Academic literature on the topic 'Biodegradabilní kopolymer'

Předložená disertační práce shrnuje současné poznatky v oblasti termosenzitivních biodegradabilních kopolymerů, které ve formě vodného solu gelují při teplotě lidského těla. Tyto polymerní materiály jsou použitelné v medicíně pro injekční aplikace jako nosiče léčiv či resorbovatelné implantáty pro regeneraci tkání. V experimentální práci byly pomocí vakuové linky syntetizovány termosenzitivní amfifilní triblokové kopolymery na bázi biodegradabilního hydrofobního polylaktidu a polyglykolidu a biokompatibilního hydrofilního polyethylenglykolu (PLGA–PEG–PLGA). Připravený PLGA–PEG–PLGA kopolymer se dvěma fázovými přechody sol-gel a gel-suspenze byl následně modifikován anhydridem kyseliny itakonové. Výsledný funkcionalizovaný ITA/PLGA–PEG–PLGA/ITA kopolymer obsahuje na koncích řetězců reaktivní dvojné vazby vhodné k další polymeraci či síťování a karboxylové skupiny pro případné modifikace biologicky aktivními látkami. Fyzikální i chemické síťování bylo dále sledováno jak z hlediska poměrů hydrofilního a hydrofobního řetězce, tak i z hlediska množství navázané kyseliny itakonové. Vodné roztoky syntetizovaného ITA/PLGA–PEG–PLGA/ITA kopolymeru gelují v rozmezí teplot 33 - 43 °C. Kritická gelační koncentrace byla 6 % a kritická gelační teplota 34 °C pro kopolymer s poměrem PLGA/PEG = 2,5. Čím je kopolymer více hydrofobní, tím geluje dříve a je více hydrolyticky stabilní. Tuhost gelu stoupá se zvyšujícím se poměrem PLGA/PEG a je závislá na typu rozpouštědla použitého při přečišťování kopolymeru. Připravené ITA/PLGA–PEG–PLGA/ITA makomonomerů byly síťovány pomocí modrého světla bez dalšího síťovadla. Hydrolytická stabilita vzorků modifikovaných pomocí ITA se výrazně zlepšila a zvýšila v přímé úměře jak s rostoucí dobou síťování, tak s množstvím dvojných vazeb na koncích řetězců. Vzorek s 63 mol% ITA síťovaný 40 minut ve vodě zcela zdegradoval po 32 dnech. Protonovou NMR relaxometrií bylo zjištěno, že když vzorek ve vodě nabotnal (po cca 12 hodinách), množství nevázané vody se začalo snižovat a postupně difundovat do kavit na povrchu vzorku a pomalu se měnit na slabě a pevně vázanou vodu na polymerní řetězce. Nicméně, termální stabilita chemicky síťovaných vzorků vzrůstala pouze do 20 minut síťování. Pomocí ATR-FTIR bylo prokázáno, že se přibližně 57 % dvojných vazeb kyseliny itakonové (při vlnové délce 1640 cm-1) přeměnilo na nové jednoduché RR'C-CHR'' vazby při vlnové délce 795 cm-1. Delší čas síťování (nad 30 minut) vedl ke změnám v chemické struktuře pomocí beta-štěpení řetězců a částečné rekombinaci dvojných vazeb. Díky vzniku nových dvojných vazeb v jiných částech řetězce se snížila termální stabilita z 242 °C na 237° C a teplota skelného přechodu z -2,2 na -5.8 °C. Předložená práce popisuje, jak složení polymeru, modifikace funkčními skupinami a fyzikální podmínky ovlivňují fyzikální a chemické síťování připravených amfifilních kopolymerů. Kontrola hydrolytické a termální stability hydrogelů je zapotřebí zejména při uvolňování léčiv a regeneraci tkání.

Hlavním cílem předložené diplomové práce byla příprava, charakterizace a reologická studie "inteligentních" injektovatelných hydrogelů, které jsou biodegradovatelné, biokompatibilní a s řízenou životností sestávajících se z hydrofilního polyethylenglykolu (PEG) a hydrofobního kopolymeru kyseliny polymléčné a polyglykolové (PLA/PGA). Výsledný termosenzitivní PLGA–PEG–PLGA kopolymer, který geluje při teplotě lidského těla, byl dále funkcionalizován anhydridem kyseliny itakonové získané z obnovitelných zdrojů, přinášející jak reaktivní dvojné vazby tak i funkční –COOH skupiny na konce kopolymeru. Navíc byl PLGA–PEG–PLGA kopolymer modifikován bioaktivním anorganickým hydroxyapatitem pro použití jako injektovatelné kostní adhezivum. Oba modifikované kopolymery jak ITA/PLGA–PEG–PLGA/ITA tak i PLGA–PEG–PLGA/HAp ovlivňují reologické vlastnosti původního PLGA—PEG—PLGA kopolymeru rozhodující o tom, zda by mohly být nové polymerní materiály vhodné jako injektovatelné nosiče léčiv nebo kostní lepidla v lékařských aplikacích. Experimentální část této práce je zaměřena především na charakterizaci viskoelastických vlastností jak nemodifikovaného PLGA—PEG—PLGA kopolymeru tak i s přidáním ITA nebo HAp metodou obrácených testovacích vialek (TTIM) a dynamickou reologickou analýzou. Výhodou TTIM je vizualizace přechodu sol-gel, určení kritické gelační teploty a kritické gelační koncentrace. Reologická měření poskytují informace o viskozitě a vizkoelasticitě gelu změnou elastického (G´) a ztrátového (G´´) modulu. Připravené kopolymery byly také charakterizovány 1H NMR a GPC. Povrch a velikost částic HAp byl popsán pomocí SEM a laserového analyzátoru částic. Původní PLGA—PEG—PLGA kopolymer i kopolymer modifikovaný ITA a HAp vykazovaly sol-gel přechod vyvolaný zvýšením teploty. Reologické vlastnosti kopolymerů v koncentračním rozmezí 6 až 24 hm. % ve vodě byly studovány buď TTIM nebo užitím reometru a získané výsledky spolu velmi dobře korespondovaly. Reologické vyhodnocení prokázalo dvě „překřížení“, kde G´ =G´´. První překřížení velmi dobře korespondovalo s prvním sol-gel přechodem nalezeným prostřednictvím TTIM. Maximální hodnota G´ odpovídající nejvyšší tuhosti polymerního gelu byla situována v bílém gelu. Druhý fázový přechod představuje přechod mezi gelem a suspenzí, kdy je bílý polymer oddělen od vody. Tuhost gelu roste s rostoucí koncentrací polymeru ve vodě. Pro srovnání, kopolymer modifikován jak ITA, tak i přidáním HAp (0, 10, 20, 30, 40, 50 hm %) vykázal zvýšení tuhosti gelu oproti původnímu kopolymeru PLGA–PEG–PLGA a přiblížení teploty maximální hodnoty G´ tělesné teplotě (37 °C). Bylo prokázáno, že jak ITA/PLGA–PEG–PLGA/ITA kopolymer tak i PLGA—PEG—PLGA/HAp kompozit jsou vhodnými kandidáty na injekovatelné systémy pro řízené uvolňování léčiv či kostní adhezivum pro ortopedii nebo zubní aplikace.

This dissertation is focused on the controlled release of drugs from a biodegradable amphiphilic hydrogel based on hydrophobic poly(lactic acid), poly(glycolic acid) and hydrophilic poly(ethylene glycol) (PLGA-PEG-PLGA, ABA) and its modification with itaconic anhydride (ITA). The resulting ,-itaconyl(PLGA-PEG-PLGA) copolymer is referred to as ITA/PLGA-PEG-PLGA/ITA or ITA/ABA/ITA. Itaconic acid provides reactive double bonds and a functional carboxyl group at the ends of the PLGA-PEG-PLGA copolymer chain, thereby rendering the modified ITA/ABA/ITA copolymer less hydrophobic and offering the possibility of forming a carrier for hydrophilic drug substances. These functional copolymers are thermosensitive and change in the external environment (e.g. temperature) causes a sol-gel phase transition due to the formation of micellar structure. The bioactive substances can thus be mixed with a copolymer which is in a low viscous phase (sol phase) and subsequently the mixture can be injected into patient's body at the target site where it forms a gel at 37 °C. This hydrogel becomes a drug depot, which gradually releases the active substance. Prediction of the substance’s release profile from the hydrogel is an effective tool to determine the frequency of administration, potentially enhancing efficacy, and assessment of side effects associated with dosing. The analgesic paracetamol and the sulfonamide antibiotic sulfathiazole were used as model drugs, representing hydrophilic and hydrophobic substances, respectively. The active substances had a significant effect on the resulting hydrogel stiffness. Type of solvent, incubation medium and nanohydroxyapatite also influenced on the gel stiffness and subsequent stability of the hydrogel-drug system. Controlled release of drugs took place in simulated conditions of the human body. Verification of Korsmeyer-Peppas (KP) drug-release model is also discussed in this thesis. The KP model was found suitable for simulating the release of sulfathiazole from ABA and ITA/ABA/ITA hydrogels. On the contrary, the performance of KP model was not suitable for describing the release of paracetamol from the ABA hydrogels. Therefore, a new regression model suitable for both buffered simulated media and water has been proposed. The proposed model fitted better the release of both sulfathiazole and paracetamol from composite material prepared from ABA hydrogel and nanohydroxyapatite.

Biodegradabilné syntetické polyméry nesú vlastnosti, ktoré ich zvýhodňujú oproti iným materiálom používaným na poli regeneratívnej medicíny a tkanivového inžinierstva. Najdôležitejšie výhody zahŕňajú schopnosť prispôsobovať mechanické a chemické vlastnosti aj kinetiku degradácie. Obzvlášť polyestery sú zaujímavé z pohľadu na ich biodegradáciu. Podliehajú hydrolýze, počas ktorej dochádza k štiepeniu esterových väzieb a degradačné produkty sú metabolizované bez akýchkoľvek škodlivých účinkov. Diplomová práca je zameraná na syntetické biodegradabilné triblokové kopolyméry PLGA-PEG-PLGA s obsahom kyseliny polymliečnej (PLA), kyseliny polyglykolovej (PGA) a polyetylénglykolu (PEG), ktoré patria do skupiny biodegradabilných polyesterov. Obsah hydrofilnej a hydrofóbnej zložky polymérneho reťazca spôsobuje amfifilný charakter kopolyméru. Pripravené triblokové kopolyméry sú schopné tvoriť hydrogél pomocou fyzikálneho sieťovania v dôsledku ich amfifilného charakteru. Tieto materiály zaznamenali významný záujem vo vedeckej oblasti. Teoretická časť diplomovej práce všeobecne popisuje hydrogély, bližšie sa venuje fyzikálnemu sieťovaniu amfifilných blokových kopolymérov a mechanizmom degradácie. Podrobný popis triblokového kopolyméru PLGA-PEG-PLGA je rozdelený na PLGA kopolyméry, PEG a ich fyzikálno-chemické vlastnosti. Zahrnuté sú aj poznatky o chemickej funkcionalizácii anhydridom kyseliny jantárovej, anhydridom kyseliny itakonovej a kyselinou listovou. Dopamín je prezentovaný ako spájací faktor a spomenuté sú taktiež najdôležitejšie bioaktívne látky. Experimentálna časť sa zaoberá konkrétnymi metódami syntézy, ktoré viedli k funkcionalizácii a modifikácii triblokových kopolymérov PLGA-PEG-PLGA. Funkcionalizáciou anhydridom kyseliny itakonovej bol získaný kopolymér s oboma koncami obohatenými o reaktívne dvojité väzby a karboxylové funkčné skupiny. Dvojité väzby umožňujú chemické sieťovanie a koncové karboxylové skupiny ponúkajú možnosť modifikácie kopolyméru biologicky aktívnymi látkami. Modifikácia bioaktívnymi látkami L-lyzínom a butylamínom obohacuje polymérnu sieť a dopamín v roli spojovacieho faktoru poskytuje univerzálnosť v naväzovaní bioaktívnych látok, stabilizuje ich a zabezpečuje zachovanie biologickej aktivity naviazaných bioaktívnych látok predĺžením reťazca. Výsledné produkty boli charakterizované pomocou 1H NMR, FTIR a DRA analýz. Funkcionalizácia anhydridom kyseliny itakonovej bola prevádzaná v tavenine. Podarilo sa dosiahnuť vyššieho množstva naviazanej kyseliny itakovovej s hodnotou 79,4 mol % a následné modifikácie boli prevádzané vo vodnom roztoku, organickom roztoku a taktiež v tavenine. Bolo zistené, že najefektívnejšia metóda modifikácie bola syntéza v organickom roztoku s rozpúšťadlom N,N-dimetylformamidom a aktivačným systémom dicyklohexylkarbodiimid/4-(dimetylamino)pyridínom. Najvyššie množstvo naviazaného dopamínu bolo 18,6 mol %, najvyššie množstvo naviazaného butylamínu bolo 7,8 mol % a L-lyzín sa naviazať nepodarilo.

The diploma thesis is focused on the study of influence on the composition of the system to the size of the nanoparticles from aliphatic polyesters with linear and branched molecules constitution. The emulsion method for distributing of solvent was chosen for preparation of nanoparticles. The theoretical part describes the nanoparticles, its origin and application. The following part is applying to biodegradable polymers, especially PLGA. There is also a mention of antifungal agent terbinafine. The nanoparticles are prepared of this substance. The process is described in the experimental part of thesis. The experimental part is testing different composition of samples. A main emphasis is on the choice of polymer solvent and emulsifier. There are also applied mixtures of solvents and emulsifiers. The important aspect is the evaluation of incorporated terbinafine, which has been the model drug. Prepared dispersions were exposed to stress conditions in the form of several days-storage and centrifugation.

Cancer remains one of the most pressing issues of contemporary science and medicine. Incidence of malignant diseases is rising worldwide and they represent a major problem for the society due to both economic and ethical issues they cause. Although the progress in cancer biology, therapy and immunology has led to the introduction of many novel therapeutic protocols, approaches and drugs with specificity defined on a molecular level into clinical practice, many malignancies retain their poor prognosis. Therefore, intense research into new ways to increase our therapeutic options is warranted. Unfortunately, bringing a completely novel drug into clinical use takes extremely high amounts of time and money and entails a high risk of failure. Therefore, a promising approach has been recently adopted which lies in repurposing compounds already used in human medicine for cancer treatment. This form of research can advance through clinical trials for a new indication much easier, faster and cheaper than researching completely new drugs. The aim of this study was to examine the anticancer potential of one such drug, mebendazole. An anthelminthic from the family of benzimidazoles, mebendazole has been in common clinical use from the 1970s and is marked by its low toxicity as well as its very low solubility....