Dissertations / Theses on the topic 'Axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien'

Bien que l'étiologie de la fibromyalgie (FM) soit inconnue, de l'allodynie, de l'hyperalgésie et un déficit des contrôles inhibiteurs diffus nociceptifs (CIDN) sont rapportés. Une dysfonction de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) est soupçonnée expliquant la douleur, la fatigue et les troubles du sommeil. La réponse au stress des patients semble inadéquate due à une perte du cycle nycthéméral du cortisol (CORT) et une corrélation CORT/douleur au réveil a déjà été observée. Pourtant, aucune étude n'a investigué le lien entre l'axe HHS et les CIDN. Objectifs: Étudier les CIDN en relation avec les niveaux d'adrénocorticotropine (ACTH) et de CORT, dans la perception et la modulation de la douleur chez des sujets en santé (SS) ou souffrant de FM. Objectifs spécifiques: 1) Étudier et comparer la perception de la douleur des deux groupes (seuils, intensité et aspect désagréable de la douleur, CIDN); 2) Comparer leur cycle circadien du CORT; 3) Comparer la réactivité de l'axe HHS (ACTH plasmatique, CORT salivaire et sérique) des deux groupes en douleur expérimentale; 4) Vérifier la relation entre l'axe HHS, la perception de la douleur et les CIDN. Méthodologie: Devis descriptif corrélationnel entre un groupe de femmes en santé (n=17) et des patientes souffrant de FM (n=19). Leurs cycles circadiens du CORT respectifs ont été comparés par prélèvements salivaires (3 jours consécutifs, 5 fois par jour). Lors de la séance expérimentale, nous avons utilisé le protocole de Tousignant-Laflamme, Y et al. , 2008, pouvant ainsi évaluer les seuils de douleur (SD), seuils de tolérance (ST), intensité (ID) et aspect désagréable (ADD) de la douleur et efficacité des CIDN des deux groupes. Pendant cette même visite, les taux plasmatiques d'ACTH, les niveaux sériques et salivaires du CORT ont été analysés, avant, 5 minutes et 30 minutes après le stimulus douloureux pour étudier la réactivité de l'axe HHS. Des questionnaires ont été administrés pour bien décrire les deux groupes. Résultats: Les résultats sur la perception de la douleur confirment ceux de la littérature : les patientes atteintes de FM ont des SD et des ST plus bas que les SS (allodynie) et leurs CIDN sont inefficaces avec présence d'hyperalgésie, suggérant une anomalie de la composante nociceptive de la douleur. L'ID du stimulus douloureux est identique dans les deux groupes. Pourtant, l'ADD de ce stimulus est supérieur chez les patientes et celles-ci supportent moins longtemps ce stimulus, suggérant l'importance de la composante motivo-affective dans cette pathologie. Les niveaux de base et les cycles circadiens du CORT sont normaux dans les deux groupes. Face à un stimulus douloureux, l'axe HHS des SS est fonctionnel contrairement aux patientes atteintes de FM. Conclusion: il semble que l'axe HHS soit hyporéactif chez les patientes FM, malgré un état basal normal. Il semble y avoir un lien entre l'activité de cet axe, l'efficacité des CIDN et la perception de la douleur.

Chez l'homme, l'exposition à des opiacés (héroi͏̈ne, morphine) pendant la gestation, entraîne un retard de croissance fœtale et a la naissance, une atrophie surrénalienne. Chez le rat, pris comme modèle expérimental, nous avons recherché quelles sont les conséquences sur l'axe corticotrope d'une exposition prénatale à la morphine. Chez le rat nouveau-né (nn) de mère indemne, délivré à terme par césarienne, survient au cours des 90 premières minutes de la vie extra-utérine (période postnatale précoce) : - une activation de l'axe corticotrope (mâle et femelle) et de l'axe gonadotrope (mâle) ; - une augmentation des métabolismes hypothalamiques de la noradrénaline (na) et de la sérotonine (5ht) chez le mâle et de la na chez la femelle ; - une diminution du contenu hypothalamique en neuropeptide y chez le mâle. L'administration bi-quotidienne, à des rates gravides, de morphine (23 mg/jour), du 11ème au 18ème jour de la gestation, provoque, chez le nouveau-né femelle, une augmentation du métabolisme hypothalamique de la 5ht, et chez les nouveau-nés des deux sexes : - une atrophie surrénalienne et une hyposécrétion de corticostérone qui vont de pair avec une diminution du contenu hypothalamique en crf, de l'immunoréactivité crf-like au niveau de l'éminence médiane et d'une réduction de l'expression de la proopiomélanocortine (pomc) adénohypophysaire. - une hyperproduction et une hypersécrétion d'aldostérone en dépit d'une absence de réponse de la fonction minéralocorticoi͏̈de des surrénales à l'acth ou à l'angiotensine ii
La surrénalectomie maternelle, pratiquée avant le début de traitement à la morphine, previent les effets de cette drogue sur l'axe corticotrope du nouveau-né et sur la fonction glucocorticoi͏̈de des surrénales, mais non sur la fonction minéralocorticoi͏̈de. Ces études suggèrent qu'une exposition prénatale à la morphine a, chez le nn, deux conséquences majeures : - une inhibition de l'activité de l'axe corticotrope, qui se traduit par une atrophie surrénalienne et une réduction de la fonction glucocorticoi͏̈de dépendante de la corticostérone maternelle. - une hyperstimulation de la fonction minéralocorticoi͏̈de surrénalienne, indépendante des hormones surrénaliennes maternelles. Ces altérations pourraient, au moins en partie, se retrouver chez des enfants de mères toxicomanes

Le tissu adipeux est un tissu endocrine à part entière, paarticipant notamment au métabolisme des glucocorticoides. Au travers de deux études cliniques concernant un groupe de femmes obèses non ménauposées et un groupe d'enfants obèses impubères, nous avons montré l'existence de modifications d'activité et de réactivité de l'axe corticotrope en fonction de la distribution de la masse grasse, indépendamment de l'importance de l'obésité. Notre étude de polymorphismes des gènes du récepteur aux glucocorticoides et de la transcortine suggère que ces polymorphismes pourraient intervenir comme modulateur de la relation entre certaines mesures d'activité de l'axe corticotrope et la distribution de la masse grasse. Chez le rat mâle Zucker, nous avons montré que les androgènes exercent un effet tonique sur l'expression de la 11 béta-hydroxydrogénase de type 1 dans le foie et sont nécessaires à l'augmentation de l'expression de cette enzyme dans le tissu adipeux en cas d'obésité
Adipose tissue is an endocrine tissue involved in the glucocorticoids metabolism. We performed two clinical studies in premenopausal obese women and in prepubertal obese children showing associations between hypothalamo-pituitary adrenal axis activity and reactivity and fat mass distribution, indepently of the degree of obesity. The study of glucocorticoid receptor gene and cortisol binding globulin gene polymorphisms showed their potential role as modulator in some of these associations. In Zucker rat, androgens tonically increase 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in liver and adipose tissue in male rats, and are required for the dysregulation of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in obesity

La réduction du temps de sommeil est un phénomène de plus en plus courant. Un faisceau de données expérimentales et épidémiologiques suggère qu'un manque de sommeil pourrait être un facteur de risque d'obésité et de diabète. Dans un premier temps, puisque des modifications de l'axe Hypothalamo-Hypophyso-Surrénalien (HHS) pourraient sous- tendre la relation entre le manque de sommeil et les maladies métaboliques, j'ai évalué les effets de 2 nuits courtes sur ce système chez des jeunes hommes en bonne santé. Nous avons montré que 2 nuits de 4h au lit altéraient l'activité spontanée et la réactivité de l'axe HHS et que l'ampleur des altérations était corrélée à l'importance de la privation de sommeil. Dans un deuxième temps, j'ai tenté de déterminer si une extension de sommeil pouvait avoir des effets bénéfiques chez des jeunes obèses dormant habituellement peu. Nos résultats préliminaires montrent que par simple extension du temps passé au lit, des obèses dormant habituellement 6h, étaient capables de dormir 8h, une durée associée au plus faible risque d'obésité dans les études épidémiologiques, que leur appétit pour les aliments gras et salés et le grignotage diminuaient, que leurs taux de polypeptide pancréatique, une hormone anorexigène, étaient augmentés, et que leur prise calorique lors d'un buffet à volonté était d'autant plus diminuée que leur temps de sommeil était augmenté. Ce travail souligne l'importance d'une durée de sommeil suffisante pour une bonne santé métabolique et suggère que l'optimisation du sommeil pourrait constituer une alternative peu coûteuse pour la prévention et la prise en charge des maladies métaboliques
Voluntary sleep restriction is increasingly common in modern socities. Evidence from epidemiological and experimental studies suggest that sleep loss may be a risk factor for obesity and type 2 diabetes. First, since the modifications in Hypothalamic-Pituitary-adrenal (HPA) axis activity may underlie the relationship between sleep loss and metabolic diseases, 1 evaluated the effect of 2 short nights on this system in healthy lean young men. We showed that 2 nights of 4h in bed impaired spontaneous activity and the reactivity of the HPA axis and that the magnitude of these alterations was related of the severity of sleep loss. 1n a second step, 1 sought to determine if sleep extension could have a beneficial effect in young obese short sleepers. Our preliminary results showed that, by a simple bedtime extension, obese subjects usually sleeping 6h were able to sleep 8h, a duration associated with the lowest risk obesity risk in epidemiological studies. Moreover, their appetite for sweets and fat food, and snacking were decreased, the levels of pancreatic polypeptide, an anorexigenic hormone, were increased and the more they slept, the less they consumed calories at an ad libitum buffet. This work highlights the importance of getting enough sleep to maintain a good metabolic health and suggest that sleep optimization may have implications for novel public health interventions

Ce travail de thèse avait pour objectif d'étudier le rôle de la CBG dans la variabilité de l'axe corticotrope et le développement de l'obésité. Nous avons cherché à construire des modèles rongeur de variation d'expression de la CNG : surexpression (transgénèse classique, injection de particules virales) et abolition d'expression. Nous ne sommes pas prvenus à mettre en place un modèle de surexpression. En revanche, chez le modèle d'invalidation totale de la CBG que nous avons obtenu, nos données montrent une adaptation de glucocorticoides. L'analyse détaillée de ce modèle ainsi que l'obtention d'un modèle d'ablation spécifique du tissu adipeux offrent des perspectives nouvelles d'investigation de l'axe corticotrope et du rôle de la CBG. Par ailleurs, chez l'Homme, nous avons montré une association entre un polymorphisme de la CBG et l'obésité. Enfin, lors de ces travaux, deux isoformes de la CBG ont été découvertes et ont été analysées in vitro
This thesis work was aimed to study the role of CBG in the variability of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis (HPA) and the development of obesity after a QTL analysis. To go further in this study, we wanted to create rodent transgenic models of CBG over-expression (classical transgenesis, injection of virus particles) and ablation of expression. We have not be able to create a model of over-expression. However, in the total CBG knock-out mice that we have obtained, our data show that lack of CBG leads to an adaptation in secretion of glucocorticoids. The in-depth analysis of this model as well as the construction of a tissue-specific knock-out offer new prospects for HPA analysis and the role of CBG. Also, an association study between a polymorphism of CBG and obesity in humans has given us some new elements about CBG association with obesity. Finally, during these experiments, two isoforms of CBG were discovered and analysed in vitro

En réponse au stress, l’activation de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (axe HPA) entraîne une libération importante, par les glandes surrénales, de glucocorticoïdes (GCs). Ces derniers participent à l’orchestration des modifications adaptatives physiologique, comportementale et cognitive de l’organisme. Ce travail de thèse s’attache à définir le rôle du récepteur des GCs (GR) dans les effets des GCs sur les processus régissant les comportements émotionnels et cognitifs. Il est fondé sur l’étude comportementale d’une lignée de souris FBhGR (forebrain hGR) exprimant spécifiquement et de façon inductible, le GR humain (hGR) dans le cerveau antérieur. Les souris FBhGR sont plus anxieuses et moins résignées. Ces souris présentent également une attention augmentée ainsi que des déficits de mémoire spatiale à long terme. Par ailleurs, de nombreuses études ont montré que des variations de l’environnement pendant le développement participent aux changements du comportement émotionnel adulte. Le rôle des GCs dans ce phénomène est encore mal connu. En inhibant l’expression du transgène hGR spécifiquement à l’âge adulte (à l’âge de six semaines), nous avons pu montrer l’implication du GR dans les effets à long terme des GCs sur la modulation des émotions.

Chez le rat wistar male, une etude preliminaire a permis de caracteriser l'effet de divers types de stress sur le comportement en open field et sur l'activite de l'aminotransferase de la tyrosine hepatique, enzyme qui controle la concentration de la tyrosine circulante. Les stress d'origine physique activent fortement l'axe hypophyso-surrenalien, augmentent l'activite de la tyrosine aminotransferase et provoquent un deficit comportemental. En revanche, un stress social n'a que peu d'effet sur la tyrosine aminotransferase et sur le comportement alors qu'il agit sur les hormones de l'axe hypophyso-surrenalien. Lorsque l'animal recoit prealablement de la tyrosine melangee a sa nourriture, l'augmentation de l'activite enzymatique provoquee par le stress est beaucoup plus faible et le deficit comportemental est moins important. En revanche, l'administration conjointe de tyrosine et d'acides amines neutres a longue chaine n'attenue que faiblement l'augmentation de l'activite de l'enzyme. Chez le rat surrenalectomise, le stress provoque une diminution de l'activite de l'aminotransferase de la tyrosine, celle-ci est corrigee par l'administration de tyrosine. Les effets de deux autres substances, la tianeptine, un antidepresseur qui agit sur le metabolisme intracerebral et peripherique des amines, et un extrait bacterien (om-89) a proprietes immunostimulantes, ont ete egalement recherches chez l'animal normal ou soumis a un stress. De l'ensemble des resultats obtenus on peut conclure que la tyrosine a un effet central et peripherique sur l'activite de la tyrosine aminotransferase, que la tianeptine attenue les consequences comportementales et endocriniennes du stress, probablement par une diminution de la capture de serotonine, enfin que l'immunomodulateur etudie modifie la reponse hormonale au stress, laissant subsister l'augmentation des corticosteroides, mais non celle de l'acth ; son mecanisme d'action reste encore a elucider

L'axe corticotrope est impliqué dans les adaptations physiologiques liées à l'entraînement et semble également impliqué dans la physiopathologie du surentraînement. Pour la plupart des études, l'exploration de l'axe corticotrope se restreint à la mesure de la concentration plasmatique du cortisol. L'objectif de ce travail a été d'étudier de façon plus précise l'action du cortisol sur ses tissus cibles en considérant à la fois la sensibilité tissulaire aux glucocorticoi͏̈des et l'accessibilité du cortisol à ses récepteurs chez les sujets entraînés. Nous montrons 1) que chez les sujets entraînés en endurance la sensibilité des monocytes aux glucocorticoi͏̈des in vitro varie en réponse à l'exercice aigu et à l'entraînement ; 2) le rôle de la 11ß-HSD dans la modulation de la concentration intracellulaire de cortisol ; 3) que le ratio cortisol/cortisone pourrait être un marqueur endocrinien des états de fatigue prolongés et pourrait permettre d'évaluer le risque de surentraînement
The corticotrope axis is implicate in physiological adaptations to training and may be involved in the physiopathology of overtraining and training fatigue. Most studies have examined the adaptation of corticotrope axis to training by measuring only plasma cortisol concentrations. The aim of this work was to examine more precisely cortisol action on the target-tissue taking into account the measure tissue sensitivity to glucocorticoids and the accessibility of cortisol at its tissue receptors. We demonstrated 1) in endurance trained-men in vitro variations in sensitivity of monocytes to glucocorticoids in response to training and muscular exercise; 2) the role of 11ß-HSD in the variation of intracellular concentration of cortisol; 3) that the cortisol/cortisone ratio (which reflects inter-conversion of cortisol into cortisone) could be a hormonal marker of persistent training fatigue and may be used to assess the risk to develop an overtraining syndrome

Nos études ont permis de mettre en évidence une réduction de la sensibilité des autorécepteurs et hétérorécepteurs 5-HT 1B dans la substance noire, de rats soumis à deux types d'entraînements (modéré et intensif) à la course sur tapis roulant. Effet probablement lié à une diminution de leur activité fonctionnelle. Cette désensibilisation des autorécepteurs 5-HT 1B pendant un entraînement physique prolongé peut être à l'origine d'une augmentation de la libération extracellulaire de sérotonine. Cette augmentation été montrée par notre étude complémentaire utilisant la technique de microdialyse intracérébrale sur animal vigile au cours d'un exercice intense et aigu. Divers mécanismes ont été avancés afin d'expliquer cette désensibilisation. La première hypothèse expliquant la désensibilisation des récepteurs 5-HTla fut le rôle joué par les glucocorticoïdes. Mais les résultats infirment en partie cette hypothèse car la surrénalectomie entraîne une diminution de la sensibilité des récepteurs 5-HT1B. En effet, les glucocorticoïdes semblent au contraire prévenir d'une désensibilisation lors d'un exercice physique. Le mécanisme exact n'est pas encore clarifié et peut avoir plusieurs origines. La seconde hypothèse repose sur l'intervention possible de la 5-HT-moduline, tétrapeptide endogène (leu-ser-ala-ser) qui interagit spécifiquement avec les récepteurs 5-HT1B comme antagoniste non-compétitif. Ce peptide induit une désensibilisation de ces récepteurs. Nos résultats montrent une augmentation significative du contenu tissul'aire hippocampique de 5-HT-moduline après un entraînement physique intensif. L'augmentation concomitante avec la désensibilisation quasi totale des récepteurs 5-HT 1B, favorise bien l'implication d'une régulation par ce peptide. Enfin, la désensibilisation des récepteurs 5-HT1B peut faire également intervenir des mécanismes de régulation à long terme comme la régulation de l'expression génique. Nos résultats montrent que l'exercice physique induit des différences dans l'expression des ARNm du récepteur 5-HT1B selon les régions cérébrales. Ainsi le fait qu'aucune modification des quantités d'ARNm n'étant observée dans le striatum après un entraînement physique, suggère bien l'existence d'un mécanisme post­ transcriptionnel. Parmi les hypothèses les plus vraisemblables, le rôle de la 5-HT-moduline dans cette désensibilisation est donc la plus probable. La pharmacologie de la 5-HT-moduline, via la modulation des récepteurs 5-HT 1B, est une nouvelle approche thérapeutique des désordres liés à la dépression, l'anxiété, le stress et les phénomènes de fatigue centrale et de surentraînement physique, chez l’homme
Our studies have evidenced a decrease in auto and heterorcceptors 5-HT 1B sensitivity in substantia nigra of rat submitted to two different treadmill training (i. E. , moderate and intensive). An effect probably linked to a decrease in their functional activity. This 5-HT1B autoreceptors desensitization during a prolonged physical training could probably induce an increase in the forebrain 5-HT release. Our study, using in vivo intracerebral microdialysis method, has shown a signiticant increase in hippocampal and cortical 5-HT release during an acute intensive exercise. Different mechanisms have been proposed in order to justly the observed 5-HT 1B reccptors desensitization. The first hypothesis lied on the potential role played by glucocorticoids. However, as adrenalectomization in rats induced a decrease in 5-HT 1B receptors sensitivity, we could suggest that our results discarded, in part, the glucocorticoids hypothesis. Ln contrary, glucocorticoids seem to prevent the exercise-induced 5-HT1B receptors desensitization. For instance, the precise mechanism involved in the exercise-induced 5-HT1B receptors desensitization is not enlightened and it could arise from several origins. The second hypothesis lied on the possible role of 5-HT-moduline, an endogen tetrapeptide (leu-ser-ala-leu), which specifically interact with 5-HT1B receptors as a non-competitive antagonist. This peptide induces a 5-HT 1B receptors desensitization. Our results shown a significant increase in hippocampal 5-HT-moduline tissue-content after an intensive training, in rats. This increase combined with a significant 5-HT1B receptors desensitization, promote a possible regulation by 5-HT-moduline. Moreover a long-term mechanism of regulation such as genetic expression, could be involved in the 5-HT1B receptors desensitization. Our results shown that physical exercise induces site-dependent differences in 5-HT1B m-RNA expression, in brain. As there is any diiTerence in 5-HT1B m-RNa expression in striatum, we could suggest that a post-transcriptional mechanism exist. Thus, 5-HT-moduline is probably a major component in exercise-elicited 5-HT1B receptors desensitization. 5-HT-moduline pharmacology, via a 5-HT1B receptors modulation, could play an interesting role in human therapeutic for mental disorders such as depression, anxiety, stress and the central fatigue phenomena linked to physical overtraining

La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative caractérisée par la présence d'enchevêtrements neurofibrillaires et de plaques séniles. Le composant majoritaire des plaques séniles est le peptide amyloïde Aβ.Dans une première partie de cette thèse, l'objectif a été de caractériser la toxicité du peptide Aβ25-35 après son injection au niveau des ventricules latéraux chez le rat au cours du temps. Nous avons ainsi pu démontrer, entre autre, qu'une seule injection, engendre des déficits mnésiques à court et à long terme qui persistent six semaines après l'injection. Nous avons également montré, entre autre, une astrogliose, une microgliose, une élévation du stress oxydant, ainsi que des phénomènes apoptotiques dans les différentes structures cérébrales étudiées. Le deuxième objectif de cette thèse a été de caractériser le rôle du peptide Aβ25-35 dans la régulation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) au cours du temps. Dans un premier temps nous avons démontré une hyperactivité de l'axe, qui se caractérise par une modification de l'expression des hormones et une modification d'expression et de localisation des récepteurs aux glucocorticoïdes (GC). Nous avons montré que l'injection d'Aβ25-35 induisait un comportement anxieux. Néanmoins la fonctionnalité du rétrocontrôle négatif des GC reste intacte. Alors que l'injection de l'Aβ25-35 modifie la réponse de l'axe HPA à un stress. Nos résultats, dans un modèle pathomimétique, de la MA, montrent que la toxicité amyloïde modifie la fonctionnalité et la réactivité de l'axe HPA, ce qui pourrait participer à la pathophysiologie de la MA
Alzheimer's disease (AD) is characterized by neurofibrillary tangles and seniles plaques. The major component of senile plaques is the amyloid-β peptide (Aβ). In a first part of this thesis, we characterized the time course toxicity effect of the Aβ25-35 intracerebroventricular (icv) injection in the rat brain. We particulary demonstrated, that only one injection induced memories impairments at short and long term which persisted six weeks after the icv injection. We also shown, a sustain astrogliosis and microgliosis, oxidative stress, apoptotics processes in the differents brain structure of interest.In a second part of this thesis, we characterized the time course impact of Aβ25-35 on hypothalamo-pituitary-adrenal axis during the time. First, we demonstrated an the hyperactivity of the axis, which is characterized by modifications of hormonal concentration associated with modification of the expression and localization of glucocorticoids (GC) receptors. We also demonstrated Aβ25-35 an anxious behavioural in animals. Nevertheless, the functionality of negative feedback is not modified. However, Aβ25-35 injection modify the HPA axis reactivity after acute stress. In conclusions, we shown, in a pathomimetic model of AD that the Aβ25-35 toxicity modifes the reactivity and the functionality of HPA axis, that could be partly involved in the pathophysiology of AD

Des évènements stressants durant l’enfance sont impliqués dans la vulnérabilité à développer des psychopathologies à l’âge adulte comme les troubles de l’addiction, de l’anxiété et la dépression. Bien que la prévalence de la dépression soit deux fois plus importante chez la femme que chez l’homme, peu de modèles animaux basés sur un stress postnatal incluent les femelles. Le but principal de ce projet est de caractériser un modèle original de séparation maternelle comme modèle d’étude de symptômes dépressifs à l’âge adulte chez les rats Long-Evans mâles et femelles, et en tenant compte du cycle œstrien. Chez les mâles, la séparation maternelle et des congénères semble insuffisante pour induire des symptômes de type dépressif. Chez les femelles, les effets à long terme induits par la séparation maternelle apparaissent complexes et dépendants du statut hormonal. Ces résultats soulignent l’importance de prendre en considération le statut hormonal dans les thérapies médicamenteuses chez les femmes dépressives, et donc de mieux adapter les traitements. De plus, l’application des facteurs précipitants appropriés devrait permettre d’utiliser ce modèle dans la recherche de nouvelles voies thérapeutiques
Early life adverse experiences can lead to a vulnerability to the development of psychopathologies in adulthood like addiction, anxiety or depressives disorders. In spite of the fact that prevalence of depression is two-fold more important in females than in males, few animal models based on a postnatal stress include females. The aim of this work is to characterize an original model of maternal deprivation as an animal model of depressive-like symptoms at adulthood in the Long-Evans male and female rats, and taking into account the estrous cycle. In males, maternal deprivation seems insufficient to induce by itself depressive-like symptoms. In females, long-term effects induced by maternal deprivation appear complex and dependant on the hormonal status. These results highlight the importance of considering the hormonal status in drug therapy among depressive women, and thus to better tailor the treatments. Additionally, application of appropriate precipitating factors could allow us to use this model in research of novel therapeutics

Un organisme doit être capable de produire des réponses comportementales, neuroendocrines et neurobiologiques adaptées aux perturbations de son environnement afin de maintenir son homéostasie. La production de ces réponses, appelée allostasie, est permise par des phénomènes de plasticité neuro-comportementale. Le stress prénatal (SP) chez le rat modifie les capacités d'aptation aux perturbations environnementales en induisant, chez l'adulte, une plus grande anxiété, une hyperactivité de l'axe corticotrope, des perturbations des rythmes circadiens. . . Ces modifications sont-elles associées à des perturbations de la plasticité cérébrale? Nous avons montré que le SP induisait une diminution de la plasticité de l'activation neuronale de certaines structures limbique associé à une diminution du rétrocontrôle négatif de l'axe corticotrope et à une diminution de l'adaptation comportementale lors d'exposition à des situations anxiogènes. Par ailleurs, une diminution de la nneurogénèse et de l'activité des récepteurs métabotropiques au glutamate du gropue I, et une augmentation d'expression du BDNF ont été observées au niveau de l'hippocampe des rats SP mâles uniquement. Ces différents paramètres sont restaurés par un traitement chronique à l'agomélatine, un nouveau type d'antidépresseur ciblant les systèmes mélatoninergiques. Ces effets du SP résulteraient d'altérations de la barrière foeto placentaire. Les altérations de la palsticité cérébrale associées aux diminutions de la plasticité comportementale montrent que le SP induit chez le rat mâle adulte un état puis une surcharge allostatique, pouvant être à l'origine des différentes désadaptations observées chez ces rats.

Le diabète de type 2 et la dépression sont des problèmes majeurs de santé publique associés par un lien bidirectionnel. La dérégulation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA), accompagnée par un taux élevé de glucocorticoïdes circulants, pourrait constituer un mécanisme commun à ces pathologies. L'axe HPA est régulé principalement au niveau de l'hypothalamus, siège de régulations nutritionnelles et émotionnelles. En ciblant les noyaux hypothalamiques, la néoglucogenèse intestinale (NGI) a des effets bénéfiques contre le développement du diabète de type 2 via la stimulation des nerfs vagal et spinal. Nous avons donc testé si la NGI, par sa communication avec l'hypothalamus, pourrait également réguler les comportements émotionnels et ainsi exercer des effets bénéfiques sur les maladies métaboliques et émotionnelles.L'absence de NGI provoque un dysfonctionnement de l'axe HPA et de son rétrocontrôle négatif (via des modifications moléculaires), caractérisés par une hypersécrétion de glucocorticoïdes et le développement d'une résistance aux glucocorticoïdes. Grâce à des études comportementales et moléculaires, nous montrons que les souris dépourvues de NGI développent des altérations phénotypiques et neurobiologiques caractéristiques d'un état anxio-dépressif. La restauration de la NGI par une perfusion de glucose portale rétablit les altérations neurobiologiques de l'axe HPA. L'induction de la NGI par un régime riche en protéines exerce des effets anxiolytiques et antidépresseurs. Ces données suggèrent que la NGI en ciblant l'hypothalamus, contrôle le métabolisme et, via l'axe HPA, les comportements émotionnels
Type 2 diabetes and major depressive disorder are major health concerns, which are highly comorbid. Hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis dysfunction, associated with elevated circulating levels of glucocorticoids, was suggested to be a common mechanism for those pathologies. The hypothalamus, which mainly regulates the HPA axis, is a key integrative center, playing a role in both metabolic and emotional processes. By targeting hypothalamic nuclei, intestinal gluconeogenesis (IGN) exerts beneficial effects against the development of type 2 diabetes through the stimulation of the vagal and spinal nerves. We therefore evaluated whether IGN, via the hypothalamus, may represent a putative common regulator of metabolic and emotional disorders.In the absence of IGN, mice exhibited HPA axis dysregulation along with decreased glucocorticoid-mediated negative feedback (due to molecular modifications), highlighted by hypercortisolism and glucocorticoid resistance. Using behavioral and molecular studies, we demonstrated that mice lacking IGN displayed phenotypic and neurobiological hallmarks of anxiety/depression-like state. Rescuing IGN by portal glucose infusion reversed neurobiological alterations of the HPA axis. Induction of IGN by a protein-enriched diet had anxiolytic and antidepressant effects. Together, these data raise the possibility that IGN by targeting hypothalamus, controls metabolism and, via the HPA axis, emotional behavior

De nombreuses études épidémiologiques et expérimentales ont permis d'établir l'existence d'une programmation précoce de pathologies à l'âge adulte telles que le diabète de type 2, l'hypertension et le syndrome métabolique. Cette programmation est corrélée avec un petit poids à la naissance et reposerait sur la mise en place de processus adaptatifs permettant la survie immédiate du fœtus et du nouveau-né mais qui deviendraient délétères pour la vie à long terme. Dans notre étude, nous avons réalisé, chez le rat, une sous-nutrition maternelle calorique de 50% au cours de la dernière semaine de gestation et/ou de la lactation. Nous avons montré que la restriction alimentaire maternelle postnatale et périnatale induit chez la descendance un retard de croissance irréversible et des altérations de la mise en place et de l'activité de l'axe corticotrope se caractérisant par une augmentation des taux plasmatiques de corticostérone libre au sevrage et à l'âge adulte ainsi que par une hypo réponse au stress au sevrage. Deux mécanismes de la programmation de cet axe neuroendocrinien ont été suggérés, 1/ un mécanisme nutritionnel lié à la sous-nutrition de la mère, du fœtus et du nouveau-né, 2/ un mécanisme hormonal lié à l'exposition à un excès de glucocorticoi͏̈des maternels. Le blocage de l'activation de l'axe corticotrope chez des mères exposées à une sous-nutrition périnatale montre que ces deux mécanismes ne sont pas exclusifs et qu'ils sont impliqués dans la programmation de l'axe corticotrope. Dans un deuxième temps, l'étude de l'axe gonadotrope au sevrage a révélé des altérations importantes du développement des gonades induites par la sous-nutrition maternelle chez la descendance des deux sexes ce qui induit un retard de la mise en place de la puberté. Enfin, la restriction alimentaire maternelle perturbe la fonction adipocytaire et la sécrétion de l'insuline chez le rat mâle adulte. Notre étude, en accord avec de nombreux autres travaux, suggère que la programmation précoce de l'axe corticotrope pourrait être à l'origine de diverses pathologies chroniques à l'âge adulte. Ainsi, la sous-nutrition maternelle, responsable au sevrage de perturbations de la fonction de reproduction mais aussi d'altérations du métabolisme, pourrait entraîner à plus long terme des pathologies de la reproduction et l'apparition de maladies métaboliques comme le diabète de type 2.

L'état de stress post-traumatique (ESPT) est un syndrome psychiatrique susceptible de se développer chez certains sujets suite à un évènement traumatique. Le sexe féminin et les expériences stressantes précoces sont des facteurs de vulnérabilité à cette maladie. Le but de ce travail était de valider un modèle animal d'ESPT chez le rat sur le plan comportemental et neuroendocrinien, en prenant en compte deux facteurs de vulnérabilité : le facteur sexe et le stress précoce. La procédure aversive que nous avons utilisée consiste en un choc électrique suivi de rappels contextuels. Cette procédure provoque des modifications comportementales et neuroendocriniennes à long terme chez les rats. Ces changements sont modulés par le genre et le stress précoce (stress de contention répété de la mère lors de la dernière semaine de gestation). La procédure aversive provoque une hyporéponse de l'axe corticotrope chez les femelles sans affecter la réponse des mâles. Le stress maternel induit chez la descendance une persistance des altérations hormonales liées au choc et module les altérations comportementales après la procédure aversive. De plus, la procédure aversive et le stress prénatal diminuent les performances mnésiques lors du vieillissement. Ce travail montre que l'exposition à stress unique et intense engendre des altérations biocomportementales tout au long de la vie de l'animal. De plus, ce travail suggère l'importance de la prise en compte de l'environnement précoce dans l'étude de la vulnérabilité à certains pathologies psychiatriques de l'adulte.

Le développement d'un individu se fait sous l’influence de son patrimoine génétique et de facteurs épigénétiques. Ainsi des perturbations environnementales précoces telles qu’une exposition accrue aux glucocorticoïdes maternels pourraient favoriser et programmer l’émergence de désordres physiologiques et comportementaux à l’age adulte. Chez le rat, un stress prénatal (PRS, stress de contention chronique chez la mère gestante) modifie de manière permanente l’activité de l’axe corticotrope de la descendance, il induit, également, une réduction de la neuroplasticité tout au long de la vie de l’animal ainsi que des perturbations durables sur le plan comportemental. Celles ci seraient associées à des perturbations neurologiques et endocrines similaires à celles observées au cours de la dépression chez l’Homme. BUT DE LA THESE etait de caracteriser le phenotype des rats PRS au niveau des rythmes circadiens (activité locomotrice et cycle veille-sommeil) et la neuroplasticité hippocampique ainsi que d’évaluer la modulation pharmacologique des altérations induites par le PRS à travers deux types d’antidepresseurs. Les rats PRS montrent une avance de phase du rythme circadien d’activité locomotrice ainsi qu’une fragmentation importante du cycle veille sommeil par rapport aux animaux contrôles. De façon générale le PRS induit une réduction de la neurogénèse hippocampique et de la neuroplasticité. Nous avons pu verifier la validité predictive du modèle PRS dans sa réponse aux antidépresseurs. Certaines des alterations comportementales ainsi que toutes les alterations de la plasticité cerebrale que nous avons observées peuvent être réduites par differentes classes d’antidepresseurs.Ces résultats font du modèle de stress prénatal de contention un modèle intéressant de programmation précoce des maladies de l’adulte pour étudier la relation entre un dysfonctionnement de l’axe corticotrope et certaines altérations comportementales et neurologiques
It is recognized that exposure to an adverse environment during foetal period may have lifelong programming effects on different body functions with a considerable impact on disease susceptibility. The stressors occurring during pregnancy can impair biological and behavioural response to stress during adulthood. Prenatal restraint stress (PRS) in rat is a well-documented model of early stress known to induce long-term neurobiological and behavioural alterations and it is a validated model to study anxiety and depression like-behaviours. This work tries both to better characterise the phenotype of PRS rats in regard to circadian rhythms (locomotor activity and sleep/wake cycle) and hippocampal neuroplasticity and to test the capability of two antidepressants to reverse the alterations induced by PRS.Significant phase advances in circadian rhythms of locomotor activity were observed in PRS rats compared to controls, also after an abrupt shift of L/D cycle. The sleep/wake cycle of PRS was significantly more erratic and fragmented compared to controls. Brain plasticity (hippocampal neurogenesis, mGlu receptors expression, protein expression) was reduced by PRS. However antidepressants treatment was able to reverse the PRS abnormalities and to back to the level of the control group the parameters considered. Those observations both reinforce the idea of a general homeostatic dysfunction in animals exposed to prenatal stressful events that might partially explain some of their abnormal hormonal/behavioural response to stress and could increase the comprehension of the mechanisms underlying the long-term effects of early life manipulations

Les facteurs environnementaux défavorables jouent un rôle majeur dans la santé et le développement des maladies, parmi ces facteurs figure le stress, surtout lorsqu'il survient durant des périodes critiques telles que la période périnatale (prénatale et postnatale). Le stress augmente les glucocorticoïdes maternels et réduit le comportement maternel, entraînant une programmation inadaptée chez la progéniture. En utilisant le modèle de stress périnatale (PRS) chez le rat, mon projet de doctorat vise à étudier la transmission des déficits induits par le PRS à travers la lignée maternelle vers les générations suivantes via l'hérédité intergénérationnelle et transgénérationnelle, et à explorer les mécanismes de la transmission sur plusieur générations par l'activation du système ocytocinergique grâce au traitement postpartum des mères stressées. Cette étude est la première à examiner la transmission ainsi que la correction des déficits induits par le PRS à travers plusieurs générations. Ainsi, nous avons exploré l'effet correcteur de l'amélioration du comportement maternel par l'activation ocytocinergique en utilisant un analogue de l'ocytocine (carbétocine : CBT ; injecté par voie intrapéritonéale ou intranasale) ou une approche alternative via le probiotique Limosilactobacillus reuteri (L. reuteri), connu pour son activité ocytocinergique. Nos résultats ont révélé que le stress gestationnel chez les mères F0 réduisait les soins maternels sur trois générations jusqu'aux mères F2. De plus, les mères stressées présentaient un déséquilibre du stress/anti-stress et un dysfonctionnement de l'axe Hypothalamo-Hypophyso-Surrénalien (HPA), caractérisé par une augmentation des niveaux de corticostérone (CORT) et une réduction de l'ocytocine (OT) dans le plasma. Par ailleurs, les mères stressées présentaient des niveaux réduits d'OT et de son récepteur OTR dans l'hypothalamus, ainsi qu'une augmentation du BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) et de ses isoformes. Ces changements maternels ont conduit à des perturbations chez la progéniture, y compris un comportement de prise de risque altéré dans le labyrinthe en croix surélevé (EPM) et un déséquilibre de l'axe HPA, persistant de manière transgénérationnelle jusqu'à la progéniture F3. Cela s'accompagnait de changements neurochimiques dans l'hippocampe de la progéniture PRS, y compris une augmentation du BDNF et une réduction des récepteurs des minéralocorticoïdes (MR), des récepteurs des glucocorticoïdes (GR) et des récepteurs métabotropiques du glutamate 2 et 3 (mGluR2/R3) jusqu'à la génération F2. Globalement, des corrélations robustes ont été mises en évidence entre l'exposition précoce chez les mères et les changements chez la progéniture sur plusieurs générations. Remarquablement, le CBT IP et IN ont réussi à augmenter les niveaux périphériques d'OT chez les mères F0 traitées, avec une amélioration conséquente des soins maternels qui a à son tour corrigé les déficits comportementaux et neurochimiques observés chez la progéniture PRS qui persistaient jusqu'à la génération F2. Nous avons également démontré l'action de L. reuteri sur l'augmentation du comportement maternel chez les mères stressées associée à une augmentation d'OT dans le plasma et l'hypothalamus, et une normalisation des niveaux hypothalamiques de BDNF à ceux des mères controles. Là encore, la réversion du déficit de comportement maternel induit par L. reuteri a bénéficié à la progéniture PRS.Cette étude a souligné l'importance des soins maternels et de la période postpartum, et l'activation ocytocinergique qui exerce des effets bénéfiques via un mécanisme impliquant l'équilibre stress/anti-stress et l'interaction OT/BDNF. Ensemble, ces résultats suggèrent des stratégies thérapeutiques potentielles pour atténuer les effets du stress précoce et améliorer la santé de la dyade mère-enfant
Adverse environmental factors play a major role in health and disease development, among these factors is stress, especially when it occurs during critical periods, such as the perinatal period (prenatal and postnatal), it increases maternal glucocorticoids and reduces maternal behavior, leading to maladaptive programming in the offspring. Using the perinatal stress (PRS) model in rats, my PhD project aimed to investigate the transmission of PRS-induced deficits through the maternal line to subsequent generations via intergenerational and transgenerational inheritance, and to uncover the mechanisms of multigenerational transmission via activation of the oxytocinergic system through postpartum treatment of the stressed mother. This study is the first to examine the transmission as well as the reversal of PRS deficits through multiple generations. Thus, we explored the corrective effect of enhancing maternal behavior through oxytocinergic activation using an oxytocin analog (carbetocin: CBT; injected intraperitoneally and intranasally) or an alternative approach via the probiotic Limosilactobacillus reuteri (administered in drinking water) which is known to display oxytocinergic activity. Our findings revealed that gestational stress in F0 dams reduced maternal care over three generations until F2 dams. Additionally, stressed dams showed a disturbed stress/anti-stress balance and Hypothalamic-Pituitary-Adrenal (HPA) axis dysfunction, characterized by increased corticosterone levels (CORT) and reduced oxytocin (OT) in the plasma. Moreover, stressed mothers exhibited reduced OT levels and its receptor OTR in the hypothalamus, alongside increased BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) and its isoforms. These maternal changes led to disturbances in the offspring, including impaired risk-taking behavior in the Elevated-Plus Maze (EPM) and an imbalance in the HPA axis, persisting transgenerationally up to the F3 offspring. This was accompanied by neurochemical changes in the hippocampus of the PRS offspring, including increased BDNF and reduced MR (mineralocorticoid receptors), GR (glucocorticoid receptors), and mGluR2/R3 (metabotropic glutamate 2 and 3 receptors) up to the F2 generation. Overall, robust correlations were highlighted between early-life exposure in mothers and changes in offspring over multiple generations. Remarkably, both intraperitoneal and intranasal CBT successfully increased peripheral OT levels in F0 treated dams with consequent enhancement of maternal care which in turn rescued all the behavioral and neurochemical deficits studied in the PRS offspring which persisted up to the F2 generation. We also provided groundbreaking evidence of L. reuteri action on maternal behavior in the stressed dams with associated elevation of OT levels in both plasma and hypothalamus and normalization of hypothalamic BDNF levels to those of control unstressed dams. Again, the reversal of maternal behavior deficit induced by L. reuteri benefited the PRS offspring.This study underscored the importance of maternal care and the postpartum period, and oxytocinergic activation appears to exert beneficial effects through a mechanism involving the stress/anti-stress balance and the OT/BDNF interplay. Together, these findings suggest potential therapeutic strategies for mitigating the effects of early-life stress and improving the health of the mother-infant dyad

Alors que la pratique reguliere de l'activite physique entraine de nombreux benefices, le sportif de haut niveau developpe plus frequemment des conduites a risque susceptibles de menacer sa sante. En particulier, l'utilisation de produits hormonaux (glucocorticoides, hormone de croissance) et les troubles du comportement alimentaire peuvent alterer le fonctionnement des axes corticotropes, somatotrope et du remodelage osseux. La physiopathologie de ces axes ayant ete peu etudiee chez les sportifs de haut niveau, l'objectif de ce travail a ete d'en realiser un etat des lieux a l'aide de dosages plasmatiques. Ainsi, les cortisolemies basses a v aient une forte valeur predictive d'insuffisance surrenalienne et refletaient la prise recente de glucocorticoides. La survenue d'insuffisance surrenalienne chez 90% des sportifs qui avaient eu une infiltration locale de glucocorticoides a confirme ce constat. En complement, les cortisolemies elevees font discuter les mecanismes physiologiques (adapt ations provoquees par la pratique intensive du sport) ou physiopathologique (deficit calorique ou dopage hormonal). L'analyse de la fonction somatotrope dans des disciplines sportives differentes a revele que les valeurs basales etaient comparables a celles de sujets non sportifs du meme age. De meme, l'etude realisee chez de femmes cylsites elite a montre que la densite minerale osseuse et aient comparables a celle de la population generale. Ainsi, l'etude de la fonction hormonale basale est pertinente dans le suivi des sportifs de haut niveau. Toute valeur anormale doit etre consideree comme pathologique et faire suspecter la prise de produit dopant et/ou un desequilibre energetique
AL THOUGH REGULAR PHYSICAL ACTIVITY LEADS TO NUMEROUS HEAL TH BENEFITS, ELITE SPORTSMAN HAS FREQUENTLY BEHAVIORS WHOSE ARE HEALTH RISK. USE OF HORMONAL DRUGS (CORTICOSTEROIDS, GROWYH HORMONE) AND EATING DISORDERSIS SPECIALL Y COULD IMPAIR HYPOTHALMO PITUIT ARYAXIS, SOMATOTROPE AXIS AND BONE REMODELING. THE AlM OF THIS WORK WAS TO DRAW UP A STATE OF KNWOLEDGE OF THE PHYSIOPATHOLGY OF THESE AXES WITH PLASMATIC MEASURES SINCE THIS HAD BEEN LITTLE STUDIED lN ELITE SPORTSMEN. SO, LOWER BASAL PLASMA CORTISOL VALUES WERE HIGHLY PREDICTIVE OF ADRENAL INSUFFICIENCY AND MIRRORED A RECENT CORTICOSTEROID USE. MOREOVER, THIS RECORDING WAS strengthENED BY 90% OF ADRENAL INSUFFICIENCY IN SPORTSME WHO UNDERWENT A PERIOR INTRAARTICULAR CORTICOSTEROID INFILTRATION. CONVERSELY, IT IS DIFFICUL TO KNOW IF HIGH PLASMA CORTISOL VALUES ARE THE CONCERN OF PHYSIOLOGICAL ADAPTATIONS TO INTENSIVE SPORT PRATICE OR OF PATHOLOGICAL CONDITIONS (CALORIC DEFICIENCY OR DOPING). BASAL SOMATOTROPE AXIS ANALYSIS IN DIFFERENT CATEGORY OF SPORTSMEN REVEALED THAT THE MEANS VALUES WERE CLOSED TO THOSE OF NON SPORTSMEN OF THE SAME AGE; THE STUDY WHICH W AS PERFORMED lN ELITE CYCLISTS WOMEN SHOWED THAT THE BONE MINERAL DENSITY WAS ALMOST THE SAME AS THIS WAS EXPECTED lN GENERAL POPULATION. SO, TESTING BASL HORMONAL FUNCTION IS RELEVANT IN THE MEDICAL FOLLOW UP OF ELITE SPORTSMEN. EACH ABNORMAL VALUE HAS TO BE REGARDED AS A PATHOLOGICAL VALUE, SPECIALLY INDUCED BY DRUGS AND/OR EATING DISORDERS

Les interactions entre facteurs génétiques et environnementaux, comme le stress, jouent un rôle important dans la physiopathologie de maladies psychiatriques telles que la dépression. Les transporteurs de cation organiques (OCTs) sont des transporteurs polyspécifiques considérés comme sensibles à la corticostérone. Au cours de ma thèse, je me suis intéressé au rôle du transporteur de cation organique 2 (OCT2) dans la réponse au stress et la vulnérabilité à la dépression. OCT2 est exprimé dans de nombreuses régions impliquées dans la réponse au stress et le long de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA). L’absence d’OCT2 entraîne une augmentation de la sécrétion de corticostérone (156%) en réponse à un stress aigu, sans altération de la sensibilité des surrénales à l’hormone adrénocorticotrope (ACTH). En conséquence, les souris OCT2-/- sont plus sensibles aux effets du stress chronique imprédictible léger et développent des anomalies comportementales transitoires de la mémoire spatiale et de l’interaction sociale dans la phase précoce du stress chronique. De plus, nous avons montré que l’état fonctionnel de la GSK3β, une voie de signalisation profondément modulée par le stress et la dépression, est altéré dans l’hippocampe des souris OCT2-/-. Des expériences pharmacologiques in vivo et des Western blot suggèrent qu’une augmentation du tonus sérotoninergique chez les souris OCT2-/- pourrait expliquer la dérégulation de la GSK3β lors du stress. Ce travail a permis d’identifier OCT2 comme un déterminant important de la réponse au stress, suggérant que chez l’homme des polymorphismes ou son inhibition pharmacologique lors de traitements thérapeutiques de longue durée pourraient altérer l’activité de l’axe HPA et rendre les individus vulnérables aux effets délétères du stress
Interactions between genetic and environmental factors like exposure to stress play an important role in the pathogenesis of mood-related psychiatric disorders such as major depressive disorder. The polyspecific organic cation transporters (OCTs) were shown previously to be sensitive to the stress hormone corticosterone in vitro, suggesting these transporters might play a physiological role in the response to stress. During my PhD thesis I investigated the role of organic cation transporter 2 (OCT2) during stress and vulnerability to depression. OCT2 is expressed in several stress-related circuits in the brain and along the hypothalamic-pituitary-adrenocortical (HPA) axis. Genetic deletion of OCT2 in mice enhanced hormonal response to acute stress (156%) without altering adrenal sensitivity to adrenocorticotropic hormone (ACTH). As a consequence, OCT2-/- mice were potently more sensitive to the action of unpredictable chronic mild stress and developed a transient aggravation of depression-related behaviors involving spatial memory and social interaction. We showed that the functional state of the glycogen synthase kinase-3β (GSK3β) signaling pathway, highly responsive to acute stress, was altered in the hippocampus of OCT2-/- mice. In vivo pharmacology and Western blot experiments argue for increased serotonin tonus as a main mechanism for impaired GSK3β signaling in OCT2-/- mice brain during acute response to stress. Our findings identify OCT2 as an important determinant of the response to stress in the brain, suggesting that in man OCT2 mutations or blockade by certain therapeutic drugs could interfere with HPA axis function and enhance vulnerability to repeated adverse events leading to stress-related disorders

Un tiers des patients déprimés inclus dans les essais cliniques ne répondent pas à un traitement antidépresseur. La dérégulation de l’axe HPA et la réduction de la neurogènese hippocampique sont les principaux facteurs de la résistance aux antidépresseurs. L’objectif de ce travail est de développer un modèle de résistance à l’antidépresseur lié à l’axe HPA et d’utiliser ce modèle pour comprendre les mécanismes sous-jacents. Nos résultats suggèrent qu'une mauvaise régulation de rétrocontrôle négatif de l'axe HPA au début du protocole peut être un facteur prédictif de l'échec du traitement antidépresseur dans la dépression. Notre protocole montre que l’échec de la fluoxétine à induire des effets antidépresseurs a été associé à une mauvaise aptitude des composés à stimuler la prolifération des cellules dans le gyrus denté de l'hippocampe. D'autres études sont nécessaires pour étudier la relation de causalité entre ces phénomènes
One-third of depressed patients included in clinical trials do not respond to antidepressant treatment. Dysregulation of the HPA axis and reduced hippocampal neurogenesis are the main factors of resistance to antidepressants. The objective of this work is to develop a model of resistance to antidepressant related to the HPA axis and to use this model to understand the underlying mechanisms. Our results suggest that dysregulation of negative feedback of the HPA axis at the beginning of the protocol can be a predictor of antidepressant treatment failure in depression. Our protocol shows that the failure of fluoxetine to induce antidepressant effects was associated with poor ability of compounds to stimulate cell proliferation in the dentate gyrus of the hippocampus. Further studies are needed to investigate the causal relationship between these phenomena

Le stress prenatal augmente la vulnerabilIte a certames substances d abus chez le rat. L objectif de cette thèse était de déterminer si un stress subit in utero pouvait moduler durablement la vulnérabilité à l'éthanol. Deux aspects de Ia vulnérabilité ont été explorés: 1) la sensibilité aux effets produits par une administration d'éthanol: 2) la propension à consommer cette substance. Comparés aux témoins, les animaux adolescents stressés étaient moins sensibles aux effets d'une injection d'éthanol au niveau hormonal (activation de l'axe c0l1icotrope) et neurobiologique (activation des défenses anti¬oxydantes dans l'hippocampe). Une alcoolisation chronique avait un effet délétère sur la mémoire des rats témoins. mais de façon surprenante améliorait les performances mnésiques des stressés. Ces effets pourraient être sous-tendus par les modulations opposées des récepteurs mGlu observées dans l'hippocampe après l'alcoolisation. Chez des animaux mâles isolés (1 rat par cage), le stress prénatal n'altérait pas la préférence pour l'éthanol Cependant. un traitement chronique à l'éthanol augmentait spécifiquement chez les animaux stressés les quantités de [Delta]FosB (un facteur de transcription impliqué dans la vulnérabilité à la consommation de drogues) dans le noyau accumbens. Chez des femelles adolescentes, les conditions d'élevage (rats isolés ou par paires) modulaient différemment la consommation d'alcool des stressées et témoins. Ces données indiquent que le stress prénatal modifie durablement la vulnérabilité à l'éthanol chez le rat et soulignent l'importance de prendre en compte l'histoire de l'individu. même très précoce. pour appréhender la genèse des conduites addictives
In rats, exposure to prenatal stress leads to a greater vulnerabiliy to several drugs of abuse (i.e. psychostimulants and opiates). The aim of the present work was to examine the impact of a prenatal stress (restraint stress of the pregnant dam) on ethanol vulnerability in adolescent and adult rats. Two distinct aspects of the vulnerability were evaluated : 1) the individual differences in the ethanol sensitivity: 2) the spontaneous consumption of ethanol Prenatally stressed rats were less sensitive than control rats to the effects of an ethanol injection during adolescence at the hormonal (HPA. axis activation) and neural (antioxidant defences in the hippocampus) levels. A chronic ethanol treatment induces memory impairments in control rats, whereas it has a beneficial effect on memory in rat subjected to a prenatal stress. These opposite effects could be mediated by the differential modulation of metabotropic glutamate receptors' levels in the hippocampus reported after the ethanol exposure. Prenatal stress has no impact on ethanol preference in isolated male rats. However. a chronic êlhanol treatment increased selectively the [Delta]FosB levels. a transcription factor involved in the vulnerability to drugs consumption, in the nucleus accumbens of prenatally stressed rats. Finally, we observed in female rats interplay between prenatal stress and rearing conditions on the ethanol consumption. Together, these data indicate that prenatal stress, in interaction with other experimental factors, can affect the ethanol sensitivity and consumption. They stress the importance to consider early life events in the study of the addictive behaviour genesis

Les nouveaux neurones de l’hippocampe semblent contribuer à l’action thérapeutique des antidépresseurs. La nature fonctionnelle de cette contribution est cependant inconnue. En stimulant la neurogenèse les antidépresseurs pourraient renforcer certaines fonctions de l’hippocampe et ainsi permettre la rémission. Nous montrons dans ce travail que les nouveaux neurones peuvent contribuer à l’action thérapeutique des antidépresseurs en participant au renforcement de rétrocontrôle hippocampique sur la régulation de l’axe HPA, potentiellement via leur rôle dans la capacité de l’hippocampe à moduler l’activité des autres structures impliquées dans la régulation du stress, comme le noyau du lit de la strie terminale. Les différentes composantes fonctionnelles de l’hippocampe sont cependant topographiquement distribuées le long de son axe septo-temporal. A travers une approche corrélative nous avons montré que différents antidépresseurs régulent la neurogenèse différentiellement le long de l’axe septo-temporal. Cela suggère des mécanismes de régulation régiondépendants et que la contribution des nouveaux neurones dans les effets des antidépresseurs pourrait être multiple et sous tendue par des composantes fonctionnelles différentes, et non limitée à la régulation de l’axe du stress
Hippocampal newborn neurons contribute to some extent to the therapeutic effects of antidepressants. Mechanisms involved in this contribution remain however elusive. By increasing the recruitment of newborn neurons antidepressants could improve several hippocampal functions and thus allow remission. Here we demonstrate that newborn neurons may contribute to the therapeutic effects of antidepressants by allowing the recovery of a proper hippocampal inhibitory feedback over the HPA axis, possibly by normalizing the communication between the hippocampus and stress integrative structures mediating its inhibitory influence, such as the bed nucleus of the stria terminalis. Hippocampal functions are however topographically segregated along its septo-temporal axis. Here we show that different mood-improving manipulations differentially regulate neurogenesis along this septo-temporal axis. This suggest different region-specific mechanisms involved in the regulation of neurogenesis and that newborn neurons may contribute to the therapeutic effects of antidepressants by modulating different aspects of hippocampal functions

Les contrevenants de la conduite avec capacités affaiblies (CCA) n’entrent pas tous dans les registres de la sécurité routière avec le même risque de récidive. Pour pallier cette hétérogénéité, cette thèse propose de modéliser les interrelations entre les traits de personnalité et les comportements à risque associés à la récidive et de détecter un sous-groupe de contrevenants au risque de récidive élevé à l’aide de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS). Plus particulièrement, les trois articles de cette thèse s’intéressent au cortisol, l’hormone du stress. Le premier article élabore un modèle théorique réconciliant les connaissances sur l’axe HHS issues du domaine de la CCA et de domaines connexes. Lors de précédentes études, le nombre de condamnations antérieures pour CCA a été associé négativement à la réactivité du cortisol à la suite d’une situation stressante. Chez les récidivistes, cette faible réactivité s’explique partiellement par la recherche d’expériences, une dimension de la recherche de sensations. Au-delà ce trait de personnalité désinhibiteur, une faible activité de l’axe HHS a été associée à d’autres traits (c.-à-d. impulsivité et tendances antisociales) et d’autres comportements à risque (c.-à-d. infractions routières, arrestations criminelles et consommation problématique de substances psychoactives). Ce modèle intégrant la réactivité du cortisol permet une conceptualisation approfondie des diverses caractéristiques des contrevenants de la CCA et explique hypothétiquement la répétition des comportements à risque. Les deux articles suivants se penchent sur l’intérêt empirique d’utiliser l’axe HHS pour déterminer un sous-groupe de contrevenants à risque élevé de récidive. Plus précisément, le deuxième article émet l’hypothèse que les récidivistes (n = 30) ayant une faible activité de leur cortisol (c.-à-d. médiane de la surface sous la courbe relative au niveau de base et relative à la réactivité) ont davantage de traits de personnalité désinhibiteurs et de comportements à risque que les récidivistes ayant une forte activité. L’hypothèse n’a pas été confirmée. Au contraire, les récidivistes présentant une faible réactivité commettent moins d’infractions routières et d’arrestations criminelles que ceux ayant une forte réactivité. Quant à lui, le troisième article investigue une hypothèse similaire auprès des contrevenants primaires (n = 139). Les contrevenants manifestant une faible réactivité du cortisol (c.-à-d. différence entre prélèvements post-stress et pré-stress) ont davantage d’impulsivité attentionnelle, de non-planification, d’arrestations criminelles et de cigarettes fumées par jour que les contrevenants ayant une forte réactivité. Lors d’analyses exploratoires, la présence d’une variété de traits de personnalité désinhibiteurs et de comportements à risque chez les contrevenants primaires présentant une faible réactivité lorsque comparé au groupe contrôle (n = 31) suggère encore une fois leur risque élevé de récidive. L’intérêt d’ajouter un mécanisme neurobiologique pour modéliser les interrelations entre les traits de personnalité désinhibiteurs et les comportements à risque des contrevenants de la CCA a été exploré dans cette thèse. La détermination d’un sous-groupe de contrevenants présentant un risque élevé de récidive, à l’aide de l’axe HHS, semble davantage profitable auprès de l’hétérogène population des contrevenants primaires. En contrepartie, l’axe HHS ne permet pas de déterminer un sous-groupe ayant une problématique sévère auprès des récidivistes à l’extrême du continuum du risque.
Among driving while impaired (DWI) offenders, the risk of recidivism varies greatly. In order to overcome the heterogeneity among this population, the present thesis proposed a renewed conceptualization of DWI. More specifically, a model integrating disinhibitory personality traits and high-risk behaviours associated with DWI recidivism and the categorization of a high-risk subgroup of offenders based on hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis activity has been proposed. Three manuscripts aimed to answer these general objectives using salivary cortisol, that is, the stress hormone. In the first manuscript, the current HPA axis literature of DWI offenders and other high-risk populations have been merged into a comprehensive theoretical model. Previous studies have demonstrated an inverse correlation between DWI convictions frequency and cortisol reactivity to stress. Among recidivists, cortisol reactivity was partially explained by experience seeking, a sensation seeking dimension. Beyond this disinhibitory personality trait, low HPA axis activity has been linked to various traits (e.g., impulsivity and antisocial tendencies) and high-risk behaviours (e.g., traffic infractions, criminal arrests, and psychoactive drugs). By incorporating cortisol reactivity, this model stimulates a thorough conceptualization of several DWI offenders’ characteristics and as such, explains hypothetically repetition of high-risk behaviours. The following manuscripts are less theoretical and more empirical. The detection of a high-risk recidivism subgroup delineated with HPA axis activity has been investigated among two DWI offender populations. More specifically, the second manuscript hypothesized that among DWI recidivists (n = 30), low cortisol responders have more characteristics linked to recidivism such as disinhibitory personality traits and high-risk behaviours than high cortisol responders (as defined by the area under the curve sensitive to total hormonal release and to response to stimulation). This hypothesis was not supported. On the contrary, low cortisol DWI recidivists have less traffic infractions and criminal arrests than high cortisol recidivists. Finally, the third manuscript investigated a similar hypothesis but this time, among first-time DWI offenders (n = 139). Results demonstrated that low cortisol offenders have more attentional impulsiveness, non-planning impulsiveness, criminal arrests and cigarettes consumed per day than high cortisol offenders (as defined by post-stress minus pre-test episode). An exploratory analysis showed a more prevalent variety of disinhibitory personality trait and high-risk behaviours among low cortisol offenders compared to a non-DWI comparator group (n = 31). These results reinforce the potentially higher recidivism risk of this first-time DWI offenders subgroup. Neurobiological mechanism usefulness in modelling disinhibitory personality trait and high-risk behaviours of DWI offenders has been investigated in the present thesis. Additionally, detection of a high-risk recidivism subgroup seems more relevant among heterogeneous first-time DWI offenders. Instead, HPA axis activity is not as useful in detecting a problematic subgroup among the most severe offenders, namely recidivists.

L’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien joue un rôle essentiel dans l’adaptation et la réponse au stress. Toutefois, l’hyperactivation de cet axe ou des niveaux chroniquement élevés de glucocorticoïdes (GC) entraînent des conséquences pathologiques. Le système dopaminergique mésocortical, qui se projette dans le cortex préfrontal médian (CPFm), joue un rôle adaptatif en protégeant contre le stress. Jusqu’à présent, les interactions fonctionnelles entre les GC (ex : corticostérone) et le système dopaminergique mésocortical ne sont pas élucidées. Dans ce mémoire, nous avons évalué les effets des GC sur les fonctions dopaminergiques préfrontales en élevant chroniquement, à l’aide de minipompes osmotiques, les niveaux de corticostérone aux concentrations physiologiques maximales (1 mg/kg/h pendant 7 jours). Ce traitement n’a pas modifié significativement, chez les rats stressés ou non, les niveaux post mortem de dopamine et de son métabolite dans le tissu du CPFm. Toutefois, l’évaluation par voltamétrie in vivo des changements de dopamine extracellulaire dans le CPFmv a permis d’observer que la corticostérone augmente significativement la libération de dopamine en réponse à l’exposition à l’odeur de renard et au pincement de la queue. Nos études nous permettent de conclure que la corticostérone potentialise la fonction dopaminergique mésocorticale qui, à son tour, facilite la régulation négative en période de stress.
The hypothalamic-pituitary-adrenal axis plays an essential role in responding and adapting to stress, however overactivation of this axis or chronically high levels of glucocorticoids lead to pathological outcomes. The mesocortical dopamine (DA) system, terminating in the medial prefrontal cortex (mPFC), plays an adaptive role in protecting against stress, yet the functional interactions between glucocorticoids (eg. corticosterone) and the mesocortical DA system are not clear. In the present studies, we investigated the effects of glucocorticoids on prefrontal DA function using osmotic minipumps to chronically elevate corticosterone levels in the high physiological range (1 mg/kg/hr for 7 days). Chronic corticosterone treatment did not significantly affect post mortem levels of DA and its metabolites in PFC tissue in either unstressed or stressed rats. However, using in vivo voltammetry to monitor changes in extracellular DA release in PFC, corticosterone significantly increased DA release in response to both types of stress examined, exposure to predator odor and tail pinch stress. We conclude that corticosterone indeed potentiates mesocortical DA function, which in turn facilitates negative feedback regulation in times of stress.