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Dissertations / Theses on the topic 'Bradykinine'
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ILLIANO, STEPHANE. "Bradykinine et paroi veineuse." Strasbourg 1, 1993. http://www.theses.fr/1993STR15068.
Full text
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Daffix, Isabelle. "Synthèse d'analogues peptidiques et pseudopeptidiques de la bradykinine." Montpellier 2, 1996. http://www.theses.fr/1996MON20230.
Full textAbstract:
La these est consacree a la synthese d'analogues peptidiques et pseudopeptidiques de la bradykinine ; l'evaluation pharmacologique des composes synthetises a ete realisee principalement in vitro. Nous nous sommes interesses, dans un premier temps, a l'elaboration d'une sonde radiomarquee selective des recepteurs b#1 de la bradykinine, utile a l'etude pharmacologique et la caracterisation de ces recepteurs, ainsi que dans une strategie de criblage a haut debit de drogues selectives de ces recepteurs. Dans une deuxieme partie, le travail a ete consacre a la synthese d'analogues de la bradykinine derives de l'antagoniste puissant hoe 140 (h-d-arg-arg-pro-hyp-gly-thi-ser-d-tic-oic-arg-oh), analogues prepares d'apres le principe de dimerisation. Cette strategie nous a mene a un dimere interessant, le dimere du tetrapeptide c-terminal du hoe 140, presentant une liaison significative au niveau des recepteurs b#2 humain. Une etude de relation structure-activite sur ce compose antagoniste, realisee au niveau du bras de dimerisation, a permis d'ameliorer la liaison aux recepteurs b#2 en donnant un compose 100 fois plus affin (61 nm) et presentant une activite antagoniste b#2 sur la veine ombilicale humaine. La troisieme partie concerne la preparation d'analogues du hoe 140 comportant un mine contraint de dipeptide en remplacement des residus d-tic-oic. Differents mimes ont ete introduits, l'un d'entre eux a conduit a l'obtention d'un agoniste puissant et selectif des recepteurs b#2. Dans la quatrieme partie, des modifications de sequence ont ete envisagees sur l'agoniste puissant precedemment obtenu, en particulier au niveau des extremites n et c-terminales. Elles ont notamment permis d'obtenir un compose se liant de maniere equipotente aux recepteurs b#1 et b#2. Enfin, le travail a ete complete par une etude de modelisation moleculaire ayant pour objectif la determination de la conformation active de la bradykinine au niveau des recepteurs b#2.
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Bedos, Philippe. "Synthèse et étude pharmacologique d'antagonistes pseudopeptidiques du récepteur B1 de la bradykinine." Montpellier 2, 2000. http://www.theses.fr/2000MON20010.
Full textAbstract:
La bradykinine (bk) est une hormone peptidique endogene de 9 aminoacides intervenant au niveau physiologique dans de nombreux phenomenes tels que la bronchoconstriction, la vasodilatation ou le declenchement du signal douloureux. A ce jour 2 recepteurs de la bk ont ete clones : les recepteurs b 1 et b 2. Grace au developpement d'antagonistes selectifs puissants, l'implication des kinines a ete mise en evidence au niveau pathologique dans les phenomenes de douleur et d'inflammation. Le recepteur b 1 intervient notamment lors des inflammations de type rhinites allergiques ou infectieuses ou lors de l'hyperalgesie chronique. Cette these est consacree a la synthese chimique d'analogues pseudopeptidiques de la bk, selectifs des recepteurs b 1. Une demarche peptidomimetique a ete mise en uvre afin d'obtenir des antagonistes b 1 de structure de moins en moins peptidique. Par introduction de mimes non peptidiques dans la sequence d'antagonistes peptidiques b 2, de nouvelles molecules ont donc ete elaborees. Dans un premier temps, un mime de dipeptide de type benzothiazepinone (d-bt) introduit a l'extremite c-terminale, a permis d'obtenir 2 antagonistes puissants et selectifs du recepteur b 1 (jmv 1639 et jmv 1645). Dans un deuxieme temps, un mime contraint de tetrapeptide de type spirocyclique a ete introduit a la place du tetrapeptide central des molecules precedentes. La molecule obtenue (jmv 1640) a une bonne affinite pour le recepteur b 1 (ki = 24 nm), elle est selective et elle ne comporte plus que 3 aminoacides. Dans une derniere etape, nous avons fait une etude des relations de structure-activite, de rmn et de modelisation moleculaire, sur le compose jmv 1640 afin de determiner les positions essentielles pour l'affinite et pour essayer d'augmenter son activite.
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Dion, Daniel. "Hyperfiltration splanchnique en dialyse péritonéale aiguë chez le rat diabétique : un rôle pour les kinines?" Sherbrooke : Université de Sherbrooke, 2002.
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Bawolak, Marie-Thérèse. "Étude de la régulation de l'expression du récepteur B1 de la bradykinine." Thesis, Université Laval, 2007. http://www.theses.ulaval.ca/2007/24699/24699.pdf.
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6
Labonté, Julie. "Étude pharmacologique des effets anti-plaquettaires ex vivo de l'endothéline et de la bradykinine chez la souris." Sherbrooke : Université de Sherbrooke, 2001.
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Popin, Elisabeth. "Kinines et asthme : approche des mecanismes d'action de la bradykinine sur le muscle lisse bronchique." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 1991. http://www.theses.fr/1991STR1M130.
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Bouhadfane, Mouloud. "Propriétés électriques bistables des motoneurones de la moelle épinière : Identification des mécanismes ioniques sous-jacents." Thesis, Aix-Marseille, 2014. http://www.theses.fr/2014AIXM5030/document.
Full textAbstract:
La posture, composante statique du contrôle moteur permettant une position érigée du corps, repose sur une décharge tonique des motoneurones innervant nos muscles antigravitaires. La décharge prend la forme de « potentiel de plateau » au niveau de motoneurones matures chez de nombreux vertébrés. Pour déterminer une éventuelle concordance entre l'émergence des propriétés de plateau et le développement postural, notre travail a eu pour but d'étudier la maturation et la nature ionique des potentiels de plateau des motoneurones innervant le muscle triceps surae (extenseur de la cheville) chez le rat nouveau-né.La réalisation de ces travaux de thèse nous a permis de dégager un mécanisme fondamental dans la genèse des propriétés de plateau des motoneurones lombaires. Ce mécanisme dont le fondement repose sur l'activation d'un « ménage à trois » jouerait un rôle majeur dans le développement moteur chez le rat. Dans la mesure où les potentiels de plateau des motoneurones sont fortement perturbés à la suite d'une lésion médullaire, cette avancée scientifique permettra éventuellement de mieux comprendre l'origine de certains déficits sensori-moteurs (spasticité, hyperalgésie...) et le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques<br>Posture allowing an erect posture of the body relies on spiking activity of motoneurons innervating antigravitary muscle. Discharge could take the form of plateau potential on mature motoneurons of numerous vertebrates. To determine a possible concordance between the emergence of plateau potential and postural control development, we studied the maturation and ionic nature of plateau potential of motoneurons innervating triceps surae muscle of neonatal rat.The conclusion of our work allows us to propose a fundamental mechanism in the genesis of plateau potential on lumbar motoneurons. This mechanism based on a "ménage a trois" seems to play an important role in the neonatal motor development. This scientific advance could eventually lead to a better understanding of the origin of some sensori-motor impairments (spasticity, hyperalgesia...) and development of therapeutic strategies
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TRIFILIEFF, ALEXANDRE. "Les recepteurs de la bradykinine des voies aeriennes pulmonaires." Strasbourg 1, 1993. http://www.theses.fr/1993STR15097.
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Parsopoulou, Faidra. "Biomarqueurs pronostiques et prédictifs de la sévérité de l'angioedème héréditaire." Thesis, Université Grenoble Alpes, 2020. http://www.theses.fr/2020GRALV041.
Full textAbstract:
L’expression clinique de l’angioedème héréditaire C1-INH-AOH est hétérogène. L'identification de biomarqueurs et la disponibilité de tests biologiques pourraient rendre compte de cette observation. Ainsi, notre travail a retenu quatre points:I. L'expression des récepteurs de la bradykinine. Les récepteurs B1 et B2 sont des cibles thérapeutiques potentielles. Par les ligands fluorescents spécifiques pour B1 et B2, nous avons cherché à quantifier les récepteurs pour leur expression sur les lignées EA.hy926 et THP1, pour examiner l’expression sur les cellules endothéliales des patients en condition de repos ou en période symptomatique. L’expression spontanée des récepteurs n'a pu être quantifiée par faible expression ou faible affinité des ligands. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour développer un outil de diagnostic et procéder à des examens sur les échantillons humains.II. Activation du variant p.Lys330Glu du plasminogène. Le variant a été précédemment décrit comme pathogène pour l’angioedème héréditaire HAE-PLG. Examiné chez des porteurs hétérozygotes et homozygotes, le variant p.Lys330Glu se présente avec une modification de la glycosylation du plasminogène, avec une inversion du modèle de glycosylation chez le porteur homozygote et deux bandes d'intensité égale pour les porteurs hétérozygotes. Le variant p.Lys330Glu présente une sensibilité significativement élevée à l'activation par la streptokinase et l’urokinase, par mesure enzymatique à l’aide d’un chromogène spécifique à la plasmine. L'impact du variant p.Lys330Glu provoque une augmentation de la transformation du plasminogène en plasmine, avec une production de BK par activation du système kallicréine-kinine.III. Association de variants génétiques à la sévérité de l’angioedème C1-INH-AOH. La combinaison de variants sur des gènes codant pour des protéines impliquées dans le métabolisme et la fonction de la bradykinine peut modifier chez le porteur l'expression clinique de l’angioedème C1-INH-AOH. Par la technologie NGS, des variants rares (MAF≤1%) ont été recherchés dans 54 gènes pour être identifiés dans des combinaisons avec SERPING1. 18 polymorphismes fonctionnels ont été retenus (MAF≥1%) et s’associent à l'âge de l'apparition de la maladie, au score de sévérité et au besoin d’une prophylaxie, quel que soit le variant SERPING1 combiné ou chez les porteurs d'un faux-sens de SERPING1. Concernant les variants fonctionnels communs et indépendamment du variant SERPING1, les porteurs de l’allèle C de F12-rs1801020 présentent une sévérité de la maladie augmentée; la présence du SERPING1-rs28362944 multiplient par 2,5 la probabilité d’un besoin de prophylaxie; SERPING1-rs4926 a été associé à un retard de l'âge de l'apparition des symptômes; F13B-rs6003, SERPINA1-rs28929474 et PLAU-rs2227564 ont été associés à la sévérité de C1-INH-AOH. Pour les porteurs d'un variant faux-sens de SERPING1, les porteurs de l’allèle C de F12-rs1801020 présentent de la sévérité augmentée; la présence du SERPING1-rs28362944 multiplient par 4,2 la probabilité d’un besoin de prophylaxie; SERPINA1-rs17580 et SERPINE1-rs6092 ont été associés à l'âge de l'apparition des symptômes; l'hétérozygotie pour CPN1-rs61751507 est indépendamment associée à une diminution de 98% du besoin de prophylaxie; F2-rs1799963 a été associé à la sévérité de la maladie. Enfin, KLKB1-rs3733402 et KLK1-rs5515 ont été associés à l'âge de l'apparition des symptômes et à la sévérité. Ce premier examen des gènes devrait être poursuivi pour conclure sur la contribution à la maladie des variants rares détectés, leurs fonctions et leur validité clinique.IV. Partage des données au niveau mondial. Nous avons classé et soumis dans la base de données ClinVar 45 variantes de SERPING1 précédemment détectées chez des patients de C1-INH-AOH du Laboratoire d'immunologie et d'Histocompatibilité de l'UTH, accompagnées des preuves cliniques<br>The heterogeneous clinical manifestations and the unpredictable nature of C1-INH-HAE require the identification of biomarkers and the development of accompanying bioassays. To contribute to this purpose this thesis focused on four topics:I. The expression of bradykinin receptors. B1R and B2R are potential therapeutic targets. Molecular imaging agents enable the visualization and quantification of the receptors at a cellular level. Specific fluorescent ligands were prepared and used as imaging agents in order to examine the expression of the receptors on EA.hy926 and THP1 cell lines and subsequently, on the surface of patients’ endothelial cells in resting conditions or during an attack. The detection of naturally expressed receptors was not successful due to low expression or due to low affinity of the ligands. Further investigation is required to develop a diagnostic tool and proceed in human blood samples.II. Activation of PLG with p.Lys330Glu variant. The alteration of PLG glycosylation patterns was examined in heterozygous and homozygous carriers of PLG p.Lys330Glu variant, previously described as pathogenic for HAE-PLG. In the homozygous patient, a reversal of the glycosylation pattern was observed, while the heterozygous subjects presented the two glycoforms at the same level. A plasmin-specific chromogenic assay was developed in order to measure the PLG susceptibility to activation. Both homozygous and heterozygous carriers displayed a significantly high susceptibility to activation by streptokinase and urokinase. The qualitative in vivo impact of p.Lys330Glu on the protein may result in increased plasmin formation and excessive bradykinin production through kallikrein-kinin system activation.III. Association of genetic variants with the severity of C1-INH-HAE. The concomitant carriage of variants on genes encoding for proteins involved in bradykinin metabolism and function may modify the clinical expression of C1-INH-HAE. Using NGS technology the study aimed to detect and classify rare variants (MAF≤1%) in 54 genes other than SERPING1 and to associate the carriage of 18 selected functional SNPs (MAF≥1%) with C1-INH-HAE patients’ age at disease onset, disease severity based on CALS score and need for LTP, regardless the SERPING1 mutational status and separately in patients carrying a missense SERPING1 variant. In the first group of patients, the presence of the C allele of F12-rs1801020 was significantly associated with an increase at disease severity; the presence of SERPING1-rs28362944 increased 2.5-fold the probability of LTP need; SERPING1-rs4926 was associated with later disease onset; F13B-rs6003, SERPINA1-rs28929474 and PLAU-rs2227564 were significantly associated with the severity of the disease. In carriers of a missense SERPING1 mutation, the presence of the C allele of F12-rs1801020 was significantly associated with an increase at disease severity; the presence of SERPING1-rs28362944 increased 4.2-fold the probability of LTP need; SERPINA1-rs17580 and SERPINE1-rs6092 were significantly associated with earlier and later age at disease onset, respectively; CPN1-rs61751507 and F2-rs1799963 were significantly associated with decrease of need for LTP and disease severity, respectively; KLKB1-rs3733402 and KLK1-rs5515 were associated with both the age at disease onset and the disease severity. Further analyses should be done in order to conclude on the contribution of the detected rare variants to the disease, their functional effects and their clinical validity.IV. Global data sharing. In order for both researchers and physicians to assess the available genetic data, they need to be classified and shared in public, user-friendly, easily accessible databases. To this aim, we classified and submitted in ClinVar database 45 SERPING1 variants previously detected in C1-INH-HAE patients of the Laboratory of Immunology and Histocompatibility of the UTH, accompanied by the supporting clinical evidence
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Shao, Xiuping. "The effects of bradykinin and angiotensin II on the thoracic aorta vasa sasorum microcirculation system." Mémoire, Sherbrooke : Université de Sherbrooke, 2001. http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/3236.
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Scherrer, Didier. "Modulation de l'expression des recepteurs de la bradykinine et des recepteurs muscariniques par un glucocorticoide." Strasbourg 1, 1997. http://www.theses.fr/1997STR15024.
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Allard, Julien. "Bradykinine et œstradiol : médiateurs endogènes d'intérêt pour la néphroprotection au cours du diabète expérimental." Toulouse 3, 2010. http://thesesups.ups-tlse.fr/942/.
Full textAbstract:
Alors que les mécanismes physiopathologiques principaux de la néphropathie diabétique (ND) sont bien connus, l'identification de moyens de modulation de ces mécanismes est une étape cruciale pour envisager une démarche thérapeutique néphroprotectrice. Nos travaux ont porté sur l'étude de deux systèmes modulateurs de ces mécanismes. Dans cette optique, nous avons étudié l'implication du système kallicreine-kinine à travers le rôle du récepteur B2 de la bradykinine (RB2) au cours de la ND. Alors que l'efficacité du blocage du système rénine angiotensine pour ralentir l'évolution de la ND est acquise, nous avons montré que le RB2 contribue, pour une part, à cet effet protecteur chez le rat et la souris diabétiques. Une démarche similaire est applicable à l'action des œstrogènes. Le genre féminin est un facteur de moindre susceptibilité dans l'évolution de nombreuses néphropathies chroniques. Nos travaux ont porté sur le rôle de la privation œstrogénique et l'opothérapie substitutive par l'œstradiol (E2) dans différents modèles de souris diabétiques. Nous avons ainsi pu montrer que l'E2 est protecteur entre autre en maintenant la capacité d'hypertrophie du rein. Cet effet, au niveau du glomérule, semble dépendre d'une balance entre la voie de l'IGF-1(pro-hypertrophiante) et la voie du TGFß (pro-fibrosante). Finalement, l'étude de cet effet néphroprotecteur des œstrogènes a été répétée chez la souris uni-néphrectomisée non diabétique. Cela nous a permis de montrer un effet biphasique de l'E2 : bénéfique lors d'une administration précoce après réduction néphronique, et délétère lorsque la substitution est retardée. Nos résultats étayent l'hypothèse d'un effet néphroprotecteur de l'activation du RB2 et d'un effet modulateur de l'E2 au cours du développement des néphropathies chroniques, en particulier la ND<br>While the main physiopathologic mechanisms of the diabetic nephropathy (DN) are well known, the identification of modulating means of these mechanisms is a crucial step to contemplate a renal protective therapeutic approach. Our works have been carried on the study of two modulating systems of these mechanisms. Within this scope, we have studied the implication of the kallicrein-kinin system through the function of the receptor B2 of the bradykinin (RB2) during the DN. While the blocking efficiency of the renin angiotensine system to slow down the evolution of the DN is established, we have shown that the RB2 contributes, for part, to this protective effect on the diabetic rat and mouse. A similar approach is applicable to the action of estrogens. The female gender is a factor of less susceptibility in the evolution of many chronic nephropathies. Our works were carried out on the impact of estrogenic deprivation and of treatment by estradiol (E2) in different models of diabetic mice. Thus we have been able to show that the E2 is a protector, amongst others, in maintaining the capacity of kidney hypertrophy. This effect, for the glomerule, appears to be dependent of a balance between the IGF-1 (pro-hypertrophying) signaling pathway and the TGFß (pro-fibrosing) signaling pathway. Finally the study of this renal protective effect of the estrogens has been repeated on the non diabetic uni-nephrectomized mouse. This enabled us to show a double sided effect of the E2 : beneficial in case of early administration after uni-nephrectomy and deleterious when the substitution is delayed. Our results support the hypothesis of a renal protective effect of the RB2 activation and of a modulating effect of the E2 during the development of chronic nephropathies, especially the DN
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Bea, Marie-Luce. "Caracterisation de cellules musculaires lisses vasculaires d'origine corticale renale en culture et etude de leurs recepteurs de la bradykinine et du facteur atrial natriuretique." Paris 7, 1991. http://www.theses.fr/1991PA077132.
Full textAbstract:
Une culture de cellules musculaires lisses vasculaires a ete obtenue a partir de cortex renal de lapin. Ces cellules ont ete caracterisees en culture secondaire par une etude ultrastructurale, par leurs activites enzymatiques creatine phosphokinase et renine, et par leur presence d'un antigene specifique du muscle lisse vasculaire. Ces cellules synthetisent des derives de l'acide arachidonique, majoritairement de la prostaglandine e#2, et possedent un cotransporteur na#+/k#+/2 cl#-. Des recepteurs b#2 de la bradykinine ont ete mis en evidence sur ces cellules, leur stimulation induisant une augmentation de la concentration cytosolique de calcium par activation de canaux calciques et probablement par une activation simultanee de la phospholipase c, ainsi qu'une augmentation de la synthese de pge#2 par une stimulation de la phospholipase a#2. Ces cellules possedent des recepteurs b et c du facteur atrial natriuretique ayant une constante de dissociation k#d de 78 pm et un nombre total de sites de liaison de 30000 sites/cellule. L'anf induit une augmentation de la production de gmp cyclique pour des concentrations de 10 pm a 0,1 m. A 37c, les recepteurs c representent apparemment 90% des sites de liaison et a 4c cette proportion est de 35%. En presence d'un inhibiteur de l'internalisation a 37c cette proportion de recepteurs c diminue a 45%. La degradation de l'anf iode est due principalement a l'action d'une carboxypeptidase dont les produits de degradation majeurs sont la tyrosine et le tripeptide c terminal. L'occupation des recepteurs c ne modifie pas la reponse en gmp cyclique a l'anf. Ainsi, dans notre modele cellulaire, les recepteurs c ne jouent pas de role tampon et ne semblent pas impliques dans la degradation de cette hormone
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Jean, Mélissa. "Pro-drogues agonistes du récepteur B2 de la bradykinine activées par des peptidases vasculaires." Master's thesis, Université Laval, 2016. http://hdl.handle.net/20.500.11794/27303.
Full textAbstract:
La bradykinine (BK) est une hormone peptidique libérée dans la circulation à partir des kininogènes. La BK est reconnue dans la littérature scientifique pour sa multitude d'effets pathologiques, mais elle exerce aussi un rôle protecteur dans diverses complications liées à l'ischémie cardiaque et des effets bénéfiques sur la circulation. Les effets potentiellement salutaires de la BK, soit le relâchement de monoxyde d'azote et de plasminogène de type tissulaire entrainant une vasodilatation, semblent être causés par une activation sélective des récepteurs B2 (B2R) endothéliaux. Nous avons émis comme hypothèse qu'il était faisable de stimuler sélectivement et durablement le récepteur B2R pour ses effets bénéfiques en utilisant une variété de ligands (résistants à des peptidases ou types pro-drogues prolongés à partir de la séquence originale de la BK). Nos objectifs spécifiques sont de vérifier l'effet de ceux-ci in vivo en mesurant des paramètres hémodynamiques et leur intensité (fréquence cardiaque, pression artérielle, signal Doppler). Des rats mâles de souche Sprague-Dawley ont été anesthésiés et deux cathéters (un dans la veine jugulaire pour l'administration des drogues en bolus (courbes doses-réponses), et l'autre dans l'artère fémorale pour la mesure des paramètres) ont été implantés. L'injection de BK provoque des épisodes hypotenseurs transitoires de courte durée. La convertase de l'angiotensine (ECA) domine dans le milieu extracellulaire du système vasculaire comme voie de dégradation principale de la BK. En présence d'énalaprilate (inhibiteur de l'ECA), la puissance de l'effet hypotenseur de la BK est augmentée de 15X. Les séquences prolongées en C-terminal régénèrent de la BK via l'action de peptidases spécifiques (clivage). Les pro-drogues libérant BK progressivement via l'activité de peptidases vasculaires ont un profil intéressant comme potentiel traitement de l'hypertension. Le fardeau des effets indésirables de ces stratégies reste à clarifier pour le développement des agonistes du B2R comme médicaments.
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Charest-Morin, Xavier. "Conception et évaluation de ligands biotechnologiques pour les récepteurs B₁ et B₂ de la bradykinine et pour le récepteur PTH₁R de la parathormone." Master's thesis, Université Laval, 2015. http://hdl.handle.net/20.500.11794/25847.
Full textAbstract:
En se basant sur les modèles de liaison de certaines hormones peptidiques à leur récepteur, nous avons suggéré que ces hormones pourraient être modifiées avec un cargo protéique fonctionnel. Nous avons généré des ligands biotechnologiques pour les récepteurs B₁ et B₂ de la bradykinine (B₁R et B₂R; BK) et pour le récepteur PTH₁R de la parathormone (PTH). Pour le récepteur PTH₁R, nous avons créé une protéine recombinante formée du tériparatide (PTH(1-34)) fusionné par son extrémité C-terminale à la protéine fluorescente verte (GFP). Pour le récepteur B₂R, la GFP a été fusionnée à l’extrémité N-terminale de la maximakinine (un analogue de la BK). Pour le récepteur B₁R, nous avons testé 7 protéines de fusion afin d’en identifier une avec une affinité d’ordre nanomolaire. Cette protéine, EGFP-S4P1, est basée sur la Lys-des-Arg⁹BK fusionné par son extrémité N-terminale à un spacer formé d’un dimère d’asparagine-glycine (NG)n lié à la GFP.
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BASTIAN, SANDRINE. "Caracterisation des recepteurs de la bradykinine sur les cellules musculaires lisses tracheales de cobaye en culture primaire." Strasbourg 1, 1993. http://www.theses.fr/1993STR15082.
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Alcaro, Maria Claudia. "Synthèse de peptides contraints cycliques et linéaires." Cergy-Pontoise, 2003. http://www.theses.fr/2003CERG0178.
Full textAbstract:
Récemment, beaucoup de recherches ont démontré l'importance des peptides dans le domaine de la chimie médicale. Le développement de médicaments basés sur la modification des peptides, mimétiques des protéines natives, est une cible très importante. La synthèse de peptides contraints est une stratégie très efficace pour des études structure-activité ayant la finalité de caractériser les sites actifs des protéines. Au cours de cette thèse, les peptides ont été modifiés par introduction de différentes contraintes. Dans une première partie de ces études, une série d'acides aminés non naturels contraintes ont été synthétisées. Les acides aminés ont été introduits dans la séquence peptidique de l'antagoniste puissant de la bradykinine HOE 140. Des analogues de ce peptide ont été synthétisés en phase solide et des tests biologiques ont été effectués. Au cours de la deuxième partie de la thèse une stratégie efficace de synthèse de cyclopeptides contraints en phase solide a été développée<br>Many researches have recently demonstrated the importance of peptides for medicinal chemistry. The development of new drugs based on peptide modification is an important goal, as peptides can mimic proteins. The synthesis of constrained peptides represents a very efficient strategy for structure-activity relationship studies, in order to characterize the protein active site. During this thesis, peptides were modified introducing different constraints. In the first part of these studies, a series of unnatural amino acids were synthesized. These amino acids were introduced in the peptide sequence of the potent BK antagonist HOE 140. These peptide analogues were synthesized by a solid-phase approach and were then tested for their biological activity. In the second part of this thesis an efficient solid-phase strategy for the synthesis of constrained cyclopeptides was set up
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Roy, Caroline. "Nouveaux ligands du récepteur B2 de la bradykinine: Endocytose dirigée et catabolisme sélectif." Thesis, Université Laval, 2013. http://www.theses.ulaval.ca/2013/30043/30043.pdf.
Full textAbstract:
Les récepteurs B2 (RB2) sont impliqués dans une multitude de réponses cellulaires notamment reliées à l’inflammation. Les RB2 font partie du système kallikréine-kinine qui est en relation directe avec les composantes du système rénine-angiotensine. Une des composantes de ce dernier est l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) qui métabolise la bradykinine (BK) et la rend inactive. Un premier volet des travaux visait à étudier et caractériser de nouveaux agonistes du RB2 qui sont prolongés en amino-terminal (N-terminal) ou conjugués à un épitope myc. Ces constructions révèlent de nouveaux outils d’imagerie cellulaire et permettent d’entrevoir la possibilité de pouvoir larguer un médicament conjugué aux ligands endogènes. Dans une seconde partie des travaux, un des agonistes prolongés en N-terminal, la cétirizine-ε-aminocaproyl-BK (CTZ-εACA-BK) et un peptide produit par le neutrophile humain (Met-Lys-BK-Ser-Ser) sont employés pour mettre à l’épreuve l’étendue du catabolisme de l’ECA. Seule Met-Lys-BK-Ser-Ser s’est révélée être un substrat fonctionnel de l’ECA.
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Morin, Josée. "Rôle protecteur de la bradykinine chez les cellules endothéliales de la microcirculation cérébrale." [S.l. : s.n.], 2007.
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Emond, Catherine. "Identification d'un récepteur glomérulaire de la bradykinine. Variations physiopathologiques et voies de signalisation." Toulouse 3, 1992. http://www.theses.fr/1992TOU30133.
Full textAbstract:
Les recepteurs de la bradykinine (bk) sont definis en type b1 et b2. Au niveau renal, la bk provoque une augmentation du flux sanguin, de la diurese et de la natriurese. Des sites de liaison de type b2 ont ete decrits sur les tubes collecteurs. Malgre les effets de la bk sur l'hemodynamique renale, aucun site de la bk, susceptible d'expliquer ces effets, ne fut decrit avant 1989. L'objectif de ce travail fut d'identifier ce site a un recepteur glomerulaire de la bk. En utilisant differents modeles (regime desode, restriction hydrique, hypertension renovasculaire), nous avons observe des variations opposees de l'activite enzymatique responsable de la production de bk et du nombre de sites de liaison, ce qui suggere une regulation negative par l'agoniste. Nous avons ensuite precise une des localisations intraglomerulaires du site de la bk sur la cellule mesangiale. La bk par activation d'un recepteur b2, induit une augmentation de la production des prostaglandines e2 associee a la production transitoire d'inositols triphosphates. Nous avons devoile une population heterogene des sites recepteurs de la bk tant sur des preparations glomerulaires que mesangiales, intactes ou solubilisees par le n-octyl-b-d-glucopyranoside. En conclusion, ces travaux decrivent la premiere caracterisation d'un recepteur b2 de la bk sur les cellules mesangiales. Ce recepteur appartient a une population heterogene dont la repartition glomerulaire presente des variations physiopathologiques associees a celles de l'activite du systeme kallicreine-kinine et est localisee preferentiellement sur les cellules mesangiales
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MARIN, CASTANO MARIA ENCARNA. "Localisation nephronique des recepteurs b1 et b2 de la bradykinine : regulation de l'expression." Toulouse 3, 1999. http://www.theses.fr/1999TOU30146.
Full textAbstract:
L'objectif de ce travail est l'etude de la regulation de l'expression renale des recepteurs b1 et b2 de la bradykinine (bk) chez le rat. Dans un premier travail, nous avons precise l'evolution de l'expression du recepteur b2 en fonction de l'age. Nous avons ensuite montre que, sur la cellule mesangiale, l'expression de l'arnm du recepteur b2 etait stimulee par l'amp cyclique. La surexpression induite par l'amp cyclique est associee a une stimulation de la production des pge2 en reponse a la bk ; cette reponse, independante de la mobilisation du calcium intracellulaire, met en evidence la possibilite d'une modulation selective de la voie de la phospholipase a2. Nous avons ensuite recherche l'existence de nouvelles localisations des recepteurs de la bk le long du nephron. L'utilisation de la technique de microdissection, associee a la microspectropfluorimetrie, a permis la premiere etude comparative de la localisation des recepteurs b1 et b2 fonctionnels le long du nephron. Cette etude a montre que le recepteur b2 est exprime dans les 10 segments du nephron etudies chez le rat. La localisation observee chez l'homme est tres voisine. Le recepteur b1 est indecelable chez le rat, mais par contre chez l'homme, ce recepteur est bien exprime au niveau de la branche descendante fine medullaire (imtl) et ascendante large (mtal) de l'anse de henle. Les effets de deux traitements, par le lypopolysaccharide (lps) et par un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ii, sur la distribution des recepteurs b1 et b2 ont ete ensuite etudies. Le traitement par le lypopolysaccharide (lps) nous a permis de visualiser pour la premiere fois les recepteurs b1 le long du nephron, et de confirmer la capacite du lps a induire l'expression renale du recepteur b1. Par ailleurs, le traitement chronique par un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (iec) induit l'expression du recepteur b1 mais egalement une diminution d'expression du recepteur b2. Ces resultats ouvrent un debat important et relancent les hypotheses d'un role de la bk, en particulier le role du recepteur b1 au niveau renal.
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Schmidlin, Fabien. "Modulation de l'expression des recepteurs b#2 de la bradykinine par l'interleukine-1." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 1999. http://www.theses.fr/1999STR13026.
Full textAbstract:
La bradykinine est responsable d'une bronchoconstriction chez le patient asthmatique. Nous avons emis l'hypothese que l'il-1, augmentee au cours de l'inflammation, pouvait moduler l'expression des recepteurs b#2 impliques dans la bronchoconstriction. Nous avons montre que le traitement par l'il-l augmente la densite de recepteurs b#2 sur les cellules musculaires lisses bronchiques humaines. Cette augmentation est precedee par une augmentation de son arnm, precedee par l'activation de la transcription de son gene. L'activation de la transcription est pge#2-ampc-dependante. Les glucocorticoides representent le traitement le plus efficace dans l'asthme. Nous avons montre que l'expression du recepteur b#2 induite par l'il-l etait inhibee par les glucocorticoides. Ceci est correlee a l'inhibition du couplage de ce recepteur. Puis, nous avons montre que la synthese de pge#2 impliquee dans l'activation du gene b#2, etait le resultat de la phosphorylation de la cpla#2 et de l'expression la cyclooxygenase 2 (cox-2). Les inhibiteurs de la voie des mapkinases inhibent la phosphorylation de la cpla#2, la synthese de cox-2 et la formation de pge#2 qui en decoule. La formation d'ampc et l'expression du gene b#2 sont egalement inhibes. L'il-l augmente donc l'expression du gene b#2 par l'intermediaire de l'expression du gene cox-2 et l'activation de la cpla#2, dependantes de la voie des mapkinases. Plus recemment, nous avons entrepris l'etude des facteurs de transcription impliques dans la regulation de l'expression du gene b#2. Les etudes de retard de migration semblent indiquer que le facteur de transcription nfkb intervient dans la regulation de l'expression du gene b#2. Neanmoins, des experiences complementaires sont necessaires. En conclusion, nos travaux ont permis de decrire la voie de couplage intracellulaire activee par l'il-l dans les cellules musculaires lisses bronchiques humaines menant a l'augmentation de l'expression des recepteurs b#2 de la bradykinine.
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Roy, Caroline. "Nouveaux ligands du récepteur B₂ de la bradykinine : endocytose dirigée et catabolisme sélectif." Master's thesis, Université Laval, 2013. http://hdl.handle.net/20.500.11794/24341.
Full textAbstract:
Les récepteurs B₂ (RB₂) sont impliqués dans une multitude de réponses cellulaires notamment reliées à l’inflammation. Les RB₂ font partie du système kallikréine-kinine qui est en relation directe avec les composantes du système rénine-angiotensine. Une des composantes de ce dernier est l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) qui métabolise la bradykinine (BK) et la rend inactive. Un premier volet des travaux visait à étudier et caractériser de nouveaux agonistes du RB₂ qui sont prolongés en amino-terminal (N-terminal) ou conjugués à un épitope myc. Ces constructions révèlent de nouveaux outils d’imagerie cellulaire et permettent d’entrevoir la possibilité de pouvoir larguer un médicament conjugué aux ligands endogènes. Dans une seconde partie des travaux, un des agonistes prolongés en N-terminal, la cétirizine-ε-aminocaproyl-BK (CTZ-εACA-BK) et un peptide produit par le neutrophile humain (Met-Lys-BK-Ser-Ser) sont employés pour mettre à l’épreuve l’étendue du catabolisme de l’ECA. Seule Met-Lys-BK-Ser-Ser s’est révélée être un substrat fonctionnel de l’ECA.
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Morin, Josée. "Rôle protecteur de la bradykinine chez les cellules endothéliales de la microcirculation cérébrale." Mémoire, Université de Sherbrooke, 2007. http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/3904.
Full textAbstract:
L'intégrité morphologique et fonctionnelle de la microcirculation est compromise dans de nombreux domaines de la pathologie cardiovasculaire tels l'hypertension, le diabètes, l'endotoxémie, etc. La contribution de différents facteurs cytotoxiques proapoptotiques tels le stress oxydant et les lipopolysaccharides, des molécules d'origine bactérienne, semble de plus en plus évidente dans la microangiopathie associée à ces pathologies. Par ailleurs, la bradykinine (BK) contribue en grande partie aux vertus bénéfiques des inhibiteurs de l'enzyme de conversion à l'angiotensine (IECA) et possiblement des antagonistes du récepteur AT-1 de l'Ang II (ARA) dans la thérapie des maladies cardiovasculaires. Nous avons émis l'hypothèse que la BK, via le récepteur B2, protège la viabilité de l'endothélium microvasculaire exposé à des inducteurs de mort cellulaire ceci, indépendamment de son effet antihypertenseur bien connu. Les objectifs de cette étude ont été de (1) valider la culture primaire de cellules endothéliales de microvaisseaux cérébraux porcins (CEMP) comme modèle cellulaire in vitro pour l'analyse des effets cytoprotecteurs de la BK, (2) déterminer in vitro les effets cytocides du H[indice 2] O[indice 2] (un simulateur de stress oxydant) et du LPS chez les CEMP en présence ou non de BK à l'aide du test colorimétrique utilisant le MTT, (3) détecter la présence de la caspase-3, du fragment actif de la calpaïne-2 et de l'[alpha]-spectrine clivée par immunobuvardage western (IW) dans les conditions décrites à l'objectif 2, (4) évaluer le taux d'expression (IW) de gènes pouvant être associés à la protection vasculaire induite par la BK et enfin, (5) étudier les effets modulateurs ex vivo de la BK sur la dégénérescence microvasculaire induite par le H[indice 2] O[indice 2] sur des sections d'explants de cerveaux de ratons au moyen d'une analyse densitométrique de la lectine-FITC. Les tests d'expression (RT-PCR, immunobuvardage western, liaison du radioligand [[exposant 3]H]BK) et d'activité (mobilisation calcique avec le fura-2AM) ont révélé la présence de récepteurs B2 fonctionnels chez les CEMP. Les résultats obtenus in vitro ont montré que les effets cytocides du H[indice 2] O[indice 2] et du LPS chez les CEMP ont été diminués significativement (30 et 53%, respectivement) par la BK; les effets protecteurs de la BK ont été contrés par l'administration concomitante de HOE 140, un antagoniste des récepteurs B2. La présence de la caspase-3 et de la calpaïne-2 ainsi que le clivage de l'[alpha]-spectrine (substrat de ces deux enzymes) ont été prévenus par la BK. De plus, l'activité et l'expression de certaines protéines cytoprotectrices (ex. MAPk-P, Akt-P, SOD) ont été augmentées en réponse à la BK. La BK s'est également montré efficace dans les essais ex vivo en réduisant de manière importante (45%) la dégénérescence microvasculaire provoquée par le H[indice 2] O[indice 2] . En conclusion, les résultats de cette étude suggèrent un nouveau rôle pour la BK dans la protection endothéliale microvasculaire. Nous proposons que les effets vasoprotecteurs de la BK contribuent en partie aux mécanismes d'actions complexes des IECA et des ARA ce qui pourrait expliquer leurs effets bénéfiques observés à long terme notamment, dans la prévention de la raréfaction microvasculaire associée à l'hypertension artérielle.
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Eric, Jadranka. "Expression du récepteur B[indice inférieur 1] de la bradykinine dans l'inflammation allergique pulmonaire." Mémoire, Université de Sherbrooke, 2001. http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/3265.
Full textAbstract:
Plusieurs évidences expérimentales suggèrent que la bradykinine (BK) jouerait un rôle dans l'asthme bronchique. L'objectif majeur de la présente étude était donc de déterminer la contribution du récepteur B[indice inférieur 1] de la bradykinine dans un modèle d'asthme atopique caractérisé par une inflammation pulmonaire induite par l'injection répétée d'un antigène (ovalbumine) administré avec un adjuvant minéral (aluminium hydroxyde) chez la souris Balb/c. Ce modèle expérimental est caractérisé par une éosinophilie pulmonaire et par une hyperréactivité bronchique. Nos résultats ont montré que les antagonistes sélectifs du récepteur B[indice inférieur 1] (R-715 et R-954) réduisent la migration des éosinophiles dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire mais ne réduisent pas cependant l'hyperréactivité bronchique. À l'opposé, un antagoniste sélectif du récepteur B[indice inférieur 2] (HOE-140) réduit l'hyperréactivité bronchique. Nos résultats ont aussi montré que le récepteur B[indice inférieur 1] est absent chez les animaux témoins mais s'exprime au cours du développement de la réaction allergique. Des études in vitro utilisant des cellules provenant du lavage bronchoalvéolaire et la microscopie à fluorescence ont montré que les éosinophiles d'animaux sensibilisés répondaient par des augmentations de calcium intracellulaire à la stimulation avec un agoniste du récepteur B[indice inférieur 1] desArg[indice supérieur 9]-BK (DBK 1×10[indices supérieurs -6]M). L'antagoniste du récepteur B[indice inférieur 1] (R-715: 1×10[indices supérieurs -5] M) a inhibé complètement cette augmentation calcique. De plus, l'agoniste B[indice inférieur 1] a stimulé la production d'anions superoxydes des cellules d'animaux sensibilisés et non celles des animaux témoins. Ces résultats démontrent clairement que la sensibilisation provoque l'expression du récepteur B[indice inférieur 1] de la bradykinine chez la souris.
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Servant, Mylène. "Phosphate et insuffisance rénale chronique effet du foscarnet et du recepteur B1 de la bradykinine /." [S.l. : s.n.], 2005.
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Buléon, Marie. "Physiopathologie rénale du récepteur B2 de la bradykinine : de la néphropathie diabétique au choc septique." Toulouse 3, 2008. http://thesesups.ups-tlse.fr/265/.
Full textAbstract:
La néphroprotection devient un enjeu majeur dans le cadre des maladies rénales chroniques et aiguës. Nos travaux ont étudié le rôle du récepteur B2 de la bradykinine (RB2) au cours de la néphropathie diabétique (ND) et du choc endotoxinique, dans l'optique de définir de nouvelles cibles thérapeutiques. Le blocage du système rénine angiotensine présente une efficacité clinique pour ralentir la progression de la ND. Nous montrons que le RB2 contribue de façon importante à cet effet protecteur chez le rat et la souris diabétiques. De même, au cours du choc septique, les récepteurs de la BK (RB1 et RB2) jouent un rôle important dans le dysfonctionnement rénal. Le mécanisme de cet effet, qui reste mal connu, a donc été étudié pendant un choc endotoxinique chez des souris sauvages ou invalidées pour RB1 et RB2. Nos résultats étayent l'hypothèse d'un effet néphroprotecteur de l'activation du RB2, en particulier en situation chronique<br>Nephroprotection has become a critical challenge during chronic or acute renal disease management. In order to enlight new therapeutic targets, we have documented the role of bradykinin B1 and B2 receptors (B1R, B2R) during diabetic nephropathy and endotoxin shock. During diabetic nephropathy, renin-angiotensin system blockade slows the progression of the disease. Using two models of diabetes in rat and mice, we have observed that B2R activation is largely involved in this protective effect. We next investigated the role of B1R and B2R in the development of renal failure during lipopolysaccharide (LPS)-induced endotoxin shock in wild-type or mice deficient for either the B1R or the B2R. Even if further investigations are needed, B2R activation contributes to the initial decrease in blood pressure, whereas the inactivation of B1R appears detrimental. Our results support the hypothesis of a protective role of B2R activation, particularly in chronic situation
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Charbonneau, Hélène. "Rôle du récepteur B2 de la Bradykinine dans un modèle murin de choc hémorragique contrôlé." Thesis, Toulouse 3, 2016. http://www.theses.fr/2016TOU30141/document.
Full textAbstract:
Le système kinine-kallicréine (SKK) est un système peptidique vasoactif dont l'action vasodilatatrice est médiée par l'activation de deux récepteurs de la bradykinine (BK): le RB2 (constitutif) et le RB1 (inductible). Ils sont impliqués dans plusieurs fonctions physiologiques telles que la régulation locale et systémique de la pression artérielle, la volémie et la perméabilité vasculaire. Par ses interactions avec le système rénine-angiotensine (SRA), la BK participe aux effets thérapeutiques des inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC). Le SKK joue un rôle encore mal connu dans le contrôle de la pression artérielle lors d'une anesthésie ou d'un état de choc, en particulier hémorragique.L'objectif de ce travail était d'étudier le rôle du RB2 dans l'hypotension artérielle et les dysfonctions d'organe induites par un choc hémorragique. Deux modèles murins de choc hémorragique contrôlé ont été utilisés: i) un modèle à pression contrôlée afin d'évaluer l'impact hémodynamique, ii) un modèle à volume contrôlé pour évaluer le retentissement sur la défaillance d'organe. Nous avons d'abord étudié l'impact du blocage du RB2 (par invalidation génique ou blocage pharmacologique) sur la sévérité de l'agression rénale aiguë et la perméabilité vasculaire rénale induite par un choc hémorragique à pression contrôlée. Dans ce modèle, le RB2 ne joue pas de rôle néphroprotecteur. Par contre, son blocage améliore la tolérance à l'hypotension et réduit la mortalité induite par le choc hémorragique. Nous avons ensuite étudié, dans un modèle comportant une exposition préalable à un IEC, l'impact hémodynamique du blocage pharmacologique du RB2 au cours d'un choc hémorragique à pression ou à volume contrôlé. En effet, l'imprégnation préalable par un IEC peut être à l'origine d'hypotensions artérielles réfractaires délétères pendant l'anesthésie et a fortiori en cas d'état de choc hémorragique. Nos résultats mettent en évidence que le blocage du RB2 juste avant le choc permet de limiter l'aggravation des hypotensions artérielles induite par les IEC et diminue la lactatémie. Dans cette même situation, nous avons étudié l'impact du blocage du RB2 sur la mortalité et la défaillance d'organe induites par un choc hémorragique à volume contrôlé. Nous avons montré que le blocage du RB2 réduit significativement la mortalité des souris préalablement traitées par un IEC par rapport aux souris sous IEC seul. Dans nos conditions expérimentales, le blocage du RB2 ne semble pas modifier l'impact hépatique, rénal et digestif du choc. En conclusion, le RB2 n'exerce pas spontanément de rôle néphroprotecteur au cours du choc hémorragique. Par contre, l'effet hémodynamique bénéfique de son blocage au cours d'un choc hémorragique indique que l'accumulation de BK participe à l'hypotension artérielle observée dans cette circonstance. Compte tenu des bénéfices en terme de mortalité, le blocage aigu du SKK par un antagoniste du RB2 mérite d'être étudié chez les patients traités au long cours par des inhibiteurs du SRA et qui nécessitent une prise en charge en urgence en anesthésie-réanimation<br>The kallikrein-kinin system (SKK) is a peptide vasoactive system, its vasodilator action is mediated through activation of two G-protein coupled receptors (R) for bradykinin (BK): B2R (constitutive) and B1R (inducible). They are involved in many physiological functions such as local and systemic regulation of blood pressure, blood volume and vascular permeability. BK interacts with the renin-angiotensin system (RAS) and contributes to the therapeutic effects of angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEI) and angiotensin II receptor antagonists. The SKK involvement in blood pressure control during anaesthesia or shock, especially during haemorrhage remains poorly documented. The aim of this study was to investigate the role of B2R in hypotension and organ dysfunction induced by haemorrhagic shock. Two models of controlled haemorrhagic shock in mice were used: i) a pressure controlled model to assess the hemodynamic impact, ii) a controlled volume model to assess the impact on the organ failure. We investigated first the effect RB2 blockade (by gene knockout or pharmacological blockade) on the severity of acute renal injury and changes in renal vascular permeability induced by a controlled pressure haemorrhagic shock. In this model, the B2R does not play a nephroprotective role. By contrast, B2R blockage improves low blood pressure tolerance and reduces mortality induced by haemorrhagic shock. Then, we investigated the hemodynamic effect of B2R blockage on pressure or volume controlled hemorrhagic shock models in ACEI-pretreated mice. In fact, ACEI can be associated with severe deleterious hypotension during anaesthesia as well as during haemorrhagic shock. We showed B2R blockade before hemorrhagic shock induction decreased the worsening of ACEI-induced arterial hypotension and decrease blood lactate. Finally, we investigated the impact of pharmacological blockade of B2R on mortality and multi-organs failure during volume controlled hemorrhagic shock model in ACEI-pre-treated mice. We showed blocking the B2R significantly reduces mortality in ACEI-pre-treated mice. However, under our experimental conditions, B2R blockade does not alter significantly the impact of hemorrhagic shock on liver, kidney and intestine. In conclusion, the B2R does not play a nephroprotective role in a murine hemorrhagic shock. However, the beneficial effect of B2R blockade points out the involvement of BK accumulation during hemorrhagic shock-induced hypotension. According to the benefits observed regarding mortality, acute SKK blockage using a B2R antagonist should be considered in patients treated by RAS blockers and that require emergency anaesthesia and intensive care
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Servant, Mylène. "Phosphate et insuffisance rénale chronique effet du foscarnet et du récepteur B1 de la bradykinine." Mémoire, Université de Sherbrooke, 2005. http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/3860.
Full textAbstract:
L'insuffisance rénale chronique est source de morbidité/mortalité dans nos sociétés industrialisées. L'incidence de la maladie ne cesse d'augmenter. Cette maladie, principalement les patients en phase de remplacement de la fonction rénale représentent une part importante du budget alloué aux soins de santé au Canada. L'hyperphosphatémie devient un élément préoccupant chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Elle est source de symptômes invalidants et semble être liée à la progression de la maladie. Toutes les composantes du système kallicréine-kinine sont retrouvées au niveau du rein. L'insuffisance rénale chronique étant un état inflammatoire, les récepteurs B1 de la bradykinine devraient être induits. L'intérêt de cette étude repose sur la recherche d'un moyen de ralentir la progression de l'insuffisance rénale chronique en intervenant sur l'hyperphosphatémie via la bradykinine et autres substances pharmacologiques. En tentant de vérifier l'action d'un antagoniste du récepteur B1 de la bradykinine, nous tenterons d'élucider le rôle possible de ce récepteur dans l'excrétion rénale du phosphate. Nous vérifierons aussi l'effet phosphaturique connu d'une molécule utilisée pour ses effets antiviraux, le foscarnet. Vu sa relative simplicité, la néphrectomie subtotale ou néphrectomie 5/6 est le modèle le plus largement utilisé pour représenter l'insuffisance rénale chronique dans l'expérimentation animale. Nous avons utilisé deux agents pharmacologiques. L'acide phosphonoformique est un antiviral ayant comme effet secondaire de causer une phosphaturie. L'antagoniste du récepteur B1 de la bradykinine utilisé était un composé peptidique métaboliquement protégé. Après validation du modèle utilisé, nous avons démontré que l'acide phosphonoformique ne cause pas de phosphaturie chez notre modèle urémique et n'amenait pas de diminution de la phosphatémie. Nous avons réussi à démontrer la présence du récepteur B1 de la bradykinine via l'effet de l'antagoniste du récepteur qui entraîne une diminution de l'excrétion fractionnelle du phosphate et du sodium, suggérant une action tubulaire plutôt que glomérulaire. Il s'agit à ce jour de la première fois qu'un tel effet du récepteur B1 de la bradykinine est évoqué sur l'excrétion des phosphates.
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Dossou-Gbete, Victor. "Recherches sur les influences des adrénocepteurs, de la bradykinine et de l'angiotensine II, sur la biosynthèse du facteur anti-thromboxane synthétase ("FATS")." Toulouse, INPT, 1986. http://www.theses.fr/1986INPT014G.
Full textAbstract:
L'angiotensine ii et la bradykinine n'ont pas d'effet significatif sur la biosynthese in vitro de la txar et de la pgir, ni sur l'activite thromboxane synthetase des muscles cardiaques. Elles inhibent l'activite prostacycline synthase du muscle cardiaque et augmentent le biosynthese du fats par le coeur. La phenylephrine et l'isoproterenol ne modifient ni la biosynthese in vitro de txar et de la pbir, ni les activites thromboxane synthetase et prostaglandine synthetase. La phenylephrine ne modifie pas la biosynthese du fats, mais l'isoproterenol l'inhibe. La ricergoline et l'acebutolol ne modifient ni le biosynthese in vitro de la pgir, ni les activites thromboxane synthetase et prostacycline synthetase du muscle cardiaque. La nicerycline inhibe in vitro la biosynthese du txar, l'acebutolol le stimule. La nicergoline inhibe le biosynthese de fats alors que l'ascebutlol ne le modifie pas
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Houde, Martin. "Rôles des espèces réactives de l'oxygène et de l'apolipoprotéine E dans la réactivité plaquettaire chez la souris." Mémoire, Université de Sherbrooke, 2010. http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/4027.
Full textAbstract:
Des études récentes au laboratoire ont montré que la bradykinine (BK) et l'endothéline-1 (ET-1) administrées de façon systémique chez la souris inhibent l'agrégation plaquettaire ex vivo induite par l'adénosine 5'-diphosphate (ADP). Cette inhibition est dépendante de la relâche endothéliale de prostacycline (PGI[indice inférieur 2]) dans la circulation. La PGI[indice inférieur 2] augmente l'adénosine 3'5'-monophosphate cyclique (AMPc) plaquettaire afin d'empêcher l'activation des plaquettes (LABONTE et al. , 2001). De plus, il a été montré au laboratoire que dans un modèle de souris déficientes pour l'oxyde nitrique synthase inductible (iNOS[indice supérieur -/-]), l'ET-1 perd sa capacité à induire une hausse du stress oxydatif, à induire la relâche endothéliale de PGI[indice inférieur 2] et à inhiber l'agrégation plaquettaire ex vivo (CARRIER et al. , 2007). Nous avons évalué l'effet d'un traitement antioxydant sur l'activité antiplaquettaire de l'ET-1 chez la souris. Nous avons donc voulu évaluer le rôle du stress oxydant dans l'inhibition de l'agrégation plaquettaire par l'ET-1 chez la souris de type sauvage. Les souris soumises à un traitement antioxydant, l'inhibiteur de la NAPDH oxydase, l'apocynine, et le mimétique de la superoxyde dismutase (SOD), le TEMPOL, durant 24 jours répondent de façon semblable aux souris non-traitées à l'ET-1 et à la BK i.v. au. niveau de la pression artérielle moyenne (PAM). Par contre, le traitement antioxydant réduit la capacité de l'ET-1, mais pas celle de la BK, à inhiber l'agrégation plaquettaire ex vivo . De plus, la capacité de l'ET-1 à augmenter les niveaux d'AMPc in vivo est réduite, contrairement à celle de la BK. Nous montrons ainsi l'importance la production du superoxyde dans l'activité antiplaquettaire de l' ET-1. Nous avons ensuite évalué le comportement des plaquettes dans un modèle murin d'athérosclérose qui consiste en des souris déficientes pour l'apolipoprotéine E (ApoE[indice supérieur -/-]). Nous avons d'abord observé une hausse de la réactivité plaquettaire en fonction de l'âge chez les souris ApoE[indice supérieur -/-]. De plus, des résultats dans le laboratoire indiquent que la BK, malgré une relâche normale de PGI[indice inférieur 2] dans la circulation, perd sa capacité à inhiber l'agrégation plaquettaire ex vivo . Nous avons alors évalué l'inhibition de l'agrégation plaquettaire ex vivo suite à l'infusion i.v. de PGI[indice inférieur 2]. Alors que l'infusion de PGI[indice inférieur 2] réduit la PAM de façon similaire chez les souris de type sauvage (WT) et ApoE[indice supérieur -/-], elle inhibe l'agrégation plaquettaire ex vivo chez les souris WT et les souris ApoE[indice supérieur -/-] âgées de 8-10 semaines, mais pas les souris ApoE[indice supérieur -/-] de 18-20 semaines. Étonnamment, autant la BK que la PGI[indice inférieur 2] sont en mesure d'augmenter les niveaux d'AMPc plaquettaire in vivo , autant chez les souris WT ou ApoE[indice supérieur -/-], 8-10 semaines et 18-20 semaines. Nos résultats montrent donc le rôle important du stress oxydatif sur l'activité antiplaquettaire de l'ET-1 ainsi qu'une perte de l'activité antiplaquettaire de la PGI[indice inférieur 2] chez les souris ApoE[indice supérieur -/-] soufrant d'athérosclérose.
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Hellal, Farida. "Récepteur B2 de la bradykinine : une nouvelle cible thérapeutique pour le traitement du traumatisme cérébral diffus?" Paris 5, 2003. http://www.theses.fr/2003PA05P635.
Full textAbstract:
L'objectif de notre travail a été d'évaluer le potentiel thérapeutique du blocage du récepteur B2 (RB2) dans le traumatisme crânien diffus. Sur un modèle de trauma à crâne fermé réalisé chez la souris, nous avons montré un déficit neurologique, des lésions diffuses, une hémorragie et un œdème associé à la rupture de la barrière hémato-encéphalique (BHE) ainsi qu'un stress oxydatif (SO) et une infiltration des neutrophiles (IN). À l'aide d'un antagoniste non-peptidique du RB2, le LF 16-0687 Ms et de souris invalidées pour le gène du RB2. , nous avons ensuite montré que le blocage du RB2 diminue le déficit fonctionnel, la rupture de la BHE, l'IN, l'œdème et l'hémorragie et aussi le SO et l'activation de la NO synthase (NOS) inductible. Le traitement par l'antagoniste s'oppose à la diminution de l'activité NOS neuronale. Ces données indiquant que le RB2 contribue aux dommages post-traumatiques font du RB2 une cible thérapeutique stratégique pour le traitement du traumatisme crânien diffus<br>The aim of our work was to evaluate the therapeutic potential of the bradykinin B2 receptor (B2R) blockade in diffuse cerebral trauma using a mouse closed head injury model (CHI). Previously, we showed that CHI leads to a neurological deficit, a diffuse degeneration, cerebral hemorrhage and edema concomitantly with blood brain barrier (BBB) disruption. Moreover, CHI induces an oxidative stress (OS) and neutrophil infiltration (NI). In a second part, using a selective non-peptide antagonist, the LF 16-0687 Ms and B2R knock-out mice, we showed that B2R blockade improves the neurological outcome, decreases the BBB disruption, NI, edema and hemorrhage and also the OS and the inducible NO synthase (NOS) expression and activity. Besides these effects, the antagonist treatment sets against decrease of the neuronal NOS activity. These data indicating the B2R contribution to post-traumatic events, emphasize the therapeutic potential of its blockade for the treatment of diffuse cerebral trauma
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Pasquié, Jean-Luc. "Hypertrophie cardiaque dans l'hypertension artérielle expérimentale et humaine : rôle du sodium alimentaire et de la bradykinine." Montpellier 1, 1997. http://www.theses.fr/1997MON1T027.
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COUTANT, KARINE. "Regulation de la fonction des keratinocytes humains par la bradykinine. Influence de la voie du mevalonate." Paris 7, 1996. http://www.theses.fr/1996PA077039.
Full textAbstract:
La bradykinine (bk) est un mediateur de l'inflammation dans la peau, mais sa fonction dans l'epiderme n'est pas connue. Cette etude montre la stimulation par la bk d'un flux calcique, du metabolisme de l'acide arachidonique et d'une activite tyrosine kinase. La bk stimule aussi l'expression de c#fos, cjun et cmyc, cependant elle est un faible mitogene pour les keratinocytes. La bk regule d'une facon dynamique le reseau d'actine. Cette dynamique implique les phosphorylations en tyrosine, dont celles de la p125fak et de la paxilline, pour activer la polymerisation de l'actine ; le metabolisme de l'acide arachidonique, a savoir les prostaglandines pour la depolymerisation et les leukotrienes pour la formation d'actine corticale. L'ensemble de ces evenements dirige la locomotion des keratinocytes. L'inhibition des prenylations ne bloque pas les signaux d'activation conduisant a ces evenements, mais inhibe la motilite des keratinocytes sans doute par inhibition des proteines de la famille rho. Les resultats presentes suggerent un role physiologique pour la bk dans les mecanismes inflammatoires et dans la cicatrisation
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Desposito, Dorinne. "Rôle du système kallicréine-kinine(s) dans les complications du diabète." Thesis, Paris 6, 2015. http://www.theses.fr/2015PA066258/document.
Full textAbstract:
Le système kallicréine-kinine(s) (SKK) est un système peptidique vasomoteur avec des effets multiples et complexes qui dépendent principalement du tissu et des pathologies étudiés. Les kinines activent deux types de récepteurs : le récepteur B1 (RB1) et le récepteur B2 (RB2). L’objectif de mon travail de thèse a été d’étudier les effets de nouveaux agonistes spécifiques des RB1 ou des RB2 dans certaines complications associées au diabète chez la souris. Dans une première partie, nous avons pu montrer que l’administration chronique d’un agoniste spécifique des RB1 ou des RB2 corrige entièrement le défaut de néovascularisation post-ischémique observé chez la souris diabétique notamment en augmentant l’inflammation. Dans un deuxième modèle, nous avons pu montrer que l’activation des RB2 entraîne une désorganisation des couches cutanées et un retard important de cicatrisation chez la souris. En revanche, l’administration d’un antagoniste des RB2 accélère de façon significative la cicatrisation dans deux modèles de diabète. La dernière partie de ce travail a permis de montrer que l’administration chronique des RB2 augmente la mortalité des animaux ayant subit une ischémie cérébrale. Chez la souris diabétique, l’activation des RB1 a des effets neuroprotecteurs puisqu’elle réduit la taille de l'infarctus et les déficits neurologiques après une ischémie cérébrale transitoire. Pour conclure, nous avons pu montrer au cours de ces travaux que l’activation du SKK a des effets contradictoires en fonction des organes étudiés. Ainsi, l’étude de ces nouveaux agonistes des récepteurs des kinines ouvre des nouvelles voies thérapeutiques dans les complications du diabète<br>The kallikrein-kinin(s) system (KKS) is a peptide system with various pathophysiological effects. Kinins exert their actions through activation of two different receptor subtypes: B1 receptor (B1R) and B2 receptor (B2R). The aim of my thesis was to study the role of this system in diabetic complications in mice. We used pharmacological approaches using new specific agonists of B1R or B2R, or a specific antagonist of B2R. In the first part, we showed that selective pharmacological activation of B1R or B2R overcomes the effect of diabetes on post-ischemic neovascularization and restores tissue perfusion through inflammation. In a second model, we showed that B2R agonist impairs wound repair in mice, inducing skin disorganization and epidermis thickening. Interestingly, B2R blockade improves skin wound healing in two mouse models of diabetes. In a last part, we showed that B2R activation increases mortality after transient cerebral ischemia. In diabetic mice, B1R activation has neuroprotective effects. Indeed, B1R agonist treatment decreases infarct size and improves neurological deficit at day 2 after transient cerebral ischemia. To conclude, KKS activation has contradictory effects depending on the organs studied. The study of new B1 or B2 kinin receptor agonists opens new therapeutic options in diabetic complications
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Da, Silva Angelo. "Effets de la substance p et de la bradykinine sur la trachee de cobaye : approche tissulaire et cellulaire." Strasbourg 1, 1994. http://www.theses.fr/1994STR15084.
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Duchene, Johan. "Le récepteur B2 de la bradykinine : exemple d'un RCPG utilisant de nouvelles voies de signalisation dites alternatives." Toulouse 3, 2003. http://www.theses.fr/2003TOU30143.
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Labonté, Julie. "Étude pharmacologique des effets anti-plaquettaires ex vivo de l'endothéline et de la bradykinine chez la souris." Mémoire, Université de Sherbrooke, 2000. http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/3225.
Full textAbstract:
Dans ce mémoire, nous présentons un modèle murin permettant d'étudier les propriétés inhibitrices de l'agrégation plaquettaire par des peptides vasoactifs administrés par voie systémique. L'endothélium est une source importante de substances qui régulent la coagulation, les propriétés fonctionnelles des cellules circulantes et du muscle lisse vasculaire (FURCHGOTT & VANHOUTE, 1989). Nous insisterons sur les interactions endothélium-plaquettes et mentionnerons celles endothélium-muscle lisse vasculaire. Les effets presseurs ont été déterminés in vivo chez la souris anesthésiée CD-1, C57BL/6 et C57BL/6-B 2 KO, mâles et femelles adultes, de 25 à 30g. L'agrégation plaquettaire a été mesurée ex vivo par variation de la densité optique du plasma riche en plaquettes (PRP) suite à l'injection d'adénosine diphosphate (ADP). Dans la deuxième partie de nos travaux, nous avons montré les propriétés anti-agrégantes de la bradykinine (BK) et fait la caractérisation pharmacologique des récepteurs impliqués à l'aide de souris déficientes en récepteur B 2.
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Cuerrier, Charles M. "Modulation des propriétés mécaniques de cellules stimulées par l'angiotensine II, la thrombine et la bradykinine implications vasculaires." Thèse, Université de Sherbrooke, 2010. http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/4308.
Full textAbstract:
Les fonctions vasculaires sont régulées par diverses stimulations biochimiques ou mécaniques qui activent les différentes cellules composant les vaisseaux sanguins.Les réponses cellulaires qui en résultent peuvent impliquer une réorganisation du cytosquelette, des changements morphologiques, l'expression de protéines membranaires ou la libération de nombreux médiateurs. Tous ces événements sont susceptibles d'influencer les propriétés mécaniques des cellules. Ainsi, le but de la présente étude est de déterminer l'impact de l'activation de certains récepteurs au niveau des propriétés mécaniques des cellules, des modifications qui pourraient avoir de fortes implications au niveau vasculaire. Pour ce faire, nous avons utilisé deux approches expérimentales permettant d'évaluer des changements morphologiques et mécaniques de très faible amplitude : la microscopie à force atomique (AFM) et la résonance des plasmons de surface (SPR). Nous avons ainsi étudié les effets de l'activation des récepteurs de l'angiotensine II, la thrombine et la bradykinine sur la morphologie et les propriétés mécaniques de modèles cellulaires importants dans l'étude des fonctions vasculaires. Nous avons observé que l'activation du récepteur AT[indice inférieur 1] pour l'angiotensine II induit une réponse mécanique transitoire qui se traduit par une contraction du corps cellulaire, une augmentation du module d'élasticité de la cellule et une diminution de l'intégrité de l'épithélium. Quant à l'activation du récepteur PAR-1 pour la thrombine et du récepteur B[indice inférieur 2] pour la bradykinine, celle-ci provoque aussi une modification de la rigidité des cellules, mais de façon soutenue dans le temps. Ces deux agonistes augmentent aussi l'interaction entre la membrane et le cytosquelette, un phénomène observé par l'augmentation des forces requises pour l'étirement de la membrane cellulaire. Ainsi, la présente étude montre qu'une cellule peut subir des modifications importantes au niveau de ses propriétés mécaniques suivant son activation par différents agonistes, ce qui peut avoir des conséquences directes sur certaines fonctions physiologiques dépendantes des propriétés mécaniques des vaisseaux. En effet, ces changements observés au niveau de la cellule pourraient, entre autres, contribuer au contrôle du diamètre et de la compliance des capillaires, à l'adhésion des cellules inflammatoires ainsi que modifier la perception de stimuli mécaniques par les cellules endothéliales.
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Arbin, Valérie. "Effets de la bradykinine, de l'acétylcholine et du nitroprussiate de sodium sur l'hémodynamique régionale chez le rat diabétique." Paris 5, 1998. http://www.theses.fr/1998PA05P095.
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HECQUET, CLAUDIE. "Activation proteolytique du recepteur b 2 humain de la bradykinine par la kallicreine et d'autres proteases a serine." Paris 6, 2001. http://www.theses.fr/2001PA066312.
Full textAbstract:
L'objectif de la presente recherche etait de demontrer l'activation directe du recepteur b 2 humain de la bradykinine par la kallicreine et d'autres proteases a serine. Le systeme kallicreine-kinine joue d'importants roles dans les fonctions cardiovasculaires et renales. Toutefois les actions physiologiques et pathologiques de la kallicreine ont ete attribuees a la liberation des peptides vasoactifs, les kinines, a partir des precurseurs kininogenes (bhoola et al. , 1992). La validite de cette hypothese a ete testee et les resultats ont prouve que les kallicreines non seulement liberent les kinines a partir du substrat kininogene mais aussi agissent directement sur le recepteur b 2 humain de la bradykinine. Les actions des proteases a serine ont ete examinees sur des cultures de cellules primaires cho (chinese hamster ovary cells), hek293 (human embryonic kidney cells) ou mdck (madin darby canine kidney cells) stablement transfectees avec le recepteur b 2 de la bradykinine et sur les cellules bpae (bovine pulmonary artery endothelial cells) exprimant constitutivement le recepteur. Afin de determiner le(s) site(s) potentiel(s) de clivage, l'effet de la kallicreine a ete teste sur une construction du recepteur b 2 de la bradykinine delete de ses 19 acides amines n-terminaux, le lys 1 9 inclus, et sur des constructions du recepteur b 2 ponctuellement mutes aux k172t, r270g et r281g. L'affinite de la kallicreine pour le recepteur b 2 de la bradykinine a ete davantage investiguee par l'utilisation de radioligands. Il est tres probable que le recepteur b 2 de la bradykinine appartienne a un nouveau groupe de recepteurs actives par les proteases a serine. Le role direct de la kallicreine dans l'activation du recepteur b 2 pourrait etre d'une importance clinique qui puisse mener au developpement de nouveaux medicaments cibles.
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PIZARD, ANNE. "Analyses des relations structure-fonction et des mecanismes de regulation du recepteur b 2 humain de la bradykinine." Paris 6, 1999. http://www.theses.fr/1999PA066405.
Full textAbstract:
La bradykinine (bk) exerce une action vasodilatatrice puissante, dependante de l'endothelium, via le recepteur a sept domaines transmembranaires couple aux proteines g de type b 2. L'activation de ce dernier par la bk est soumise a desensibilisation. Nous avons etudie les mecanismes moleculaires responsables de cette desensibilisation et de facon plus generale les modifications structurales et fonctionnelles du recepteur dues a la fixation des ligands. Le travail a consiste en la caracterisation pharmacologique et fonctionnelle du recepteur b 2 humain recombinant exprime dans des cellules cho. Ceci a permis la mise en evidence d'un phenomene particulier de desensibilisation dit de cooperativite negative dans la liaison des ligands sur le recepteur. Ce phenomene est fonction de la quantite de ligand mais ne necessite pas le couplage du recepteur car il s'observe avec des agonistes et antagonistes. Il resulte probablement d'une interaction entre les molecules de recepteur et contribuerait a limiter l'action de la bk. Nous avons aussi etudie les modifications structurales du recepteur induites par l'agoniste. L'utilisation de la mutagenese dirigee a permis de tester l'implication de motifs candidats dans les phenomenes de phosphorylation, d'internalisation, en particulier celle d'une sequence hautement conservee entre les especes riche en ser et thr situee dans la queue c-terminale. Des mutants de troncation, deletion et de mutation ponctuelle exprimes dans trois types cellulaires, ont permis d'identifier trois ser et deux thr de cette sequence comme etant les sites majeurs de phosphorylation. L'internalisation est liee a la phosphorylation de ces sites mais par contre la voie d'activation des map kinases est independante de ces deux mecanismes. L'etude de la palmitoylation a permis de montrer que le recepteur etait palmitoyle sur deux residus cysteines qui jouent un role inattendu dans la regulation du couplage en modifiant la sensibilite de la cellule a au moins un antagoniste qui devient agoniste sur le recepteur depalmitoyle par mutagenese dirigee. L'ensemble de ces observations montrent la complexite des mecanismes moleculaires et cellulaires impliques dans la regulation de l'activation des cellules par la bk et la terminaison de cette activite.
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Ding-Zhou, Li. "Contribution du monoxyde d'azote, du stress oxydatif et de la réaction inflammatoire dans les conséquences d'une ischémie cérébrale focale transitoire chez la souris." Paris 5, 2003. http://www.theses.fr/2003PA05P608.
Full textAbstract:
Dans un modèle d'ischémie cérébrale focale transitoire chez la souris, nous avons mis en évidence une surproduction de NO, un stress oxydatif et une réaction inflammatoire qui sont associés à la formation de l'infarctus, au déficit neurologique, à la rupture de la BHE et à la formation d'un œdème cérébral. Par la suite, nous avons montré qu'une stratégie anti-NO réduit le volume de l'infarctus, le déficit neurologique et la rupture de la BHE. En revanche, une stratégie anti-NOS1 associée à une stratégie anti-oxydante ainsi qu'une stratégie anti-inflammatoire et anti-œdémateuse réduisent non seulement les atteintes histologiques et fonctionnelles mais également la rupture de la BHE, l'œdème cérébral et la réaction inflammatoire. Ainsi, les stratégies visant la production de NO, le stress oxydatif et la réaction inflammatoire devraient constituer des cibles thérapeutiques potentielles pour le traitement des accidents vasculaires cérébraux<br>In a model of transient focal cerebral ischemia in mice, we have shown that the production of NO and reactive oxygen species (ROS), and inflammatory reaction were associated with the increase of the infarct size, the neurological deficit, the disruption of the blood-brain barrier (BBB) and the formation of the cerebral edema. Then, we have demonstrated that a strategy anti-NO decreased the infart size, the neurological deficit and the BBB disruption but no effect on edema and neutrophil infiltration. However, a strategy anti-NOS1 associated with a strategy anti-oxidant as well as a strategy anti-edema and anti-inflammatory reduced not only infart size and neurological deficit but also the BBB disruption, the cerebral edema and the inflammatory reaction. Taken together, strategies aiming at the production of NO and ROS and inflammatory reaction appear as a promising approach in the treatment of stroke
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Chalon, Stephan. "Dysfonction endothéliale veineuse induite par le tabac chez l'homme : approche pharmacologique." Paris 11, 2000. http://www.theses.fr/2000PA11T018.
Full textAbstract:
Une diminution de la relaxation endothelium-dépendante induite par des agents pharmacologiques a été identifiée chez les fumeurs in vivo en territoire artériel et in vitro sur préparation veineuse. Dans notre travail, la technique de la veine dorsale de la main a été employée afin d’explorer in vivo les mécanismes impliqués dans cette anomalie. La bradykinine (BK) dont les effets sont médiés essentiellement par le monoxyde d'azote (NO) et à un moindre degré par la prostacycline (PGb), a été utilisée comme agoniste endothélium-dépendant. Chez les fumeurs chroniques, nous montrons une diminution de la relaxation veineuse induite par la BK rapidement réversible (24h ou moins) après sevrage sans modification de la réponse endothélium indépendante. Le L-NMMA, un inhibiteur de la synthèse du NO, inhibe près de 50% de la veinodilatation BK-dépendante chez les non-fumeurs mais n'a qu'un effet modeste chez les fumeurs. La L-arginine, la vitamine C (deux antioxydants) ainsi que l'énalaprilate (inhibiteur de la conversion d'angiotensine I en angiotensine Il = AGIl) coadministrés individuellement avec la BK améliorent la relaxation endothélium-dépendante chez les fumeurs. Chez les non-fumeurs, l'administration locale de nicotine à des doses reproduisant les concentrations observées après avoir fumé une cigarette, est associée à une diminution de réponse à la BK. Des études réalisées avec lïndométacine pour bloquer la production de PGI2 montrent que cétte anomalie résulte principalement d'une diminution de la relaxation NO-dépendante. Compte-tenu des données de la littérature (effets antioxydants de la L-arginine, augmentation de la production de radicaux libres par l'AG Il), ces observations suggèrent que l'inactivation du NO par les radicaux libres est très probablement le mécanisme principal impliqué dans l’anomalie endothéliale veineuse chez les fumeurs. Sans être nécessairement extrapolables au territoire artériel, nos résultats suggèrent que le modèle de la veine dorsale peut être utilisé pour mieux comprendre les effets du tabac sur la fonction endothéliale in vivo.
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Nguyen, Thi Quynh Huong. "Insuffisance rénale chronique : épidémiologie de l'insuffisance rénale chronique chez l'enfant à l'Hôpital national pédiatrique de Hanoi et analyse histologique de l'expression du récepteur B1 de la bradykinine sur des biopsies de transplants rénaux." Toulouse 3, 2009. http://thesesups.ups-tlse.fr/918/.
Full textAbstract:
L'incidence de l'insuffisance rénale chronique terminale (IRCT) augmente régulièrement en France et dans l'ensemble des pays développés, représentant un problème majeur de santé publique. Cependant, comme dans la plupart des pays en voie de développement, des données épidémiologiques sur l'incidence des maladies rénales chroniques manquent fortement au Vietnam, surtout chez l'enfant. L'Hôpital National Pédiatrique de Hanoi est le seul centre de traitement des maladies rénales chroniques pour les enfants du Nord et du Centre du Vietnam. Ce travail a permis de mettre en évidence que l'incidence d'IRC chez l'enfant est de 5. 1 par million. Les enfants sont hospitalisés très tardivement et le taux de refus de traitement est très élevé, surtout dans les familles non couvertes par la sécurité sociale (39% chez les bénéficiaires contre 72% chez les non-bénéficiaires). Les patients en IRCT nécessitent un traitement de suppléance à la fois lourd et coûteux, la dialyse ou la transplantation. La transplantation rénale, quand elle est possible, est le meilleur traitement pour les patients atteints d'une IRCT. Cependant malgré les progrès et l'amélioration régulière de la survie des greffes rénales, la plupart des greffons développent à long terme une altération progressive de leur fonction causée par le développement et l'installation chronique d'une inflammation et d'une fibrose interstitielle. Les mécanismes du développement de la néphropathie chronique du greffon constituent un large domaine de recherche en uro-néphrologie. Le récepteur B1 de la bradykinine est un récepteur pro-inflammatoire, peu exprimé à l'état physiologique et induit lors de l'inflammation chronique. L'objectif de cette seconde partie est l'étude chez l'Homme des variations de l'expression du récepteur B1 de la bradykinine au cours des épisodes de rejets pouvant survenir dans la première année post-greffe. Ce travail montre que, chez ces patients, l'expression du RB1 est significativement corrélé au taux de créatininémie (µmol/l) (p<0. 05), à l'hypertension artérielle systolique (p<0. 05) et enfin, à l'inflammation interstitielle (p<0. 01). Ces résultats encourageants pourraient ainsi déboucher sur de nouvelles voies thérapeutiques dans les néphropathies chroniques d'allogreffe. Cette thèse axée sur deux thèmes majeurs de l'insuffisance rénale, l'épidémiologie et les mécanismes physiopathologiques a été réalisée en parallèle à l'Hôpital National Pédiatrique de Hanoi, Vietnam et à l'unité INSERM U858 de Toulouse, France<br>The incidence of end stage renal disease (ESRD) has steadily increased in France and in all developed countries, representing a major public health problem. However, as in most developing countries, epidemiological data on the incidence of chronic kidney disease are greatly lacking in Vietnam, especially in children. The National Paediatric Hospital in Hanoi is a unique centre for treating chronic kidney diseases of all children from northern and central Vietnam. This work has revealed that the incidence of chronic renal failure in children is 5. 1 per million. Children are admitted to hospital very late and the rate of refusal of treatment is very high, especially in families not covered by social security (39% among beneficiaries against 72% among non-beneficiaries). The ESRD patients need replacement therapy, dialysis or transplantation, Kidney transplantation, when possible, is the best treatment for patients with ESRD. But despite the progress and steady improvement in the survival of kidney transplants, most of them develop long-term progressive deterioration of function due to the development and installation of chronic inflammation and interstitial fibrosis. The mechanism of the development of chronic kidney graft is a broad field of research in uro-nephrology. The bradykinin B1-receptor (B1R) is a pro-inflammatory receptor, hardly expressed in physiological conditions and induced in a large variety of tissues during chronic inflammation. The objective of this second part is to study the variation of the B1R expression during the first year following kidney graft by using an immunohistological analysis approach. This work shows that in these patients, the B1R expression is significantly correlated to the rate of creatinine (p <0. 05), the systolic blood pressure (p <0. 05) and finally to interstitial inflammation (p <0. 01). These encouraging results could lead to new therapeutic strategies in chronic allograft nephropathy. This thesis carried out in parallel to the National Paediatric Hospital in Hanoi, Vietnam and INSERM 858 unity, Toulouse, France, focuses on two major fields of kidney failure: epidemiology and physiological mechanisms
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Blais, Paul-André. "Étude comparative des effets hypotenseurs de la bradykinine et de l'hémopressine chez le lapin, le rat et la souris." [S.l. : s.n.], 2006.
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Molimard, Mathieu. "Mécanisme d'action de la bradykinine sur les voies aériennes : application à l'analyse des effets protecteurs du furosémide dans l'asthme." Paris 5, 1994. http://www.theses.fr/1994PA05CD06.
Full textAbstract:
De nombreuses données de la littérature plaident pour l'implication des kinines dans la phytopathologie de l'asthme mais le mécanisme d'action complexe de ces dernières reste mal compris. S'il est bien établi que la bradykinine peut induire une bronchoconstriction chez l'asthmatique, il n'existerait pas jusqu'à ces dernières années de modèle de contraction des bronches humaines in vitro suffisamment fiable pour pouvoir en analyser les mécanisme d'action. Les études réalisées jusqu'ici n'avaient permis d'identifier que sur les voies aériennes d'animaux le rôle du récepteur B2, des prostaglandines et des fibres nerveuses sensitives dans l'action des kinines. L'effet protecteur du furosémide dans l'asthme pouvant, comme l'effet de la bradykinine, être lié à une interaction avec les prostaglandines ou avec les fibres C, l'étude de la contraction par la bradykinine des bronches humaines isolées nous a permis d'explorer parallèlement les mécanismes de l'effet du furosémide. Dans une première partie de notre thèse, nous avons mis au point un modèle de contraction des bronches humaines isolées de petit diamètre par la bradykinine. Nous avons pu ainsi montrer que l'effet obtenu est lié à la stimulation du récepteur B2 et, à l'aide d'un antagoniste du récepteur TP, le GR32191, que la contraction observée est la résultante de la libération de thromboxane A2 et de prostaglandines relaxantes. Cette synthèse de prostanoïdes est inhibée par la capsaïcine et le rouge de ruthénium ce qui pourrait faire évoquer un rôle des fibres C mais, à l'aide d'antagonistes des récepteurs NK1 et NK2, nous n'avons pu mettre en évidence la libération de neuropeptides. Nous avons montré que le furosémide inhibe la contraction des bronches humaines et de la trachée de Cobaye induite par la bradykinine. Sur la trachée de Cobaye, cette inhibition est levée par l'indométacine, faisant suspecter un rôle des protaglandines. Cependant, sur les cellules épithéliales de voies aériennes humaines en culture, le furosémide induit seulement une diminution de la synthèse des protaglandines E2 et F2. Sur les bronches est levée par l'indométacine, faisant su s. Sur les bronches humaines, nous avons montré que le furosémide exerce un antagonisme compétitif vis-à-vis du thromboxane A2 sur le récepteur TP qui pourrait être un des mécanismes de son effet dans l'asthme.
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Tabet, Yacine. "Relation entre les effets de la Bradykinine au niveau des bronchioles humaines et la synthèse endogène des époxy-éicosanoïdes." Mémoire, Université de Sherbrooke, 2013. http://hdl.handle.net/11143/6363.
Full textAbstract:
Les études des voies métaboliques de l'acide arachidonique ont permis de démontrer l'implication de plusieurs dérivés de ce lipide (leucotriènes et prostaglandines) dans certaines pathologies telles que l'asthme. Les époxy-éicosanoïdes (EET) ont été décrits comme ayant des effets anti-inflammatoires et broncho-relaxants importants et ils représentent une nouvelle cible thérapeutique potentielle. Plusieurs groupes de recherches ont permis d'élucider les mécanismes d'action par lesquels les EET ont leurs effets bénéfiques. Cependant, les connaissances sur cette voie spécifique ne sont pas complètes puisqu'à ce jour, nous ne savons pas quels stimuli endogènes modulent la synthèse et la dégradation de ces lipides. En raison de leurs effets hyperpolarisants sur les cellules musculaires lisses, principalement par l'activation des courants K[indice supérieur +], les EET ont été proposés à titre de facteur hyperpolarisant dérivé de l'épithélium (EpDHF). Il a également été démontré que la synthèse d'autres EpDHF, tels que le NO et la PGI?, est induite par l'action de la Bradykinine. Notre hypothèse de recherche était donc que les effets de la Bradykinine au niveau des bronchioles humaines sont en partie causés par la synthèse endogène des époxy-éicosanoïdes. Le but du projet était, d'une part de démontrer la relation potentielle entre l'action de la BK et la synthèse des EET et, d'autre part de mettre au point un nouveau modèle d'hyperréactivité bronchique pour mieux caractériser les effets des EET. De façon spécifique, les objectifs étaient de : 1) comparer les effets relaxant de la BK à ceux du 14,15-EET sur des bronchioles humaines en présence ou non d'inhibiteurs spécifiques, 2) quantifier l'effet de la réduction de la biodisponibilité des EET sur les effets électrophysiologiques de la BK au niveau des cellules musculaires lisses et épithéliales, 3) caractériser l'effet d'un prétraitement à l'IL-1? ou à l'IL-13 sur la réactivité bronchique à différents agents pharmacologiques et 4) déterminer l'effet d'un prétraitement à la 15(R)-épi-Lipoxine A? sur l'hyperréactivité bronchique induite au TNF?. Les résultats obtenus nous indiquent que la BK et le 14,15-EET induisent le même cours et le même niveau de relaxation. De plus, l'utilisation d'inhibiteurs qui interagissent avec la biodisponibilité et les effets des EET réduisent significativement les effets relaxants et hyperpolarisants de la BK. Tous ces résultats nous indiquent qu'il existerait une relation entre l'action de la BK et la synthèse d'EET endogènes au niveau de bronchioles humaines. Les données que nous avons obtenues indiquent que l'IL-13, mais pas l'IL-1?, suite à un prétraitement de 48h induit un statut d'hyperréactivité bronchique à différents agents pharmacologiques. Nous avons démontré qu'un prétraitement à la Lipoxine A? permet d’abolir l'hyperréactivité bronchique induite par le TNF?. La modulation de la biodisponibilité des lipides anti-inflammatoires endogènes, tels que les EET ou la Lipoxine A?, s'avère une option potentielle dans le traitement de l'asthme. [symboles non conformes]
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Blais, Paul-André. "Étude comparative des effets hypotenseurs de la bradykinine et de l'hémopressine chez le lapin, le rat et la souris." Mémoire, Université de Sherbrooke, 2006. http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/3835.
Full textAbstract:
L'hémopressine (HP), un nonapeptide bioactif dérivé de la chaîne alpha de l'hémoglobine, a été mise en évidence par le groupe de Rioli et al. (2003). Lorsque administré par voie intraveineuse chez le rat anesthésié, ce peptide produit un effet hypotenseur semblable à celui de la bradykinine (BK). Il a également été démontré que l'hémopressine était métabolisée in vitro et in vivo par plusieurs peptidases dont l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA). Dans l'étude qui suit, nous avons approfondi les données recueillies par Rioli et al. en étudiant notamment (i) la cinétique de dégradation de HP et BK par FECA purifiée de poumon de lapin et (ii) les effets hémodynamiques de HP et BK suite à leur administration intraveineuse (i.v.) et intra-artérielle (i.a.) chez les modèles animaux du lapin, du rat et de la souris. Nos résultats démontrent que l'HP et la BK sont hydrolysées par l'ECA in vitro et que leurs vitesses de dégradation sont différentes. La BK (0,1 nmole/kg) et l'HP (10-100 nmoles/kg), engendrent une hypotension transitoire dans tous les modèles animaux étudiés. Cependant, sur une base équimolaire, les réponses à l'HP étaient beaucoup plus faibles (10-200 fois) que celles produites par la BK. De plus, les effets hypotenseurs de l'HP administrée par voie i.v. ou i.a. étaient équivalents, quelle que soit la dose utilisée. Parallèlement, chez le lapin, la réponse à l'HP n'était pas potentialisée par le captopril (100 [micro]g/kg). Cela suggère que, contrairement à la BK, l'HP n'est pas susceptible à l'inactivation cardiaque/pulmonaire. Le prétraitement des lapins avec le HOE 140, un antagoniste spécifique du récepteur B[indice inférieur 2] des kinines, n'est pas parvenu pas à inhiber l'activité biologique de l'HP. Seule l'injection i.v. de lipopolysaccharide (LPS) bactérien, un agent connu pour entraîner une réponse inflammatoire systémique chez l'hôte (cinq heures avant la chirurgie) s'est avéré efficace pour potentialiser l'effet hypotenseur de l'HP. L'hémopressine agirait donc comme un faible agent hypotenseur dont la réponse ne passe pas par l'activation du récepteur B[indice inférieur 2] des kinines, mais plutôt par un récepteur dont son expression et/ou celle des composantes de sa voie de signalisation sont augmentées par le LPS.