Academic literature on the topic '[Bêta]-adrénergique'

RésuméL’activité d’un système de neurotransmetteurs dépend à la fois de la quantité de neuromédiateur présent dans la fente synaptique et de la réactivité de l’ensemble récepteur-post récepteur. Dans le cadre de l’hypothèse noradrénergique des états dépressifs, la majorité des études ont eu pour objectif de mettre en évidence une diminution de libération de noradrénaline, et peu d’études se sont intéressées à la réactivité des récepteurs adrénergiques. Une hypersensibilité pourrait exister, réactionnelle à une diminution de noradrénaline présente dans la fente synaptique ; une hyposensibilité chez certains patients pourrait expliquer un hypofonctionnement noradrénergique tout autant qu’une diminution de libération de la noradrénaline. Par ailleurs, l’effet thérapeutique des antidépresseurs semble être en relation avec la stimulation des récepteurs bêta-adréneigiques centraux. L’effet thérapeutique des antidépresseurs pourrait donc varier selon la réactivité initiale de ces récepteurs avant traitement.En l’absence de modèle de mesure de la réactivité des récepteurs bêta-adrénergiques centraux, l’étude de la dose d’isoprénaline nécessaire pour augmenter de 20 battements par minute la fréquence cardiaque (DE20), a été utilisée ici comme index de réactivité des systèmes bêta-adrénergiques. Chez des malades déprimés sans traitement antidépresseur, la DE20 est significativement augmentée indiquant une hyporéactivité du système bêta-adrénergique cardiaque. Cette modification est plus importante chez les déprimés endogènes. Cette hyporéactivité semble ne pas pouvoir être expliquée par l’âge.Ces résultats sont compatibles avec ceux de la littérature, indiquant une diminution du nombre de récepteurs bêta-adrénergiques au niveau des lymphocytes, ou une diminution de la production d’adénosine monophosphate cyclique induite par l’isoprénaline au niveau des lymphocytes.Après traitement antidépresseur (un mois) cette hyporéactivité est significativement accrue. Ces résultats chez l’homme sont compatibles avec ceux de pharmacologie expérimentale, indiquant une diminution du nombre de récepteurs bêta centraux après administration chronique d’antidépresseurs.

La leptine est une hormone produite principalement par le tissu adipeux. Un de ses rôles essentiels est d’informer l’organisme sur le niveau de ses réserves lipidiques. Le gène spécifiant la leptine est exprimé dans différents tissus adipeux chez les bovins et ovins. Les résultats récents sur les concentrations plasmatiques de leptine et/ou d’ARN messager de cette hormone dans le tissu adipeux montrent des effets positifs de l’adiposité corporelle et du niveau alimentaire, et un effet bêta-adrénergique négatif chez les bovins. Chez les ovins, on observe des effets similaires de l’adiposité et du niveau alimentaire, ainsi qu’un effet positif de la durée quotidienne d’éclairement. Par ailleurs, la production de leptine est stimulée in vitro par les glucocorticoïdes et l’insuline, dont les effets sont inhibés par l’hormone de croissance. Le progrès des connaissances sur la leptine permettra de mieux comprendre et maîtriser les adaptations du métabolisme énergétique et de l’activité reproductrice des ruminants aux variations saisonnières de la durée d’éclairement et des disponibilités alimentaires, ainsi que les variations de l’adiposité des carcasses chez les ruminants en croissance.

La narcolepsie et la cataplexie sont décrites pour la première fois à la fin du XIXe siècle en Allemagne et en France. La prévalence de la maladie est établie à 0,05 % et un modèle canin est découvert dans les années 1970. En 1983, une étude japonaise révèle que les patients narcoleptiques sont porteurs d’un marqueur génétique unique, l’antigène leucocytaire HLA-DR2, suggérant l’auto-immunité comme cause de la maladie. Il faudra attendre 1992 pour qu’il soit montré, grâce à une étude chez des patients afro-américains, que DQ0602, un autre gène HLA, est la véritable cause de cette association. Des études pharmacologiques conduites sur le modèle canin établissent que la stimulation dopaminergique est le mode d’action des stimulants sur l’éveil, tandis que les antidépresseurs suppriment la cataplexie en inhibant la recapture adrénergique. Aucune association HLA n’est cependant mise en évidence chez les chiens, suggérant une cause distincte de la maladie humaine. Une étude de liaison génétique chez les chiens, initiée en 1988, révèle en 1999 que la narcolepsie canine est causée par des mutations du récepteur 2 de l’hypocrétine (orexine). En 2000, l’hypocrétine-1/orexine A est mesurée dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et on découvre qu’elle est indétectable chez la plupart des patients narcoleptiques, établissant qu’un déficit hypocrétinergique est la cause de la narcolepsie humaine. La diminution de l’hypocrétine-1 dans le LCR, secondaire à la perte des 70 000 neurones hypothalamiques produisant l’hypocrétine, est démontrée, ce qui, avec l’association au locus HLA, suggère qu’une destruction immunitaire de ces cellules est la cause de la maladie. D’autres études génétiques, notamment d’association à l’échelle du génome (GWAS), révèlent l’existence de nombreux facteurs génétiques prédisposant à la narcolepsie, la plupart étant également impliqués dans d’autres maladies auto-immunes. Une association forte et unique avec les loci des récepteurs lymphocytaires T (TCR) alpha et bêta est aussi observée, suggérant un rôle prépondérant des lymphocytes T. En dépit de nombreux efforts, toutes les tentatives visant à démontrer la présence d’auto-anticorps contre les cellules à hypocrétine dans la narcolepsie échouent, et la cause auto-immune présumée de cette maladie reste à l’état d’hypothèse. À la suite de la grippe pandémique influenza A pH1N1 en 2009, de nombreux cas de narcolepsie apparaissent, suggérant un mimétisme moléculaire avec le virus de la grippe qui pourrait déclencher la maladie auto-immune. Cette hypothèse est confirmée par un criblage peptidique montrant une plus grande réactivité des lymphocytes T CD4+ à un segment spécifique de l’hypocrétine (HCRTNH2) et une réactivité croisée des TCR correspondants à un segment d’hémagglutinine de pH1N1 qui partage une homologie avec HCRTNH2. De façon remarquable, le TCR le plus fréquent dans la population et qui reconnaît ces antigènes contient des séquences TRAJ24 ou TRVB4-2, segments modulés par des polymorphismes génétiques associés à la narcolepsie dans les études GWAS. Il est probable que les lymphocytes T CD4+ autoréactifs avec HCRTNH2 recrutent par la suite des lymphocytes T CD8+ qui détruisent les cellules à hypocrétine. On peut s’attendre à ce que d’autres séquences mimiques grippales inconnues soient découvertes prochainement puisque la narcolepsie existait avant 2009. Ces découvertes démontrent enfin la cause auto-immune de la narcolepsie. Les travaux menés au cours des années sur la narcolepsie offrent une perspective unique sur la conduite de la recherche sur l’étiopathogénie d’une maladie bien identifiée.

Dans l'insuffisance cardiaque, l'augmentation des catecholamines circulantes est supposee avoir des effets benefiques sur la fonction cardiaque. Lorsque l'insuffisance cardiaque s'aggrave, une diminution de la noradrenaline dans les terminaisons nerveuses sympathiques cardiaques est observee alors que la concentration plasmatique de noradrenaline demeure elevee. La reponse inotrope du cur a cette stimulation est anormale suggerant l'existence d'une regulation locale de la fonction post-synaptique entrainant une desensibilisation des recepteurs beta-adrenergiques. La cause de ces anomalies locales serait une hypoxie tissulaire du myocarde expliquant ainsi le caractere regional de la desensibilisation des beta-recepteurs myocardiques dans l'insuffisance cardiaque et sa predominance dans les zones sous endocardiques. Les etudes realisees dans cette these utilisent deux modeles experimentaux chez le rat dans lesquels le systeme adrenergique est altere. Le premier modele correspond a une modification physiologique du systeme adrenergique: l'hypoxie d'altitude. Le second, correspond a une elevation chronique du taux de noradrenaline exogene afin d'etudier le role de la fonction de recapture neuronale de la noradrenaline dans la beta-desensibilisation. A cote de ces travaux, nous avons participe a la synthese et la caracterisation pharmacologique d'un traceur, analogue structurale de la noradrenaline, la 76 br-metabromobenzyl-guanidine utilisable pour l'investigation non invasive en tep du systeme de recapture adrenergique

La microdialyse est une nouvelle methode d'exploration in vivo du tissu adipeux souscutane chez l'homme. Une sonde de microdialyse est une tubulure dont la paroi est constituee par une membrane poreuse. Implantee dans un tissu et perfusee a un faible debit, la sonde permet de recueillir des echantillons dont la composition reflete celle du liquide extracellulaire et ses modifications. La microdialyse permet ainsi l'etude des adipocytes dans leur environnement tissulaire. Dans la premiere partie de cette these, les conditions d'utilisation de la microdialyse dans le tissu adipreux humain sont precisees. Nous avons mis au point une methode d'evaluation du rendement des sondes in vivo permettant de calculer les concentrations intratissulaires des metabolites d'interet (glycerol, glucose). Nous avons precise l'influence des phenomenes vasculaires autour de la sonde sur la composition du dialysat. Dans la deuxieme partie, nous avons etudie par cette methode la regulation adrenergique de la lipolyse chez l'homme adulte. Nous avons pu montrer que les recepteurs beta-3 adrenergiques sont actifs in vivo mais semblent jouer un role faible en comparaison des recepteurs beta-1 et beta-2. Nous avons pu montrer que les agents beta-3 agonistes exercaient aussi une action vasodilatatrice dans le tissu adipeux, faisant suspecter la presence de recepteurs beta-3 adrenergiques dans la microcirculation. Nous avons aussi applique la microdialyse a l'etude de sujets obeses et montre une augmentation de la sensibilite beta adrenergique du tissu adipeux lors d'un regime hypocalorique

Les récepteurs β-adrénergiques WAR) du système nerveux central ne sont que relativement peu étudiés comparés à ceux de la périphérie. Ce travail tente de caractériser les couplages des βAR centraux de rat avec les protéines G8 et l'adénylate cyclase, afin de mettre en évidence d'éventuelles différences avec ceux des organes périphériques. En présence d'agoniste, les βAR centraux et périphériques présentent deux états différents, dits de basse et de haute affinité. Ce dernier état est responsable de la transmission du signal, ce que nous confirmons en observant l'augmentation de I'AMPc formé dans des coupes de cortex et de cervelet de rat en réponse à la stimulation des βAR. L'état de haute affinité est dû à la liaison directe entre βAR et protéine G8. En périphérie, un excès de GTP ou d'un analogue - comme le 5'-guanylylimidodiphosphate (GppNHp) - induit la rupture des liaisons des protéines G8 aux récepteurs ; ces derniers prennent alors tous un état de basse affinité. On constate que cette conversion n'est que très partielle dans les synaptosomes de cortex et de cervelet, mais totale dans les astrocytes de rat en culture. A l'état basal comme à l'état activé, les activités des protéines G8 sont au moins deux fois plus importantes pour les astrocytes en culture comparées à celles des synaptosomes. Après un traitement ménagé des synaptosomes par un détergent puis l'extraction de la partie soluble, les récepteurs de haute affinité - dont les proportions sont nettement augmentées - deviennent totalement sensibles à l'excès de GppNHp et les activités des protéines G8 sont doublées. En revanche, ce traitement n'a pas d'effet significatif sur les astrocytes en culture. La partie soluble permet, dans des expériences de reconstitution avec les membranes traitées par le détergent, de reconstruire ou même d'induire dans le cas des astrocytes en culture une insensibilité totale des βAR de haute affinité, dont la proportion dépend de la quantité de partie soluble introduite. L'ensemble de ces résultats suggèrent la présence dans le système nerveux central de rat d'un facteur d'insensibilité au GppNHp, probablement protéique, capable de s'associer au protéines G8. Ce facteur pourrait jouer un rôle de régulateur dans la transmission du signal du βAR mais aussi d'autres récepteurs associés à des protéines G8
The P-adrenoceptors (βAR) of the central nervous system are relatively less studied than those of the periphery. This work ai ms at characterising the coupling of central βAR with G8 proteins and adenylyl cyclase, to eventually show differences with those of peripheral organs. In the presence of an agonist, βAR display two different states, named low- and high­affinity states. The latter state is responsible for the signal transmission, and it was confirmed by measuring the formation of cAMP in slices of rat cortex and cerebellum which βAR were stimulated. The high-affinity state is due to the direct binding of the G8 protein to the βAR. In the periphery, an excess of GTP or of an analog - like 5'-guanylylimidodiphosphate (GppNHp) -induces the separation of G8 proteins from the receptors ; the latters are then ali in the low­affinity state. However, this conversion was only partial in the cortex and cerebellum synaptosomes, whereas it was total in rat cultured astrocytes. The G8 proteins activities in the basal state as weil as in the activated state were at least twice higher in cultured astrocytes as compared with those of synaptosomes. Subsequently to a mild detergent treatment followed by the extraction of the detergent ­ soluble part, receptors in the high-affinity state - which proportions were clearly increased - became totally sensitive to the excess of GppNHp, and Gs proteins activities were doubled. In contrast, this treatment had no significant effect on cultured astrocytes. In reconstitution experiments with detergent - treated membranes, the detergent - soluble part allowed in a dose ­ dependant manner the restoration - or even the induction in the case of cultured astrocytes - of the GppNHp-insensitivit y to the totality of βAR in the high-affinity state. Taken together, these results suggest the presence of a GppNHp-insensitivity factor in the rat central nervous system, able to bind to G8 proteins. This probably proteic factor could be a transmission regulator, not only for the P-adrenergic signal, but also for other receptor-G protein couples

Les catecholamines peuvent exercer un effet lipolytique via les recepteurs beta-adrenergiques et un effet antilipolytique via les recepteurs alpha2-adrenergiques. De nombreuses disparites fonctionnelles ont cependant ete constatees selon l'espece etudiee. En vue de comprendre certaines de ces disparites, nous avons etudie la receptivite adrenergique du tissu adipeux a l'aide de nouveaux outils pharmacologiques. 1) comme le tissu adipeux humain, le tissu adipeux de lapin se caracterise par une reponse alpha2-adrenergique antilipolytique consequente. La caracterisation des recepteurs impliques n'avait jamais pu etre realisee a l'aide des radioligands classiques (yohimbine tritiee, rauwolscine tritiee). Pour pallier ce probleme, nous avons utilise l'idazoxan tritie et son derive methoxy le rx821002 tritie. L'emploi du rx821002 tritie utilise pour la premiere fois, a ete valide dans la lignee ht29, dont les recepteurs alpha2-adrenergiques sont parfaitement connus. De plus, ce radioligand permet une identification correcte des recepteurs alpha2-adrenergiques du tissu adipeux et du colon de lapin. L'idazoxan tritie mais non le rx821002 tritie se fixe, en plus des recepteurs alpha2-adrenergiques, sur des sites non-adrenergiques qui presentent une affinite elevee pour certaines imidazolines et guanidines. Les sites presents dans les tissus adipeux de lapin et d'homme sont distincts des recepteurs alpha2-adrenergiques. 2) dans les adipocytes de rat, l'existence d'un recepteur beta-adrenergique atypique a ete proposee au vue de l'analyse pharmacologique des reponses biologiques. En utilisant des molecules hautement selectives, nous avons montre qu'il existe trois recepteurs beta-adrenergiques (beta1, beta2 et beta3) dans le tissu adipeux de differents animaux sauf dans le tissu adipeux sous-cutane humain). Le recepteur beta3 adrenergique semble important dans la genese de l'effet lipo

GASP1 modulerait le trafic intracellulaire des RCPG après endocytose provoquée par les ligands. Au cours de ce travail nous nous sommes focalisés sur l’interaction de GASP-1 avec le récepteur beta2-adrénergique (B2AR) et ses conséquences fonctionnelles. Les agonistes du récepteur B2AR sont des bronchodilatateurs puissants utilisés dans le traitement de l’asthme. Avec le Dr N. Frossard, nous avons montré qu'un traitement chronique avec un agoniste B2AR induit le développement d'une hyper-réactivitée bronchique chez les souris sauvages mais pas chez les KO GASP1. Ce phénotype n’est pas relié à une différence dans la dégradation du récepteur B2AR entre les souris sauvages et KO GASP-1 mais est corrélé avec une augmentation du niveau de collagène dans les poumons des souris sauvages. Nos résultats indiquent que GASP1 joue un rôle important dans ce phénomène adaptatif qui serait relié à un remaniement des tissus bronchiques dépendant de cette protéine
GASP1 have been shown to modulate the postendocytic sorting of different GPCRs.In order to better understand the role of GASP1 in regulating the activity and intracellular traffic king of GPCRs, we have focused our project on the functional consequences of the interaction between GASP1 and beta2-adrenergic receptor (B2AR). B2AR agonists are potent bronchodilators used in the treatment of asthma. With Dr. N. Frossard, we have shown that achronic treatment with a B2AR agonist induces the development of bronchial hyperresponsiveness in wild-type but not in KO GASP1 mice. Furthermore, we have shown that this phenotype is not related to a difference of B2AR receptor degradation between wild type and KO animals but correlates with an increase in collagen levels in the lungs of wild type mice that is not observed in GASP1KO animals. Altogether, our data suggest thatGASP1 is critically involved in these adaptations, which could be related to a GASP1-dependent modification of lung tissues