le patient sous pression thérapeutique. Ces études ont caractérisé la sensibilité de certaines mutations de résistance aux analogues de nucléos(t)ides, de souligner l’importance des modifications de l’enveloppe dues aux mutations de résistance dans le processus d’émergence et de sélection des variants dans la quasi-espèce virale et d’identifier de nouvelles molécules antivirales efficaces permettant, en combinaison avec les analogues de nucléos(t)ide, de diminuer fortement les phénomènes de résistance du VHB. Mieux comprendre les phénomènes de résistance, les procédés d’émergence, de sélection et de transmission des mutants du VHB pour élaborer les meilleures stratégies cliniques de combinaisons thérapeutiques peut réduire considérablement le nombre de personnes touchées par ce virusCurrent therapies against the hepatitis B virus (HBV) combine one or more nucleoside analogues that directly inhibit viral replication by blocking reverse transcription step. These treatments are very effective, however, faced with the emergence of viruses resistant to these treatments. These resistances are the result of the emergence and selection of mutants with mutations can be complex in both the polymerase gene (pol) and the viral envelope. The main objectives of this PhD was to study the sensitivity of resistant HBV variants vis-à-vis similar nucleos(t)ides and new compounds non-nucleos(t)idic acting against the nucleocapsid, but also compare the performance of different viral mutants to understand the process of selection of mutants that occurs in patients under therapeutic pressure. These studies have characterized the sensitivity of some resistance mutations to nucleoside analogues, to highlight the importance of the envelope changes due to resistance mutations in the process of emergence and selection of variants in the quasispecies virus and to identify new effective antiviral drugs may allow, in combination with nucleoside analogues, to greatly reduce the phenomenon of HBV resistance. Better understanding the phenomenon of resistance, the processes of emergence, selection and transmission of HBV mutants to develop the best clinical strategies of combination therapy can significantly reduce the number of people affected by this virus
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Bessières, Maxime. "Synthèse métallo-catalysée de phosphonates trans-but-2'-ényl de nucléosides sous forme prodrogue." Thesis, Orléans, 2016. http://www.theses.fr/2016ORLE2054.
Full textAbstract:
Actuellement, les nucléosides représentent une classe majeure de composés dans les différentes thérapies anti-virales. Leur développement au cours des 50 dernières années a contribué à la mise sur le marché d'une quarantaine de composés, notamment dans la lutte des hépatites, des herpès et du VIH. Les infections virales représentent cependant toujours un large problème de santé publique, de par l'apparition de résistances aux médicaments existants ainsi que de nouvelles espèces virales. Il est donc nécessaire de développer de nouveaux antiviraux plus actifs et plus sûrs. Dans ce manuscrit, il est décrit la synthèse métallo-catalysée d'acyclonucléosides phosphonate innovants, modifiés sur la partie phosphonate, nucléobase et sur la chaîne acyclique. Pour ce faire, nous nous sommes appuyés sur des réactions de métathèses croisées et la synthèse convergente d'un large panel de nucléobases et phosphonates modifiés. Une importance toute particulière a été donnée à l'utilisation de nouvelles techniques d'activation comme le micro-onde ou les ultrasons. Ces divers procédés de synthèse ont permis la synthèse de trois séries d'alkényl phosphononucléosides, qui se sont révélés d'une activité antivirale remarquable sur certains virus à herpès, comme le VZV ou le CMVNucleosides represents a major class of compounds in different antiviral chemotherapies. Their development from now 50 years has led to the emergence of nearly 40 compounds, to contain many epidemics and in the fight against viral infections as HIV, hepatitis or herpes. Viral infections still represent a tremendous problem in public health with the emergence of resistance to known drugs and the appearance of new viruses. In this context, it's essential to develop new antivirals with higher activity and safer. This manuscript describes organo-metallic syntheses of new modified acyclonucleoside phosphonates, on the nucleobase, the phosphonate or the acyclic spacer. Thus, the use of cross-metathesis and convergent syntheses of a broad panel of nucleic bases and modified phosphonates represents a cornerstone of our work. A particular importance was given to the use of new activations way, as ultrasound or microwave irradiation. Those processes allowed us to synthetize three new families of acyclic phosphononucleosides, which revealed a remarkable antiviral activity against some herpes viruses, as VZV or CMV
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Agostoni, Valentina. "Cyclodextrin-modified metal-organic framework nanoparticles for the efficient delivery of hydrophilic antiviral and anticancer drugs." Thesis, Paris 11, 2013. http://www.theses.fr/2013PA114814.
Full textAbstract:
Les nanoMOFs – nanoparticles poreuses hybrides ont récemment été introduites dans le domaine de la vectorisation des médicaments afin de combiner les avantages de systèmes purement organiques ou inorganiques. Les nanoMOFs biodégradables et biocompatibles à base de trimesate de fer (MIL-100) ont été étudiées. Une méthode de synthèse «verte» a été développée et validée, ouvrant la voie à la production à grande échelle et à l’utilisation de ces matériaux pour des applications biologiques. Par la suite, les MIL-100 nanoMOFs ont été proposées comme potentiels vecteurs pour l’administration de médicaments hydrophiles antirétroviraux et anti-cancéreux, tels que les analogues nucléosidiques azydothimidines mono et triphosphates ou encore le Topotécan. Finalement, une nouvelle stratégie de modification de surface des nanoMOFs par leur recouvrement avec une couronne à base de dérivés de la β cyclodextrine, a été developpéeHybrid porous materials, as Metal Organic Frameworks (MOF) have been recently introduced in the drug delivery field in the attempt to combine advantages of the conventional “purely organic” or “purely inorganic” nanocarriers, such as important loading capability and controlled release.In this work the potential of biodegradable and biocompatible MOF nanoparticles made of iron trimesate (MIL-100 nanoMOF) has been investigated. A “green” synthetic procedure has been developed and validated, opening the way to the scale up synthesis of these materials for biological applications. MIL-100 nanoMOFs have been further applied to the delivery of hydrophilic drugs such as antiretroviral nucleoside analogues mono and triphosphate (azydothimidine mono and triphosphate) and the anticancer drug topotecan. Finally a new method of nanoMOFs surface modification, based on the nanoparticles coating with a β cyclodextrin-based extrenall shell, has been developed
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Cahours, Xavier. "Mecanismes de separations en electrochromatographie etude du couplage electrophorese capillaire - sm - sm application a l'analyse de nucleosides antiviraux du vih." Orléans, 2000. http://www.theses.fr/2000ORLE2004.
Full textAbstract:
A travers la separation de molecules neutres (benzodiazepines) et de molecules ioniques (nucleosides), les parametres fondamentaux de l'electrochromatographie (vitesse electroosmotique, facteur de capacite, efficacite) ont ete etudies en fonction de plusieurs parametres physico-chimiques (tension, nature et pourcentage du solvant organique, ph et force ionique de l'electrolyte, temperature). Cette etude a non seulement contribue a mieux comprendre l'influence des principaux parametres experimentaux sur la migration des solutes en electrochromatographie (ecc), mais a egalement permis de proposer des separations probantes de molecules d'interet biologique que sont les benzodiazepines et les nucleosides. De plus, lors de cette etude, une methode de remplissage du capillaire par voie humide utilisable en electrochromatographie a ete developpee. Le remplissage des capillaires par la methode hydrodynamique choisie est facile a mettre en uvre et le materiel utilise demande peu d'investissement. En parallele a ces travaux, l'analyse de nucleosides antiviraux du vih (ddi, d4t, 3tc, azt) parmi un melange de nucleosides naturels (a, c, g, u, t) a ete realisee par electrophorese capillaire (ec). L'utilisation de tampons electrophoretiques simples et volatils a permis le couplage entre l'electrophorese capillaire et la spectrometrie de masse (ec-sm) afin de diminuer la limite de detection et de quantification dans la perspective de doser ces nucleosides antiviraux dans des cellules humaines. Les resultats obtenus montrent que le couplage ec-sm permet la separation rapide des nucleosides standards et antiviraux sans perte notable de la resolution par rapport a une detection uv. De plus, le couplage ec-sm tandem permet une quantification des nucleosides de l'ordre de quelques g. 1 - 1.
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Geitmann, Matthis. "Biosensor Studies of Ligand Interactions with Structurally Flexible Enzymes : Applications for Antiviral Drug Development." Doctoral thesis, Uppsala universitet, Institutionen för naturvetenskaplig biokemi, 2005. http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:uu:diva-5797.
Full textAbstract:
The use of a surface plasmon biosensor fills a missing link in kinetic studies of enzymes, since it measures directly the interaction between biomolecules and allows determination of parameters that are determined only indirectly in activity assays. The present thesis deals with kinetic and dynamic aspects of ligand binding to two viral enzymes: the human cytomegalovirus (HCMV) protease and the human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase (HIV-1 RT). The improved description of interactions presented herein will contribute to the discovery and development of antiviral drugs. The biosensor method provided new insights into the interaction between serine proteases and a peptide substrate, as well as substrate-induced conformational changes of the enzymes. The direct binding assay served as a tool for characterising the binding mechanism of HCMV protease inhibitors. Kinetic details of the interaction between HIV-1 RT and non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) were unravelled. The recorded sensorgrams revealed several forms of complexity. A general binding model for the analysis was derived from the data, describing a two-state mechanism for the enzyme and a high- and a low-affinity interaction with the inhibitor. Interaction kinetic constants were determined for the clinically used NNRTIs and several investigational inhibitors. The established method was applied to investigate the mechanism of resistance against NNRTIs. Amino acid substitutions in the NNRTI-binding site resulted in both decreased association rates and increased dissociation rates for the inhibitors. The K103N and the L100I substitution also interfered with the formation of the binding site, thereby facilitating inhibitor binding and unbinding. Finally, thermodynamic analysis revealed that, despite the hydrophobic character of the interaction, NNRTI binding was mainly enthalpy-driven at equilibrium. Large entropy contributions in the association and dissociation indicated that binding is associated with a dynamic effect in the enzyme.
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Wooding, Anita [Verfasser], and Katrin [Akademischer Betreuer] Hartmann. "Antiviral efficacy of nine nucleoside reverse transcriptase inhibitors against feline immunodeficiency virus in feline peripheral blood mononuclear cells / Anita Wooding. Betreuer: Katrin Hartmann." München : Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität, 2015. http://d-nb.info/1072038404/34.
Full text
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Zhao, Chenglong [Verfasser], and Chris [Akademischer Betreuer] Meier. "Non-Symmetrically-Masked TriPPPro Prodrugs and γ-Modified Nucleoside Triphosphate Compounds as Potential Antivirals against HIV / Chenglong Zhao ; Betreuer: Chris Meier." Hamburg : Staats- und Universitätsbibliothek Hamburg, 2019. http://d-nb.info/1178672875/34.
Full text
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Cosson, Fanny. "Synthèse d’analogues carbonés de la Ribavirine pour leurs activités antivirales." Thesis, Cergy-Pontoise, 2014. http://www.theses.fr/2014CERG0687/document.
Full textAbstract:
La Ribavirine est un analogue nucléosidique de la guanosine constitué d'un ribose et d'un noyau triazole. Cet antiviral, synthétisé en 1970, possède une activité contre différents virus comme le virus respiratoire syncytial chez les enfants en détresse respiratoire, les virus des hépatites B et E, ainsi que contre certains cancers et leucémies. Elle est surtout connue pour son utilisation dans le traitement de l'hépatite C, en combinaison avec l'Interféron. Cependant, l'efficacité de cette thérapie est limitée à certains génotypes du virus et les effets secondaires résultants sont nombreux. C'est pourquoi il est nécessaire de trouver d'autres analogues actifs contre l'hépatite C et moins toxiques afin d'offrir un traitement aux 170 millions d'individus atteints de cette maladie chronique et pouvant évoluer vers des cirrhoses et des cancers du foie. Par une méthodologie d'alcynylglycosylation médiée à l'indium suivie d'une cycloaddition 1,3 dipolaire, des C-nucléosides analogues de la Ribavirine ont été synthétisés. L'un deux, SRO-91, a montré une activité antivirale comparable à celle de la Ribavirine vis-à-vis de l'ARN polymérase du virus de l'hépatite C. L'objectif de cette thèse est donc de synthétiser d'autres C-nucléosides analogues sur le modèle de SRO-91. Des modifications ont été effectuées autant sur le ribose que sur le noyau triazole. Concernant les transformations du ribose, nous nous sommes intéressés à la position C2', notamment en introduisant une quaternisation avec différents groupements (CH3, CF3, F …) ou bien en désoxygénant cette position. Cette thèse décrit les différentes stratégies explorées pour la synthèse de plusieurs de ces C-nucléosides dont les activités antivirales seront étudiées ultérieurementRibavirin is a nucleosidic analogue of guanosine composed of a ribose and a triazole ring. This antiviral compound, synthesized in 1970, exhibits an activity against a broad-range of viruses such as respiratory syncytial virus in respiratory distress children, hepatitis B and E viruses as well as some cancers and leukemia. It is especially known for its use in hepatitis C treatment in combination with Interferon. However, the efficiency of this therapy is limited to a few genotypes of the virus and leads to numerous side effects. Therefore, finding new efficient and less toxic analogs is necessary to treat the 170 million individuals that are chronically infected and at risk of developing cirrhosis and liver cancer. Thanks to a methodology of indium mediated alcynylglycosylation followed by a 1,3-dipolar cycloaddition, C-nucleosides analogs of Ribavirin have been synthesized. Among them, SRO-91, showed a comparable activity to Ribavirin towards hepatitis C virus ARN polymerase. This thesis' objective is to synthesize other C-nucleosides analogs based on SRO-91 model. Modifications have been made on the triazole ring as well as on the ribose. In regards to the ribose transformations, we have been interested into the C2' position, in particular by introducing a quaternisation with different moieties (CH3, CF3, F …) or by deoxygenating this position. This thesis describes the different strategies explored for the synthesis of some of these C-nucleosides whose antiviral activities will be studied later
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Joly, Jean-Patrick. "Conception, synthèse et étude de nouvelles molécules bioactives. Propriétés antivirales et antimélanome." Thesis, Nice, 2013. http://www.theses.fr/2013NICE4129.
Full textAbstract:
Malgré des progrès importants réalisés ces dernières années, la lutte contre les infections virales (SIDA, hépatites etc.) et les cancers demeurent un problème de santé mondiale. Ce bref bilan met en évidence la nécessité de développer de nouvelles molécules pour contourner les limites des traitements disponibles actuellement. Cette thèse, articulée autour de trois grands thèmes, s’inscrit dans ce contexte. Nous avons d’abord mis au point de manière rationnelle de nouveaux ligands d’ARN capables de se lier sélectivement à certaines structures secondaires de type tige-boucle ou tige-renflement de l’ARN TAR du VIH-1. Ces ligands interagissent avec l’ARN grâce à l’action coopérative de deux motifs de reconnaissance : (i) une nucléobase modifiée qui peut reconnaitre spécifiquement une paire de base de l’ARN et (ii) des acides aminés qui agissent avec les bases non appariées de l’ARN. Ces deux motifs sont reliés grâce à une matrice aliphatique (ligands non nucléosidiques) ou une matrice 2-désoxyribose (ligands nucléosidiques). Des études biophysiques et biologiques ont été menés en collaboration avec l’équipe du Dr. L. Briant (CEAPBS, UMR5236-CNRS) pour connaitre leur activité antivirale et leur site d’interaction sur la cible. Nous avons ensuite développé des molécules de type benzènesulfonamide thiazoles pour cibler le mélanome résistant aux inhibiteurs de B-Raf. Des modulations effectuées sur ce squelette nous ont permis d’établir des relations structure/activité, en collaboration avec l’équipe de Dr. S. Rocchi (C3M, INSERM U895). Enfin, nous avons développé une stratégie de modification post-synthétique d’oligonucléotides en position anomérique par réaction clicDespite significant progress made in recent years, the fight against viral infections (AIDS, Hepatitis, etc.) and cancer remains a global health problem. This brief summary underlines the need for new compounds in order to overcome the limitations of currently available drugs. To this end, the main objective of this thesis is to address these issues by the investigation of three major research projects. We first developed new RNA ligands that selectively bind to RNA secondary structures such as the stem-loop or the stem-bulge of HIV-1 TAR RNA. These ligands interact with RNA thanks to the presence of two RNA binding domains acting in a cooperative manner: (i) a modified nucleobase that can specifically recognize an RNA base pair and (ii) basic amino acids that interact with strong affinity with surrounding free RNA nucleobases. These two patterns are connected by an aliphatic matrix (non-nucleoside ligands) or a 2-desoxyribose matrix (nucleoside-based ligands). Biophysical and biological studies were conducted in collaboration with the team of Dr. L. Briant (CEAPBS, UMR5236-CNRS) in order to study their antiviral activity and their mode of action. We next developed new bioactive molecules featuring a thiazole benzenesulfonamide scaffold to target melanoma cells resistant to B-Raf inhibitors. The modular synthesis of a large number of analogs allowed us to establish the structure/activity relationships, in collaboration with the team of Dr. S. Rocchi (C3M, INSERM U895). Finally, we developed a straightforward and convenient strategy for post-synthetic modification of oligonucleotides at the anomeric position using click chemistry
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Niemiec-Plebanek, Elzbieta. "Synthesis of small molecules targeting filovirus inhibition." Thesis, Orléans, 2014. http://www.theses.fr/2014ORLE2063.
Full textAbstract:
Les virus sont au centre de problème de santé publique. En raison de l'apparition de nouveaux virus et pour certains de leur résistance aux traitements existants il est toujours d’actualité de développement de nouveaux agents antiviraux. En général, la stratégie de lutte contre les infections virales est basée sur la vaccination ou sur l'activité des petites molécules, interférant avec un ou plusieurs processus biologiques participant au cycle de vie du virus. Dans ce contexte, nous avons conçu et synthétisé des petites bibliothèques de molécules visant des propriétés anti-filovirus. Dans ce projet de recherche, nous avons mis l'accent sur le développement de composés ciblant la protéine Niemann-Pick C1, les protéases cathepsine et le processus de réplication. Lors du développement des inhibiteurs de Neimann-Pick C1 plus de 70 composés ont été synthétisés, portant le squelette pipérazine. Afin d'obtenir des inhibiteurs de cystéine cathepsines pouvant être impliqués dans la réplication du virus Ebola, nous avons synthétisé une petite bibliothèque de composés porteurs de groupement 1,3,5-triazine et possédant des activité de l’ordre du nanomolaire sur les cathepsines B, K, L et S. Enfin, pour inhiber la réplication du virus en ciblant SAH hydrolase, nous avons proposé une série de C-nucléosides carbocyclic ayant motif de 4-aza-7,9-dideazaadenosineThe viruses cause the problem of public health. Due to the appearance of new viruses and their resistance to existing treatments there is still relevant to develop new antivirals. Generally, the strategy to combat viral infections is based on vaccination or on the activity of small molecules, interfering with one or more biological processes participating in virus life cycle. In this context, we took an effort to design and synthesize the library of small molecules possessing anti-filovirus properties. In this research project, we were focused on the developing of compounds targeting Niemann-Pick C1 protein, cathepsin proteases and replication process. In our effort into the development of the inhibitors of Neimann-Pick C1 we prepared the series of about 70 compounds, having in common the piperazine moiety. Diverse 1,4-N,N - substituents of piperazine, differencing in a size and shape were studied. In order to obtain efficient cysteine cathepsins inhibitors, we synthesized the small library of compounds bearing 1,3,5-triazine moiety. Finally, to inhibit the virus replication by targeting SAH hydrolase, we proposed the series of carbocyclic C-nucleosides having motif of 4-aza-7,9-dideazaadenosine