Academic literature on the topic 'Aromatische Amine'

Flüchtige aromatische Verbindungen im geräucherten dalmatinischen Schweinskarree (dalmatinische pečenica), das mit unterschiedlichen Räucherungsverfahren hergestellt wurde Ziel dieser Untersuchung war es festzulegen, in welchem Umfang sich die Unterschiede beim Räucherungsverfahren (Räucherofen innerhalb oder außerhalb des Betriebs und Rauchzuführung) auf die Zusammensetzung der flüchtigen aromatischen Verbindungen bei der Dalmatinischen pečenica auswirken, insbesondere auf den Anteil von flüchtigen Verbindungen, die aus dem Rauch stammen. Zu diesem Zweck wurde je 1 Probe der Dalmatinischen pečenica aus zwei unterschiedlichen Verarbeitungsbetrieben in Dalmatien entnommen, in welchen die Dalmatinische pečenica auf eine ähnliche Weise hergestellt wird (mit Ausnahme der Räucherung). Die Rohstoffe stammen von demselben Lieferanten und die Bearbeitung ist in den zwei Betrieben sehr ähnlich. Die Pökelung erfolgte in beiden Betrieben durch reines grobkörniges Meersalz in Dauer von 3 Tagen. Die Trocknung und Reifung dauerte in beiden Betrieben 45 Tage. In den ersten 20 Tagen der Trocknungsphase wurde die Räucherung im Betrieb A 6 mal durchgeführt (6 Tage) und im Betrieb B 4 mal (4 Tage), wobei im Betrieb A ein offener Räucherofen in der Räucherkammer verwendet wurde (direkte Räucherung unterhalb des Produkts), während sich der Räucherofen im Betrieb B außerhalb der Räucherkammer befand und der Rauch per Rauchführung zugeführt wurde. Die Rauchtemperatur (gemessen in unmittelbarer Nähe des Fleisches) betrug im Betrieb A <22°C und im Betrieb B <18°C. Anhand der Analyse der flüchtigen aromatischen Verbindungen bei der Dalmatinisches pečenica (Methode der Festphasenmikroextraktion, HS-SPME, Analyse der flüchtigen aromatischen Verbindungen anhand der Gaschromatographie und Massenspektrometrie, GCMS) wurden 113 chemische Verbindungen identifiziert, davon 6 Alkohole, 4 Aldehyde, 17 Ketone, 7 Ester, 4 Amide, 2 Säuren, 5 Amine, 10 Alkane, 8 Alkene, 15 aromatische Kohlenwasserstoffe, 3 polyzyklische Kohlenwasserstoffe (PAK), 1 Terpen, 6 Furane, 15 Phenole (darunter sogar 10 Methoxyphenole), 5 Organoschwefelverbindungen und 5 heterozyklische Stickstoffverbindungen. Das Aroma der Dalmatinischen pečenica enthält einen hohen Anteil an Rauchverbindungen; darunter ist der Anteil von Phenolen (45,43 %) besonders hoch; diese stammen aus der Gruppe der wünschenswerten Metoxyphenolen (32,94 %), die wegen der niedrigen Detektionsschwelle eine bedeutende Auswirkung auf das Gesamtaroma des Produktes haben. In den Proben aus dem Betrieb A wurden 64 und aus dem Betrieb B 76 chemische Verbindungen festgestellt, wobei der größte Unterschied bei der Zahl und dem Anteil von aromatischen Kohlenwasserstoffen (A vs. B; 13 vs. 2; 17,59 vs. 2,47 %), polyzyklischen aromatischen Kohlenwassserstoffen - PAK (A vs. B; 3 vs. 0; 6,88 % vs. Wurden nicht detektiert), Phenolen (A vs. B; 11 vs. 13; 47,33 % vs. 43,54 %), Methoxyphenolen (A vs. B; 6 vs. 8; 36,81 % vs. 23,82 %) und der Organoschwefelverbindungen (A vs. B; 0 vs. 5; wurden nicht detektiert vs. 2,66 %) beobachtet wurden. Hohe Anteile von Phenolen, mit einem höchsten Anteil der wünschenswerten Methoxyphenolen (bei einem hohen Anteil von Guajakolen und Kreosolen), die durch Pyrolyse von Lignin gewonnen werden, wurden in beiden Probegruppen ermittelt, obwohl ihr Anteil in den Proben aus dem Betrieb A erheblich größer war. Die meisten Unterschiede ergeben sich wahrscheinlich aus dem unterschiedlichen Räucherungsverfahren, das in den Betrieben eingesetzt wird; insbesondere wurde eine negative Auswirkung der Räucherung bei offenen Räucheröfen im Betrieb beobachtet, welche sich negativ auf die Zahl und den Anteil der aromatischen Kohlenwasserstoffe auswirkt, in erster Linie der polyzyklischen Kohlenwasserstoffe, was in den Proben aus dem Betrieb B nicht festgestellt werde konnte.

Flüchtige aromatische Verbindungen beim Dalmatinischen Bauchspeck, der in unterschiedlichen technologischen bedingungen Hergestellt wurde Ziel dieser Untersuchung war es festzulegen, in welchem Umfang sich die Unterschiede beim Pökeln (mit oder ohne Zusatzstoffe, Verbrauch von Salz/Pökellake, Pökeldauer), die Art des Räucherns (Räucherofen innerhalb oder außerhalb des Betriebs und Rauchtemperatur) sowie die Dauer des Räucherns und Reifens auf die Zusammensetzung der flüchtigen aromatischen Verbindungen beim Dalmatinischen Bauchspeck auswirken. Zu diesem Zweck wurden je zwei Proben des Dalmatinischen Bauchspecks aus zwei unterschiedlichen Verarbeitungsbetrieben in Dalmatien entnommen, in welchen der Bauchspeck auf folgende Weise hergestellt wurde: Betrieb A – Pökeln mit einer Mischung von Nitritsalz, Antioxidantien und Gewürzen in Dauer von 10 Tagen bei einem Verbrauch der Pökellake pro kg rohen Bauchspeck von 8,61%, Räuchern – externer Räucherofen und Rachkanal bei einer Rauchtemperatur von <18°C, die Trocknungs-/Reifungsphase dauerte 80 Tage; Betrieb B – Pökeln mit reinem Meersalz in Dauer von 4 Tagen bei einem Salzverbrauch von 4,77%, Räuchern – innerer Räucherofen bei einer Rauchtemperatur von <22°C, die Trocknungs-/Reifungsphase dauerte 63 Tage. Anhand einer Analyse der flüchtigen aromatischen Verbindungen beim Dalmatinischen Bauchspeck (Methode der Festphasenmikroextraktion, HS-SPME; Analyse der flüchtigen aromatischen Verbindungen anhand der Gaschromatographie und Massenspektrometrie, GC-MS) wurden 122 unterschiedliche Verbindungen identifiziert, davon 10 Alkohole, 5 Aldehyde, 19 Ketone (zwei davon enthalten in der Struktur PAH-Anthrazen), 6 Ester, 6 Säuren und Amide (4 Säuren, 1 Propionamid, 1 Carbonsäureanhydrid), 18 Kohlenwasserstoffe (aliphatische, zyklische und heterozyklische), 18 aromatische Kohlenwasserstoffe, 5 polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAH), 5 Terpene und Terpenoide, 7 Furane, Pyrazine, Pyrimidine, Pyrrolidine, 16 Phenole und 7 Organoschwefelverbindungen. Im Bauchspeck aus dem Betrieb A wurden 90 und aus dem Objekt B 100 diverse flüchtige Verbindungen identifiziert. Der Bauchspeck aus dem Objekt A wies einen größeren Anteil an Säuren und Amiden (P<0,01), Terpenen und Terpenoiden (P<0,001) sowie Organoschwefelverbindungen (P<0,001) auf, während der Bauschspeck aus dem Objekt B einen höheren Gehalt von Alkohol (P<0,05), Ketonen (P<0,001), Ester (P<0,05), Kohlenwasserstoffen (P<0,05), aromatischen Kohlenwasserstoffen (P<0,001) sowie PAH (P<0,001) enthielt. Die bedeutend höhere Zahl und der Anteil an Verbindungen, die aus dem Rauch stammen, insbesondere der polyzyklischen Kohlenwasserstoffe (PAH) und der aromatischen Kohlenwasserstoffe sowie einiger Phenole (Bisphenol), die im Bauchspeck aus dem Objekt B stammen, weisen auf eine negative Auswirkung des Räucherns von Produkten mit einem offenen Räucherofen innerhalb des Betriebs hin. Der größere Estergehalt im Bauchspeck aus dem Betrieb B, am wahrscheinlichsten verursacht durch eine Aktivität der Mikrobe, könnte mit dem Pökeln mit Meersalz, dem geringeren Salzverbrauch und der kürzeren Pökeldauer in Verbindung gebracht werden. Eine häufigere Anwesenheit von Terpenen im Betrieb A ergibt sich wahrscheinlich aus dem Gebrauch von Kräutern für die Pökellake. Die Unterschiede bei der Verarbeitungstechnologie des Dalmatinischen Bauschspecks, bei einer möglichen Auswirkung der klimatischen Merkmale eines engeren Bereichs, haben wahrscheinlich einen bedeutenden Einfluss auf die Zusammensetzung der flüchtigen aromatischen Verbindungen, somit auch auf die Qualität und die endgültigen Eigenschaften des Dalmatinischen Bauchspecks.

AbstractFormaldehyde reacts with diformamide (10) to give N-(hydroxymethyl)diformamide (11), which upon treatment with thionylchloride yields N-(chlormethyl)diformamide (12) together with small amounts of oxydimethylenebis(diformamide) (13). Various diformylamine derivatives, such as diformylaminomethyl formiate (14), diformylaminomethylisothiocyanate (15) and the N-diformylaminomethylated guanidinium salt 16, can be prepared from 12. Bis(diformylamino) methane (7) can be obtained by the reaction of sodium diformamide (8) with either 1-(chloromethyl)pyridinium chloride (9) or N-(chloromethyl)diformamide (12) in acetonitrile. The action of tris(chloromethyl) amine (18) on sodium diformamide (8) affords tris(diformylaminomethyl)amine (19). The constitution of the compounds 7, 11 and 19 was confirmed by crystal structure determination. The nature of the products from the reactions of aromatic compounds with 12 depends on the Lewis acid which is used as activator. Thus the N-benzylformamides 20a, b can be obtained from toluene and mesitylene and 12/BF3-ether, whereas 1,2,4-trimethoxybenzene is formylated by 12/AlCl3 to give the aldehyde 22. Interestingly enough, a novel and efficient formylating reagent resulted from these investigations: bis(diformylamino)methane (7), which can be activated by Lewis acids, e. g. AlCl3. The scope of this procedure is comparable with that of the Olah-formylation method (formylfluoride/BF3).

<P align=justify>Aromatische Amine und Amide (aAA) sind aufgrund ihrer starken Verbreitung in der menschlichen Umwelt und ihres kanzerogenen Potenzials von großer toxikologischer Bedeutung. Die Kanzerogenität der aAA wird durch die Mutagenität hochreaktiver Stoffwechselprodukte vermittelt, die in zwei sequenziellen katalytischen Reaktionen entstehen. Die erste ist meistens eine <I>N</I>-Hydroxylierung, die oft durch Cytochrom P450 1A2 (CYP1A2) katalysiert wird. Daran schließt sich eine <I>O</I>-Konjugation durch Sulfotransferasen (SULT) oder <I>N</I>-Acetyltransferasen (NAT) an. Die Bioaktivierung ist ein kritischer Parameter für die Übertragbarkeit von Ergebnissen aus Tiermodellen auf den Menschen. </P><P align=justify>Rekombinante <I>in vitro</I> Systeme, die fremdstoffmetabolisierende Enzyme verschiedener Spezies exprimieren, ermöglichen die vergleichende Untersuchung der Bioaktivierung im Menschen und in Versuchstieren. Ziel des Projektes war die Aufklärung der Bioaktivierung der aAA durch humane Enzyme. Im Vordergrund stand die Untersuchung der Rolle humaner SULT in diesem Prozess. Es wurden rekombinante <I>in vitro</I> Systeme, konstruiert, die CYP1A2 und SULT des Menschen koexprimieren. SULT-cDNAs wurden in den Säugerzell Expressionsvektor pMPSV kloniert und in Standardindikatorzellen für Mutagenitätsuntersuchungen (V79 Zellen aus dem Chinesischen Hamster) transfiziert. Das Expressionsniveau von CYP1A2 und SULT wurde mittels Immunblotanalyse und radiometrischen Aktivitätsmessungen charakterisiert. In den rekombinanten Zellen wurden vier aAA als Modellsubstanzen (2-Acetylaminofluoren, 2-Aminoanthracen, 3&prime;-Methyl-4-dimethylaminoazobenzol, 2,4-Diaminotoluol) auf ihre Mutagenität am <I>hprt</I>-Locus hin untersucht.</P><P align=justify>Die aAA waren in Zellen, die keine rekombinanten Enzyme oder lediglich CYP1A2 exprimierten, nicht mutagen. In Zellen, die CYP1A2 und SULT der Subfamilie 1A koexprimierten, erzeugten sie bereits in geringen Konzentrationen klare mutagene Effekte (0,3 &#181;M für 2-Acetylaminofluoren <br /> und 3&prime;-Methyl-4-dimethylaminoazobenzol; 0,1 &#181;M für 2-Aminoanthracen; 10 &#181;M für 2,4-Diaminotoluol). Die stärkste Aktivierung von 2-Acetylaminofluoren und 3&prime;-Methyl-4-dimethylaminoazobenzol erfolgte in der Zelllinie, die CYP1A2 und SULT1A2 koexprimierte; die stärkste Aktivierung von 2,4-Diaminotoluol und 2-Aminoanthracen erfolgte in der Zelllinie, die CYP1A2 und SULT1A1 koexprimierte. </P><P align=justify>Sowohl SULT1A1 als auch SULT1A2 sind im Menschen genetisch polymorph. Ein unterschiedlich starkes Aktivierungspotenzial der Alloenzyme könnte eine individuell unterschiedliche Suszeptibilität für die durch aAA ausgelöste Kanzerogenese bedingen. In HPRT-Mutationsuntersuchungen mit rekombinanten Zellen zeigten die allelischen Varianten der SULT1A2 starke Unterschiede in ihrem Aktivierungpotenzial. Nur in der Zelllinie, die das Alloenzym SULT1A2*1 mit CYP1A2 koexprimierte, wurde 2-Acetylaminofluoren zum Mutagen aktiviert. Zur Aktivierung von 3&prime;-Methyl-4-dimethylaminoazobenzol waren jedoch sowohl das Alloenzym SULT1A2*1 als auch das Alloenzym SULT1A2*2 in der Lage. Die Alloenzyme der SULT1A1 zeigten ein ähnlich gutes Aktivierungspotenzial für aAA. </P><P align=justify>In früheren Studien wurde gezeigt, dass die SULT1C1 der Ratte eine wichtige Rolle bei der Aktivierung der aAA in dieser Spezies spielt. Dahingegen war die humane SULT1C1 nicht in der Lage die untersuchten aAA zu aktivieren. Die Kenntnis solcher Spezieunterschiede könnte wichtig sein um unterschiedliche Organotropismen aAA in Menschen und Tiermodellen zu erklären, da SULT mit starker Gewebespezifität exprimiert werden und das Expressionsmuster für die einzelnen SULT-Formen in Menschen und Ratten sich stark unterscheidet.</P><br><br><P align=justify>Aromatic amines and amides (aAA) represent a group of chemicals with great toxicological importance due to their wide distribution in the environment and their carcinogenic potency. The carcinogenicity of aAA is mediated by the mutagenic action of highly reactive metabolites. They are frequently formed by <I>N</I>-hydroxylation of the exocyclic amino group, usually catalysed by cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) and subsequent <I>O</I>-conjugation by phase-II enzymes e.g. sulfotransferases (SULT) or <I>N</I>-acetyltransferases. </P> <P align=justify>The bioactivation constitutes a critical parameter for the transfer of results from animal models on man. Recombinant <I>in vitro</I> systems expressing xenobiotic metabolizing enzymes of different species allow the comparative study of the bioactivation in humans and animal models. <BR>The aim of this project was to elucidate the bioactivation of aAA by human xenobiotic enzymes. The investigation focused on the role of SULT in this process. SULT-cDNAs were cloned into the mammalian expression vector pMPSV and transfected in V79 Chinese Hamster cells, which represent standard indicator cells for mutagenicity tests. Selected SULT-cDNAs were also co-expressed with human CYP1A2. These cells were able to catalyse internally both enzymatic reactions that are necessary for the bioactivation of aAA. The expression level of CYP1A2 and SULT in the co-expressing cell clones was characterised by immunoblot analysis and radiometric SULT-activity measurement. The mutagenicity of four aAA model compounds, 2-aminoanthracene, 2-acetylaminofluorene, 3'-methyl-4-dimethylaminoazobenzene and 2,4-diaminotoluene, at the <I>hprt</I> locus of the recombinant cell lines was investigated.</P><br /> <P align=justify>These aAA were not or only marginally mutagenic in wild type cells or in recombinant cells expressing CYP1A2 alone. If CYP1A2 was co-expressed with SULT forms of the 1A subfamily clear mutagenic effects occured in low concentrations of the aAA (0,3 &#181;M for 2-acetylaminofluorene and 3&prime;-methyl-4-dimethylaminoazobenzene; 0,1 &#181;M for 2-aminoanthracene; 10 &#181;M for 2,4-diaminotoluene). The strongest activation of 2-acetylaminofluorene and 3'-methyl-4-dimethylaminoazobenzene was mediated by SULTA2 and of 2-aminoanthracene and 2,4-diaminotoluene by SULT1A1. </P><br /> <P align=justify>SULT1A1 and SULT1A2 are expressed polymorphically in humans. Differences in the activation potency of distinct alloenzymes for aAA may cause divergent individual susceptibilities for cancer induced by aAA. Briefly, the allelic variants of SULT1A2 showed substantial differences regarding their activation potencies for the investigated aAA. Only alloenzyme SULT1A2*1 was able to activate 2-acetylaminofluorene to a mutagen whereas 3&prime;-methyl-4-di-methylaminoazobenzene was activated by alloenzymes SULT1A2*1 and SULT1A2*2. The investigated alloenzymes of SULT1A1 showed equal activation potencies for aAA. </P><br /> <P align=justify>In previous studies it had been shown that the SULT1C1 plays an important role in the activation of aAA in rats. However, the human SULT1C1 was not able to activate the investigated aAA in the study presented here. Such species differences might be important for the elucidation of divergent organotropisms of aAA in humans and animal models, since SULT are expressed with strong tissue specificities and the pattern of expression in humans and rats is severely different.</P><br>

Eine besondere Rolle im Fremdstoffmetabolismus hat die SULT1A1 beim Menschen aufgrund der hohen Expression und breiten Gewebeverteilung. Während die humane SULT1A1 in sehr vielen Geweben exprimiert wird, wurde die murine SULT1A1 vor allem in der Leber, Lunge und Colon gefunden. Neben der Gewebeverteilung spielt auch der Polymorphismus im humanen SULT1A1-Gen eine bedeutende Rolle. Der häufigste Polymorphismus in diesem Gen führt zu einer Aminosäuresubstitution von Arginin zu Histidin an Position 213. Die Genvariante mit Histidin (auch als SULT1A1*2 bezeichnet) codiert für ein Protein mit einer geringen Enzymaktivität und einer reduzierten Enzymmenge in Thrombocyten. Über den Einfluss dieser allelischen Varianten in anderen Geweben ist bislang wenig bekannt. In vorausgegangenen epidemiologischen Studien wurden mögliche Korrelationen zwischen den Genvarianten und der Krebsentstehung in verschiedenen Geweben untersucht. Diese Daten liefern jedoch widersprüchliche Ergebnisse zum Krebsrisiko. Aufgrund der strittigen epidemiologischen Daten sollten Tiermodelle generiert werden, um die häufigsten SULT1A1-Allele hinsichtlich der Empfindlichkeit gegenüber Nahrungs- und Umweltkanzerogenen zu untersuchen. Zur Erzeugung transgener (tg) Mauslinien wurde mittels Mikroinjektion der codierenden Genbereich und große flankierende Humansequenzen stromaufwärts und stromabwärts in das Mausgenom integriert. Es wurden mehrere Mauslinien hergestellt. Zwei davon, die Mauslinie 31 mit dem SULT1A1*1-Allel und die Mauslinie 28 mit dem SULT1A1*2-Allel, wurden eingehend analysiert. In beiden Linien wurde eine identische Kopienzahl des Transgens ermittelt. Proteinbiochemische Charakterisierungen zeigten eine weitgehend dem Menschen entsprechende Gewebeverteilung und zelluläre und subzelluläre Lokalisation der humanen SULT1A1 in der Linie (Li) 28. In Li 31 wurden Unterschiede zu Li 28 sowohl in der Gewebeverteilung als auch in der zellulären Lokalisation des exprimierten humanen Proteins ermittelt. Dabei war die Expression auf Proteinebene in der SULT1A1*2-tg Linie generell stärker als in der SULT1A1*1-Linie. Dieses Ergebnis war überraschend, denn in humanen Thrombocyten führt das SULT1A1*1-Allel zu einem höheren Gehalt an SULT1A1-Protein als das SULT1A1*2-Allel. Zur Analyse der unterschiedlichen Proteinexpressionen in den tg Mauslinien wurde die cDNA und der 5´-flankierende Bereich des SULT1A1-Gens sequenziert. In beiden tg Linien entsprach die Sequenz der cDNA der Referenzsequenz aus der Gendatenbank (Pubmed). In der 5´-flankierenden Region wurden bekannte Polymorphismen analysiert und unterschiedliche Haplotypen in den tg Linien an den Positionen -624 und -396 ermittelt. Dabei wurde in der Li 31 der Haplotyp detektiert, der in der Literatur mit einer höheren SULT1A1-Enzymaktivität beschrieben wird. Der mögliche Zusammenhang zwischen Transkriptionsrate und Proteinexpression wurde in RNA-Expressionsanalysen im codierenden und 5´-nicht codierenden Bereich (mit den alternativen Exons 1B und 1A) untersucht. Im codierenden Bereich und im Exon 1B konnte in den untersuchten Organen eine höhere RNA-Expression in der Li 28 im Vergleich zur Li 31 ermittelt werden. Außer in der Lunge wurde für Exon 1B eine identische RNA-Expression detektiert. RNA, die Exon 1A enthielt, wurde in allen untersuchten Organen der Li 28, aber nur in der Lunge bei der Li 31 gefunden. In beiden tg Linien konnten mit den Exon 1A-Primern jedoch auch größere PCR-Produkte ermittelt werden. Dieser Unterschied im Exon 1A und mögliche Spleißvarianten könnten damit für die unterschiedliche Proteinexpression des humanen SULT1A1-Proteins in den beiden tg Mauslinien sein. Die in dieser Arbeit generierten und charakterisierten tg Mausmodelle wurden in einer toxikologischen Studie eingesetzt. Es wurde das heterozyklische aromatische Amin 2-Amino-1-methyl-6-phenylimidazo-[4,5-b]pyridin (PhIP) verwendet. PhIP wird beim Erhitzen und Braten von Fleisch und Fisch gebildet und könnte mit der erhöhten Krebsentstehung im Colon in der westlichen Welt im Zusammenhang stehen. Mittels 32P-Postlabelling sollte der Einfluss der zusätzlichen Expression der humanen SULT-Proteine auf die PhIP-DNA-Adduktbildung analysiert werden. Dabei wurden mehr DNA-Addukte in den tg Tieren als in den Wildtyp-Mäusen ermittelt. Die Konzentration der gebildeten DNA-Addukte korrelierte mit der Expressionsstärke des humanen SULT1A1-Proteins in den tg Mäusen. An den in dieser Arbeit generierten tg Mauslinien mit den häufigsten allelischen Varianten des SULT1A1-Gens konnten Unterschiede auf RNA- und Protein-Ebene ermittelt werden. Zudem konnte gezeigt werden, dass die Expression der humanen SULT1A1 eine Auswirkung sowohl auf die Stärke als auch das Zielgewebe der DNA-Adduktbildung in vivo hat.<br>In humans, SULT1A1 and its polymorphic variants play an important role in xenobiotic metabolism and display a broad tissue distribution and high expression level. This enzyme is expressed in almost every human organ whereas in mice SULT1A1 can only be detected in liver, lung and colon. The most common polymorphism of this gene leads to an amino acid substitution from arginine to histidine at the position 213. In platelets, the allele encoding histidine (also designated as SULT1A1*2) is associated with both low activity and low thermal stability of the SULT protein. However, so far only little is known about the significance of these allelic variants in the other tissues with hSULT1A1 expression. Previous epidemiological studies have made attempts to correlate SULT1A1 allelic variants and cancer development, their data, however, have been contradictory for an appropriate cancer risk assessment. In this thesis, we addressed the effect of the hSULT1A1 genetic variability on the susceptibility to nutritional and environmental carcinogens using transgenic (tg) mouse models. We generated tg mice carrying the most common allelic variants of the human SULT1A1 gene. The coding region and large flanking human sequences upstream and downstream of the hSULT1A1 gene were integrated randomly into the mouse genome by microinjection. Several tg mouse lines were generated. Two of them, line (li) 31 with the SULT1A1*1 allele and li 28 with the SULT1A1*2 allele, were analysed in detail. At first, an identical transgene copy number was detected in both lines. Furthermore, biochemical characterization of li 28 showed that the tissue distribution, the cellular and subcellular localisation of the protein were very similar to those in humans. In contrast, li 31 exhibited differences in tissue distribution and cellular localisation of the human protein compared to li 28. The protein expression level in the tg line with SULT1A1*2 (li 28) was generally higher than in SULT1A1*1 (li 31) mice. These results were surprising since the SULT1A1*1 allele in human platelets usually leads to a higher amount of SULT1A1 protein compared to the SULT1A1*2 allele. To investigate these differences, we sequenced the cDNA and 5´-flanking region of the SULT1A1 gene. In both tg mouse lines, the cDNA sequence was identical to the reference sequence from the gene databank (Pubmed). We subsequently analysed the common polymorphisms of the 5´-flanking region, and determined different haplotypes at position -624 and -396 in the tg mouse lines. According to the literature, the haplotype associated with a higher SULT1A1 enzyme activity, we detected in li 31. We analyzed the possible correlation between gene transcription and protein expression by measuring RNA expression levels of the coding and the non-coding region (with alternative exons 1B and 1A). We detected a higher RNA expression level of the coding region and exon 1B in li 28 compared to li 31, whereas RNA for exon 1A was only found in li 28 in all investigated tissues, but only in lung in li 31. Furthermore we detected with exon 1A-primers larger RNA in both lines. These differences in exon 1A expression accompanied by potential splicing variants could be responsible for the different expression and activity of the human SULT1A1 protein in both tg mouse lines. In order to validate our generated and characterized tg mouse models as toxicological in vivo models, we used them for the evaluation of the heterocyclic aromatic amine 2-amino-1-methyl-6-phenylimidazo-[4,5-b]pyridine (PhIP). PhIP is typically generated during heating and roasting of meat and fish and is suggested to be associated with an increased colon cancer incidence in the western world. We measured the impact of the additionally expressed human SULT proteins on the PhIP-DNA adduct level by 32P-postlabelling. We detected significantly higher DNA adduct levels in tg compared to wildtype mice, which correlated positively with the expression pattern of the human SULT1A1 protein in the tg mice. In conclusion, in this thesis, we have successfully generated and validated the transgenic mouse lines carrying the most common allelic variants of the human SULT1A1 gene. Interestingly, these lines exhibited differences in both the SULT1A1 RNA and protein levels. Using these transgenic mouse models as in vivo toxicological tools we have shown that the expression of human SULT1A1 in mice has a decisive impact on the strength and the target tissue of DNA adducts.