Academic literature on the topic 'Bispidine ligands'

The preparation and characterization of tris-pyridyl bispidine (3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane) derivatives with benzimidazole and imidazole donor groups at the N-3 position of the bispidine skeleton and their copper(II) complexes are reported. The impact of the hetaryl substituents on the configurational isomerism of piperidones and their corresponding bispidones has been studied by NMR spectroscopy, revealing the exclusive appearance in the enol form for the piperidones in solution and the trans-configuration regarding the two pyridyl substituents, as well as the sole formation of the unsymmetric exo-endo isomers for the corresponding bispidones. Thus, the bispidones are preorganized ligands for building pentacoordinated complexes, confirmed by the preparation and characterization of the corresponding Cu(II) complexes. Of the di-pyridyl piperidones with benzimidazole and imidazole substituents, and of the Cu(II) complex of the benzimidazole-containing bispidone, crystals have become available for the analysis by X-ray diffraction, showing that the piperidones form the enol tautomers also in the solid state.

Several new chiral tridentate ligands with the bispidine moiety were synthesized from N-alkyl bispidines and chiral amino (or hydroxyl) acids. The synthesized ligands were used as catalysts in the enantioselective addition of diethylzinc to several aromatic aldehydes and an aliphatic aldehyde. High yield and enantioselectivity were received in the cases of aromatic aldehydes as substrates especially when the employed chiral ligand has a hydroxyl group attached to the chiral center. The effect of the structure, the amount of tridentate chiral ligands, solvent and temperature on the enantioselectivity of the addition products were studied. A possible mechanism for the addition of diethylzinc to aldehydes in the presence of bispidine-derived ligands were proposed based upon the catalytic reaction results and referred to the mechanisms proposed for other reaction systems in literatures.

Bispidine (3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane) ligands, derivatives of diazaadamantane, possess a very rigid backbone and have a high degree of pre-organization for cis-octahedral coordination geometries. Despite their rigidity, they exert a flexible coordination sphere, resulting in stable complexes with a variety of metal ions in various oxidation states. Due to the known high III/II redox potentials of their cobalt complexes, the CoII bispidine complexes are generally resistant to oxidation by dioxygen. Discussed in the present study are various CoII bispidine complexes with tetra- and pentadentate bispidines, with one of these complexes shown to be unstable under aerobic conditions. The decay process has been identified as an oxidative elimination of the 2-methylene pyridine substituent at one of the tertiary amine donors, resulting in picolinate, which is found coordinated to a CoIII product, where the dealkylated N-donor remains unprotonated. The mechanism of this interesting reaction has been studied, and details of the resulting structure of the product complex are discussed.

Fluorous bispidine-type ligands have been developed to demonstrate its bifunctional property as a ligand and base in copper-catalyzed aerobic oxidation, the Knoevenagel condensation and tandem oxidation/condensation in water under mild conditions.

The solution coordination chemistry of iron complexes with the pentadentate bispidine ligands L1, L2, and L3 (dimethyl 9-oxo-2,4-di(pyridin-2-yl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane-1,5-dicarboxylate derivatives) was examined. While in acetonitrile, (L1,2)FeII/III species have a preference for Cl– as co-ligand. The corresponding aqua and hydroxido complexes also prevail in the presence of Cl– in aqueous solution. The observed FeII/III potentials in water (cyclic voltammetry) and potentials of (L1–3)FeIV=O (buffered and unbuffered aqueous solutions) are strikingly similar, i.e. the latter are assigned to (L1–3)FeII/III potentials, and published potentials of FeIV=O complexes with other ligands with uncharged amine-pyridine donors, obtained by cyclic voltammetry, have to be considered with caution.

Pyridine-based bispidine ligands L1–L7 have been studied by single crystal X-ray diffraction and solid-state DFT calculations in an attempt to predict the dynamic properties of their corresponding Mn(ii) coordination polymers.

Radiometal based radiopharmaceuticals for imaging and therapy require selective ligands (bifunctional chelators, BFCs) that form metal complexes, which are inert against trans-chelation under physiological conditions, linked to a biological vector, directing them to the targeted tissue. Bispidine ligands with a very rigid backbone and widely variable donor sets are reviewed as an ideal class of BFCs, and recent applications are discussed.

The iron(iv)oxido complex [(bispidine)Fe^IVO(Cl)]⁺ is shown by experiment and high-level DLPNO-CCSD(T) quantum-chemical calculations to be an extremely short-lived and very reactive intermediate-spin (S = 1) species.

Die Entwicklung von Komplexbildnern für Kupferradionuklide im Hinblick auf eine nuklearmedizinische Anwendung ist ein intensiv bearbeitetes und in rascher Entwicklung begriffenes Forschungsgebiet. Dabei spielen verschiedene Faktoren – wie die günstigen kernphysikalischen Eigenschaften der verfügbaren Kupferradionuklide (Halbwertszeit, Umwandlungsart und -energien), die synthetische Zugänglichkeit und Modifizierbarkeit der Liganden sowie Markierungsausbeute und In-vivo-Stabilität der radioaktiven Kupferkomplexe – eine entscheidende Rolle. Liganden auf der Basis des 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonans (Bispidine) besitzen für derartige radiopharmazeutische Anwendungen ein hohes Potential. Sie bilden mit Cu2+ sehr stabile Koordinationsverbindungen, wobei die Komplexstabilität im Bereich makrocyclischer Chelatoren liegt (logK ~ 20). Ferner weisen Bispidin-Derivate eine schnelle Komplexbildungskinetik mit Cu2+ auf. Damit sind radioaktiv markierte Bispidin-Liganden prinzipiell für einen Einsatz in der Nuklearmedizin (64Cu: Diagnostik, 67Cu: Therapie) geeignet und zwar insbesondere dann, wenn das Ligand-Grundgerüst mit zielsuchenden Biomolekülen, wie spezifischen Peptiden, Antikörpern oder Nukleinsäurebausteinen, funktionalisiert werden kann. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden neuartige sechszähnige Bispidin-Derivate mit Pyridyl-, Imidazolyl- und/oder Benzimidazolyl-Donoreinheiten mit Hilfe einer doppelten Mannich-Kondensation synthetisiert sowie koordinationschemisch und spektroskopisch charakterisiert. • Die Darstellung dieser Liganden erfolgte durch eine systematische Variation der Donoreinheiten an den C2/C4-Kohlenstoffatomen sowie den tertiären Aminostickstoffatomen N3/N7. Hierbei wurde insbesondere untersucht, wie sich der Einbau der unterschiedlichen Donorgruppen an den verschiedenen Positionen des Grundgerüsts auf das Löslichkeits- und Komplexbildungsverhalten auswirkt. Auf der Basis NMR-spektroskopischer Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass die Einführung von Imidazolyl-Substituenten in N3- und N7 Position ausschließlich zu Isomeren führt, die eine trans-Stellung der Donoreinheiten an den C2/C4-Positionen aufweisen. Demgegenüber ist es möglich, durch den Einbau von Methylimidazolyl-Einheiten an C2 und C4, das im Hinblick auf die Komplexbildung mit Cu2+ gewünschte cis-Isomer zu isolieren. Diese Ergebnisse konnten anhand von Röntgenkristallstrukturanalysen der entsprechenden CuII-Komplexverbindungen bestätigt werden. • Mit Hilfe der Cyclovoltammetrie wurden CuII/CuI-Redoxpotentiale für ausgewählte CuII Bispidinkomplexe bestimmt. Da eine starke Korrelation dieser Redoxpotentiale mit den jeweiligen Stabilitätskonstanten besteht, können auf diese Weise Vorhersagen zur Komplexstabilität getroffen werden. Dabei konnte gezeigt werden, dass Bispidin-Liganden mit Pyridyl-Gruppen an N3/N7 sowie Methylimidazolyl- bzw. Pyridyl-Einheiten an C2/C4 sehr stabile Komplexe mit Cu2+ bilden. Hinsichtlich der synthetischen Zugänglichkeit ergeben sich jedoch für den Pyridyl-substituierten Liganden A Vorteile. Deshalb wurden Untersuchungen zur Biofunktionalisierung an diesem Derivat erprobt. Durch eine selektive Reduktion der Carbonylgruppe in 9-Stellung wurde der entsprechende Monoalkohol (B) als anti-Epimer dargestellt. Dieser Reaktionsschritt implizierte sowohl eine erhöhte chemische Stabilität des Liganden als auch eine gesteigerte Komplexstabilität des korrespondierenden CuII Komplexes. Die Hydrolyse der Methylestergruppen in Anwesenheit von Cäsiumhydroxid führte in hoher Ausbeute zur Verbindung C, welche an C1 und C5 über kupplungsfähige Carboxylgruppen verfügt. • Die Röntgenkristallstrukturen der CuII-Komplexe der Derivate B und C zeigen eine verzerrt oktaedrische Geometrie, wobei eine sechsfache Koordination mit dem Zentralatom vorzufinden ist. Dieser Aspekt führt zu einer nahezu vollständigen Abschirmung des Zentralatoms. Stabilitätsuntersuchungen auf der Basis der UV-Vis-Spektroskopie in Gegenwart des Konkurrenzliganden Glutathion ergaben, dass diese CuII-Komplexe selbst bei einem 100fachen Überschuss an Glutathion über mindestens 24 Stunden stabil sind. • Es wurde eine Reihe von Untersuchungen zur Kupplung von Linkereinheiten und Biomolekülen am Beispiel des Bispidin-Derivates C vollzogen. Im Rahmen der Arbeiten gelang es, Spacereinheiten wie γ-Aminobuttersäure, Ethylendiamin oder auch Maleinimid-Derivate an das Bispidin-Grundgerüst zu kuppeln. Die Funktionalisierung des Rückgrats mit Target-spezifischen Strukturen erfolgte anhand der Peptidsequenzen Neurotensin(8-13) und Bombesin(7-14). Dabei konnte demonstriert werden, dass eine Erhöhung der Ausbeuten an Peptidkonjugat ausgehend von Spacer-funktionalisierten Liganden erzielt werden kann. • Die radioaktive Markierung der Bispidin-Liganden mit den Radionukliden 64/67Cu verläuft unter physiologischen Bedingungen innerhalb weniger Minuten in hohen radiochemischen Ausbeuten (≥ 99%). In-vitro-Stabilitätsuntersuchungen (Rattenplasma, Challenge-Experimente mit Superoxid-Dismutase) an 64Cu-markierten Bispidin-Liganden und entsprechenden Peptidkonjugaten belegen, dass das Radionuklid über einen Zeitraum von 24 Stunden stabil gebunden bleibt. • Im Rahmen von In-vivo-Studien erfolgten Bioverteilungsuntersuchungen sowie Kleintier-PET-Aufnahmen an verschiedenen Bispidin-Derivaten. Das Bioverteilungsmuster der radiomarkierten Ligand- und Peptidkonjugat-Komplexe in männlichen Wistar-Ratten zeigte eine schnelle renale Ausscheidung der Verbindungen. Metabolitenanalysen bestätigten eine hohe In-vivo-Stabilität der 64Cu Bispidin-Komplexe. PET-Studien an PC3-Tumor-Mäusen unter Einsatz des 64Cu markierten Bispidin-Bombesin-Derivates belegen eine gute Tumoranreicherung dieser Verbindung sowie eine klare Visualisierung des Tumors.

Die Entwicklung von Komplexbildnern für Kupferradionuklide im Hinblick auf eine nuklearmedizinische Anwendung ist ein intensiv bearbeitetes und in rascher Entwicklung begriffenes Forschungsgebiet. Dabei spielen verschiedene Faktoren – wie die günstigen kernphysikalischen Eigenschaften der verfügbaren Kupferradionuklide (Halbwertszeit, Umwandlungsart und -energien), die synthetische Zugänglichkeit und Modifizierbarkeit der Liganden sowie Markierungsausbeute und In-vivo-Stabilität der radioaktiven Kupferkomplexe – eine entscheidende Rolle. Liganden auf der Basis des 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonans (Bispidine) besitzen für derartige radiopharmazeutische Anwendungen ein hohes Potential. Sie bilden mit Cu2+ sehr stabile Koordinationsverbindungen, wobei die Komplexstabilität im Bereich makrocyclischer Chelatoren liegt (logK ~ 20). Ferner weisen Bispidin-Derivate eine schnelle Komplexbildungskinetik mit Cu2+ auf. Damit sind radioaktiv markierte Bispidin-Liganden prinzipiell für einen Einsatz in der Nuklearmedizin (64Cu: Diagnostik, 67Cu: Therapie) geeignet und zwar insbesondere dann, wenn das Ligand-Grundgerüst mit zielsuchenden Biomolekülen, wie spezifischen Peptiden, Antikörpern oder Nukleinsäurebausteinen, funktionalisiert werden kann. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden neuartige sechszähnige Bispidin-Derivate mit Pyridyl-, Imidazolyl- und/oder Benzimidazolyl-Donoreinheiten mit Hilfe einer doppelten Mannich-Kondensation synthetisiert sowie koordinationschemisch und spektroskopisch charakterisiert. • Die Darstellung dieser Liganden erfolgte durch eine systematische Variation der Donoreinheiten an den C2/C4-Kohlenstoffatomen sowie den tertiären Aminostickstoffatomen N3/N7. Hierbei wurde insbesondere untersucht, wie sich der Einbau der unterschiedlichen Donorgruppen an den verschiedenen Positionen des Grundgerüsts auf das Löslichkeits- und Komplexbildungsverhalten auswirkt. Auf der Basis NMR-spektroskopischer Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass die Einführung von Imidazolyl-Substituenten in N3- und N7 Position ausschließlich zu Isomeren führt, die eine trans-Stellung der Donoreinheiten an den C2/C4-Positionen aufweisen. Demgegenüber ist es möglich, durch den Einbau von Methylimidazolyl-Einheiten an C2 und C4, das im Hinblick auf die Komplexbildung mit Cu2+ gewünschte cis-Isomer zu isolieren. Diese Ergebnisse konnten anhand von Röntgenkristallstrukturanalysen der entsprechenden CuII-Komplexverbindungen bestätigt werden. • Mit Hilfe der Cyclovoltammetrie wurden CuII/CuI-Redoxpotentiale für ausgewählte CuII Bispidinkomplexe bestimmt. Da eine starke Korrelation dieser Redoxpotentiale mit den jeweiligen Stabilitätskonstanten besteht, können auf diese Weise Vorhersagen zur Komplexstabilität getroffen werden. Dabei konnte gezeigt werden, dass Bispidin-Liganden mit Pyridyl-Gruppen an N3/N7 sowie Methylimidazolyl- bzw. Pyridyl-Einheiten an C2/C4 sehr stabile Komplexe mit Cu2+ bilden. Hinsichtlich der synthetischen Zugänglichkeit ergeben sich jedoch für den Pyridyl-substituierten Liganden A Vorteile. Deshalb wurden Untersuchungen zur Biofunktionalisierung an diesem Derivat erprobt. Durch eine selektive Reduktion der Carbonylgruppe in 9-Stellung wurde der entsprechende Monoalkohol (B) als anti-Epimer dargestellt. Dieser Reaktionsschritt implizierte sowohl eine erhöhte chemische Stabilität des Liganden als auch eine gesteigerte Komplexstabilität des korrespondierenden CuII Komplexes. Die Hydrolyse der Methylestergruppen in Anwesenheit von Cäsiumhydroxid führte in hoher Ausbeute zur Verbindung C, welche an C1 und C5 über kupplungsfähige Carboxylgruppen verfügt. • Die Röntgenkristallstrukturen der CuII-Komplexe der Derivate B und C zeigen eine verzerrt oktaedrische Geometrie, wobei eine sechsfache Koordination mit dem Zentralatom vorzufinden ist. Dieser Aspekt führt zu einer nahezu vollständigen Abschirmung des Zentralatoms. Stabilitätsuntersuchungen auf der Basis der UV-Vis-Spektroskopie in Gegenwart des Konkurrenzliganden Glutathion ergaben, dass diese CuII-Komplexe selbst bei einem 100fachen Überschuss an Glutathion über mindestens 24 Stunden stabil sind. • Es wurde eine Reihe von Untersuchungen zur Kupplung von Linkereinheiten und Biomolekülen am Beispiel des Bispidin-Derivates C vollzogen. Im Rahmen der Arbeiten gelang es, Spacereinheiten wie γ-Aminobuttersäure, Ethylendiamin oder auch Maleinimid-Derivate an das Bispidin-Grundgerüst zu kuppeln. Die Funktionalisierung des Rückgrats mit Target-spezifischen Strukturen erfolgte anhand der Peptidsequenzen Neurotensin(8-13) und Bombesin(7-14). Dabei konnte demonstriert werden, dass eine Erhöhung der Ausbeuten an Peptidkonjugat ausgehend von Spacer-funktionalisierten Liganden erzielt werden kann. • Die radioaktive Markierung der Bispidin-Liganden mit den Radionukliden 64/67Cu verläuft unter physiologischen Bedingungen innerhalb weniger Minuten in hohen radiochemischen Ausbeuten (≥ 99%). In-vitro-Stabilitätsuntersuchungen (Rattenplasma, Challenge-Experimente mit Superoxid-Dismutase) an 64Cu-markierten Bispidin-Liganden und entsprechenden Peptidkonjugaten belegen, dass das Radionuklid über einen Zeitraum von 24 Stunden stabil gebunden bleibt. • Im Rahmen von In-vivo-Studien erfolgten Bioverteilungsuntersuchungen sowie Kleintier-PET-Aufnahmen an verschiedenen Bispidin-Derivaten. Das Bioverteilungsmuster der radiomarkierten Ligand- und Peptidkonjugat-Komplexe in männlichen Wistar-Ratten zeigte eine schnelle renale Ausscheidung der Verbindungen. Metabolitenanalysen bestätigten eine hohe In-vivo-Stabilität der 64Cu Bispidin-Komplexe. PET-Studien an PC3-Tumor-Mäusen unter Einsatz des 64Cu markierten Bispidin-Bombesin-Derivates belegen eine gute Tumoranreicherung dieser Verbindung sowie eine klare Visualisierung des Tumors.