Dissertations / Theses on the topic 'Artères coronaires – Maladies – Récidives'

Face à l'étendue épidémique, dans le monde industrialisé, du diabète, de l'obésité, du syndrome métabolique et des complications cardiovasculaires qui leurs sont associées, les connaissances acquises dans le domaine de l'athérosclérose se développent elles aussi à très grande allure. Aucune facette de cette problématique n'est négligée, qu'il s'agisse du dépistage des patients à risque, de la caractérisation des lésions ou du développement des armes thérapeutiques. L'hypercholestérolémie familiale représente un modèle judicieux de risque cardiovasculaire élevé, ce qui offre l'opportunité d'étudier les causes et les effets du développement précoce de l'athérosclérose. Dans le cadre du présent projet de recherche, une attention a été portée à l'adiponectine. L'adiponectine est une adipocytokine sécrétée exclusivement par le tissu adipeux dont les propriétés cardioprotectrices sont de plus en plus pertinentes. L'élément principal que révèle cette étude est la nature de la relation entre les bas taux plasmatiques d'adiponectine et la survie sans aucun événement coronarien dans une population de sujets hypercholestérolémiques familiaux. Ce qui suggère que l'adiponectine pourrait être un excellent marqueur du développement de l'athérosclérose et une potentielle cible thérapeutique chez les patients à risque.

La thèse s'intègre dans un projet d'aide au diagnostic des maladies coronariennes. Actuellement, ce diagnostic s'effectue grâce aux images de deux examens distincts (coronarographie et tomoscintigraphie) qui décrivent l'anatomie des artères et l'irrigation du myocarde. Chaque image apportant une information complémentaire (sténose, ischémie), le but est de générer une image contenant les deux renseignements liés afin de rendre plus clair le lien de cause à effet entre eux. La première partie concerne la segmentation automatique des artères sur les coronarographies de manière à signifier différemment les artères propres à l'irrigation de chaque face pour ensuite superposer en 2D et 3D les données de perfusion associées. La seconde partie décrit une mét. Hode, affranchie de toute donnée géométrique sur la structure des machines, utilisant des résultats de recalage pour reconstruire les artères schématiques sur le volume de perfusion. Des tests sont réalisés sur un fantôme et neuf patients
This work contributes to the conception of a diagnosis aid tool for coronary diseases. Currently, this diagnosis is done with two exams (coronarography, tomoscintigraphy) providing two complementary information: the arteries anatomy and the myocardium perfusion. The aim is creating a new multi-modal image showing clearly the link between both information (stenosis and ischemia) by registrating and superimposing data both in 2D and 3D. The first part deals with the automatic segmentation of arteries on coronarography in order to distingllish vessels of each side. Then, the related perfusion data is superimposed in 2D. The second part proposes an algorithm free from any acquisition systems dimensions as we use registration results. Using homologous points, arteries are 3D-reconstructed and the patient schematic tree is superimposed on his perfusion volume. This way, the link between stenosis and perfusion is clearly shown. Tests have been done on a phantom and nine patients

Le tissu adipeux épicardique (TAE) est localisé à la surface du cœur en contact avec les artères coronaires, ce qui suggère un rôle dans la pathogénèse de la maladie coronarienne. Les objectifs de cette étude étaient d’identifier les gènes différentiellemment régulés entre les tissus graisseux épicardique, médiastinal et sous-cutané à l’aide des biopuces d’ADN et d’étudier leurs rôles dans le développement des maladies cardiovasculaires. Les résultats ont montré une grande similarité d’expression entre les tissus adipeux épicardique et médiastinal. Toutefois, certains gènes impliqués dans les maladies cardiovasculaires étaient régulés différemment entre ces deux tissus. L’expression des gènes codant pour le récepteur A1 de l’adénosine (ADORA1) et la prostaglandine D2 synthase (PTGDS), impliqué dans les ischémies myocardiques et la progression de l’athérosclérose, respectivement, était significativement élevée dans le TAE. Cette étude est une première étape pour comprendre le rôle biologique du TAE et ses implications dans les maladies cardiovasculaires.
Increased visceral adipose tissue has been associated with the development of cardiovascular diseases (CVD). Epicardial adipose tissue (EAT) is the visceral fat depot located on the surface of the heart especially around the epica rdial coronary vessels with extension into the myocardium. The proximity of EAT to the coronary arteries suggests a role in the pathogenesis of coronary artery disease (CAD). EAT thickness was significantly correlated with the severity of CAD. However, the biological functions of EAT and its relationship with the development of CVD remain largely elusive. The objectives of this study were to identify genes that were up- or down-regulated among three distinct adipose tissues, namely EAT, mediastinal and subcutaneous using whole-genome gene expression microarrays and to study the possible relationships of these genes with the development of CVD. Overall, the transcriptional profiles of EAT and mediastinal adipose tissue were similar compared to subcutaneous adipose tissue. Despite this similarity, a number of genes involved in cardiovascular diseases were up-regulated in EAT. The expression of the adenosine A1 receptor (ADORA1), involved in myocardial ischemia, was significantly up-regulated in EAT. Levels of the prostaglandin D2 synthase (PTGDS) gene, recently associated with the progression of atherosclerosis, were significantly different in the three pairwise comparisons (epicardial > mediastinal > subcutaneous). Overexpression of ADORA1 and PTGDS in EAT may confer cardioprotection against myocardial ischemia and CAD. This study is an important first step to understand the biological function of EAT and its potential implications in CVD.

L'insuffisance cardiaque est la première cause de mortalité en France. L'ischémie myocardique secondaire à l'athérosclérose coronaire en est l'étiologie principale. Les différentes stratégies de revascularisation , ou les thérapeutiques médicamenteuses utilisées en pratique clinique pour traiter l'ischémie visent principalement à améliorer la perfusion et/ou à réduire les besoins énergétiques du myocarde grâce à une action hémodynamique. Si ces traitements sont parfois très efficaces sur les symptomes, ils n'ont que peu d'intérêt pronostique. L'amélioration de la prise en charge de cette maladie passe maintenant par le développement de la recherche dans le domaine de la cytoprotection, de manière à proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à protéger le myocarde des lésions d'ischémie-reperfusion indépendamment de toute action hémodynamique. Le phénomène du préconditionnement ischémique (PCI) est à l'heure actuelle le moyen le plus efficace de protection myocardique endogène contre l'ischémie. Il est néammoins évident que le PCI ne peut pas être utilisé en pratique clinique pour traiter les patients souffrant d'une cardiomyopathie ischémique. Cependant, une meilleure compréhension de son mécanisme est de première importance afin d'identifier les cibles pharmacologiques de cette cardioprotection. Des travaux récents décrivent l'importance du canal potassique ATP-dépendant mitochondrial (mitoKATP) dans la voie de signalisation du PCI. Si son effet cardioprotecteur est maintenant communément admis, le mécanisme par lequel ce canal agit demeure inconnu. Le but de ce travail était d'élucider le rôle et le mécanisme d'action du mitoKATP dans l'ischémie afin de développer des drogues cardioprotectrices ciblant ce canal et conférant une cardioprotection contre l'ischémie. Les rôles possibles du PCI ou de l'ouverture du mitoKATP dans la préservation des fonctions cardiaque et mitochondriale ont éte�� étudiés sur le modèle d'ischémie aigue͏̈-reperfusion. Afin de se rapprocher de la maladie ischémique telle qu'elle se manifeste chez l'homme, un modèle d'ischémie chronique, obtenu par sténose extrinsèque de l'artère coronaire gauche chez le rat, a été réalisé. Sur ce dernier, une approche thérapeutique impliquant le mitoKATP a été étudiée. Méthodes : la fonction contractile a été étudiée sur coeur isolé et perfusé selon la technique de Langendorff et la fonction mitochondriale sur fibres pelées perméabilisées. Nos résultats révèlent l'existence d'altérations mitochondriales suite à l'ischémie aigue-reperfusion ou à l'ishémie chronique. Ces dysfonctions sont caractérisées par une baisse des paramètres respiratoires, une altération de la perméabilité de la membrane mitochondriale externe au cytochrome c et aux nucléotides, ainsi qu'une baisse de l'efficacité du couplage fonctionnel entre la créatine kinase mitochondriale et l'adénine nucléotide translocase. En situation d'ischémie aigue-reperfusion, ces altérations sont prévenues par un protocole de PCI ou après utilisation d'un ouvreur spécifique (le diazoxide) du mitoKATP. En situation d'ischémie chronique, le traitement chronique des rats par le diazoxide, améliore les fonctions contractile et mitchondriale altérées par ce type d'ischémie. En conclusion, l'ouverture du mitoKATP est bénéfique pour le coeur en situation d'ischémie et passe par la préservation de la structure-fonction de la mitochondrie.

Nos études pharmacodynamiques ont montré l'efficacité de la nifédipine, de la nicardipine et du diltiazem dans le phénomène de Raynaud. La nifédipine est plus efficace que la prazonine sur le spasme vacsulaire digital, en utilisant des doses des deux médicaments ayant un effet similaire sur la réponse vasopressine à la phényléphrine. Nous avons mis en évidence une limitation majeure de la capacité de vasodilatation coronaire dans la sclérodermie systémique, suggérant l'existence d'une anomalie organique des petites artères coronaires. Nos études pharmacodynamiques, utilisant les tomoscintigraphies myocardiques au thallium-201, ont montré la réversibilité partielle des défauts de perfusion coronaire après vasodilatation coronaire maximale par le dipyridamole i. V. , suggérant l'existence d'un spasme de la microcirculation coronaire. L'administration par voie orale de nifédine, de nicardipine ou de captopril entraîne à court et à long terme une amélioration des défauts scintigraphiques de perfusion myocardique. La nicardipine administrée par voie orale entraîne à court terme une amélioration de la fonction ventriculaire gauche segmentaire évaluée par angiographie isotopique.

Contexte : L'echodoppler carotidien (EDC) est un outil pour définir le risque cardio-vasculaire (RCV) mais peut progresser dans ses indications et dans les paramètres mesurés. Les travaux 1-2-3 étudient les correlations échographiques de l'index de volume de plaque (IVP). Les études 4-5 étudient l’apport de l’EDC dans l'évaluation du RCV des patients avec syndromes coronaires aigus (SCA). Matériels: les études N°1-2-3 ont été réalisées sur 93 patients avec EDC. Les études 4-5 ont été réalisées sur 152 patients avec SCA et EDC systématique. Les analyses sont transversales et longitudinales. Résultats : L'IVP n’est pas corrélé aux paramètres usuels de quantification de l’athérome carotidien. Il est plus sensible que le degré de sténose pour mesurer les changements de la plaque d’athérome. L'EDC chez tous les patients atteints de SCA est peu rentable. Ciblé aux patients âgés et diabétiques, il améliore ses performances. Les plaques carotidiennes 50-70 % ont une valeur pronostique significative. Conclusion : L’EDC est un outil intéressant pour aborder le RCV. Sa meilleure utilisation (quantitative et qualitative) permet de mieux appréhender le RCV
Background: Carotid echo Doppler (EDC) is an interesting tool to define the cardio vascular risk (RCV) of patients. However its performances could be increased with creation of new parameters The studies n°1, 2 and 3 studied the correlations between the plaque volume index (IVP) and the currently used echographic parameters. Studies n° 4 and 5 studied the contribution of EDC for evaluating the RCV in patients with an acute coronary syndrome (ACS). Materials: Studies n°1,2 and 3 were performed on 93 patients with EDC. Studies n° 4 and 5 were performed on 152 patients with an SCA and EDC systematically achieved. Results: IVP was not correlated with the parameters currently used to quantify carotid atheroma. IVP was more sensible than the stenosis degree to detect the changes in carotid atheroma. EDC performed in all patients with an SCA could not be justified. Performed in elderly and diabetic patients, this tool was very useful to detect severe stenosis with an impact on patients’s management. Asymptomatic Carotid narrowing between was found to have a prognostic value. Conclusion: EDC is an interesting tool to understand the RCV. Its better use (quantitative and qualitative) should allow to reduce the CV morbid mortality

Les maladies coronariennes constituent l'ensemble des troubles affectant les artères coronaires. Elles sont la première cause mondiale de mortalité. Par conséquent, la détection précoce de ces maladies en utilisant des techniques peu invasives fournit un meilleur résultat thérapeutique, et permet de réduire les coûts et les risques liés à une approche interventionniste. Des études récentes ont montré que la tomodensitométrie peut être utilisée comme une alternative non invasive et fiable pour localiser et quantifier ces lésions. Cependant, l'analyse de ces examens, basée sur l'inspection des sections du vaisseau, reste une tâche longue et fastidieuse. Une haute précision est nécessaire, et donc seulement les cliniciens hautement expérimentés sont en mesure d'analyser et d'interpréter de telles données pour établir un diagnostic. Les outils informatiques sont essentiels pour réduire les temps de traitement et assurer la qualité du diagnostic. L'objectif de cette thèse est de fournir des outils automatisés de traitement d'angiographie CT, pour la visualisation et l'analyse des artères coronaires d'une manière non invasive. Ces outils permettent aux pathologistes de diagnostiquer et évaluer efficacement les risques associés aux maladies cardio-vasculaires tout en améliorant la qualité de l'évaluation d'un niveau purement qualitatif à un niveau quantitatif. Le premier objectif de ce travail est de concevoir, analyser et valider un ensemble d'algorithmes automatisés utiles pour la détection et la quantification de sténoses des artères coronaires. Nous proposons un nombre de techniques couvrant les différentes étapes de la chaîne de traitement vers une analyse entièrement automatisée des artères coronaires. Premièrement, nous présentons un algorithme dédié à l'extraction du cœur. L'approche extrait le cœur comme un seul objet, qui peut être utilisé comme un masque d'entrée pour l'extraction automatisée des coronaires. Ce travail élimine l'étape longue et fastidieuse de la segmentation manuelle du cœur et offre rapidement une vue claire des coronaires. Cette approche utilise un modèle géométrique du cœur ajusté aux données de l'image. La validation de l'approche sur un ensemble de 133 examens montre l'efficacité et la précision de cette approche. Deuxièmement, nous nous sommes intéressés au problème de la segmentation des coronaires. Dans ce contexte, nous avons conçu une nouvelle approche pour l'extraction de ces vaisseaux, qui combine ouvertures par chemin robustes et filtrage sur l'arbre des composantes connexes. L'approche a montré des résultats prometteurs sur un ensemble de 11 examens CT. Pour une détection et quantification robuste de la sténose, une segmentation précise de la lumière du vaisseau est cruciale. Par conséquent, nous avons consacré une partie de notre travail à l'amélioration de l'étape de segmentation de la lumière, basée sur des statistiques propres au vaisseau. La validation avec l'outil d'évaluation en ligne du challenge de Rotterdam sur la segmentation des coronaires, a montré que cette approche présente les mêmes performances que les techniques de l'état de l'art. Enfin, le cœur de cette thèse est consacré à la problématique de la détection et la quantification des sténoses. Deux approches sont conçues et évaluées en utilisant l'outil d'évaluation en ligne de l'équipe de Rotterdam. La première approche se base sur l'utilisation de la segmentation de la lumière avec des caractéristiques géométriques et d'intensité pour extraire les sténoses coronaires. La seconde utilise une approche basée sur l'apprentissage. Durant cette thèse, un prototype pour l'analyse automatisée des artères coronaires et la détection et quantification des sténoses a été développé. L'évaluation qualitative et quantitative sur différents bases d'examens cardiaques montre qu'il atteint le niveau de performances requis pour une utilisation clinique
Coronary heart diseases are the group of disorders that affect the coronary artery vessels. They are the world's leading cause of mortality. Therefore, early detection of these diseases using less invasive techniques provides better therapeutic outcome, as well as reduces costs and risks, compared to an interventionist approach. Recent studies showed that X-ray computed tomography (CT) may be used as an alternative to accurately locate and grade heart lesions in a non invasive way. However, analysis of cardiac CT exam for coronaries lesions inspection remains a tedious and time consuming task, as it is based on the manual analysis of the vessel cross sections. High accuracy is required, and thus only highly experienced clinicians are able to analyze and interpret the data for diagnosis. Computerized tools are critical to reduce processing time and ensure quality of diagnostics. The goal of this thesis is to provide automated coronaries analysis tools to help in non-invasive CT angiography examination. Such tools allow pathologists to efficiently diagnose and evaluate risks associated with CVDs, and to raise the quality of the assessment from a purely qualitative level to a quantitative level. The first objective of our work is to design, analyze and validate a set of automated algorithms for coronary arteries analysis with the final purpose of automated stenoses detection and quantification. We propose different algorithms covering different processing steps towards a fully automated analysis of the coronary arteries. Our contribution covers the three major blocks of the whole processing chain and deals with different image processing fields. First, we present an algorithm dedicated to heart volume extraction. The approach extracts the heart as one single object that can be used as an input masque for automated coronary arteries segmentation. This work eliminates the tedious and time consuming step of manual removing obscuring structures around the heart (lungs, ribs, sternum, liver...) and quickly provides a clear and well defined view of the coronaries. This approach uses a geometric model of the heart that is fitted and adapted to the image data. Quantitative and qualitative analysis of results obtained on a 114 exam database shows the efficiency and the accuracy of this approach. Second, we were interested to the problem of coronary arteries enhancement and segmentation. In this context, we first designed a novel approach for coronaries enhancement that combines robust path openings and component tree filtering. The approach showed promising results on a set of 11 CT exam compared to a Hessian based approach. For a robust stenoses detection and quantification, a precise and accurate lumen segmentation is crucial. Therefore, we have dedicated a part of our work to the improvement of lumen segmentation step based on vessel statistics. Validation on the Rotterdam Coronary Challenge showed that this approach provides state of the art performances. Finally, the major core of this thesis is dedicated to the issue of stenosis detection and quantification. Two different approaches are designed and evaluated using the Rotterdam online evaluation framework. The first approach get uses of the lumen segmentation with some geometric and intensity features to extract the coronary stenosis. The second is using a learning based approach for stenosis detection and stenosis. The second approach outperforms some of the state of the art works with reference to some metrics. This thesis results in a prototype for automated coronary arteries analysis and stenosis detection and quantification that meets the level of required performances for a clinical use. The prototype was qualitatively and quantitatively validated on different sets of cardiac CT exams

Les travaux de recherches qui ont conduit à la préparation de ce manuscrit s'inscrivent dans le cadre de l'exploration des déterminants génétiques du diabète de type 2 et de ses complications vasculaires. Nous avons étudié 5 gènes candidats régulateurs connus ou supposés de la sécrétion d'insuline (WFS1, PERK, LPK, UCP2, Coup-TFII), exprimés dans la cellule β-pancréatique. Nous avons observé une association très significative entre le diabète et des variations alléliques du gène WFS1 dans l'étude prospective DESIR. Cette association était confirmée dans deux autres cohortes indépendantes (DIABHYCAR et NCH). Nous rapportons également une association du variant fonctionnel -866G>A du promoteur d'UCP2 avec le risque de maladie coronarienne chez les diabétiques de type 2 (étude prospective DIABHYCAR, étude transversale NCH). Dans les deux cohortes, l'allèle A (associé à une augmentation de l'expression d'UCP2) était associé à une diminution de 12-20% du risque coronarien. Les variants alléliques des gènes PERK et L-PK ne semblent pas contribuer de façon importante aux déterminants génétiques du diabète de type 2. Nos résultats préliminaires suggèrent que des mutations de COUP-TFII ne seraient pas impliquées, ou du moins pas d'une façon fréquente, dans le diabète monogénique de type MODY
Researchs which drove to the preparation of this manuscript are part of the study of the genetic determinants of type 2 diabetes and its vascular complications. We studied 5 candidate genes supposed or known to be regulators of insulin secretion (WFS1, PERK, LPK, UCP2 and Coup-TFII), expressed in the β - pancreatic cell. We observed a very significant association between type 2 diabetes and allelic variants of WFS1 gene in the prospective study DESIR. This association was confirmed in two other independent cohorts (DIABHYCAR and NCH). We also reported an association between the - 866G> variant in the UCP2 promoter with coronary artery disease risk in subjects with T2DM (prospective study DIABHYCAR and cross-sectional study NCH). In both cohorts, the A-allele (associated with increased expression of UCP2) was associated with a reduction of 12-20 % of CAD risk. The allelic variants of PERK and L-PK genes are unlikely to contribute in an important manner in genetic determinants of type 2 diabetes. Our preliminary results suggest that mutations in COUP-TFH gene are also unlikely to contribute to the monogenic form of diabetes (MODY)

Ces travaux de thèse portent sur le développement d’outils et de méthodologies innovantes permettant la caractérisation de la paroi artérielle coronarienne. Ce développement est nécessaire pour aider au diagnostic des maladies cardiovasculaires. L’approche mécanique a été utilisée pour mettre en place des méthodes de résolution inverse restituant des informations clés sur les propriétés mécaniques des tissus. La résolution du problème inverse en mécanique utilise entre autres des champs de déformation dont l’estimation est réalisée à l’aide d’algorithmes d’élastographie de déformation. Deux outils de caractérisation ont été étudiés : l’un visant à faciliter la détection par une palpation virtuelle et l’autre l’identification par la reconstruction de cartographies locales du module de Young. Ces outils de palpographie et de modulographie peuvent faciliter la caractérisation in vivo des plaques d’athérosclérose. Les contributions apportées portent successivement sur l’élastographie, la palpographie et la modulographie.Nous avons tout d’abord amélioré l’outil de modulographie iMOD (application existante de reconstruction du module de Young) en l’adaptant aux nouvelles contraintes liées aux modalités IVUS dites de haute définition (HD-IVUS). Les performances de ce nouvel outil perfectionné nommé E-iMOD (Extended iMOD) ont été évaluées en l’appliquant sur des données d’élastographie simulées.Ensuite, nous avons développé une nouvelle version de l’algorithme d’élastographie de déformation. En effet, l’estimation des déformations est un point critique conditionnant la bonne résolution du problème inverse en mécanique. Il a été montré que les améliorations introduites permettent l’amélioration des estimations sur des données simulées et sur des données expérimentales de fantôme.Dans un troisième temps, une analyse de l’apport de la technologie HD-IVUS vis-à-vis de l’imagerie IVUS actuelle a été menée sur données simulées et expérimentales. Elle a montré que les résultats peuvent être prometteurs mais que des efforts de développement sur l’élastographie sont encore nécessaires afin d’exploiter pleinement les avancées techniques de la HD.Une dernière partie traite de l’outil de palpographie relatif à la détection des lésions. Tout d’abord, ce volet est l’occasion de mettre en œuvre une phase expérimentale sur des acquisitions d’artères animales. Le traitement de ces données participe à une phase de validation d’une technique de palpographie développée dans l’équipe. Dans un second volet, une revue de littérature de différentes techniques de palpographie nous permet de mettre en avant les points forts et les faiblesses de ces techniques sur des données simulées. Nous introduisons également un nouvel indice de palpation adapté aux milieux anisotropes. Enfin, une méthode théorique originale repensant les résultats de la palpographie a été proposée. Cette approche permet le calcul d’un premier modulogramme pouvant améliorer le pré-conditionnement des processus d’optimisation de type E-iMOD
This work focuses on the development of innovative tools and methodologies for coronary artery wall characterization. These tools are required to support the diagnosis of cardiovascular disease. A mechanical approach was used to implement inverse resolution methods that provide key data about the mechanical properties of tissues. Resolution of inverse problems in mechanics uses strain fields, which are computed thanks to elastography algorithms. Two main characterization tools were used: one aimed to allow lesions detection by applying a virtual palpation technique and the other aimed to identify a reconstructed distribution of the Young's modulus. Palpography and Modulography tools can facilitate in vivo atherosclerotic plaques characterization. The current dissertation brings contribution in the elastography, palpography and modulography fields.We started by improving the iMOD Modulography tool (previously developed application to compute the Young's modulus map). We adapted iMOD to the new constraints related to high definition IVUS modality (HD-IVUS). This new advanced tool was named E-iMOD (Extended iMOD) and its performances were was evaluated with simulated elastography data.In next step, we developed a new version of the strain elastography algorithm. Indeed, strains estimations are critical to solve of the inverse problem in mechanics. It was shown that the introduced enhancements improved estimation for both vessel simulations and phantom experimental data.In a third stage, an analysis was lead to access the contribution of HD-IVUS technology to current IVUS imaging on simulated and experimental data. Even though hopeful results were showed, further efforts in the elastography algorithm are required in order to fully exploit the HD improvements.The last part of this work deals with the palpography tool that allows the detection of lesions. First, experimental ultrasound acquisitions from animal arteries were processed. These data were involved in a validation prototcol of palpography technique developed in our team. In a second part, a review of several palpography techniques allowed us to highlight their strengths and weaknesses on simulated data. A new palpation index adapted to anisotropic material was also introduced. Finally, an original theoretical method rethinking the results of palpography was proposed. This approach computes a first modulogram to improve the prior preconditioning of optimization processes, such as the optimization process of E-iMOD

En plus de sa fonction de neurotransmetteur, la sérotonine (5-HT) jouerait un rôle clé dans le système cardio-vasculaire, via ses effets vasoactif, prolifératif et trophique. Nous avons étudié son implication dans les valvulopathies cardiaques, la coronaropathie, et le remodelage vasculaire. La surproduction et l’absence d’inactivation de 5-HT sont des mécanismes possibles des valvulopathies associées au syndrome carcinoïde et à la prise d’anorexigènes. Nous avons démontré que l’inactivation du gène du transporteur de 5-HT (5-HTT, responsable de la capture cellulaire de 5-HT), conduit à la fibrose cardiaque et valvulaire chez la souris. Bien que le récepteur 5-HT1B médie les effets trophiques de 5-HT sur les myofibroblastes cardiaques humains, la contribution de ce récepteur à la valvulopathie a été écartée car les souris doublement déficientes en 5-HTT et 5-HT1B présentaient les mêmes altérations cardiaques que celles déficientes en 5-HTT. Le 5-HTT (ainsi que le récepteur 5-HT2A) serait aussi impliqué dans les effets de 5-HT observés chez les patients coronariens. Nous avons évalué l’association éventuelle reliant les polymorphismes fonctionnels du 5-HTT (L/S) et du 5-HT2A (C/T) au risque et la gravité de la coronaropathie sur un total de 830 sujets d’âge différent. L’allèle L était un facteur de risque indépendant de coronaropathie chez les sujets jeunes (mais pas chez les sujets âgés). Le polymorphisme du 5-HT2A n’était pas associé avec la survenue de coronaropathie, et aucun des génotypes n’était associé à la resténose clinique. Les occlusions tardives des greffons coronaires après chirurgie de pontage ont été attribuées au remodelage vasculaire par hyperplasie néointimale des cellules musculaires lisses (CML) sous l’effet de divers facteurs de croissance dont 5-HT. Nous avons observé que le remodelage vasculaire en organoculture, ainsi que la prolifération et la migration des CML vasculaires en réponse au sérum de veau foetal étaient nettement plus élevées pour les greffons de veine saphène que pour l’artère radiale et l'artère mammaire interne. Ces différences pourraient expliquer la variabilité de perméabilité angiographique des greffons coronaires à long terme. Ces trois études confirment le rôle important de la sérotonine dans les pathologies cardiovasculaires
Serotonin (5-HT) may play a key role in the cardiovascular system, with vasoactive, proliferative and trophic properties. We aimed at studying its implication in cardiac valve disease, coronary artery disease, and vascular remodelling of coronary grafts. 5-HT overproduction and reduced inactivation are possible mechanisms responsible for cardiac valvular disease in patients with carcinoid tumors and those treated with appetite suppressants, respectively. We found that deficiency of the 5-HT transporter (5-HTT, which is responsible for 5-HT uptake) gene leads to cardiac fibrosis and valvulopathy in mice. Although 5-HT1B receptors mediated the 5-HT-induced collagen secretion by human cardiac myofibroblasts, the contribution of this receptor type to valvulopathy was ruled out because double-KO mice deficient in both 5-HTT and 5-HT1B receptors showed the same cardiac alterations as 5-HTT-KO mice. 5-HTT may also mediate the effects of the high blood serotonin levels seen in patients with premature coronary artery disease (CAD), along with 5-HT2A receptor. We prospectively evaluated associations linking functional polymorphisms of 5-HTT (L/S) and 5-HT2A (C/T) to the risk and severity of premature versus late-onset CAD in a total of 830 individuals. The L allele was an independent risk factor for premature CAD (but not late-onset CAD). 5-HT2A genotypes were not associated with CAD and neither 5-HTT nor 5-HT2A genotypes were associated with clinical restenosis. Late graft occlusions after coronary artery bypass grafting have been ascribed to vascular remodelling with neointimal hyperplasia of smooth muscle cells (SMC), which is mediated by various growth factors including 5-HT. We found that the ex vivo vascular-wall remodelling in organ cultures, as well as SMC proliferation and migration in response to fetal calf serum were significantly higher for saphenous vein rings than for radial artery and internal thoracic artery rings. These differences might shed light on reported dissimilar angiographic patency rates of these coronary grafts