Dissertations / Theses on the topic 'Càncer de cap i coll'

- Contribucions i coneixements nous que aporta la tesi: Es tracta d’un estudi epidemiològic descriptiu de les neoplàsies malignes de cap i coll a la demarcació de Tarragona (609.673 habitants l’any 2001). S’analitza la incidència, la mortalitat, la supervivència i la prevalença en base poblacional de les 3.507 neoplàsies de cap i coll del Registre de Càncer de Tarragona, durant el període 1980-2005 (609 càncers de llavi, 410 de llengua, 374 de cavitat oral, 142 de glàndules salivals, 140 d’amígdala, 118 de nasofaringe, 239 d’hipofaringe, 122 d’altres llocs de la cavitat oral i faringe, 87 de cavitats nasals i sins paranasals i 1.266 de laringe). - Metodologia emprada: S’ha utilitzat la metodologia pròpia dels registres de càncer de base poblacional seguint els criteris de la International Agency for Research on Cancer (IARC), per assegurar tant una bona cobertura dels casos com una bona precisió de les dades. S’avaluen els índexs de qualitat estàndard que resulten adequats pel al conjunt i per a cadascuna de les localitzacions. - Resultats S’ha estudiat la tendència temporal de la incidència i la seva projecció a 2010 i 2015. Tots els resultats estan referits pel total dels càncers de cap i coll i per a cadascuna de les 10 localitzacions. Destaca la taxa ajustada d’incidència del càncer de laringe en homes que és de les més altes del món. S’han fet comparacions internacionals de la incidència i de la supervivència. La supervivència s’ha mantingut estable i és similar a la del conjunt d’Europa. - Conclusions més rellevants: Les principals conclusions han estat que les neoplàsies de cap i coll mostren un patró epidemiològic occidentalitzat, similar especialment al sud d’Europa. Hi ha una reducció global en la tendència temporal de la incidència en els homes que es correlaciona amb la disminució del tabaquisme. S’observa un augment en localitzacions com l’amígdala que es correlaciona amb l’exposició al virus del papil=loma humà. Malgrat les millores diagnòstiques i terapèutiques dels últims anys, igual que a Europa, no s’observa una millora significativa de la supervivència relativa en base poblacional a Tarragona. - Comunicacions a congressos: Laryngeal cancer in Tarragona cancer registry (TCR) Spain. Relative survival by age and stage (pòster). E. Mur, M. Bonet, A. Ameijide, T. Bonfill, J. Borràs. 3rd International Conference on Innovative Approaches in Head & Neck Oncology. Barcelona, febrer de 2011
This is a descriptive epidemiological study of head and neck malignancies in Tarragona province (609,673 inhabitants in 2001). Data of population-based incidence, mortality, survival and prevalence, were analyzed concerning 3,507 head and neck malignancies recorded in the Tarragona Cancer Registry during the period 1980 to 2005 (609 lip cancer, 410 tongue, 374 oral cavity, 142 salivary glands, 140 tonsil, 118 nasopharyngeal, 239 hypopharyngeal, 122 others of oral cavity and pharynx, 87 nasal cavities and sinus and 1,266 laryngeal cancer). The methodology of population-based cancer registries has been applied, following the criteria of the International Agency for Research on Cancer (IARC), in order to ensure both completeness and accuracy of data. Evaluation of the standard quality indices showed that they were appropriate for the anatomical sites studied, both individually and collectively. The temporal trend in incidence has been studied and its projection to 2010 and 2015 estimated. Results are referred by total head and neck and by one out of every ten localizations. It is emphasized that the age-adjusted incidence rate of laryngeal cancer in men is one of the highest in the world. International comparisons of the incidence and survival have been made. The survival rate has remained stable, and is similar to the rest of Europe The main conclusions are that the head and neck malignancies in Tarragona show a westernized epidemiological pattern, similar to Southern Europe. There is an overall reduction in the time trend of incidence in men, correlated with the reduction in tobacco consumption. The increasing trend in sites such as tonsil, has been correlated with the exposure to human papilloma virus. As in the rest of Europe, improvements in population-based relative survival was not observed, despite diagnostic and therapeutic advances in recent years.

El carcinoma escatós de cap i coll (CECC) és el tipus histològic més comú en les neoplàsies de cap i coll. El 60% dels pacients amb CECC es diagnostiquen en un estadi avançat, fet que empitjora el pronòstic. La taxa de supervivència en tumors en estadi avançat es manté al voltant del 50%. Aquestes són xifres similars a les de fa 30 anys. A l’any 2000 Hanahan et al. van descriure les sis característiques o capacitats biològiques adquirides del càncer, una d’elles era la capacitat de Neoangiogènesi i en base a aquesta característica i a la necessitat de detecció precoç del càncer es va desenvolupar la Llum de Banda Estreta (LBE). La LBE és una tecnologia que fa servir filtres òptics en la llum blanca (LB) i selecciona només 415 nm (llum blava) i 540 nm (llum verda), les dues longituds d’ona que absorbeix l’hemoglobina. La hipòtesi principal és que la tècnica endoscòpica LBE és una tècnica fiable que millora la capacitat diagnòstica i de seguiment de lesions malignes i premalignes de cap i coll. Els objectius primaris són determinar el valor de la LBE en el diagnòstic i seguiment de lesions malignes i premalignes de cap i coll i avaluar la consistència de la tècnica LBE mitjançant l’estudi de la concordança inter i intraobservador en la valoració de lesions de cap i coll. Per tal d’assolir aquest objectiu es van realitzar tres estudis amb els següents materials i mètodes. En el primer estudi es van avaluar quatre-centes vuitanta lesions amb endoscòpia amb LB i LBE previ a realitzar biòpsia/exèresi de la lesió. Per altra banda es va realitzar seguiment de cent cinquanta-una lesions sense biòpsia. Es va calcular la supervivència lliure de malaltia i es va analitzar la corba d’aprenentatge. En el segon estudi es van avaluar cinc-centes trenta lesions de cap i coll amb LB seguit de LBE. Posteriorment es va realitzar una biòpsia i es van estudiar els falsos positius i falsos negatius de la tècnica. En el tercer estudi es van recollir vuitanta-set imatges de lesions de cap i coll amb LB i LBE. Un grup de 3 otorrinolaringòlegs experimentats i un de 3 estudiants de medicina van avaluar les imatges després d’una breu formació. No se’ls va proporcionar informació addicional dels pacients. A les tres setmanes es va repetir el mateix protocol. Es va calcular la concordança inter i intraobservador amb l’índex kappa. Els resultats derivats dels tres estudis són: la precisió diagnòstica global va millorar de 74.1% amb LB a 88.9% amb LBE. Aquesta millora era rellevant en totes les sublocalitzacions. La precisió del LBE augmentava de manera significativa amb l’experiència (àrea sota la corba de >0.9). Després d’un seguiment de 25 mesos, 14 de 151 lesions (9,3%) van progressar a carcinoma. La taxa de supervivència lliure de carcinoma eren significativament diferents entre les lesions considerades benignes/displàsia lleu versus aquelles que es presentaven com displàsia moderada/severa (88,9% vs 73.5%; P = 0,018). Els falsos negatius (7,36%) estaven representats per carcinomes escatosos submucosos i tumors no escatosos. Entre les 25 lesions no escatoses el 72% no mostrava cap patró vascular sospitós amb LBE. Els falsos positius (6,04%) eren sobretot canvis mucosos post RDT, úlceres i infeccions. Pel que fa als papil·lomes la precisió diagnòstica arribava als 95,32%, tot i que aquells casos amb displàsia eren difícils de distingir del CECC. La concordança intraobservador amb LBE era substancial (κ = 0,62), millor que amb LB sola que era moderada (κ =0,57) en ambdós grups. La concordança interobservador era moderada amb LB (κ = 0,58) i substancial amb LBE (κ = 0,63). Ambdós grups van millorar la concordança intraobservador i interobservador amb la implementació de la LBE. Les conclusions generals d’aquesta tesi doctoral són que la LBE va proporcionar una millor precisió que la LB i mostrava gran utilitat en el seguiment de lesions premalignes. Que la LBE associada a la LB millora la precisió diagnòstica però no totes les lesions es poden avaluar amb els patrons definits fins ara. Una anamnesi precisa és obligatòria, perquè, en alguns casos, pot ser més rellevant que el patró LBE. I, finalment, que la concordança intra i interobservador de la LBE per l’avaluació de lesions de cap i coll és substancial i millora els resultats de la LB aïllada tant en professionals com en estudiants.
Narrow band imaging (NBI) in combination with white light endoscopy (WLE) is an endoscopic technique that identifies changes in the vascular patterns of the mucosa. The purpose of this study was to evaluate the value of narrow band imaging (NBI) examination in the office for the diagnosis and follow-up of upper airway premalignant and malignant lesions. Four hundred eighty lesions were evaluated with white light endoscopy (WLE) and NBI before a biopsy/excision. Additionally, 151 premalignant lesions were followed up without proven biopsy. Carcinoma-free survival was calculated. The learning curve was analyzed. Overall, the accuracy improved from 74.1% with WLE to 88.9% with NBI, being relevant in all anatomic subsites. The accuracy of NBI increased significantly with increasing experience (area under the curve [AUC] >0.9). After a follow-up of 25 months, 14 of 151 lesions (9.3%) converted into carcinoma. The 4-year carcinoma-free survival rate was 86.4%. The 4-year carcinoma-free survival rate differed significantly between lesions classified as benign/mild dysplasia versus those presenting as moderate/severe dysplasia (88.9% vs 73.5%; P 5 .018). After that, in a second study, we evaluated the characteristics of the falsenegative and false positive cases. Five hundred thirty lesions of the upper airways were evaluated. The WLE was followed by NBI examination before performing a biopsy. The false negative lesions (7.36%) were represented by submucosal and non-SCC tumors. Among the 25 non-SCC tumors, 72% did not show any suspicious vascular pattern under NBI. The false-positive lesions (6.04%) were mainly represented by postradiotherapy mucosal changes, ulcers, and infections. Regarding papillomas, NBI accuracy reached 95.32%, although cases with dysplasia were difficult to distinguish from SCC. Finally in the third study we assessed the intra and interobserver agreement of NBI and WLE at the office, under local anaesthesia, by either experienced or non-experienced observers. Eighty-seven images of head and neck lesions were routinely collected under WLE and NBI. A group of three experienced otolaryngologists and three medical students assessed the images after a brief training. No additional patient nformation was provided. The same protocol was repeated after three weeks. NBI intraobserver agreement was substantial (κ = 0.62) and better than with WLE alone, which was moderate (κ = 0.57) in both groups. Interobserver agreement was moderate with WLE (κ = 0.58) and substantial with NBI (κ = 0.63). Both groups improved intraobserver and interobserver agreement with the implementation of NBI. In summary, NBI provided a greater accuracy than WLE and showed promising usefulness for the follow-up of premalignant lesions., however, not all lesions were ideally evaluated with current defined patterns. An accurate anamnesis is mandatory, Finally, intra and interobserver agreement with NBI for the evaluation of head and neck lesions are substantial, and improve the results of WLE alone in both, professionals and trainees

En aquesta tesi s’estudien les implicacions dosimètriques que comporten els canvis anatòmics que pateixen els pacients afectats de càncer de cap i coll (CCC) durant el tractament de radioteràpia (RT). L’estudi es realitza per a la tècnica convencional conformada en 3D (3DCRT) i per a la tècnica amb feixos d’intensitat modulada (IMRT). S’analitzen un nombre important d’òrgans de risc que no han estat estudiats prèviament. Addicionalment, per al grup de pacients tractats amb IMRT, s’investiguen de forma individualitzada les variables dosimètriques que presenten desviacions importants. Finalment es valora si la replanificació del tractament és un bona eina per restablir les característiques dosimètriques de la planificació inicial. En l’estudi s’han inclòs 28 pacients diagnosticats de carcinoma escamós de cap i coll localment avançat, dels quals 12 es van tractar amb 3DCRT i 16 amb IMRT. L’àrea de tractament abastava el tumor primari més les cadenes cervicals i supraclaviculars bilaterals. La metodologia s’ha dissenyat de forma que a les sessions número quinze i vint-i-cinc, s’adquirien noves imatges TC del pacient. Sobre aquestes noves imatges TC s’han adaptat manualment totes les estructures delimitades en la TC de planificació inicial, i s’ha calculat la distribució dosimètrica corresponent al pla d’irradiació amb el que s’estava tractant al pacient. S’han analitzat les dades del histograma dosi-volum corresponents a les dosimetries en cada una de les TC. A tots els pacients se’ls ha fet un control de pes setmanal. En la segona part, s’estudia de forma individualitzada el grup de pacients tractats amb IMRT. S’analitza si les distribucions dosimètriques calculades a les TC preses durant el tractament superen les restriccions establertes inicialment o si sobrepassen entre el -5% i +10% els valors calculats inicialment. En els casos que han superat algun dels límits de variabilitat, s’ha adaptat la dosimetria de la TC corresponent mitjançant l’optimització de les fluències dels camps d’irradiació del pla de tractament inicial. Els dos grups de pacients han presentat canvis anatòmics similars, aquests han consistit en pèrdua de pes i reducció de volum de les següents estructures; la zona de tractament, els volums de tractament i les paròtides. Les variables pes i volum comprés dins la zona de tractament han mostrat correlació, la qual cosa implica que el pes pot actuar com a factor pronòstic alhora d’identificar pacients que experimenten canvis importants en la zona de tractament. S’ha posat de manifest que les variacions dosimètriques comprometen la validesa de la distribució de dosi inicial de forma més rellevant en el grup d’IMRT. Primerament perquè els volums de tractament presenten pèrdua de cobertura dosimètrica únicament en el grup d’IMRT i addicionalment perquè els discrets increments de dosi mesurats als òrgans de risc comprometen els beneficis que la tècnica d’IMRT aporta. En l’estudi individualitzat del grup d’IMRT s’evidencia que els motius principals que indiquen que cal adaptar la planificació inicial son; en primer lloc la pèrdua de cobertura dosimètrica dels volum de tractament, seguit de l’increment de dosi a les paròtides i finalment l’augment de dosi absorbida a altres òrgans de risc com els llavis, cavitat oral i glotis. Les reduccions de cobertura dosimètrica als volums de tractament i els increments de dosi als OAR es detecten majoritàriament a la TC2. Per tant, fer una TC cap a la sessió número quinze permetrà identificar la majoria de casos que es podrien beneficiar d’una RT adaptativa. Finalment s’ha comprovat que la replanificació basada en l’optimització de les fluències dels camps de tractament inicials permet adaptar la distribució de dosi als canvis anatòmics i així aconseguir restablir les mateixes restriccions dosimètriques que s’assolien en la planificació inicial.
This thesis examines the dose implications related to anatomical changes experienced by patients with head and neck cancer (HNC) during radiation therapy (RT). The study is carried out for both conventional 3D conformal (3DCRT) and intensity modulated (IMRT) techniques. We have analyzed a large number of organs at risk, some of which have not been previously studied. Additionally, dose variables showing important variations were individually investigated for the group of patients treated with IMRT. Finally, we assessed whether treatment replanning is a good tool to restore the initial planning dose characteristics. The study included 28 patients diagnosed with locally advanced head and neck squamous cell carcinoma, 12 of whom were treated with 3DCRT and 16 with IMRT. The treatment area included the primary tumor in addition to the cervical and supraclavicular bilateral nodes. The methodology was designed to acquire new CT images of the patient in sessions number fifteen and twenty-five, approximately corresponding to the third and fifth week of treatment. The contours of the treatment volumes and the organs at risk defined in the initial planning CT were manually adjusted on these new CT images, followed by a dose distribution calculation corresponding to initial plan with which the patient is being treated. We analyzed data from the dose-volume histograms corresponding to dosimetry studies in each CT. Weight was recorded weekly for all patients. In the second part of the thesis, an individual study of patients treated with IMRT was made. Dose distributions calculated on CT’s taken during treatment were analyzed when the initial dose restrictions were exceeded or if variations less than -5% or above +10% with respect to the initial calculated values existed. When variability limits were exceeded, the corresponding CT dosimetry was adapted by optimizing field irradiation fluencies from initial treatment plan. Both groups of patients presented similar anatomical changes, including weight loss and reduction in volume of the following structures, namely the treatment area, the treatment volumes and the parotids. The weight and volume within the treatment area variables showed correlation. Implying that weight can also act as a prognostic factor to identify which patients may experience important changes in the treatment area. It has been shown that dose variations compromise the validity of the initial dose distribution to a greater extent in the IMRT group. This arises primarily because the treatment volumes exhibited coverage loss only in the IMRT group and additionally, because discrete measured dose increments to the organs at risk jeopardize the benefits that the IMRT technique provides. The individualized study of the IMRT group shows that the main factors indicating a need for initial planning modification: loss of dose coverage for the treatment volume, dose increases to the parotid glands and finally the absorbed dose increase to other organs at risk such as lips, the oral cavity and middle neck structures. Loss of dose coverage in treatment volumes together with dose increases to the OAR are detected mainly in TC2. Acquiring a TC at 15th fraction will therefore identify most cases that could benefit from adaptive RT. Finally, we have shown that replanning based on the optimization of initial field fluencies allow us to adapt the dose distribution to anatomical changes and thus achieve the same dose constraints reached in the initial plan.

Antecedents: Radioteràpia i cisplatí concomitants poden obtenir un alt control loco-regional i supervivència al càncer de cap i coll (CCC) localment avançat, particularment a la orofaringe, en casos VPH positius i en no fumadors. Diverses revisions recents qüestionen el paper de cetuximab i radioteràpia en aquesta població, suggerint resultats inferiors, cosa que requereix confirmació addicional. El CCC VPH negatiu sembla obtenir encara pitjors resultats amb les estratègies vigents. Aquest treball investiga les associacions existents entre la informació clínica de llarg seguiment d'una cohort de CCC localment avançat i la relacionada amb la senyalització de HER3 i PI3K/mTOR en aquesta mostra. Material i mètodes: S'han avaluat 106 casos tractats amb radioteràpia i cisplatí (n=70) o anti-EGFR (n=36). En 84 d'aquests casos s'ha pogut avaluar l'estat VPH, i 46 tenien material suficient per l'estudi de marcadors. Els resultats s'han analitzat amb el mètode de Kaplan-Meier, el model de Cox i metodologia de riscos competitius. Resultats: El factor més influent en els resultats clínics ha estat el fàrmac administrat, amb diferències clares en tots els paràmetres avaluats (FLR, SLP, SG i SE). Mentre els resultats obtinguts amb cisplatí són similars als d'altres sèries les dades amb anti-EGFR són bastant inferiors. Confirma l'aspecte rellevant de l'efecte dels anti-EGFR en la FLR, essent aquesta la causa més rellevant de fallida a distància. Val a dir que una majoria àmplia d'aquesta mostra era VPHneg , que la presència de tumors d'orofaringe no era massa alta, i que la presència de tumors T4 i fumadors era bastant superior a la d'altres sèries. Pel que fa als marcadors avaluats, indiquen que la ruta PI3K/mTOR és biològicament activa i que s'associa a pitjor pronòstic; que pS6, un element distal d'aquesta ruta, podria ser un indicador d'activitat; la baixa presència de mutacions de PIK3CA (molts casos són VPH negatius); la potencial implicació de HER3 com a mecanisme compensatori; i la disfunció de p53. Conclusions: Els resultats han estat clarament millors, tot i que subòptims, amb radioteràpia i cisplatí en una mostra predominantment VPH negativa. És necessari seguir investigant la millor manera d'integrar els agents anti-EGFR en aquests tumors. Seria d'interès poder avaluar l'efecte clínic del bloqueig de mTOR i de HER3, i la utilitat de pS6 com a marcador d'activitat al CCC VPH negatiu.
Background: Concomitant radiation and cisplatin can achieve high loco-regional control and survival in locally advanced head and neck cancer (HNC), particularly in the oropharynx, in HPV-positive tumors and non-smokers. Recent publications challenge the role of cetuximab plus radiation in this population suggesting inferior outcomes, which needs to be further confirmed. HPV-negative HNC seems to do far worse with current strategies. This study evaluates potential associations between long-term clinical data of a locally advanced HNC cohort and HER3-PI3K/mTOR signaling in that cohort. Material and Methods: 106 HNC patients received definitive treatment with radiation and cisplatin (n=70) or anti-EGFR monoclonal antibody (n=36). 84 patients had tissue available for HPV analysis, and 46 for the biomarker study. Outcomes were analyzed by the Kaplan-Meier method, Cox model and competing risks analysis tools. Results: The strongest factor influencing clinical outcome was the concomitant systemic treatment administered, with significant differences in all the endpoints evaluated (loco-regional failure, progression-free survival, overall survival, specific survival). While cisplatin obtained similar outcomes to those in other series, results with anti-EGFR were clearly inferior. This adds to evidence that anti-EGFR contribute to loco-regional failure (LRF), being LRF the main cause of distant failure. Key characteristics in this sample were: mostly HPV-negative tumors, moderate number of oropharynx cancers, and major presence of T4 tumors and smokers. With regard to biomarkers, PI3K/mTOR signaling is active and confers worse prognosis; pS6 (downstream of this pathway) may indicate an active signaling state; low presence of PIK3CA mutations (being most HPV-negative); potential role of HER3 as a compensatory mechanism; and p53 dysfunction. Conclusions: Radiation and cisplatin achieved better outcomes in this study, being suboptimal and in a predominantly HPV-negative sample. Aditional efforts are needed to best integrate anti-EGFR agents in HNC. Exploratory analyses suggest that mTOR and HER3 blockade may positively affect clinical outcome in HPV-negative HNC.

El carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello es una neoplasia maligna que deriva del epitelio escamoso y se caracteriza por su etiopatogenia multifactorial. A pesar de que el tabaco y el alcohol son los factores de riesgo más extendidos, actualmente es también reconocida la relación del virus papiloma humano (VPH) con el carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC), aunque su impacto real aún está en estudio. Su incidencia, pronóstico e implicaciones terapéuticas permanecen todavía en controversia. Por ello, hemos desarrollado el presente estudio a fin de demostrar la relación del VPH con el CECC, el cual consiste en la valoración de 156 pacientes tratados en la Unidad de Oncología de Cabeza y Cuello del Hospital Vall d’Hebron desde noviembre de 2009 hasta diciembre de 2010. Se han recogido los datos epidemiológicos, clínicos e histológicos de cada paciente, se han agrupado los pacientes según el resultado para el VPH y a continuación se han comparado estadísticamente los dos grupos. Los resultados han demostrado que el CECC VPH+ es más frecuente en orofaringe, que los hombres tienen más incidencia de estos tumores, que son pacientes más jóvenes y menos fumadores y/o bebedores, que tienen más afectación ganglionar cervical (N2) y que los positivos con tinción inmunohistoquímica a p16 tienen mejor pronóstico. En conclusión, nuestro estudio ha reflejado una relación epidemiológica entre el CECC y el VPH, y que el perfil del paciente VPH+ difiere del clásico paciente fumador y/o bebedor. A partir del estudio, sugerimos un protocolo de detección de VPH en pacientes diagnosticados de CECC.
Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (HNSCC) is a malignancy derived from squamous epithelium and is characterized by its multifactorial etiology. Although tobacco and alcohol are the most common risk factors, it is now also accepted the relationship between human papilloma virus (HPV) and HNSCC. Its true impact is still under study; its incidence, prognosis and therapeutic implications are still in dispute. Therefore, we have developed this study to demonstrate the relationship between HPV and HNSCC, which assesses 156 patients treated in the Head and Neck Oncology Unit at the Vall d'Hebron Hospital from November 2009 to December 2010. We collected epidemiological, clinical and histological data of each patient. Patients were grouped according to the result to HPV, and then both groups were statistically compared. It has been shown that HNSCC HPV + are more frequent in the oropharynx, men have a higher incidence of these tumours, patients are younger and usually less smokers and / or drinkers, they have a higher cervical lymph node stage (N2) and patients with positive p16 staining have better prognosis. In conclusion, our study indicates an epidemiological link between HPV and HNSCC. Furthermore, +HPV patient’s profile differs from the classical profile of the smoker and / or drinker patient. From the study, we suggest a HPV detection protocol for patients diagnosed with HNSCC.

Introducció: Els protocols de preservació d'òrgan s'han instaurat com el tractament d'elecció en molts carcinomes escatosos de cap i coll amb el doble objectiu d'eliminar la patologia oncològica i d'evitar l'exèresi quirúrgica de l'òrgan afectat.
Actualment existeix una manca d'acord en el maneig de les àrees ganglionars cervicals després de tractament de preservació d'òrgan en els pacients amb metàstasis regionals avançades al diagnòstic inicial.
Objectius: Es va realitzar un treball amb dos objectius principals. El primer va ser valorar el millor tractament per a aquests pacients. El segon objectiu va ser l'avaluació de la existència d'una relació entre la resposta ganglionar al tractament i el control local de la malaltia.
Material i mètodes: Per al primer objectiu es va dur a terme una revisió en 657 malalts amb carcinoma escatós de cap i coll i adenopaties al diagnòstic inicial sotmesos a tractament conservador d'òrgan entre 1985 i 2005.
Per al segon objectiu del treball es van revisar 134 pacients amb càncer de cap i coll amb metàstasis cervicals en el moment del diagnòstic sotmesos a seqüència terapèutica de preservació d'òrgan que va incloure buidament cervical i amb resposta completa a nivell local a la fi del tractament.
Resultats: La supervivència lliure de malaltia regional als 5 anys pels pacients tractats únicament amb radioteràpia va ser del 63.1% i pels pacients que van seguir tractament ganglionar amb cirurgia i radioteràpia del 69.1%, tot i que aquest últim grup inicialment presenta un pitjor pronòstic. La presència de metàstasis regionals avançades al diagnòstic, la no resposta completa a la quimioteràpia d'inducció, i la no inclusió de cirurgia en el protocol de tractament van actuar com a factors de risc independents per a la recidiva regional de la malaltia.
La presència de restes tumorals en el buidament cervical post tractament conservador es va mostrar com a factor de risc per a la presència de recidiva local, i va donar un empitjorament en la supervivència als 5 anys.
Conclusions: En els malalts amb metàstasis regionals avançades el tractament amb millors resultats en el control regional inclou la realització de cirurgia ganglionar. La presència de restes tumorals a nivell regional influeix en el control local de la malaltia.
Introduction: Organ preservation protocols for the treatment of many head and neck cancers have two main objectives: to treat the disease and to avoid surgical excision of the affected organ. However, there is no consensus concerning management of cervical node metastases following conservative treatment in patients with advanced regional metastases at diagnosis.
Objectives: The present study had two main objectives. The first was to evaluate the best treatment for these patients, and the second was to determine the relationship between response to treatment and local control of the pathology.
Methods: For the first objective we reviewed 657 head and neck cancer patients who had cervical metastases at time of diagnosis and were treated with an organ preservation protocol between 1985 and 2005.
For the second objective we reviewed 134 head and neck cancer patients with cervical metastases at time of diagnosis who were treated with an organ preservation protocol and had complete local response and neck disection after the non-surgical treatment.
Results: Regional relapse-free survival at 5 years for radiotherapy only patients was 63.1%, and for the radiotherapy plus surgery patients it was 69. 1. The second group was diagnosed with more advanced regional pathology, so their initial prognosis was worse than in the first group. Advanced regional metastases, non-complete chemotherapy response and no neck dissection were independent risk factors for regional relapse.
The finding of cancer cells in the neck dissection analysis was a risk factor for local relapse. These patients had a worse 5-year survival than patients without cancer cells in the neck nodes.
Conclusions: Patients with advanced regional metastases had better regional control with neck dissection plus radiotherapy than patients with radiotherapy alone. Cancer cells in the neck dissection after preservation protocol influenced local control of head and neck cancers.

Per aprofundir en les causes genètiques de l’anèmia de Fanconi (FA) i la susceptibilitat al càncer de mama (BrCa), així com en els mecanismes moleculars de reparació del dany al DNA per part de la via de senyalització FA/BrCa, s’ha dut a terme un cribatge massiu d’interaccions proteïna-proteïna per 34 components involucrats en aquesta via. Aquest estudi ha identificat 25 noves interaccions d’alta fiabilitat, la majoria de les quals estan involucrades en la regulació del cicle cel•lular o la resposta al dany al DNA. Algunes d’aquestes interaccions han estat validades mitjançant estudis de co-immunoprecipitació endògena i sobreexpressió en cèl•lules de mamífer. En aquesta tesi doctoral hem caracteritzat la nova interacció entre FANCN/PALB2 ¡ MORF4L1/MRG15. S’han realitzat estudis bioquímics i funcionals amb la finalitat de caracteritzar-la tan molecularment com funcionalment en cèl•lules d’humans, de ratolí i Caenorhabditis elegans. Els resultats obtinguts ens permeten dibuixar un possible mòdul funcional entre BRCA2, PALB2, RAD51 i RPA1 que suggereixen una implicació de MRG15 en la reparació dels trencaments de doble cadena (DSB) en el DNA. Els nostres resultats no mostren alteracions patogèniques de MORF4L1/MRG15 en els pacients FA amb mutació desconeguda. Pel que fa a l’estudi de dos variants genètiques comunes en el locus MORF4L1, tampoc s’observa una associació significativa amb el risc a càncer de mama entre els portadors de mutació BRCA1 i BRCA2; tot i que s’observa una tendència entre els portadors de mutacions BRCA2. És per aquest motiu, que serà necessari un anàlisi amb sèries de portadors més grans.
Towards a full model of the molecular network altered in Fanconi anemia and breast cancer Proteins encoded by Fanconi anemia (FA) and/or breast cancer (BrCa) susceptibility genes cooperate in a common DNA damage repair signaling pathway. There are fiveteen FA complementation groups (FANCs) that encode for proteins of this pathway and three of these genes overlap between FA and BrCa. With the objective to gain deeper insight into this pathway and its influence on cancer risk, we search for novel components through protein physical interaction screens. Protein physical interactions were screened using the yeast two-hybrid system (Y2H). Novel interactions were validated through co-immunoprecipitation and co-affinity purification assays. A previously identified co-purifying protein with PALB2 was indentified MRG15 (MORF4L4 gene). Biochemical and functional assays were performed to characterize the molecular interaction in human, mouse and Caenorhabditis elegans. Results obtanined draw molecular and functional relationships with BRCA2, RAD51 and RPA that suggest a role for MRG15 in the repair of DNA double-strand breaks. Mrg15 deficient murine embryonic fibroblast showed intermediate sensitivity to γ-radiation relative to controls and impaired Rad51 foci formation. No alterations or mutations were identified for MORF4L1 in unclassified FA patients and BrCa familial cases. However, a potential modifier effect for a common genetic variation in MORF4L1 can not be ruled out among BRCA2 mutation carriers.

1) Introducción Hasta el momento se han secuenciado total o parcialmente más de 100 tipos y subtipos de VPH. De todos ellos, aproximadamente 40 tipos se han aislado en lesiones de tracto genital inferior y unos 35, según diferentes estudios, en carcinomas. Según su riesgo oncogénico, se clasifican en tipos de VPH de bajo riesgo (VPH-BR), VPH de probable alto riesgo y VPH de alto riesgo (VPH-AR). Uno de los descubrimientos más importantes en la investigación etiológica del cáncer en los últimos 25 años ha sido la demostración de que el cáncer de cuello uterino está causado por la infección persistente de ciertos genotipos de VPH. En mujeres con cáncer de cuello uterino invasivo, los genotipos de VPH más frecuentes a nivel mundial son el VPH 16, el VPH 18, el VPH 31, el VPH 33, el VPH 35, el VPH 45, el VPH 52 y el VPH 58, que representan el 91% del total de casos de cáncer invasivo de cuello uterino. 2) Hipótesis de trabajo La infección por los diferentes genotipos del VPH presenta una prevalencia diferente según la población estudiada. 3) Metodología Se trata de un estudio prospectivo transversal descriptivo. La población de estudio se centra en pacientes con patología cervical controladas en el Hospital Universitario Sant Joan de Déu, de Esplugues, Barcelona (Universidad de Barcelona). El tiempo de recogida de pacientes abarca 96 meses (enero 2003-enero 2010). Hemos reunido un total de 1007 pacientes. 4) Resultados 73.2% de las pacientes presentan infección por VPH. El 86.4% de ellas es por genotipos de VPH de alto riesgo. Los genotipos de VPH más frecuentes son el VPH 16 (31.2%), el VPH 51 (8.9%), el VPH 53 (8.3%), el VPH 31 (7.3%) y el VPH 66 (6.7%). En CIN 2-3 (87%) y carcinomas (87%), la prevalencia de pacientes con infección por VPH es significativamente mayor que en las pacientes con CIN 1 (64%), cambios asociados a VPH (42%) o atipias (28%). En CIN 1 los genotipos de VPH más frecuentes son el VPH 16 (19.8%), el VPH 51 (11.9%), el VPH 53 (9.4%), el VPH 66 (8.8%) y el VPH 42 (5.5%). En CIN 2-3 los genotipos más frecuentes son el VPH 16 (45.3%), el VPH 31 (10.9%), el VPH 51 (9.8%), el VPH 53 (9.6%) y el VPH 58 (8.1%). En las pacientes con carcinoma el VPH 16 (47.2%), el VPH 31 (11.1%) y el VPH 45, VPH 52 y VPH 18 con un 8.3% cada uno de ellos. 5) Discusión De manera global, entre todas las pacientes de nuestra muestra, con patología cervical sin diferenciar el tipo de lesión cervical, los genotipos de VPH más frecuentes que son el VPH 16 (31.2%), el VPH 51 (8.9%), el VPH 53 (8.3%), el VPH 31 (7.3%) y el VPH 66 (6.7%). En nuestra población, el VPH 18 presenta una prevalencia del 5.4%, por detrás del VPH 51, del VPH 31, del VPH 58 y del VPH 33. Otros estudios españoles confirman estos resultados, así como estudios sobre otras poblaciones europeas, americanas o asiáticas. Sin embargo, existen publicaciones en la literatura sobre poblaciones también españolas, europeas, americanas y asiáticas, que no apoyan tan claramente estos resultados. Tenemos evidencia suficiente para afirmar que el VPH 16 es el genotipo más frecuente a nivel mundial y en cada región, pero que existen variaciones en la prevalencia del resto de los diferentes genotipos de VPH según la población que estudiemos y éstas deberían ser un factor importante a considerar, especialmente la prevalencia de los genotipos de VPH-AR, para predecir cómo las medidas de cribado y de prevención pueden influir en la incidencia del cáncer cervical de cada zona geográfica en concreto. En este punto también es importante tener en cuenta que las dos vacunas disponibles actualmente presentan cierta protección cruzada frente a lesiones CIN 2-3 y superiores por tipos de VPH oncogénicos no vacunales: VPH 33, VPH 31, VPH 45 y VPH 51, con eficacias de entre 20-40% para lesiones intraepiteliales cervicales de alto grado o superiores.
1) Introduction Human papillomavirus (HPV) is one of the main risk factors for invasive cervical cancer. The genotypes involved most frequently are related with HPV 16 and HPV 18 and are associated with approximately 70% of all cancers of the cervix. However, other HPV genotypes also play an important role in cervical pathology and cervical cancer and their distribution appears to vary depending on age and region. 2) Objective To document the prevalence of different human papillomavirus (HPV) genotypes in our population. 3) Material and Methods Prospective, cross-sectional descriptive study. A total of 1007 patients were recruited among those seen at the cervical pathology clinic of Sant Joan de Déu University Hospital in Barcelona (Spain) between January 2003 and March 2011. 4) Results Most patients (73.2%) had HPV infection, and among these women the genotype was considered high-risk in 86.4%. The most frequent genotype was HPV 16, found in 31% of the patients. Other genotypes identified, in decreasing order of frequency (all <10%), were HPV 51, HPV 53, HPV 31, HPV 66, HPV 58, HPV 33 and HPV 18. Mean age of the patients with HPV infection was 32.3 years, versus 39.8 years in women without HPV infection (p<0.05). The prevalence of HPV infection was significantly higher among women with grade 2 or 3 cervical intraepithelial neoplasia (CIN 2/3) (86%) or carcinoma (87%) than in women with grade 1 cervical intraepithelial neoplasia (CIN 1) (64%), HPV-associated changes (50%) or atypical cells (40%). 5) Discussion Knowledge about the incidence of the different HPV genotypes is needed for an appropriate focus on preventive, diagnostic and therapeutic measures. As in the present study, genotype HPV 16 was found to be the most frequent worldwide except in Eastern Africa, Japan and Taiwan, where the prevalence of HPV 52 is high. The second most frequent genotype worldwide is HPV 18, according to earlier reports. However, in our study population the incidence of HPV 18 was 5.4%, behind HPV 51 (8.9%), HPV 53 (8.3%) and HPV 31 (7.3%). These findings are consistent with other studies in Spain and Italy, and the geographical variations make it necessary to establish the true risk associated with genotypes HPV 51 and HPV 53, given that their prevalence is non-negligible.

Los programas de cribado basados en la determinación del virus del papiloma humano (VPH) han demostrado una mejor detección de lesiones premalignas de cáncer de cuello de útero (CCU) que los basados en citologías. Sin embargo, las pruebas VPH presentan menor especificidad condicionando el seguimiento y evaluación de muchas mujeres que no son portadoras de infecciones/lesiones con riesgo de progresión a cáncer, suponiendo un problema de sobrecarga asistencial y coste económico. Por tanto, es necesario: 1) elegir una prueba VPH que demuestre tener el mejor perfil de sensibilidad y especificidad y 2) identificar biomarcadores moleculares útiles en la selección de mujeres VPH-positivas y riesgo de desarrollar lesiones con capacidad de progresión. El genotipado VPH 16/18 y la citología con tinción dual p16/Ki67 se han propuesto en la selección de mujeres con prueba VPH positiva y citología negativa para identificar al subgrupo de mujeres con mayor riesgo de lesión intraepitelial de alto grado o CCU (HSIL/CIN2+) subyacente. Sin embargo, queda menos claro el valor pronóstico de estos biomarcadores en la evaluación mujeres VPH-positivas y sin lesión cervical. En el primer estudio analizamos 5 pruebas de determinación y genotipado VPH (Hybrid Capture 2 [HC2], AnyplexTMII HPV28, Linear Array, GP5+/6+ PCR-EIA-RH y CLART2) en 295 mujeres remitidas a la Unidad de Colposcopia del Hospital Clínic por alteración de alguna de las pruebas de cribado. La extracción de ADN para realizar las pruebas de genotipado se realizó en muestras cervicales después de la citología y la determinación VPH mediante HC2. Se incluyeron mujeres con una adecuada muestra cervical para realizar todas las pruebas a estudiar y que tuvieran al menos una biopsia dirigida por colposcopia y/o legrado endocervical. HC2 mostró la mayor sensibilidad (96,1%) para la detección de HSIL/CIN2+, pero todas las pruebas de genotipado mostraron mayor especificidad (Anyplex 86,8%; Linear Array 86,0%; GP5+/6+ 78,8%; CLART2 76,5%). La concordancia entre HC2 y las otras pruebas fue similar. La identificación de VPH 16/18 con todas las pruebas fue un factor de riesgo para presentar HSIL/CIN2+ subyacente, siendo Anyplex la que mostró el mayor riesgo (OR 31,1; 95% IC 12,1-80,0). En el segundo estudio evaluamos el valor pronóstico del genotipado VPH y la tinción dual citológica en 200 mujeres VPH-positivas sin lesión o lesiones de bajo grado. Para ello valoramos la progresión a HSIL/CIN2+, persistencia/regresión de la infección VPH en mujeres remitidas a nuestra unidad que presentaron una prueba VPH positiva, histología diferente a HSIL/CIN2+ y citología negativa. El genotipado y la tinción dual se realizaron en muestras de citología líquida obtenidas en la primera visita. Un 8% de las mujeres presentaron progresión. Aquellas con infección VPH 16/18 tuvieron un mayor riesgo de progresión comparado con las mujeres infectadas por otros genotipos y también mostraron mayor persistencia. Sin embargo, no observamos asociación entre progresión o persistencia y el resultado de la tinción dual. Por tanto, las pruebas de determinación y genotipado VPH estudiadas son altamente concordantes, con una similar sensibilidad clínica y especificidad para la detección de HSIL/CIN2+. Además de la precisión, se deben tener en cuenta otras características de cada prueba, como el rango de genotipos que se quieran determinar para elegir una u otra prueba en función del propósito clínico. Además, parece razonable utilizar el genotipado VPH 16/18, más que la tinción dual y la citología de referencia, en las unidades especializadas para la estratificación del riesgo de pacientes sin lesión de alto grado y prueba VPH positiva. Las mujeres con infección por los genotipos 16/18 se podrían beneficiar de un seguimiento más estricto con identificación precoz de HSIL/CIN2+ y tratarlas en función de las recomendaciones de las guías clínicas.
Human papilloma virus (HPV)-based screening provides greater protection against cervical cancer (CC) than cytology-based strategies. However, HPV tests present lower specificity to detection high-grade squamous intraepithelial lesion or CC (HSIL/CIN2+), which means following many women without infections/lesions with risk of progression to cancer. Therefore, it is necessary to: 1) choose an HPV test that demonstrates the best sensitivity and specificity profile and 2) identify useful molecular biomarkers in the selection of HPV-positive women with risk of developing HSIL/CIN2+. In the first study, we analyzed 5 HPV testing and genotyping techniques (Hybrid Capture 2 [HC2], AnyplexTMII HPV28, Linear Array, GP5+/6+ PCR-EIA-RH and CLART2 in 295 women referred to colposcopy due to an altered screening test. DNA extraction for HPV genotyping was performed in cervical sample specimens after Pap test and HPV detection by HC2. We included women with an adequate cervical sampling with sufficient material for the Pap test and HPV detection and genotyping and those with at least one colposcopically-directed biopsy and/or endocervical curettage. HC2 showed the highest sensitivity for HSIL/CIN2+ detection (96.1%), but all the HPV genotyping tests showed a higher specificity (76.5%-86.8%). The agreement between HC2 results and the other techniques was similar. HPV16/18 infection was a risk factor for underlying HSIL/CIN2+. Anyplex showed the highest risk of underlying HSIL/CIN2+ after positive HPV16/18 tests (OR 31.1; 95% IC 12.1-80.0). In the second study we assessed the prognostic value HPV16/18 genotyping and p16/Ki67 dual staining cytology in HPV-positive women with no lesion or minor abnormalities. We evaluated progression HSIL/CIN2+, persistence/regression of HPV infection in 200 women referred to our unit showing HPV infection, histology diagnosis different from HSIL/CIN2+ and negative cytology. HPV genotyping and dual staining were performed in liquid-based cytological specimens obtained on the first visit. Progression was observed in 8% of the women. Those with HPV16/18 infection had an increased risk of progression compared with women infected by other HPV types and they also showed more persistence. However, no association was observed between progression or persistence and the result of the dual staining. In conclusion, the HPV tests evaluated yield very high concordance and showed a similar clinical sensitivity and specificity for HSIL/CIN2+ detection. Moreover, HPV 16/18-positive women with no lesion or minor abnormalities are at high risk of progression to HSIL/CIN2+ and HPV persistence.

Un dels problemes del cribratge del càncer de cèrvix (CC) mitjançant citologia és que aquesta tècnica, per un costat, presenta una baixa sensibilitat , i per l’altre, detecta un gran nombre d’ alteracions cel·lulars lleus (ASC-US o LSIL) que presenten un baix risc de progressió a lesions d’alt grau o càncer invasor (HSIL/CIN2+). Aquest segon problema, s’agreuja quan s’apliquen tècniques moleculars de detecció del virus del papil·loma humà (VPH), agent causal del CC, les quals s’han introduït en el cribratge en els darrers anys i presenten una sensibilitat molt superior a la citologia. Aquestes tècniques mostren infecció viral, en un alt percentatge de dones amb citologia de ASC-US o LSIL, però també en un nombre important de dones amb citologia normal. Són poques les evidencies de quin és el veritable risc de transformació maligna d’aquestes dones i, per tant, quin seria el seguiment més idoni. Ni la clínica, ni les característiques d’aquestes lesions/infeccions permeten predir el risc de progressió i no es disposa actualment de cap mètode que diferenciï, d’aquestes pacients, quines progressaran a HSIL/CIN2+. Per tant, com resultat dels programes de cribratge actuals, ens trobem amb un gran nombre de dones amb baix risc de CC que han de ser seguides, la qual cosa representa un problema assistencial greu i d’importància creixent . En els darrers anys s’ha observat que la p16INK4a, una proteïna humana reguladora del cicle cel·lular, està sobreexpressada en algunes lesions secundàries al VPH. La seva expressió, fàcilment identificable mitjançant immunohistoquímica, indica la interacció del virus i el cicle cel·lular. És especialment intensa en les lesions HSIL/CIN2+, mentre que és molt variable en les lesions LSIL/CIN1. Basant-nos en aquestes premisses, la present tesi presenta les següents hipòtesis: 1. que les dones amb infecció VPH i citologia normal tenen un risc de progressió similar a les dones amb citologia ASC-US o LSIL 2. que la sobreexpressió de p16INK4a podria ser útil en la identificació de lesions cervicals i, donat que reflexa la interacció del VPH amb el cicle cel·lular, podria senyalar les lesions amb major risc de progressió. En el primer treball es va estudiar quin era el risc de HSIL/CIN2+ de dones amb una prova de VPH positiva i citologia normal o amb ASC-US/LSIL. Les pacients amb una citologia normal van presentar un risc de progressió idèntic al que tenen les pacients amb ASC-US/LSIL. Un fet rellevant del estudi és que aquelles dones amb antecedent de lesió cervical que havien resolt la infecció (espontàniament o després del tractament) i havien presentat controls posteriors negatius, van mostrar un major risc de HSIL/CIN2+ davant una nova infecció en comparació amb les dones sense aquest antecedents. En el segon treball es va plantejar la utilitat de p16INK4a per detectar lesions cervicals en biòpsies inicialment interpretades com a normals . La conclusió més rellevant va ser que el 21,6% dels casos amb una biòpsia inicialment interpretada com a negativa però amb una detecció de VPH positiva van ser reclassificats després de la tinció immunohistoquímica de p16INK4a. Va ser rellevant el fet que el 55,9% d’aquests casos (que correspondrien al 13,7% de tot el grup) van ser reclassificats com a HSIL/CIN2+. Per tant, l’addició de la tinció amb p16INK4a a l’avaluació histològica de les biòpsies de cèrvix permetria evitar l’infradiagnòstic de lesions premalignes. En el tercer treball es va estudiar el valor pronòstic de la tinció per p16INK4a. El resultat més remarcables d’aquest estudi prospectiu va ser que totes les lesions de LSIL/CIN1 que van progressar a HSIL/CIN2+ van ser positives per a p16INK4a i en canvi cap de les biòpsies negatives per p16INK4a va progressar.
Cervical cytology, the corner stone of cervical cancer (CC) screening has a low sensitivity for the detection of premalignant cervical lesions and CC (HSIL/CIN2+). Moreover, cervical cytology detects a large number of minor abnormalities (ASC-US or LSIL) which have low risk of progression to HSIL/CIN2+, but that will need follow-up after detection. This second problem becomes worse when apply molecular techniques for detection of human papilloma virus (HPV), the causative agent of CC. HPV tests have shown high sensitivity for the detection of HSIL/CIN2+. However, these techniques are positive in a high percentage of women with ASC-US or LSIL, and also in a large number of women with normal cytology. There is little evidence about the real risk of malignant transformation of these women. Currently, there are no methods to identify which of them will progress to HSIL/CIN2+. As a result a large number of women at low risk of CC need to be followed, which represents a serious problem for the public health system. Recently, it has been observed that p16INK4a, a human protein regulating the cell cycle, is overexpressed in some HPV-related lesions. p16INK4a expression, easily identifiable by immunohistochemistry, indicates interaction of the virus with the cell cycle. Its expression is consistently intense in HSIL/CIN2+ but it is very variable in low grade lesions. Based on these premises, this thesis presents the following hypotheses: 1.women with normal cytology and HPV infection have similar risk of progression than women with ASC-US or LSIL 2.p16INK4a overexpression could be useful in the identification of HSIL/CIN2+ and, given that it reflects the interaction of HPV with the cell cycle, it might identify lesions at higher risk of progression. The studies of the present thesis show that women with a normal Pap smear have a risk of progression identical to the patients with ASC-US or LSIL. Moreover, we also show that the addition of p16INK4a staining to the histological diagnosis of cervical biopsies would avoid the infradiagnosis of HSIL/CIN2+. And, finally we show that p16INK4a staining has a prognostic value and may identify low grade cervical lesions at risk of progression to HSIL/CIN2+.

The objective of this thesis is to estimate prospectively the association between environmental cofactors and the risk of developing cervical cancer and pre-cancer, including tobacco smoking, hormonal and reproductive factors, and serological markers of Human Papillomavirus (HPV), Chlamydia trachomatis (CT) and Human Herpesvirus type 2 (HHV-2) infections. We followed a cohort of 308,036 women recruited in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) study. During a mean follow-up of 9 years, 261 invasive cervical cancer (ICC) cases and 804 cervical intraepithelial neoplasia grade 3 (CIN3) or carcinoma in situ (CIS) cases were reported. A nested case-control study within the EPIC cohort was also performed, including the sera from 184 invasive cases, 425 cases of CIN3/CIS, and 1,218 matched control women. They were tested for L1, E6 and E7 antibodies against several HPV types, CT and HHV-2 to allow the adjustment for these variables in the statistical analyses and thus confirm associations obtained in the cohort study. L1 seropositivity to any mucosal HPV type was significantly associated with both CIN3/CIS and ICC. By HPV type, HPVs 11, 16, 18, and 45 L1 were associated with CIN3/CIS whereas only HPVs 11 and 16 L1 were significantly related to invasive cervical cancer risk. Associations with HPV types 16 and 18 E6 and E7 seropositivity were only significant for invasive cancer, being the strongest association with HPV 16 E6 seropositivity (OR=10.2). Previous exposure to CT was strongly associated with ICC and weakly associated with CIN3/CIS, and HHV-2 seropositivity was marginally associated with both CIN3/CIS and ICC risk. Increasing number of sexually transmitted infections (HPV L1, CT and HHV-2) was associated with increasing both CIN3/CIS and ICC risk. Current smokers showed a two-fold increased risk of CIN3/CIS and ICC compared to never smokers. Smoking duration and intensity increased the risk of cervical cancer and pre-cancer, with a clear dose-response among ever smokers. Overall, smoking cessation was associated with a reduced by a half of the risk of both CIN3/CIS and ICC. Consistent associations were observed after adjustment for HPV L1, CT and HHV-2 serostatus in the nested case-control study, confirming the results obtained in the cohort. Being a parous woman was positively associated with CIN3/CIS risk, with magnitudes of two-fold, but not with ICC. The risk of pre-invasive cancer also increased with increasing number of full-term pregnancies. Duration of oral contraceptives use was associated with a significantly increased risk of CIN3/CIS and ICC, with relative risks of 1.6 and 1.8 respectively for more than 15 years of use compared to never use. Quitting the use for more than 5 years reduced the risk for CIN3/CIS to almost a half. Ever use of menopausal hormone therapy was associated with a significantly reduced risk of ICC (HR=0.5). No association was found between cervical cancer risk and ever use of intrauterine device (IUD). Analyses restricted to all cases and HPV seropositive controls were also conducted, yielding similar results for parity, OC use and hormonal therapy use, and emerging a significant inverse association with IUD for combined CIN3/CIS and ICC (OR=0.7). This large prospective study confirms the role of tobacco smoking as an important cofactor for both CIN3/CIS and ICC. The strong beneficial effect of quitting smoking is an important finding that will further support public health policies for smoking cessation. Our results also suggest that several hormonal and reproductive factors, as well as infections of CT and HHV-2, are involved in cervical carcinogenesis. Adherence to current cervical cancer screening guidelines should minimize the increased risk of cervical cancer associated with hormonal risk factors. Our study further identifies HPV 16 E6 seropositivity as a potential marker to predict invasive cervical cancer before the disease development.
L’objectiu d’aquesta tesi és estimar prospectivament les associacions entre els cofactors ambientals i el risc de desenvolupar un càncer cervical invasor (ICC) o pre-invasor (CIN3/CIS) utilitzant les dades de l’estudi EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition). Hem seguit una cohort de 308.036 dones durant un període mitjà de 9 anys, identificant 261 casos de ICC i 804 casos de CIN3/CIS, i hem realitzat un estudi de casos i controls aniuat dins la cohort, incloent sèrums de 184 casos invasors, 425 CIN3/CIS i 1.218 controls aparellats, testant anticossos del Virus del Papil·loma Humà (VPH), la Chlamydia trachomatis (CT) i el Herpesvirus Humà tipus 2 (HHV-2). Els principals resultats han determinat que la seropositivitat per la proteïna L1 a qualsevol tipus del VPH mucós està associat a CIN3/CIS i ICC. En canvi les associacions per les oncoproteïnes E6 i E7 dels tipus del VPH 16 i 18 només han estat significatives pel càncer invasor, destacant la del VPH 16 E6 (OR=10.2). L'exposició passada a CT, i en menor mesura a HHV-2, s’ha vist associada a un major risc de desenvolupar un càncer invasor o pre-invasor. Les dones fumadores tenen el doble de risc de desenvolupar un CIN3/CIS o ICC en comparació amb les dones que no han fumat mai, risc que augmenta amb la duració i intensitat d’ús; en canvi el fet de deixar de fumar s’ha associat a una reducció del risc a la meitat. Un major nombre d’embarassos s’ha associat a un augment en el risc de tenir un CIN3/CIS. La durada en l'ús d’anticonceptius orals s’ha associat a un risc significativament major de desenvolupar un CIN3/CIS o ICC, mentre que deixar d’utilitzar-los durant com a mínim 5 anys redueix el risc de CIN3/CIS a gairebé la meitat. L'ús de teràpia hormonal substitutiva s’ha associat a un menor risc de patir un càncer cervical invasor, en canvi no s’ha trobat cap associació significativa entre l'ús de dispositius intrauterins i el càncer cervical. Aquesta cohort prospectiva confirma el rol del tabac, i en menor mesura dels factors hormonals i reproductius i de les infeccions per CT i HHV-2, com a cofactors del càncer de coll uterí.

El cribado regular para el cáncer cervical ha demostrado reducir la incidencia y la mortalidad por esta enfermedad. El objetivo de este estudio fue mejorar la participación y la cobertura del cribado de cáncer de cérvix en las mujeres de 30 a 70 años, evaluar el impacto en la cobertura y conocer las características (lugar y periodicidad) de la misma, tras invitación personalizada en tres formas diferentes dirigida a las mujeres que en nuestra base de datos constaba una ausencia de cribado o un cribado insuficiente. Métodos El estudio CRICERVA es un ensayo clínico dirigido a las mujeres de 30 a 70 años que residían, en diciembre de 2010, en el área SAP Cerdanyola (Vallès Occidental) Barcelona. Se identificaron 32.858 mujeres residentes y con médico asignado en alguna ABS del área del estudio (datos actualizados en la RCP en diciembre 2010). Se extrajo informáticamente de la historia clínica electrónica los registros de citología y se identificaron aquellas en las que no constaba una citología cervical durante los últimos 3,5 años. Se identificaron cómo cribado no registrado a 15.965 mujeres. Estas se randomizaron al cluster asignado. Los cluster incluían las siguientes intervenciones: El cluster o grupo 1 (GI1) carta de invitación personalizada, el cluster of grupo 2 (GI2) carta más folleto informativo, el cluster del grupo 3 (GI3) al que se realizó una llamada telefónica personalizada previa a la cita y el cluster o grupo de no intervención (GNI) se utilizó como grupo control, donde se realizó el control habitual oportunista. 13.886 mujeres se asignaron a los 3 grupos con intervención y 2.079 al cluster de no intervención. No fue posible contactar con 4.263 mujeres, mientras que 4.282 mujeres fueron evaluadas como no suceptibles de cribado y rescatamos a 5.341 con un cribado insuficiente. A estas últimas se les aplicó las recomendaciones sobre el cribado de cáncer de cuello uterino del Departament de Salut de la Generalitat de Catalunya y se complementó con una prueba de detección de Virus de Papiloma Humano (VPH) concomitante a la citologia a todas las mujeres con indicación. Se realizó un análisis de costes de la intervención en función del aumento de cobertura. Se realizó una entrevista individualizada a todas las mujeres que o bien recibieron una citación de visita en el caso de los grupos de intervención o al finalizar el estudio en el grupo control. El reclutamiento para el estudio finalizó en Diciembre 2013. Análisis estadístico: La participación en cada grupo se evaluó como la proporción de las mujeres que al final del estudio estaban adecuadamente cribadas sobre todas las mujeres suceptibles de serlo. Se entiende como cobertura final la conseguida en el periodo de total de 4 años. Las variables cualitativas se describen con frecuencia absoluta y porcentaje. Las variables cuantitativas se expresan con media y desviación estándar. La prueba de Chi-cuadrado se utilizó en la comparación de variables cualitativas, y el análisis de la varianza para el análisis de las variables cuantitativas y se consideró que una diferencia era estadísticamente significativa, si el valor de p era menor de 0, 05. Se incluyen intérvalos de confianza al 95%. Los análisis se realizaron con el paquete statisical SPSS para Windows v. 20.0 Resultados De las mujeres inicialmente registradas con un cribado insuficiente, un 20,6% refirieron acudir regularmente a centros privados y un 10,2% no requerían seguimiento activo, por estar histerectomizadas o ser controladas por patología cervical activa en el hospital. La cobertura de cribado cervical para el SAP Cerdanyola al final del estudio CRICERVA en los grupos de intervención se estimo en 84% lo que representó un aumento del 31% de la cobertura basal. La cobertura más alta se registró en mujeres menores de 40 años (95.2%) y la más baja en mujeres mayores de 60 años (64.3%). La estrategia que obtuvo una mayor cobertura fue la del grupo IG3 para todos los grupos de edad. En el análisis por edad se observó una cobertura inicial y final mayor en las mujeres menores de 40 años. La cobertura en el grupo control aumento un 9% en el periodo de estudio. El análisis de las entrevistas personalizadas indican que aproximadamente un 30% de las mujeres con historia de cribado refieren su realización en centros privados. Las mujeres con mayor nivel educativo y económico son las que mayoritariamente se realizan el cribado en centros privados. La falta de información sobre la importancia de la detección fue el factor más importante para no seguir la recomendación de cribado. El estudio concomitante con citología y determinación de VPH en las mujeres con un cribado inadecuado según criterios del Departament de Salut, identificó en 2.500 mujeres: 18 CIN2 , 10 CIN3 y 4 Cáncer infiltrante cervical. La evaluación económica de las intervenciones estimó que la implementación de enviar una carta costaría en media unos 490€ por cada 1.000 mujeres. Conclusiones * El estudio CRICERVA ha estimado la cobertura poblacional de cribado de cáncer de cuello uterino en el SAP Cerdanyola con una aproximación metodológica mixta que incluye el análisis de la historia clínica informatizada, entrevistas personalizadas y visita ginecológica en el marco de un ensayo randomizado de intervención. * El análisis de la historia clínica informatizada y la entrevista personalizada ha permitido estimar que un 34% de las mujeres del SAP Cerdanyola tenian un cribado insuficiente en relación a las recomendaciones del Departament de Salut vigentes. * La estrategia de intervención que obtuvo la mayor cobertura incluyó una invitación personalizada, un folleto informativo y una llamada telefónica de recordatorio los tres días previos a la cita. * En una población como en Cataluña con aproximadamente un 40% de mujeres entre 30 y 70 años con cribado insuficiente, la implementación de enviar una carta costaría en media unos 490€ por cada 1.000 mujeres. * Los resultados del estudio CRICERVA son informativos para facilitar la implementación de estrategias eficaces que permitan una transición de cribados oportunistas organizados a estrategias poblacionales. * La revisión de la historia clínica informatizada (ICS) realizada en el estudio CRICERVA ha permitido eliminar una proporción de errores considerables del registro, lo que sugiere la necesidad de validaciones puntuales de la eCAP clínica y su concordancia con la eCAP administrativa para potenciar la calidad de los sistemas de registro.
Regular screening for cervical cancer has proven to reduce the incidence and the mortality from this disease. The objective of this study was to improve the participation and the coverage of the screening for cervical cancer in women from 30 to 70 years, to evaluate the impact in the coverage and to know the characteristics (place and periodicity) of it, after the women that in our database had no screening or were poorly screened received one personalized invitation, of three different kinds. Methods The CRICERVA study is a cluster clinical trial targeted to women from 30 to 70 years of age that were registered, in December 2010, in the Primary Health Care Service (SAP) Cerdanyola area in Barcelona. A total of 32,858 women were registered and had an assigned doctor in one of the ABS (Public Health Care) within the study area (checked from the Register on December 2010). After this, the screening registers were extracted from the clinical history of each woman, and all the women with no record of cervical cytology during the previous 3.5 years were identified, making a total of 15,965 women. These women were randomly assigned to one of four different clusters. The first one (GI1) consisted of a personalized invitation letter to participate in the screening program. The women in the second cluster (GI2) received the invitation plus an informative leaflet. The third cluster (GI3) also received a personalized phone call. Finally, the cluster with no intervention (GNI) was used as a control group, and was based on spontaneous demand. From the 15,965 women, 13,886 were assigned to one of the Intervention Groups (GI) and 2,079 to the No Intervention Group (GNI). Out of these 13,886, it was not possible to contact with 4,263 women, and 4,263 didn’t need screening. The remaining 5,341 were rescued with an insufficient screening. The protocol about the cervical cancer screening of the Departament de Salut de la Generalitat de Catalunya was applied to these final women, and it was complemented with an HPV test if indicated. An analysis of costs of intervention versus increase of coverage was made. A personalized interview offered to all women that participated in the Intervention Groups during the visit, and also to women in the No Intervention Group, but after the study was complete. The last screening visit was performed in December 2013. Statistical Analysis The coverage in every group was estimated as the proportion of women that were correctly screened at the end over all the women susceptible of being screened. It is considered as final coverage the one reached in the total period of 4 years. The qualitative variables are described with absolute frequency and percent value. The quantitative variables, however, are expressed with averages and standard deviations. The Chi Squared test was used in the comparison of qualitative variables, and the Analysis of Variance for the analysis of quantitative variables. The comparison between groups was performed by Chi Squared Distributions, and it was considered that a difference was statistically significant when the p-Value was lower than 0.05. The Confidence Intervals are of the 95%. The analyses were performed with the software Statistical SPSS for Windows, v.20.0. Results From all women initially registered with a poor screening, a 20.6% went to Private Health Care regularly, and a 10.2% did not need active following. The cervical screening coverage for the Cerdanyola SAP after the CRICERVA study in the intervention groups was estimated to be at 84%, which represents an increase of the 31% from the baseline coverage. The highest coverage was registered within women with less than 40 years (95.2%) and the lowest in women older than 60 years (64.3%). The strategy that obtained the highest coverage was the GI3 group for all ages. In the analysis by age it was also observed that the coverage before and after the study were higher with women younger than 40 years. The coverage of the control group (GNI) increased in a 9% during the study. The analyses of the personalized interviews show that approximately a 30% of women with screening records went to Private Health Care. The women with the highest educative and economic level are those who mostly go to Private Health Care. The lack of information about the importance of the detection was the most important factor for not following the screening recommendation. The study identified in 2,500 women with criteria of insufficient screening: 18 CIN2, 10 CIN3 and 4 cases of invasive cervical cancer. The economic evaluation of the interventions estimated that the implementation of sending a letter would cost an average of 490€ per thousand women. Conclusions * The CRICERVA study has estimated the population coverage of cervical cancer screening in the Cerdanyola SAP with a mixt approach, which includes the analysis of the electronic clinical history, personalized interviews and a gynecological visit in the frame of a randomized test of intervention. * The analysis of the clinical history and the personalized interviews show that a 34% of the women of the Cerdanyola SAP had a poor screening compared to the Departament de Salut recommendations. * The intervention strategy that obtained the highest coverage included a personalized invitation letter, an informative leaflet and a phone call three days before the visit. * In a population like Catalonia’s, with approximately 40% of women between 30 and 70 years with poor screening, the implementation of the first intervention strategy (sending a letter) would cost 490€ per thousand women. * The CRICERVA Study results are informative; to ease the implementation of efficient strategies that allow a transition from opportunistic screening to planned population strategies. * The clinical history analysis performed in the CRICERVA Study has allowed eliminating a considerable proportion of errors in the register, which would point to the necessity to regularly check the validaty of the clinical electronic medical records to improve the quality of these registering systems.

Targeted therapies against the Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) are useful to treat many human cancers such as non-small cell lung cancer, colorectal cancer and head and neck cancer. However, the efficacy of such treatments is always compromised by resistance. This doctoral thesis has focused in the mechanisms of acquired resistance to targeted therapies against the EGFR (such as the small tyrosine kinase inhibitors gefitinib and erlotinib, or the monoclonal antibody cetuximab) in squamous cell carcinomas. In the first part of the thesis, preclinical studies with cellular and xenograft models were developed to elucidate the molecular mechanisms of resistance; the second part of the thesis was performed in tumor samples from patients with advanced squamous cell carcinomas of the head and neck. The main finding from the preclinical analysis was that the activation of the insulin-like growth factor receptor 1 system, mainly through downregulation of insulin-like growth factor binding proteins, is responsible for the acquired resistance to anti-EGFR therapies. However, these results could not be validated in a small sample set of advanced head and neck cancer patients.
Els tractaments dirigits contra el receptor del factor de creixement epidèrmic (EGFR) són útils en diversos càncers en l’home, com el càncer de pulmó de cèl·lula no petita, el càncer colorrectal o els tumors de cap i coll. Però l’eficàcia d’aquests tractaments sempre està limitada per l’aparició de resistències. Aquesta tesi doctoral s’ha centrat en investigar els mecanismes de resistència adquirida a tractaments dirigits contra l’EGFR (com els inhibidors tirosina quinasa gefitinib i erlotinib o l’anticòs monoclonal cetuximab) en carcinomes escamosos. En la primera part de la tesi s’han desenvolupat estudis preclínics amb models cel·lulars i xenoinjerts per desxifrar els mecanismes moleculars de resistència; la segona part de la tesi ha inclòs estudis en mostres de carcinomes escatosos de cap i coll de pacients amb tumors avançats. La troballa principal dels estudis preclínics ha estat que l’activació del sistema del receptor del factor de creixement semblant a la insulina, principalment a través de la disminució dels nivells de les proteïnes d’unió als factors de creixement semblants a la insulina, és la responsable de l’aparició de resistència adquirida als tractaments anti-EGFR. Posteriorment, però, aquests resultats no han estat validats en una petita cohort de pacients amb tumors avançats de cap i coll.

Esta tesis versa sobre el desarrollo clínico del anticuerpo monoclonal Cetuximab en el tratamiento del carcinoma escamoso de cabeza y cuello, en diferentes momentos de la enfermedad. En la enfermedad recurrente y metastásica, se ha realizado un estudio fase III que comparó en 1ª línea tratamiento la asociación de quimioterapia sola (esquema con Platino y 5-FU) con el mismo esquema de quimioterapia asociado a Cetuximab (esquema EXTREME). Los resultados de eficacia favoreciereon la combinación de quimioterapia con cetuximab, sin excesiva adición de toxicidad y sin repercusión en la calidad de vida evaluada por los propios pacientes. Las conclusiones han sido: 1. En comparación con el esquema de platino/fluorouracilo, la misma combinación con cetuximab mejora de forma significativa la supervivencia global en primera línea de la enfermedad recurrente/metastásica. 2. Todos los demás parámetros de eficacia (supervivencia libre de progresión, mejor respuesta global, control de la enfermedad y tiempo al fallo terapéutico) también favorecieron a la combinación con cetuximab. 3. EXTREME añade las toxicidades propias de cetuximab: cutánea, infusionales e hipomagnesisemia. Además, existe un 5% de sepsis en los pacientes con la combinación que no se dan en el grupo de QT sola. 4. La adición de cetuximab a la QT con platino/fluorouracilo no afecta de forma adversa la calidad de vida de los pacientes con enfermedad recurrente/metastásica. Además, mejoran algunos de los síntomas asociados al CECC (como el dolor o la deglución), por lo que le dan más relevancia a la combinación en una fase de la enfermedad donde el control sintomático es fundamental. 5. El número de copias del EGFR tumoral no es un biomarcador predictivo de la eficacia de la combinación de cetuximab, platino y FU en primera línea de la enfermedad recurrente/metastásica. Por tanto, el análisis de este parámetro antes del inicio de un tratamiento no aportará ninguna información relevante al clínico. Por tanto, también podemos decir que el beneficio asociado a la combinación de quimioterapia y cetuximab es independiente del número de copias del EGFR. El segundo estudio fue en enfermedad localmente avanzada, específicamente en cáncer de orofaringe y fue un estudio fase II randomizado que evaluó la eficacia y la toxicidad de la adición de 12 semanas de tratamiento adyuvante con Cetuximab semanal una vez finalizado un tratamiento concomitante con radioterapia y cetuximab. Aunque el control loco-regional al año fue un 12% superior en la rama de cetuximab adyuvante, no existieron diferencias en ningún parámetro de eficacia a partir del segundo año. Por tanto la conclusión fue, doce semanas de tratamiento adyuvante con cetuximab tras un tratamiento radical con RT + cetuximab es posible y seguro, y mejora el control de la enfermedad al final del tratamiento, y el control loco-regional al primer año. No obstante, el bloqueo en solitario del EGFR durante 12 semanas no es suficiente para eliminar la enfermedad mínima residual tras el tratamiento radical y por tanto no es capaz de mantener ese mayor control en el tiempo, con un incremento de recidivas loco-regionales en el segundo año de seguimiento, y ningún impacto sobre la supervivencia.
This thesis deals on the clinical development of the monoclonal antibody Cetuximab for the treatment of squamous cell carcinoma of head and neck, at different stages of the disease. In metastatic/recurrent disease, there has been a phase III study that compared in 1st line treatment a combination of chemotherapy alone (schema with Platinum and 5-FU) with the same scheme of chemotherapy associated with Cetuximab (schema EXTREME). The conclusions have been: 1. In comparison with the Platinum/fluorouracil, the same combination with cetuximab significantly improves overall survival. 2. All other parameters of efficacy (progression free survival,best overall response, control of the disease) also favored the combination with cetuximab. 3. EXTREME toxicities of cetuximab added: skin, infusionales and hipomagnesisemia. 4. The addition of cetuximab to the chemotherapy with Platinum/fluorouracil form does not affect adversely the quality of life of patients with recurrent/metastatic disease. 5. EGFR copy number is not a predictive biomarker of the efficacy of the combination of cetuximab, Platinum and FU in recurrent/metastatic disease. The second study in locally advanced disease, specifically in oropharyngeal cancer and was a randomized phase II study that evaluated the efficacy and the toxicity of the addition of 12 weeks of adjuvant treatment with Cetuximab weekly once completed a concomitant treatment with radiotherapy and cetuximab. Although a year locoregional control was a 12% higher in the branch of adjuvant cetuximab, there were no differences in any parameter of efficiency from the second year. Therefore the conclusion was, twelve weeks of adjuvant treatment with cetuximab after radical treatment with RT + cetuximab is possible and secure, and improves the control of the disease at the end of the treatment, and first-year locoregional control. However, the blockade of EGFR during 12 weeks alone is not enough to eliminate minimal residual disease after radical treatment and therefore is not able to maintain greater control over time, with increased loco-regional recurrences in the second year of follow-up, and no impact on survival.

Los neutrófilos asociados a tumores (TAN) representan una parte significativa del infiltrado celular inflamatorio en el carcinoma de cabeza y cuello (CECC). Varios estudios han demostrado una asociación significativa entre TAN y el mal resultado clínico en pacientes con CECC. La mieloperoxidasa (MPO) es una enzima peroxidasa expresada en TAN. La expresión de MPO podría ser un biomarcador para la identificación y cuantificación de TAN. El objetivo de nuestro estudio fue evaluar la expresión transcripcional de la MPO en tumores CECC, y evaluar la relación entre la expresión de la MPO y la aparición de metástasis a distancia. Se utilizó RT-PCR para determinar los niveles de expresión de ARNm de MPO en 160 pacientes consecutivos con CECC tratados entre 2004 y 2010. Se analizaron los valores continuos de expresión de ARNm utilizando un método de árbol de clasificación y regresión (CART) considerando la aparición de metástasis a distancia como la variable dependiente. Durante el período de seguimiento, 22 pacientes (13,7%) presentaron metástasis a distancia. El nivel de expresión de ARNm de MPO en pacientes con metástasis a distancia fue significativamente mayor que en pacientes sin (p = 0,001). El método CART clasificó a los pacientes en dos categorías: alto (n = 60, 37.5%) o bajo (n = 100, 62.5%) nivel de expresión de MPO. La supervivencia libre de metástasis a distancia a los 5 años fue del 65,2% para los pacientes con alta expresión de MPO y del 95,7% para los pacientes con baja expresión de MPO (p < 0,001). Considerando los pacientes con una baja expresión de MPO como grupo de referencia, los pacientes con una alta expresión de MPO tuvieron un riesgo 7.7 veces mayor de aparición de metástasis a distancia (IC del 95%: 2.55-23.24). Los pacientes con alto riesgo de metástasis a distancia basado en variables clínicas y patológicas, como los tumores localmente avanzados (cT3-T4), estadiaje regional avanzado (cN2-N3), o ruptura extracapsular, y que tuvieron una alta expresión de MPO (n = 42), presentaron una supervivencia libre de metástasis a distancia a los 5 años de 57.4%. Los pacientes con ganglios linfáticos con ruptura capsular prerentaron una tendencia a tener niveles más altos de expresión transcripcional de MPO. La expresión elevada de ARNm MPO en el tumor se asoció con la expresión de genes implicados en el proceso de diseminación (prostaglandina sintetasa, tromboxano, CD45, RANTES, metaloproteinasas, superóxido dismutasas....). Los tumores de pacientes que contaron con la aparición de metástasis a distancia presentaron un nivel de MPO por inmunohistoquímica significativamente mayor al de pacientes que no sufrieron la aparición de metástasis a distancia apareados en función de la localización tumoral y la extensión loco-regional. No se relacionó la concentración de MPO en secretoma ni en suero con la aparición de metástasis a distancia. Los medios condicionantes de los PMN activados no favorecieron la migración celular. La principal conclusión de esta tesis es que encontramos una relación significativa entre el nivel de expresión de MPO de ARNm y la aparición de metástasis a distancia en pacientes con CECC. La combinación de datos clínico-patológicos con la expresión de MPO puede ser utilizada para identificar pacientes de CECC con alto riesgo de metástasis a distancia.
Tumor-associate neutrophils (TAN) represent a significant portion of the inflammatory cell infiltrate in head and neck carcinoma (HNSCC). Several studies have shown a significant association between TAN and poor clinical outcome in HNSCC patients. Myeloperoxidase (MPO) is a peroxidase enzyme expressed in TAN. MPO expression could be a biomarker for the identification and quantification of TAN. The objective of our study was to evaluate the transcriptional expression of MPO in HNSCC tumors, and to evaluate the relationship between MPO expression and the appearance of distant metastasis. We used RT-PCR to determine mRNA expression levels of MPO in 160 consecutive patients with HNSCC treated between 2004-2010. Continuous values of mRNA expression were analyzed using a classification and regression tree (CART) method considering the appearance of distant metastases as the dependent variable. During the follow-up period, 22 patients (13.7%) presented with distant metastases. mRNA expression level of MPO for patients with distant metastases was significantly higher than for patients without (P = 0.001). The CART method classified patients in two categories: high (n = 60, 37.5%) or low (n = 100, 62.5%) expression level of MPO. The 5-year distant metastasis free survival was 65.2% for MPO high-expression level and 95.7% for MPO low-expression level (P < 0.001) patients. Considering patients with a low MPO expression as the reference group, patients with a high MPO expression had a 7.7 fold higher risk of appearance of distant metastases (CI 95%: 2.55-23.24). Patients with high risk of distant based on clinical and pathological variables, including patients with locally advanced tumors (cT3-T4), with advanced regional lymph nodes (cN2-N3), or with neck node metastases with extracapsular spread, who had a high MPO expression (n = 42) had a 5-year distant metastasis free survival of 57.4%. Patients with lymph nodes with extracapsular rupture tended to have higher levels of transcriptional expression of MPO. Elevated expression of mRNA MPO in the tumor was associated with expression of genes involved in the dissemination process (prostaglandin synthetase, thromboxane, CD45, RANTES, metalloproteinases, superoxide dismutases...). The tumors of patients who presented distant metastases had a significantly higher level of MPO by immunohistochemistry than patients who did not suffer the appearance of distant metastases. The concentration of MPO in secretoma or serum was not related to the appearance of distant metastasis. The conditioning agents of the activated PMN did not promote the cell migration. The main conclusion of this thesis is that we found a significant relationship between mRNA MPO expression level and the appearance of distant metastases in HNSCC patients. The combination of clinical-pathological data with the MPO expression can be used to identify patients with a high risk of distant metastases.

El carcinoma de cabeza y cuello (CCC) es una patología frecuente y de difícil manejo terapéutico que ocupa la sexta posición de incidencia nacional (4,3%), con una mortalidad del 37%. El tratamiento de los casos localmente avanzados está basado en la combinación de radioterapia (RT) y quimioterapia (QT) con anticuerpos monoclonales anti-EGFR como el cetuximab. Las alteraciones en los factores que participan en las vías de carcinogénesis dependientes de EGFR como PI3K/AKT/mTOR y RAS/RAF/MAPK pueden conllevar a sensibilidad o resistencia al tratamiento, afectando el pronóstico de la enfermedad. En este estudio se evaluó la relación existente entre la expresión de las proteínas de las vías de señalización de EGFR y sus mutaciones, y la respuesta al tratamiento con quimioterapia o radioterapia en combinación con cetuximab en los tumores de cabeza y cuello. Se estudiaron las proteínas mTOR, 4EBP1 y eIF4E y sus formas fosforiladas, PTEN, pS6, pMAPK y HER3 por inmunohistoquímica, así como los factores supresores p53, p16 y el índice de proliferación celular Ki67. De la misma manera, se detectaron mutaciones de proteínas implicadas en la tumorigénesis (PI3K, B-RAF, KRAS y H-RAS) y la presencia de VPH, especificando los serotipos observados. El análisis estadístico incluyó la realización de curvas de Roc para determinar el punto de mayor sensibilidad y especificidad para peor pronóstico sobre cada una de las proteínas estudiadas. Adicionalmente se realizaron análisis de supervivencia, mediante curvas de Kaplan-Meier, y modelos de regresión logística de Cox para determinar las variables asociadas a peor pronóstico. Se incluyeron 90 pacientes diagnosticados de CCC con una edad media de 59,7 ± 10,9 años, de los cuales el 86,67% era del sexo masculino. Se crearon tres grupos de pacientes según el tratamiento recibido: con RT asociado a cetuximab (23,33%), QT asociado a cetuximab (27,78%) y QT/RT (48,89%). La mediana de supervivencia libre de enfermedad fue de 48,5 (30-95,75) semanas y la supervivencia global fue de 88 (51-135,75) semanas. Se observó una menor supervivencia libre de enfermedad en aquellos tumores que expresaban mTOR >125 (HR 2,05; p=<0,01) y eIF4E >115 (HR 1,67; p=0,04), siendo factores independientes de peor pronóstico la expresión de mTOR, pmTOR y las metástasis ganglionares. En cuanto a la supervivencia global se observó un peor pronóstico en aquellos tumores que expresaron mTOR>125 (HR: 1,88; p=0,01), pMAPK (HR 1,50; p=0,008) y que presentaban metástasis ganglionares (92 vs 215 sem, p=0,004), siendo factores independientes de peor pronóstico la expresión de mTOR y las metástasis ganglionares. Se observó una peor supervivencia global y menor tiempo libre de enfermedad en aquellos pacientes cuyos tumores expresaban pMAPK, con HR 7,15 (2,20-23,18) y HR 3,42 (1,15-10,15), respectivamente, en el grupo que recibió QT combinado con cetuximab. Se observó una mayor supervivencia libre de enfermedad en los casos p16 positivos (HR 0,53; 0,23-1,24) y mejor supervivencia global (HR 0,37; 0,13-1,04), siendo un factor independiente asociado a mejor pronóstico. En conclusión, la combinación de inhibidores de mTOR puede tener un efecto sinérgico con el cetuximab en el tratamiento de CCC. Los mecanismos de resistencia a cetuximab se encuentran en relación con la persistencia de la activación de mTOR y MAPK como proteínas dependientes de EGFR.
Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) is a frequent disease of difficult therapeutic management. It occupies the sixth position in national cancer incidence (4,3%) with 37% of mortality. The treatment of the locally advanced cases is based in the combination of radiotherapy (RT) and chemotherapy (CT) with anti-EGFR monoclonal antibodies like Cetuximab. The alterations in the factors that participate in the EGFR dependent cancer pathways like PI3K/AKT/mTOR and RAS/RAF/MAPK can lead to increased sensibility or resistance to the treatment, affecting the prognosis of the disease. In our study, we determined the relationship between the expression of the proteins of the EGFR signalling pathways and its mutations, and the response to the treatment with chemotherapy or radiotherapy in combination with cetuximab in HNSCC. We studied the proteins mTOR, 4EBP1 y eIF4E and its phosphorylated counterparts, PTEN, pS6, pMAPK and HER3 by immunohistochemistry, the suppresor factors p53, p16 and the Ki67 cellular proliferation index. Likewise, the mutations of the proteins involved in carcinogenesis (PI3K, B-RAF , KRAS y H-RAS) were detected as well as the presence of HPV. In the statistical analysis Roc curves were done to determine the point with more sensitivity and specificity to a worse prognosis in all the proteins studied. Global and disease-free survivals were analyzed through Kaplan-Meier curves. Multivariate logistic regression analysis was done to determine the variables associated, independently, with a worse prognosis. We included 90 patients diagnosed with HNSCC with a median age of 59,7 ± 10,9 years and more frequency of males (86,67%). Three branches were stablished according to the treatment received either RT associated with Cetuximab (23,33%), CT associated with Cetuximab (27,78%) and CT/RT (48,89%). The disease-free survival median was of 48,5 weeks (30-95,75) and global survival was 88 (51-135,75) weeks. We observed a lower disease-free survival in those tumors expressing mTOR >125 (HR 2,05;p=<0,01) and eIF4E >115 (HR 1,67;p=0,04), being independent factors of worse prognosis the expression of mTOR, pmTOR and the presence of lymph nodes metastases. On the other hand, there was a lower global survival in those tumors expressing mTOR>125 (HR: 1,88,p=0,01), pMAPK (HR 1,50;p=0,008) and patients with lymph node metastases 92 vs 215w, p=0.004, being independent factors of worse prognosis the expression of mTOR and the presence of lymph node metastases. We observed a lower global and disease-free survival time in those patients with tumors expressing pMAPK with HR 7,15 (2,20-23,18) and HR 3,42 (1,15-10,15), respectively, in the branch who received CT plus cetuximab. There was a better disease-free survival in the cases p16 positives (HR 0,53; 0,23-1,24) and a better global survival (HR 0,37; 0,13-1,04), being an independent factor of better prognosis. In conclusion, the combination of inhibitors of mTOR may have a sinergistic effect with the anti-EGFR treatment in HNSCC. The resistance mechanisms towards cetuximab are in relation with the persistance in the activation of the different proteins constitutives of the carcinogenesis pathways like mTOR and pMAPK, both EGFR dependents.

Introducción El objetivo de un tratamiento oncológico no es solo la curación del paciente, sino también conseguir la mejor calidad de vida posible. El mantenimiento del empleo es importante para los pacientes supervivientes tras un tratamiento oncológico por razones como el estatus financiero, la calidad de vida y la autoestima. Los carcinomas de cabeza y cuello (CCC) son tumores que por su localización afectan elementos importantes implicados en la comunicación y la relación social como son la articulación de la palabra y la deglución, además de la estética por su gran visibilidad. Hipótesis y objetivos Existen una serie de variables con capacidad de influir en las posibilidades de reincorporación laboral tras el tratamiento en los pacientes con CCC. Como objetivos concretos nos planteamos: 1.- Cuantificar el porcentaje de pacientes con CCC que se encontraban laboralmente activos en el momento del diagnóstico de la enfermedad. 2.- Evaluar el porcentaje de pacientes laboralmente activos en el momento de diagnosticado el tumor que mantuvieron una actividad laboral a los 6 meses y a los 2 años de completado el tratamiento oncológico. 3.- Analizar las variables relacionadas con el mantenimiento de la actividad laboral tras el tratamiento en los pacientes con CCC. 4.- Examinar la relación entre el tipo de tratamiento realizado y el mantenimiento de la actividad laboral en los pacientes con carcinomas localmente avanzados de la laringe. 5.- Valorar la relación entre el tipo de rehabilitación fonatoria y el mantenimiento de la actividad laboral en los pacientes con carcinomas de laringe tratados con una laringectomía total. Material y métodos Se realizó un estudio transversal de una muestra de pacientes con CCC que acudieron de forma consecutiva a control en nuestro centro a lo largo del año 2014. El estatus laboral en estos pacientes fue evaluado de forma independiente para cada tumor; de manera que el estudio incluía 604 tumores malignos de cabeza y cuello que correspondían a en un total de 532 pacientes Resultados 1.- En el momento del diagnóstico del CCC un 57% de los pacientes se encontraba laboralmente activo, un 2% en situación de paro, un 8.5% contaba con algún tipo de invalidez laboral, y un 32.5% se encontraban jubilados. 2.- Considerando los pacientes menores de 65 años y potencialmente activos en el momento del diagnóstico de la enfermedad, el porcentaje de pacientes que se mantuvieron laboralmente activos a los 6 meses fue del 66.7%, y a los 2 años del 63.6%. 3.- De acuerdo con los resultados de un estudio multivariante, las variables que se relacionaron con el mantenimiento de la actividad laboral tras el tratamiento fueron la intensidad en el consumo de tóxicos (tabaco y alcohol) previos al tratamiento, el tipo de empleo, la extensión tumoral, y si el paciente había recibido un tratamiento quirúrgico sobre la localización primaria del tumor. 4.- El porcentaje de pacientes laboralmente activos a los 2 años tras una laringectomía total fue del 50%, en tanto que para los pacientes que consiguieron una preservación de órgano fue del 76.2%. 5.- De acuerdo con los resultados de un estudio multivariante, los pacientes con prótesis fonatoria tuvieron una probabilidad 3.5 veces superior de mantener a los 2 años una actividad laboral que aquellos pacientes sin prótesis. Conclusiones El consumo de tóxicos, tipo de empleo, la extensión tumoral y el tratamiento quirúrgico sobre la localización primaria influyó en las posibilidades de reincorporación laboral. El método de rehabilitación fonatoria influyó de forma significativa en las posibilidades de mantenimiento de la actividad laboral en los pacientes laringectomizados.
Introduction The goal of cancer treatment is not only to cure the patient, but also to achieve the best possible quality of life. Maintaining employment is important for patients who have survived cancer treatment for reasons such as financial status, quality of life and self-esteem. Head and neck carcinomas (HNC) are tumors that, due to their location, affect important elements involved in communication and social relations, such as articulation of speech and swallowing, as well as aesthetic impairment due to their high visibility. Hypothesis and objectives There are a number of variables that can influence the possibilities of return to work after treatment in patients with HNC. As concrete objectives we set ourselves: 1. - To quantify the percentage of patients with HNC who were laboriously active at the time of diagnosis of the disease. 2. - To evaluate the percentage of active labor patients at the time of diagnosis of the tumor who maintained a work activity at 6 months and 2 years after completing cancer treatment. 3. - Analyze the variables related to the maintenance of work activity after treatment in patients with HNC. 4. - To examine the relationship between the type of treatment and the maintenance of work activity in patients with locally advanced carcinomas of the larynx. 5. - To assess the relationship between the type of phonatory rehabilitation and the maintenance of work activity in patients with laryngeal carcinomas treated with a total laryngectomy. Material and methods A cross-sectional study was carried out on a sample of patients with HNC who went consecutively to control in our center throughout 2014. Labor status in these patients was independently assessed for each tumor. The study included 604 malignant head and neck tumors corresponding to a total of 532 patients. Results 1. - At the time of diagnosis of HNC, 57% of the patients had an active job, 2% were unemployed, 8.5% had some type of occupational disability, and 32.5% were retired. 2. - Considering patients under 65 years and potentially active at the time of diagnosis of the disease, the percentage of patients who remained active at 6 months was 66.7%, and at 2 years 63.6%. 3. - According to the results of a multivariate study, the variables that were related to the maintenance of work activity after treatment were: intensity of toxic consumption (tobacco and alcohol) prior to treatment, type of use, tumor extension, and whether the patient had received surgical treatment on the primary location of the tumor. 4. - The percentage of patients who were active at work 2 years after a total laryngectomy was 50%, while for patients who achieved organ preservation was 76.2%. 5. - According to the results of a multivariate study, patients with phonatory prostheses had a 3.5 times greater probability of maintaining at 2 years a work activity than those patients without prostheses. Conclusions Toxic consumption, type of employment, tumor extension and surgical treatment on the primary location influenced the possibilities of return to work. Phonatory rehabilitation method had a significant influence on the possibilities of maintaining work activity in laryngectomized patients.

Introducción. Múltiples estudios vinculan la carcinogénesis y la inflamación en ambas direcciones. Por un lado, la inflamación crónica promueve el desarrollo de tumores, y por otro lado, la mayoría de los tumores muestran un infiltrado de células relacionadas con la respuesta inflamatoria que estimula la progresión tumoral. Además, el fracaso del sistema inmune en controlar y erradicar las células tumorales podría ser en parte responsable de la progresión tumoral. El grado de inflamación sistémica se correlaciona con el resultado oncológico en algunos modelos tumorales. Estudios realizados en diferentes tumores sólidos han asociado una disminución en el control de la enfermedad y la supervivencia con el aumento de los recuentos circulantes de neutrófilos y monocitos, la disminución de linfocitos, y una elevación del ratio entre neutrófilos y linfocitos (NLR). Objetivos. El objetivo del presente estudio es valorar la capacidad pronóstica de los recuentos de neutrófilos, monocitos, linfocitos y del NLR en sangre periférica pre-tratamiento en una gran serie de pacientes con carcinomas escamosos de cabeza y cuello (CECC) tratados consecutivamente en una sola institución. Además, se analizó por separado la cohorte de pacientes con tumores orofaríngeos según el estatus del Virus del Papiloma Humano (HPV). Material y Métodos. Los datos clínicos utilizados en este estudio se obtuvieron de forma retrospectiva de una base de datos que recoge prospectivamente datos epidemiológicos, de tratamiento y de seguimiento de los pacientes con CECC tratados en nuestra institución desde 1985. Se incluyeron 824 pacientes con un resultado anatomopatológico de carcinoma escamoso de cavidad oral, orofaringe, laringe o hipofaringe diagnosticado en nuestro centro entre enero de 2000 y diciembre de 2012 con un seguimiento mínimo de 2 años. Sólo incluimos los pacientes para los que obtuvimos los parámetros hematológicos dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento. Se analizó la supervivencia específica y la supervivencia libre de recidiva local, regional y a distancia de acuerdo con el recuento de neutrófilos, monocitos, linfocitos y el NLR. Resultados. Observamos una disminución ordenada en la supervivencia específica según aumentaba la categoría cuartil de neutrófilos, monocitos y NLR. En el caso de los linfocitos, sólo los pacientes en el cuartil inferior presentaron una supervivencia específica menor. Tras realizar un análisis de partición recursiva (RPA) considerando la supervivencia específica como variable dependiente, se obtuvieron cuatro nodos terminales en función de las cifras de neutrófilos y monocitos. La supervivencia específica a los 5 años para los pacientes del primer nodo (Neutrófilos <4.80x109/L – Monocitos <0.52x109/L) fue del 83.9%, para los pacientes del segundo nodo (Neutrófilos <4.80x109/L – Monocitos >0.52x109/L) fue del 73.1%, para los pacientes del tercer nodo (Neutrófilos entre 4.80-7.99x109/L) fue del 61.4%, y para los pacientes del cuarto nodo (Neutrófilos >7.99x109/L) fue del 47.4%. Al analizar los pacientes con tumores de orofaringe según el estatus HPV, los pacientes con tumores HPV positivos contaron con niveles de neutrófilos y monocitos y con un NLR significativamente inferiores a los correspondientes a los pacientes con tumores HPV negativos. No se encontraron diferencias en cuanto al recuento de linfocitos. Conclusiones. Un recuento elevado de neutrófilos y de monocitos y un NLR elevado, analizados pre-tratamiento en sangre periférica, se relacionaron con un peor pronóstico en pacientes con CECC de forma independiente, tanto al analizar la supervivencia específica como al analizar la supervivencia libre de recidiva local, regional y a distancia. Los linfocitos no mostraron capacidad pronóstica. Consideramos que la capacidad pronóstica del NLR, dependió básicamente del recuento de neutrófilos. La clasificación de los pacientes según el recuento de neutrófilos y de monocitos podría ser considerada un biomarcador útil de supervivencia en pacientes con CECC.
Background. Multiple studies link carcinogenesis and inflammation in both ways. On one hand, chronic inflammation promotes tumor development, and on the other hand, most tumors show an infiltrate of cells related to the inflammatory response that stimulate tumor progression. Moreover, the failure of the immune system to control and eradicate tumor cells could be partly responsible for the tumor progression. The degree of systemic inflammation correlates with the oncologic outcome in some tumor models. Studies carried out in different solid tumors have associated a decrease in disease control and survival with the increase of the circulating counts of neutrophils and monocytes, the decrease of lymphocytes, and an elevated ratio between neutrophils and lymphocytes (NLR). Objectives. The objective of the present study is to assess the prognostic capacity of the pre-treatment count of neutrophils, monocytes, lymphocytes and NLR in peripheral blood in a large series of patients with squamous cell carcinomas of the head and neck (HNSCC) treated consecutively in a single institution. In addition, the cohort of patients with oropharyngeal tumors was analyzed separately according to the status of the Human Papillomavirus (HPV). Materials and Methods. The clinical data used in this study were obtained retrospectively from a database that prospectively collects epidemiological, treatment and follow-up data of patients with HNSCC treated in our institution from 1985. We included 824 patients with an anatomopathological result of squamous cell carcinoma of the oral cavity, oropharynx, larynx or hypopharynx diagnosed in our center between January 2000 and December 2012 with a minimum follow-up of 2 years. We only included patients for whom we obtained the hematological parameters within 4 weeks prior to the start of treatment. The disease-specific survival and the local, regional and distant disease-free survival were analyzed according to the count of neutrophils, monocytes, lymphocytes and NLR. Results. We observed an ordered decrease in disease-specific survival as the quartile category of neutrophils, monocytes, and NLR increased. In the case of lymphocytes, only patients in the lowest quartile showed a poorer disease-specific survival. Considering the disease-specific survival as the dependent variable, a recursive partitioning analysis (RPA) classified the patients according to the neutrophil and monocyte counts. The 5-year disease-specific survival for the first node (Neutrophils <4.80x109/L - Monocytes <0.52x109/L) was 83.9%, for the second node (Neutrophils <4.80x109/L – Monocytes >0.52x109/L) it was 73.1%, for the third node (Neutrophils between 4.80-7.99x109/L) it was 61.4%, and for the fourth node (Neutrophils >7.99x109/L) it was 47.4%. When analyzing patients with oropharyngeal tumors according to HPV status, patients with HPV positive tumors had significantly lower neutrophil and monocyte counts and NLR than patients with HPV negative tumors. No differences in lymphocyte counts were found. Conclusions. A high pre-treatment count of neutrophils and monocytes and an elevated NLR, analyzed in peripheral blood, were independently associated with a worse prognosis in patients with HNSCC when analyzing the disease-specific survival and the local, regional and distant disease-free survival. The lymphocytes did not show prognostic capacity. We considered that the prognostic capacity of the NLR, basically depended on the neutrophil count. A classification of the patients according to neutrophil and monocyte counts could be considered a useful biomarker of survival in patients with HNSCC.

El paciente con carcinoma escamoso de cabeza y cuello cuenta con un riesgo importante de mortalidad competitiva derivado de los factores de riesgo (principalmente tabaco y alcohol) compartidos entre el tumor índice y la aparición de segundas neoplasias y enfermedades crónicas potencialmente letales. El análisis de la supervivencia mediante el método de riesgos competitivos permite el cálculo de la incidencia acumulada de múltiples eventos de desenlace simultáneamente, por lo que proporciona estimaciones de la probabilidad neta de mortalidad por distintas causas. Además, los pacientes que sobreviven cierto tiempo desde el diagnóstico del tumor precisan de un ajuste de la probabilidad de supervivencia, pues su pronóstico mejora transcurrido ese tiempo. Este ajuste es posible gracias al estudio de la supervivencia dinámica mediante el cálculo de la supervivencia condicional. En el presente estudio se realizó un análisis de la supervivencia competitiva en 4.823 pacientes de una base de datos oncológica del Hospital de Sant Pau con carcinoma escamoso de cabeza y cuello y con un seguimiento mínimo de un año. Se obtuvo una estimación de la incidencia acumulada de mortalidad relacionada con el tumor índice, con segundas neoplasias de cabeza y cuello, con segundas neoplasias no cabeza y cuello y no relacionada con el cáncer en función de las variables edad, sexo, estadio, Karnofsky, tratamiento, localización del tumor índice y consumo de tóxicos. El impacto de estas variables sobre los diferentes tipos de mortalidad se estudió mediante un análisis multivariante de Fine-Gray. De manera similar se estudió el impacto del estatus VPH sobre la mortalidad competitiva en pacientes con carcinoma de orofaringe. Adicionalmente se estimó la supervivencia condicional, global y específica, de los pacientes de la cohorte general. La mortalidad relacionada con el tumor siguió un patrón asintótico, con una incidencia acumulada a los 5 años del 30.6% y a los 25 años del 32.8%. La mortalidad relacionada con segundos cánceres de cabeza y cuello, con segundas neoplasias no cabeza y cuello, y no relacionada con el cáncer siguió un patrón lineal, incrementándose un 0.5% anual. Los resultados del estudio multivariante mostraron que la la mortalidad por el tumor índice se relacionó significativamente con todas las variables incluidas excepto el sexo y consumo de tóxicos. La mortalidad por segundo cánceres primarios de cabeza y cuello se relacionó con el estadio, localización del tumor índice, edad y consumo de tóxicos. La mortalidad por segundos cánceres primarios no cabeza y cuello se relacionó con la localización del tumor índice, edad, sexo y consumo de tóxicos. La mortalidad no relacionada con el cáncer se relacionó con todas las variables incluidas en el análisis excepto con el estadio. En pacientes con carcinoma de orofaringe se demostró una fuerte influencia del estatus VPH sobre la mortalidad relacionada con el tumor índice y con segundos cánceres primarios, pero no sobre la mortalidad no relacionada con el cáncer. El análisis de supervivencia condicional, global y específica, mostró una mejoría del pronóstico durante los 3 primeros años sobrevividos. El cáncer escamoso de cabeza y cuello es especialmente sensible al padecimiento de mortalidad por causas competitivas; en la presente serie casi la mitad de los fallecimientos fueron por causas no relacionadas con el tumor índice. El incremento de la supervivencia específica que proporcionan los nuevos tratamientos multimodales en el cáncer de cabeza y cuello, junto con el envejecimiento y subsecuente aumento de las morbilidades de la población, condicionan un escenario dónde el estudio de la mortalidad competitiva y condicional es cada vez más relevante.
Head and neck cancer patients are at high risk of competing mortality because of shared risk factors (alcohol and tobacco) between the index tumor, second primary cancers and other comorbidities. Competing risks survival analysis allows simultaneous estimation of the cumulative incidence of different final events, providing net estimation of mortality by different causes. Patients that survive a number of years after tumor diagnosis experience an improvement in the chance of survival. Such an improvement may be estimated by dynamic survival study using conditional survival analysis. A competing survival analysis was performed on 4,283 patients with head and neck squamous cell carcinoma selected from a tertiary center oncologic database with a minimum follow-up of one year. Index tumor related mortality, second primary cancer mortality and non-cancer related mortality cumulative incidences were estimated depending on covariates sex, age, stage, Karnofsky, treatment modality, index tumor location and substance abuse. A Fine-Gray multivariate analysis was used to assess the impact of these covariates on each group of mortality. VPH status impact on competing survival on patients with oropharynx carcinomas was assessed as well. Finally, conditional global and specific survival on the whole cohort was estimated. Index tumor related mortality followed an asymptotic pattern, with a 5 and 25 year cumulative incidence of 30.6% and 32.8% respectively. Second primary head neck and non-head and neck cancer mortality and non-cancer related mortality followed a linear pattern, increasing 0.5% per year. Multivariate analysis showed that index tumor mortality was significantly related with all the covariates included except for sex and substance abuse. Second primary head and neck cancer mortality was related with stage, location, age and substance abuse. Second primary non-head and neck cancer mortality was related with index tumor location, age, stage and substance abuse. Non-cancer related mortality was related with all covariates included in the study except for the index tumor stage. A strong impact of VPH-status on index tumor related mortality and second cancer mortality was found in oropharynx carcinoma patients, but not for non-cancer related mortality. Conditional specific and global survival analysis showed an improvement on prognosis over the first 3 years after diagnosis. Head and neck cancer patients are at high risk for competing mortality; in this cohort almost half of the deaths were not related with the index tumor. Improvement in specific survival due to new multimodal treatments in head and neck cancer, as well as the increase in morbidity prevalence secondary to population ageing, is leading to a new scenario where competing and conditional mortality assessment is becoming much more relevant.

Finalidad: El eje CXCL12/CXCR4 es un sistema de quimioquinas (ligando) y su receptor, que funcionan normalmente y son necesarios para la homeostasis de diversos sistemas de nuestro cuerpo. Se sospecha que algunos carcinomas de cabeza y cuello utilizan este eje para diseminarse hacia ganglios regionales del tumor primario. Existen pocos trabajos que sustancien esta vía como posible marcador que prediga la aparición de recidivas ganglionares. Estudiamos la capacidad pronóstica del eje CXCL12/CXCR4 sobre la posible recidiva ganglionar en pacientes tratados de CECC. Diseño experimental y resultados: Se analizaron muestras tumorales y sanas de 111 pacientes afectos de CECC (cavidad oral, orofaringe, laringe e hipofaringe) tratados con intención radical con seguimiento mínimo de 3 años. Se valoró la aparición de recidiva ganglionar, la supervivencia libre de recidiva regional, local y a distancia, y la supervivencia ajustada en función de la expresión del eje CXCL12/CXCR4 y la expresión de otras vías inflamatorias relacionadas con la respuesta al tratamiento y la capacidad de diseminación conocidas (COX, NFκB, IL-1, CD-45, MPO, MPC-1,MMP- 2 y 9, Hsp-90 y SOD). Pudimos comprobar que la expresión de CXCL12 fue menor y las de CXCR4 mayor en el tumor que en la mucosa sana. Los pacientes fueron distribuidos, a través de un método de análisis de partición recursiva, en grupos según la expresión de CXCL12 y CXCR4. Los pacientes con expresión baja de CXCR4 y, alta de CXCR4 y alta de CXCL12, tuvieron un riesgo bajo de recidiva tumoral a nivel ganglionar, 2.6% y 4.5% respectivamente. El grupo de pacientes formado por una alta expresión de CXCR4 y baja de CXCL12 contaron con un riesgo alto de recidiva regional, un 34.0%. El análisis multivariante calculó un riesgo 10.7 veces mayor de aparición de recidiva regional en éstos pacientes respecto a los del grupo anterior. Todo ello independientemente de la categoría de extensión inicial del tumor a nivel regional, del tipo de tratamiento realizado sobre las áreas ganglionares o del control local de la enfermedad. Adicionalmente se demostró una correlación significativa entre la expresión transcripcional de CXCL12 y de CXCR4 con PGIS (PGI2), SOD-2 y COX-2, PGIS, VEFG y MMP-2 respectivamente. Conclusiones: La expresión de CXCL12 fue inferior y las de CXCR4 superior de forma significativa en las muestras de tumor que la correspondiente a las muestras de mucosa sana. Los niveles de expresión de CXCL12/CXCR4 no difirieron en función de la localización del tumor ni del estatus del HPV. La expresión baja de CXCL12 y elevada de CXCR4 en pacientes con CECC demuestra un claro aumento en el riesgo a padecer una recidiva ganglionar durante la evolución del tratamiento de estos pacientes, disminuyendo la supervivencia de forma significativa con respecto a los pacientes con expresión CXCL12 y CXCR4 alta o con expresión CXCR4 baja. Existe una correlación entre CXCL12/CXCR4 y la expresión de diversos genes relacionados con la respuesta al tratamiento y la capacidad de diseminación de los CECC como PGIS, COX-2 , VEFG y MMP-2.
Purpose: The CXCL12 / CXCR4 axis is a chemokine system (ligand) and its receptor, which function normally and are necessary for the homeostasis of various body systems. It is suspected that some head and neck carcinomas using this axis to spread to regional lymph from the primary tumor. Few studies have substantiated this pathway as a possible marker to predict the occurrence of lymph node recurrences. We studied the prognostic axis CXCL12 / CXCR4 on possible nodal recurrence in patients treated for HNSCC. Experimental design and results: Healthy and tumor samples from 111 patients with HNSCC (oral cavity, oropharynx, larynx and hypopharynx) and treated with radical intent with minimum follow-up of 3 years were analyzed. The appearance of lymph node recurrence, regional recurrence free survival, local or remote and survival adjusted depending on the expression of CXCL12/CXCR4 axis expression and other inflammatory pathways associated with response to treatment and was rated capacity known spread (COX, NFkB, IL-1, CD-45, MPO, MPC-1, MMP-2 and 9, Hsp-90 and SOD). We found that the expression of CXCL12 was lower and CXCR4 higher in the tumor than in healthy mucosa. Patients were distributed through an analysis method of recursive partitioning, in groups according to the expression of CXCL12 and CXCR4. Patients with low expression of CXCR4 and high CXCR4 and CXCL12 high, had a low risk of tumor recurrence at nodal level, 2.6% and 4.5% respectively. The patient group consisting of high expression of CXCR4 CXCL12 and counted down with a high risk of local relapse, 34.0%. Multivariate analysis calculated a 10.7 times greater risk of regional recurrence in these patients compared to the previous group. All this regardless of the category of initial tumor extension at regional level, the type of treatment performed on nodal areas or local control of the disease. Additionally, a significant correlation between the transcriptional expression of CXCL12 and CXCR4 with PGIS (PGI2), SOD-2 and COX-2, PGIS, VEGF and MMP-2 respectively is shown. Conclusions: CXCL12 expression was significantly lower and upper CXCR4 in tumor samples corresponding to samples of healthy mucosa. Expression levels of CXCL12/CXCR4 not differ depending on the location of the tumor nor HPV status. The low expression of CXCL12 and CXCR4 elevated in patients with HNSCC shows a clear increase in the risk of suffering a relapse during evolution nodal treatment of these patients, decreasing significantly with survival compared to patients with high expression of CXCL12 and high CXCR4 or CXCR4 expression low. There is a correlation between CXCL12/CXCR4 and the expression of various genes related to response to treatment and the ability to spread the HNSCC as PGIS, COX-2, VEGF and MMP-2.