Dissertations / Theses: 'Cancer du sein – Immunothérapie'

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Kishi, Masae. "Strategies of Cancer Immunotherapy : Model of Triple Negative Breast Cancer." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019SACLS070.

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Abstract:

Les cellules souches cancéreuses (CSC) sont à l’origine de la progression tumorale, des métastases et rechutes tardives. Elles ont été identifiées dans de nombreux cancers, comme le cancer du sein triple négatif (TNBC) et cancers de grade III-IV. Elles sont résistantes aux chimiothérapies et radiothérapie et résident dans une niche immuno-répressive. Cette étude vise à évaluer une stratégie d’immunothérapie qui cible sélectivement les CSC dans le modèle murin 4T1-GFP-Luc mimant le TNBC. Le phénotype/ génotype des mamosphères a été initialement caractérisé. Basée sur l’analyse génomique des CSC, nous avons développé une immunothérapie active associée à des agents immuno-modulateurs. Nous avons mesuré la taille des tumeurs et suivi l’apparition des métastases par bioluminescence. Une étude immunologique et analyse génomique de la tumeur a été réalisée. La combinaison thérapeutique provoque le recrutement dans la tumeur de lymphocytes T (CD4 +, CD8 +) et lymphocytes B par augmentation de CXCL13, une réduction des lymphocytes T reg et cellules myéloïdes suppressives. Cette induction de réponse immunitaire provoque la diminution de la taille de la tumeur et des métastases. Cette nouvelle immunothérapie active de type vaccinale pourra être utilisée en association avec les traitements actuels pour des mesures prophylactiques et curatives dans une grande variété de cancers
Cancer stem cells (CSCs) are responsible for tumor progression, metastases, and late relapses. They have been identified in many cancers, such as triple negative breast cancer (TNBC) and grade III to IV cancers. They are resistant to chemotherapy and radiotherapy and reside in an immuno-repressive niche.This study aims to evaluate a immunotherapy strategy that selectively targets CSCs in the mouse model 4T1-GFP-Luc mimicking TNBC. The phenotype / genotype of mammosphere was initially characterized. Based on genomic analysis of CSC, we have developed an active immunotherapy associated with immunomodulatory agents. We measured the size of tumors and monitored the appearance of metastases by bioluminescence. We performed an immunological study and genomic tumor analysis. The therapeutic combination causes the recruitment of CD4 + and CD8 + T lymphocytes and B lymphocytes with increased CXCL13, the reduction of T reg cells and suppressive myeloid cells in the tumor. This induction of intra-tumor immune response leads to a decrease in tumor size and metastases.This new active immunotherapy can be used in combination with current treatments for prophylactic and curative measures in a wide variety of cancers

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Kishi, Masae. "Strategies of Cancer Immunotherapy : Model of Triple Negative Breast Cancer." Electronic Thesis or Diss., Université Paris-Saclay (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019SACLS070.

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Les cellules souches cancéreuses (CSC) sont à l’origine de la progression tumorale, des métastases et rechutes tardives. Elles ont été identifiées dans de nombreux cancers, comme le cancer du sein triple négatif (TNBC) et cancers de grade III-IV. Elles sont résistantes aux chimiothérapies et radiothérapie et résident dans une niche immuno-répressive. Cette étude vise à évaluer une stratégie d’immunothérapie qui cible sélectivement les CSC dans le modèle murin 4T1-GFP-Luc mimant le TNBC. Le phénotype/ génotype des mamosphères a été initialement caractérisé. Basée sur l’analyse génomique des CSC, nous avons développé une immunothérapie active associée à des agents immuno-modulateurs. Nous avons mesuré la taille des tumeurs et suivi l’apparition des métastases par bioluminescence. Une étude immunologique et analyse génomique de la tumeur a été réalisée. La combinaison thérapeutique provoque le recrutement dans la tumeur de lymphocytes T (CD4 +, CD8 +) et lymphocytes B par augmentation de CXCL13, une réduction des lymphocytes T reg et cellules myéloïdes suppressives. Cette induction de réponse immunitaire provoque la diminution de la taille de la tumeur et des métastases. Cette nouvelle immunothérapie active de type vaccinale pourra être utilisée en association avec les traitements actuels pour des mesures prophylactiques et curatives dans une grande variété de cancers
Cancer stem cells (CSCs) are responsible for tumor progression, metastases, and late relapses. They have been identified in many cancers, such as triple negative breast cancer (TNBC) and grade III to IV cancers. They are resistant to chemotherapy and radiotherapy and reside in an immuno-repressive niche.This study aims to evaluate a immunotherapy strategy that selectively targets CSCs in the mouse model 4T1-GFP-Luc mimicking TNBC. The phenotype / genotype of mammosphere was initially characterized. Based on genomic analysis of CSC, we have developed an active immunotherapy associated with immunomodulatory agents. We measured the size of tumors and monitored the appearance of metastases by bioluminescence. We performed an immunological study and genomic tumor analysis. The therapeutic combination causes the recruitment of CD4 + and CD8 + T lymphocytes and B lymphocytes with increased CXCL13, the reduction of T reg cells and suppressive myeloid cells in the tumor. This induction of intra-tumor immune response leads to a decrease in tumor size and metastases.This new active immunotherapy can be used in combination with current treatments for prophylactic and curative measures in a wide variety of cancers

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Kalfeist, Laura. "Optimisation immunologique et thérapeutique des doublets de chimio-immunothérapie dans le cancer du sein triple négatif." Electronic Thesis or Diss., Bourgogne Franche-Comté, 2024. http://www.theses.fr/2024UBFCI010.

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Abstract:

Le bénéfice clinique de la chimio-immunothérapie dans le cancer du sein triple négatif métastatique (CSTNm) reste limité. Seules les patientes avec des tumeurs PD-L1 positives, dites « chaudes », en tirent un avantage thérapeutique significatif. À l'inverse, les tumeurs PD-L1 négatives, ou « froides », ne répondent pas à cette approche. Dans ce contexte, il est crucial d'identifier des stratégies thérapeutiques capables de stimuler la réponse immunitaire et d'induire l'expression de PD-L1, afin de rendre ces tumeurs « froides » sensibles au blocage de la voie PD-(L)1. La compréhension des mécanismes de résistance et l'optimisation des combinaisons de chimio-immunothérapies actuelles sont donc essentielles. Pour cela, cette thèse a exploré trois projets majeurs et a permis de mettre en évidence que : i) La faible immunogénicité des taxanes, combinés aux corticoïdes, limite leur efficacité immunologique en association avec les anti-PD-1 pour traiter les tumeurs « froides ». ii) Le second projet a caractérisé les effets immunologiques et thérapeutiques de la combinaison cisplatine/éribuline avec l'anti-PD-L1, révélant un potentiel immunogène amplifié par le blocage du TGF-β induit par la chimiothérapie. iii) Enfin, un criblage de thérapies ciblées a identifié l'inhibiteur d’HDAC : le quisinostat comme un candidat prometteur pour induire l'expression de CXCL10, essentielle au recrutement des CTL dans les tumeurs, lorsqu'il est associé au carboplatine. Cette combinaison réactive la voie cGAS et l'expression des IFNs de type I, nécessaires à la sécrétion de CXCL10. Globalement, ces travaux ont permis de caractériser l'immunogénicité de certaines chimiothérapies utilisées dans le CSTNm (taxanes, sels de platine, éribuline), et de proposer de nouvelles combinaisons de chimio-immunothérapie plus rationnelles
The clinical benefit of chemoimmunotherapy in metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC) remains limited. Only patients with PD-L1-positive tumors, known as “hot” tumors, benefit significantly. Conversely, PD-L1-negative or “cold” tumors do not respond to this approach. In this context, it is crucial to identify therapeutic strategies capable of stimulating the immune response and inducing PD-L1 expression, in order to make these “cold” tumors sensitive to blockade of the PD-(L)1 pathway. Understanding resistance mechanisms and optimizing current chemoimmunotherapy combinations are therefore essential. To this end, this thesis explored three major projects and highlighted that: i) The low immunogenicity of taxanes, combined with corticoids, limits their immunological efficacy in combination with anti-PD-1 to treat “cold” tumors. ii) The second project characterized the immunological and therapeutic effects of the cisplatin/eribulin combination with anti-PD-L1, revealing an immunogenic potential amplified by chemotherapy-induced TGF-β blockade. iii) Finally, a screening of targeted therapies identified the HDAC inhibitor quisinostat as a promising candidate to induce CXCL10 expression, essential for CTL recruitment in tumors, when combined with carboplatin. This combination reactivates the cGAS pathway and the expression of type I IFNs, required for CXCL10 secretion. Overall, this work has made it possible to characterize the immunogenicity of certain chemotherapies used in mTNSCC (taxanes, platinum salts, eribulin), and to propose new, more rational chemoimmunotherapy combinations

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Eymard, Jean-Christophe. "Innovation thérapeutique dans le cancer du sein et de la prostate : de la tentative d'optimisation d'une stratégie thérapeutique conventionnelle à l'exploration d'un nouveau concept d'immunothérapie cellulaire." Reims, 2008. http://theses.univ-reims.fr/exl-doc/GED00000868.pdf.

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Abstract:

La @chimiothérapie des cancers au stade métastatique reste largement non curative malgré l'amélioration de la survie globale des patients. Ce constat justifie la recherche de progrès thérapeutiques par l'optimisation de traitements standard et l'exploration de nouvelles stratégies. Dans cet esprit, ce travail regroupe les résultats de quatre études menées sur le plan de la ~atholo~aiuep rès de patients porteurs d'un cancer de la prostate ou du sein. L'étude de phase II conduite chez des patients avec un cancer prostatique hormonorésistant a évalué l'addition d'estramustine sur l'efficacité de la chimiothérapie standard par docetaxel. Une réponse biologique nettement augmentée a été objectivée avec l'association, sans bénéfice apparent sur la survie globale. Par ailleurs, les travaux entrepris pour améliorer les performances vaccinales des cellules dendritiques à visée thérapeutique ont établi clairement des conditions de culture et de maturation qui favorisent leurs propriétés invasives, facilitant de la sorte leur migration chez le patient après injection. Ces cellules ont été utilisées pour explorer ex vivo une stratégie innovante visant à potentialiser la fonction adjuvante des cellules dendritiques et à amplifier ainsi la réponse immune anti-tumorale qu'elles induisent. Le principe consiste à activer la réponse lymphocytaire d'un patient par des cellules dendritiques allogéniques provenant d'un donneur sain. Les résultats démontrent pour la première fois la supériorité du contexte allogénique qui se traduit par une forte amplification des réponses anti-tumorales. Ces données nouvelles ouvrent de multiples perspectives sur le plan fondamental comme au niveau clinique.

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Lüscher, Débora. "Étude des lymphocytes T infiltrant le tissu tumoral." Master's thesis, Université Laval, 2006. http://hdl.handle.net/20.500.11794/19414.

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Le, Mercier Isabelle. "Caractérisation des altérations fonctionnelles des cellules dendritiques plasmacytoïdes et myéloïdes dans les tumeurs mammaires murines." Phd thesis, Université Claude Bernard - Lyon I, 2009. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00876658.

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Abstract:

Les cellules dendritiques (DC) sont des cellules présentatrices d'antigènes qui jouent un rôle central dans l'immunité en initiant et en orientant les réponses T primaires. Parmi elles, les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) sont des cellules clé de la réponse anti-virale et sont également impliquées dans l'induction de tolérance. Dans le cancer du sein, la présence de pDC et de lymphocytes T régulateurs (Treg) dans les tumeurs sont des facteurs de mauvais pronostic. Nous avons développé un modèle murin de tumeur mammaire dans lequel l'échappement des tumeurs à l'immuno-surveillance semble associé à leur infiltration par des pDC et des Treg reproduisant ainsi la pathologie humaine. Les DC myéloïdes associées aux tumeurs (TAmDC) et les TApDC sont immatures et conservent leur capacité à internaliser des antigènes in vivo. De façon importante, les TApDC sont spécifiquement altérées pour leur capacité à produire des cytokines et chimiokines inflammatoires en réponse aux ligands du Toll Like Receptor (TLR)-9 mais conservent une réponse normale aux ligands du TLR7. En revanche, les TAmDC produisent spontanément de grandes quantités d'IL-10 mais ne sécrètent pas d'IL-12. Enfin, les deux sous populations sont bloquées pour leur capacité à induire l'activation des lymphocytes T CD4+. En parallèle, les pDC normales sont capables d'internaliser des corps apoptotiques de cellules tumorales à condition que celles-ci soient infectées par un virus. Ces résultats suggèrent que les pDC et les mDC sont différemment altérées dans l'environnement tumoral et fournissent de nouvelles pistes pour des stratégies d'immunothérapie dans le cancer du sein

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Desfrancois-Noel, Juliette. "Les lymphocytes Tαβ CD4+CD8+ : de nouveaux acteurs de la réponse anti-tumorale dans le cancer du sein et le mélanome." Nantes, 2009. http://www.theses.fr/2009NANT2063.

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Pons-Tostivint, Elvire. "Stratégies thérapeutiques innovantes pour stimuler la réponse immune antitumorale de cytotoxiques utilisés pour le traitement des cancers du sein." Thesis, Toulouse 3, 2021. http://www.theses.fr/2021TOU30216.

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Abstract:

Cette dernière décennie, de nombreuses données cliniques et pré-cliniques ont démontrées le rôle primordial du système immunitaire dans l'efficacité des chimiothérapies cytotoxiques. Ceci est lié, en partie, au déclenchement d'une mort cellulaire immunogène (MCI) par certains cytotoxiques, stimulant l'adjuvanticité des cellules tumorales. La MCI de la cellule tumorale est caractérisée par l'émission de signaux de dangers permettant de favoriser le recrutement et l'activation des cellules dendritiques, ainsi que la réponse immune antitumorale adaptative médiée par les lymphocytes T. La première étape de la MCI est l'exposition de la calréticuline à la face externe de la membrane plasmique, favorisant la phagocytose par les cellules dendritiques. Ensuite, les cellules tumorales sécrètent de l'ATP dans le milieu extra-cellulaire, par un mécanisme d'exocytose lysosomale dépendant de l'autophagie, favorisant le recrutement des cellules dendritiques. Enfin à un stade tardif, les cellules tumorales mourantes libèrent d'importantes quantité de protéines nucléaires dont l'HMGB1, ce qui entrainera la maturation des cellules dendritiques. Parmi les cancers du sein, le sous-type triple-négatif (TN) est le plus agressif, mais également le plus immunogène. Les patientes présentant un cancer du sein TN métastatique peuvent désormais bénéficier d'une combinaison de chimiothérapie et d'immunothérapie (avec un inhibiteur de checkpoint anti-PD-L1), même si les résultats présentés en septembre 2020 au congrès Européen de cancérologie (ESMO) remettent en cause l'efficacité de cette association. Malgré cette combinaison, la majorité des patientes rechuteront la première année. Le développement de thérapeutiques potentialisant la réponse immune est donc un enjeu majeur. La Dendrogénine A (DDA) est un métabolite suppresseur de tumeur caractérisé par l'équipe de Marc Poirot, avec une activité cytotoxique démontrée dans le cancer du sein hormono-dépendant, le mélanome et la leucémie aigüe myéloïde. La DDA induit une mort cellulaire par le déclenchement d'une autophagie dépendante de la voie du récepteur Liver-X-receptor (LXR) ß. Durant ma thèse, nous avons montré que la DDA exerçait une activité cytotoxique dans plusieurs lignées murines in vitro et in vivo, et une lignée humaine de cancer du sein TN in vitro. Nous avons montré que la DDA induisait des marqueurs d'autophagie dans ce modèle, in vitro et in vivo. Ensuite, nous avons montré qu'un traitement par DDA déclenchait les signaux de MCI sur deux lignées de cancer du sein TN (murine 4T1, et humaine MDA-MB-231), et une lignée murine de mélanome (B16F10). Les signaux de MCI induite par la DDA étaient supérieurs à ceux obtenus avec deux cytotoxiques standard, la doxorubicine et le mafosfamide. Nous avons enfin montré in vivo qu'une vaccination de souris immunocompétentes par des cellules mourantes traitées avec de la DDA, à partir de deux lignées cellulaires distinctes (4T1 et B16F10), induisait une protection prophylactique partielle lors du rechallenge de ces souris avec des cellules tumorales viables, en dehors de tout traitement systémique. Ces résultats nous montrent que la DDA pourrait être une nouvelle thérapeutique potentialisant la réponse immune antitumorale dans le cancer du sein TN
Last decade, several pre-clinical and clinical studies well demonstrated that the efficacy of conventional chemotherapies involves an immunological component. A part of the explanation comes from the demonstration that conventional chemotherapies can boost the adjuvanticity of cancer cells by inducing an immunogenic cell death (ICD). ICD of tumour cells drive an inflammatory response characterized by the activation of dendritic cells and the initiation of a cytotoxic T-lymphocyte immunity. During ICD, the reticulum endoplasmic stress promotes the translocation of the calreticulin protein to the cell surface, that facilitates the phagocytic uptake of tumour cells by immature dendritic cells. Then, the activation of autophagy in tumor cells induces the lysosomal secretion of ATP, that promotes the recruitment of dendritic cells. Lastly, dying cancer cells release a large amount of nuclear proteins including HMGB1, that drives the maturation of dendritic cells upon binding to TLR4. TNBC is defined as the most aggressive subtype of breast cancer, classified by its lack of expression of the hormonal receptor and the human epidermal growth factor receptor 2, but also considered as the most immunogenic subtype of breast cancer. A subset of TNBC patients are now eligible for immunotherapy in combination with chemotherapy, but all of them will finally relapse, mostly during the first year of treatment. Development of novel therapeutics to optimize immune response in these patients is urgently needed. Dendrogenin A has been characterized by the Marc Poirot's team as a tumour suppressor metabolite present in normal breast tissue, but absent in neoplastic breast tumour. DDA has an anti-tumour activity demonstrated in hormone-dependent breast cancer and melanoma cells, through the induction of an LXRß-dependent autophagy. During my thesis, we showed that DDA elicit cell death and autophagy in triple-negative breast cancer (TNBC) models in vitro and in vivo. Then, we demonstrated that DDA induced hallmarks of ICD in vitro in TNBC and melanoma cells lines. Indeed, we demonstrated that a treatment with DDA trigger (1) surface exposure of CALR, (2) release of ATP in the supernatant in an autophagy-dependent manner, and (3) release of HMGB1 in the supernatant. These danger signals were induced by DDA in a larger extent than doxorubicin and mafosfamide, described as two ICD-inducers. We then demonstrated in two different models that cancer cells undergoing ICD after being treated with DDA provide partial immune-mediated prophylactic protection against a subsequent challenge with living cancer cells of the same type. These results suggested that DDA could be a new therapeutic developed to potentiate antitumoral immune response in TNBC

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Burlion, Aude. "Ciblage de la molécule de costimulation ICOS pour l'immunothérapie du cancer du sein dans un modèle de souris humanisée." Thesis, Paris 6, 2016. http://www.theses.fr/2016PA066476.

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Abstract:

Au cours de ces 20 dernières années, les inhibiteurs de "checkpoint blockade" sont une des stratégies les plus prometteuses pour l’immunothérapie du cancer. une partie de l'effet anti-tumoral de ces inhibiteurs reposerait sur la déplétion des lymphocytes T régulateurs (TREG). ici, nous avons examine si la forte expression d'ICOS sur ces cellules pourrait être utilisée comme marqueur pour cibler les TREG et améliorer le rejet tumoral. nous rapportons qu'un nouvel acm anti-ICOS humain deplete préférentiellement les TREG dans un modèle de souris nsg humanisées (cd34+) menant a une augmentation du rapport cd8+/treg. toutefois, cela ne suffisait pas a influer sur la croissance de la lignée de cancer du sein mda-mb-231. nous avons administre du cyclophosphamide (CTX) a faible dose pour induire de la mort cellulaire immunogène et stimuler la réponse anti-tumorale. le traitement des animaux avec une combinaison CTX + anti-ICOS conduit 0 une réduction drastique de la croissance tumorale alors que les traitements individuels ont des effets modérés. Grâce a la cytométrie de masse (cytof), nous avons observe une plus forte expression de cd45ro, hla-dr et ki-67 sur les ltcd8+ du groupe traite par la combinaison. de plus, d'autres analyses suggèrent que les monocytes et PDC humains et les cellules myéloïdes murines pourraient être impliqués dans cet effet. au final, nos résultats sont la première démonstration que les souris humanisées peuvent être utilisées pour développer de nouvelles immunothérapies anti-cancer et indiquent que le ciblage TREG avec une combinaison d'ACM anti-ICOS et la chimiothérapie est une strat2gie pertinente pour renforcer la réponse anti-tumorale
Checkpoint blockade inhibitors are the most promising and effective strategy for t-cell mediated cancer immunotherapy of the past 20 years. Part of the anti-tumoral effect of these checkpoint inhibitors might be due to regulatory T cell (treg) depletion. Here, we investigated whether the reported high expression of icos on treg might be used as a flag to target treg and improve tumor rejection. We report that a novel anti-human icos mab preferentially depleted treg in immunodeficient nsg mice reconstituted with cd34+ progenitors, leading to an increased cd8+/treg ratio. However, this was insufficent to affect growth of the breast cancer cell line mda-mb-231. We thus administered low dose cyclophosphamide (ctx) to induce immunogenic cell death and stimulate anti-tumor response. Treatment of humanized mice with a combination of ctx+ anti-icos mab led to a drastic reduction in tumor growth whereas single treatments had only moderated effect. Using mass cytometry (cytof), we observed higher expression of cd45ro, hla-dr and ki67 on tcd8+ of the combined-treatment group. Accordingly, depletion of cd8+ t cells partly abolished the therapeutic effect of the combination. Moreover, additional analyses suggest that human monocytes and pdc and murine myeloid cells are involved in this effect. Altogether, our results represent the first demonstration that humanized mice can be used to develop novel therapeutic strategies for cancer immunotherapy and indicate that targeting treg with a combination of anti-icos mab and chemotherapy is a relevant strategy to release the immune response to the tumor

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Faget, Julien. "Les lymphocytes T CD4 régulateurs dans le cancer du sein, recrutement, enrichissement par les cellules dendritiques plasmacytoïdes et impact de l’axe de co-stimulation ICOS/ICOSL." Thesis, Lyon 1, 2012. http://www.theses.fr/2012LYO10310/document.

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Abstract:

Le cancer du sein représente un problème de santé publique. Les efforts déployés pour définir de nouvelles stratégies thérapeutiques ont mis en lumière les mécanismes développés par la tumeur pour inhiber l'instauration d'une réponse immune adaptative efficace. La tumeur favorise la mise en place d'une immunosubversion, caractériisée par la fort infiltration d'une sous-population de lymphocytes T CD4 régulateurs (Treg). Les Treg jouent un rôle central dans les mécanismes de contrôle de réactions pro-inflammatoires et protègent contre le développement de pathologies auto-immunes. Nous avons observé que le Treg sont recrutés spécéfiquement dans l'environnement tumoral via l'axe de chimiotactisme CCR4/CCL22 suite à la détetion des cellules transformées par les NK et les macrophages. D'autre part, plusieurs publications récentes démontrent un rôle des cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) dans l'indcution de Treg chez l'homme et la souris. Nos observations montrent que des facteurs solubles sécrétés dans l'environnement tumoral inhibent la fonction clef des pDC, ce qui favorise fortement leur capacité à induire l'expansion de Treg et de T CD4 prodcuteur d'IL-10. Ces cellules T immunosuppressives expriment fortement le récepteur de co-simulation ICOS, prolifèrent in situ, exercent un important pouvoir supresseur sur les autres popuylations T et leur présence est associées à un impact péjoratif sur la survie des patientes. Par l'utilisation de l'Ac bloquant anti-COS 314.8 nous avons démontré le rôle essentiel d'ICOS dans la prolifération des Treg et l'induction de T CD4 sécréteurs d'IL-10 par les pDC dasn les tumeurs, offrant la perspective d'une nouvelle immunothérapie visant à éradqiuer les Treg intra-tumoraux
Tumor immunosbversion favors disease progression and is mediated by increased IL-10 secretion, reduced type-I IFN production and regulatory T cell (Treg) accumulation among CD4+ T cell in breast tumor. We showed that the presence of high number of both Treg and/or plasmacytoid DC (pDC) a subpopulation of antigen presenting celles correlates with poor prognosis in breast carcinoma. We previoously demonstrated that CCR4+ Treg are recruited from the periphery trough CCL22 production by breast tumor cells. Tumor-asssociated Treg (Ta-Treg) are highly activated (GITRhighHDLA-DRhighCD39high), show a selective expression of high levels of ICOS and proliferate in situ (Ki-67+). Tumor associated (Ta-) pDC express a partially activated phenotype but their type-1 interferon (IFN) production is strongly impaired in human tumors. pDc secretion of type-I IFN is linked to their capacity to induce anti-viral and anti-tumor immunity in mice models. We shown that 1) Ta-Treg and Ta-pDC colocalize in breast tumor section and 2) TapDC favor Ta-Treg proliferation and IL-10 secretion by CD4+ T cells in absence of type-I IFN. Ogf importance, targeting ICOS with a neutralizing antibody suppresses Ta-Treg proliferation as well as IL-10 secretion inpDC/CD4+ T cell co-culture, demonstrationg a riole of ICOS-ICOS-L interaction in Ta-Treg proliferation mediated by Ta-pDC. At the end, we report that high ICOS expression in breast tumor sections is associated with reduced patient's overall and disease free survival. Altogether these observations suggest that ICOS in breat cancer may represent a therapeutic target to restore anti-tumor immunity

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Prat, Mélissa. "Les macrophages au sein du microenvironnement tumoral : étude et modulation des mécanismes moléculaires et cellulaires de la réponse anti-tumorale au cours de carcinoses péritonéales." Thesis, Toulouse 3, 2019. http://www.theses.fr/2019TOU30116.

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Abstract:

Les macrophages (Mφs) possèdent une remarquable plasticité phénotypique et fonctionnelle qui leur permet de s’adapter aux différents signaux de leur microenvironnement. Au sein du microenvironnement tumoral, les Mφs ou TAMs (Tumor-associated Mφs) représentent la population leucocytaire majeure. Au cours du développement tumoral, les cellules transformées contribuent à éduquer les TAMs qui acquièrent alors des propriétés permissives à la croissance tumorale. Ainsi, il est aujourd’hui admis que les TAMs, initialement de phénotype M1 anti-tumoral, vont se différencier vers un phénotype M2 capable de favoriser la prolifération des cellules tumorales, l’angiogenèse, les métastases, la résistance aux traitements de chimiothérapie et la suppression de la réponse immunitaire adaptative anti-tumorale. Cependant, cette dichotomie fonctionnelle M1/M2, bien que facilitant la description du phénotype des TAMs et de leurs fonctions, est une simplification de la biologie des Mφs au sein du tissu cancéreux qui est en réalité plus complexe. Ainsi, dans la première partie de ce travail de thèse, nous avons montré que l’IL-13, une cytokine Th2 bien décrite pour être impliquée dans la polarisation M2 des Mφs, inhibe la croissance tumorale d’un lymphome T et d’un adénocarcinome ovarien via la promotion de l’activité cytotoxique des Mφs. De manière intéressante, nous avons mis en évidence le rôle clé des récepteurs Lectine de type C Mannose (RM) et Dectine-1, fortement exprimés à la surface des Mφs polarisés par l’IL-13, dans la reconnaissance des cellules tumorales. Nous avons identifié l’acide sialique exprimé à la surface des cellules transformées comme un épitope critique à leur reconnaissance par les Mφs polarisés par l’IL-13. De plus, nous avons montré que, suite à cette reconnaissance, RM et Dectine-1 sont impliqués dans le déclenchement de voies de signalisations cytotoxiques menant à la production de radicaux libres oxygénés et d’arginase, deux médiateurs responsables de l’élimination des cellules tumorales par nécrose. Dans la seconde partie de ce travail, nous avons étudié l’impact du 15(S)-HETE, un ligand naturel du récepteur nucléaire PPAR-γ impliqué dans la polarisation M2 des Mφs, sur le développement tumoral. Nous avons montré que ce lipide inhibe la croissance tumorale dans un modèle murin d’adénocarcinome ovarien. De façon intéressante, nous avons démontré que cet effet anti-tumoral est dépendant de l’activation de PPAR-γ dans les Mφs. Nous avons mis en évidence que le 15(S)-HETE modifie la balance des populations de Mφs présentes au niveau de la cavité péritonéale, probablement en induisant la différenciation des Small Peritoneal Mφs (SPM) en Large Peritoneal Mφs (LPM). Ces derniers possèdent un phénotype qui contribue à augmenter le ratio lymphocytes T effecteurs/régulateurs au niveau de l’ascite tumorale, et ainsi à contrecarrer l’immunosuppression induite par la tumeur. Enfin, dans la troisième partie de ce travail nous mettons en évidence une forte hausse de la population de monocytes intermédiaires (CD14high CD16high) dans le sang d’une cohorte de 19 patientes atteintes de cancer ovarien séreux de haut grade. De manière intéressante, nous avons démontré qu’il existe une corrélation positive entre la présence de cette population intermédiaire au niveau du sang et la présence d’un microenvironnement immunosuppresseur au niveau de l’ascite de ces patientes (↗ Tregs, ↗ TAMS CD163high CD206high CCR2high CD86low et ↘ NK et CD8+ cytotoxiques). De plus, nous avons mis en évidence une corrélation positive entre l’expansion de ces monocytes intermédiaires et le développement tumoral au sein du péritoine. Ensemble, ces données souligne le rôle des monocytes sanguins comme signature prédictive du statut immun et du développement tumoral au sein du péritoine chez des patientes atteintes de cancer ovarien
Macrophages, which are crucial effectors of innate immune response, exhibit a remarkable phenotypic and functional plasticity that allows them to adapt to the different stimuli present in their microenvironment. Within the tumor microenvironment, macrophages or TAMs (Tumor-associated macrophages) represent the major leukocyte population. During tumor development, secreted mediators produced by transformed cells « educate » TAMs which acquire properties favorable to tumor growth. Thus, it is now widely accepted that TAMs, initially of anti-tumor M1 phenotype, differentiate towards an M2 phenotype able to promote tumor cell proliferation, angiogenesis, metastases, resistance to chemotherapy treatments and suppression of the adaptive anti-tumor immune response. However, this functional M1/M2 dichotomy, while facilitating the description TAMs phenotype and their associated functions, is an oversimplification of the macrophage biology within tumor tissues which is actually more complex. Thus, in the first part of this work, we showed that treatment with IL-13, a Th2 cytokine well described to be involved in macrophage M2 polarization, inhibits tumor growth in two murine models of T-cell lymphoma and ovarian adenocarcinoma via the promotion of macrophage cytotoxic activity. Interestingly, we demonstrated the key role of Mannose (RM) and Dectin-1 C-type Lectin receptors, strongly expressed on IL-13-activated macrophages, in tumor cell recognition. We specifically identified the sialic acid expressed on transformed cell surface as a critical epitope for their recognition by IL-13-activated macrophages. Moreover, we showed that, following this recognition, RM and Dectin-1 trigger cytotoxic signaling pathways leading to the production of radical oxygen species and the amplification of arginase activity. We finally demonstrated that these two mediators produced by IL-13-activated macrophages induce tumor cell necrosis. In the second part of this work, we studied the impact of 15(S)-HETE, a natural ligand of the PPAR-γ nuclear receptor involved macrophage M2 polarization, on tumor development. We showed that this lipid inhibits tumor growth in an experimental murine model of ovarian adenocarcinoma. Interestingly, we demonstrated that 15(S)-HETE anti-tumor effect depends on the activation of PPAR-γ in macrophages. We showed that 15(S)-HETE modifies peritoneal macrophage population balance, likely by promoting the differentiation of Small Peritoneal Macrophages (SPM) into Large Peritoneal Macrophages (LPMs). These LPMs display a phenotype which contributes to the increase of effector/regulatory T lymphocyte ratio in tumor ascites, and thus counteracts tumor-induced immunosuppression. Finally, in the third part of our work, the analysis of circulating blood monocytes in ovarian adenocarcinoma patients revealed a strong increase in the proportion of the « intermediate » subset (CD14high CD16+), usually poorly represented in healthy subjects. Interestingly, we demonstrated a positive correlation between a high proportion of intermediate blood monocytes and the presence of an immunosuppressive microenvironment in the tumor ascites of these patients (↗ Tregs, TAMS CD163high CD206high CCR2high CD86low and ↘ NK and CD8 + cytotoxic). In addition, we showed a positive correlation between the expansion of these intermediate monocytes and tumor development within the peritoneum. Together, these data highlight the role of blood monocytes as a predictive signature of immune status and tumor development within the peritoneum in patients with ovarian cancer

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Del, Bano Joanie. "Développement d'anticorps bispécifiques pour l'immunothérapie des cancers." Thesis, Aix-Marseille, 2018. http://www.theses.fr/2018AIXM0161.

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Abstract:

Stimuler la réponse immunitaire anti-tumorale constitue une voie d’avenir indiscutable pour le traitement des cancers. Aujourd'hui, les thérapies ciblées à base d'anticorps ont une place majeure dans l’immunothérapie des cancers du sein de par leur impact positif sur le pronostic des patientes. Cependant, les cancers du sein triple négatifs (TNBC) résistent aux innovations thérapeutiques actuelles, et, par défaut de traitement ciblé efficace, restent de sombre pronostic. Notre équipe développe des stratégies d’immunothérapie à base d'anticorps bispécifiques (bsFabs) conçus à partir de fragments d'anticorps de camélidés qui présentent la particularité de cibler simultanément les cellules immunitaires et tumorales. Ainsi, mon projet visait à évaluer le potentiel anti-tumoral de deux bsFabs sur des modèles précliniques de TNBC à travers leur capacité à activer et à rediriger le système immunitaire contre les cellules tumorales. La finalité du projet est de proposer un nouvel axe de thérapie ciblée susceptible d'améliorer le pronostic des patientes atteintes de TNBC
Mounting evidence of the key contribution of NK cells in immunity against cancer has boosted the investigations on NK cell-based therapies. Among these strategies, monoclonal antibody-based therapeutics (mAbs) are currently the fastest growing segment of the medicine market. Despite therapeutic innovations, triple negative breast cancers (TNBC) remain insensitive to the current targeted or hormono-therapies. Our objective is to manipulate NK cell functions and tumor targets using an original format of nanobody-based bispecific antibodies (bsFab) to revert the dampened immune response for treating TNBC. Thus, we generate two bsFabs able to crosslink NK and tumor cells. NK antitumor effects driven by mAbs and bsFabs, alone or in combination, were investigated in vitro and in vivo on preclinical TNBC models. Here, we demonstrate the potential of bsFabs to enlarge the number of patients eligible for breast cancer immunotherapy and prompt to consider combination strategies

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Ghidouche, Abderrezak. "Nectine-4 : nouvelle cible dans l'immunothérapie du cancer du sein." Thesis, Aix-Marseille 2, 2011. http://www.theses.fr/2011AIX20677.

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Abstract:

Nectine-4 est une molécule d'adhérence membre de la superfamille des immunoglobulines. Elle est localisée au niveau des jonction adhérentes. Exprimée durant l'embryogenèse, nectine-4 n'est pas retrouvée dans les tissus adultes excepté la peau. Des mutations survenant au niveau du gène de la nectine-4 cause le syndrome EDSS affectant le développement de la peau. Nous avons participer à la démonstration que l'expression de nectine-4 est marqueur des carcinomes mammaires,pulmonaires et ovariens. Ainsi, nous avons étudier le role fonctionnel de l'expression de nectine-4 sur la progression tumorale. Les résultats obtenus suggèrent que nectine-4 représente une cible intéressante dans le cadre d'une stratégie d’immunothérapie anti-tumorale.Par l'utilisation d'une méthode multiplex combinant des essais biochimiques, cellulaires et algorithmiques, 5 peptides potentiellement antigéniques ont été identifiés. Toutefois,après génération de lymphocytes cytotoxiques HLA-A*0201 spécifique à partir de PBMC de donneurs sains et la mise en place" de tests de cytotoxicité dirigée; nous avons identifié un nouveau peptide antigénique produit et présenté de façon naturelle à la surface de cellules tumorales. Ce dernier est le peptide nectine-4 N°145 (VLVPPLPSL). En plus de l'identification d'un peptide antigénique, nous avons développé un anticorps monoclonal anti-nectine-4 qui a la capacité de réduire de façon spécifique et significative les capacités métastatiques des cellules tumorales nectine-4 positive.Ainsi, dans cette étude nous avons démontré que nectine-4 qui est un nouveau antigène associé aux tumeurs, affecte la progression tumorale, mais aussi il est possible de cibler cette molécule par des stratégies d'immunothérapie car nous avons pu identifiés un peptide antigénique et un anticorps monoclonal. L'efficacité d'une stratégie d'immunothérapie est en cours de réalisation actuellement
Nectin-4 is a cell surface adhesion molecule, member of the Ig-superfamily, and is localized at adherens junctions. Nectin4 is expressed during embryogenesis but not in adult tissues, except in the skin. Mutations in nectin-4 gene in humans cause the EDSS syndrome that affects skin development (EctoDermal and Syndactly Syndrome). We and others have recently demonstrated that nectin-4 expression was a tumoral marker of breast, lung and ovarian carcinoma. We thus started to investigate the functional role of nectin-4 overexpression in breast cancer. Using in vitro and in vivo assays, the preliminary results demonstrate that nectin-4 increased the tumorigenicity of malignant cells.Altogether, these results suggest that nectin-4 might be a candidate target forimmunotherapy (vaccination and antibody based therapy). Using a multiplex approachbased on biochemical, cellular and algorithmic assays, five relevant nectin-4 epitopes were identified. Specific cytotoxic T lymphocyte (CTL) populations from healthy donors that recognized and lyzed peptide-pulsed HLA-A*0201 tumor cells were identified. HLAA*0201-restricted CTL that recognized the N4-145 (VLVPPLPSL) nectin-4 epitope was characterized extensively. This CTL kills breast tumor cells that express nectin4, strongly demonstrating that this peptide could be naturally processed and recognized by specific CTL. In parallel, we also tested a blocking monoclonal antibody against the extracellular region of nectin-4. We next demonstrated that this antibody reduced the metastatic capacity of tumors expressing nectin4. To summarize, in this study, we identified nectin-4 as a newcell surface Tumor Associated Antigen and demonstrated its likely implication in cancertumorigenesis. In parallel, we have developed the specific tools required to conduct an effective immunotherapy targeting nectin4 over-expressing cells, which are currently under investigation

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Cavdarli, Sumeyye. "Deciphering biosynthesis mechanisms of O-acetylated GD2 in breast cancer." Thesis, Lille 1, 2020. http://www.theses.fr/2020LIL1S100.

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Abstract:

Le ganglioside GD2, ré-exprimé dans les cancers d’origine neuro-ectodermique, a été caractérisé comme un antigène oncofetal constituant une cible pour l’immunothérapie. L’anticorps anti-GD2 dinutuximab (Unitixin, TM) a récemment obtenu l’agrément de la Food Drug Administration et de l’Agence Européenne du Médicament pour le traitement des neuroblastomes pédiatriques. Cependant, l’utilisation de cet anticorps se heurte à de forts problèmes de toxicité due à l’expression du GD2 dans les nerfs périphériques sains. La forme O-acétylée du GD2 (OAcGD2) n’est exprimé que dans les tissus cancéreux représentant ainsi une cible thérapeutique moins toxique que le GD2. Les activités de la société OGD2 Pharma, partenaire de ce projet, sont axées sur le développement d’anticorps thérapeutiques dirigés contre le GD2 O-acetylé. L’anticorps développé cible spécifiquement au GD2 O-acetylé sans réaction croisée avec GD2. Dans le cancer du sein, les gangliosides complexes, notamment le GD2 et sa forme O-acetylé sont ré-exprimés. Cette expression est corrélée à un mauvais pronostic chez les patientes atteintes de cancer du sein. L’objectif principale de ma thèse est d’identifier les mécanismes moléculaires régissant l’O-acétylation du GD2 dans le cancer du sein afin de mettre en évidence l’intérêt thérapeutique et diagnostique du ciblage de cet antigène
O-Acetylated GD2 (OAcGD2) ganglioside is neo-expressed in neuroectodermal derived tumors as neuroblastoma and breast cancer. This oncofetal marker is an essential target for immunotherapy. Dinutuximab (Unitixin TM), a therapeutic antibody targeting GD2 has recently obtained Food Drug Administration and European Medicines Agency approval for neuroblastoma treatment. Nevertheless, Dinutuximab causes toxicity due to the expression of GD2 on peripheral nerve fibers. In that way, targeting OAcGD2 seems more beneficial because of absence of this antigen in normal tissues. The activities of OGD2 Pharma Company, partner of this project, are focused on therapeutic antibody development against OAcGD2. OGD2 Pharma developed an antibody specifically targeting OAcGD2 with no cross reaction with GD2. Absent from the normal mammary gland, complex gangliosides especially GD2 and its O-acetylated form have been detected in breast cancer. This expression is correlated with poor patient outcome. The aim of this thesis project was to decipher the molecular mechanisms of OAcGD2 biosynthesis, expression and its role in breast cancer, in order to highlight the therapeutic and diagnostic value of targeting OAcGD2 in breast cancer

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Arnould, Laurent. "Apport de l'immunohistochimie à la compréhension des mécanismes de régression tumorale au cours des traitements immunologiques des cancers : à propos de deux modèles." Thesis, Dijon, 2010. http://www.theses.fr/2010DIJOMU03.

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Abstract:

Les cancers colorectaux et les cancers du sein sont deux des affections malignes les plus fréquentes dans les pays industrialisés. Lorsqu’elles sont diagnostiquées à un stade précoce, ces tumeurs sont traitées efficacement par la chirurgie associée ou non à la radiothérapie. Pour des tumeurs localisées ayant certains facteurs de pronostic péjoratifs, pour les tumeurs localement avancées, ou pour les tumeurs métastasiques, une chimiothérapie est instaurée. Cependant, la chimiothérapie à elle seule ne permet pas de guérir les patients aux stades avancés de ces 2 types de cancers. C’est pourquoi d’autres alternatives comme l’immunothérapie ou des traitement plus ciblés sont en cours d’étude ou viennent récemment d’être validés.Notre travail a porté sur deux modèles d’immunothérapie dans deux formes de cancers . 1/Dans un modèle expérimental chez le rat, un traitement par un analogue de lipide A permet de guérir tous les animaux porteurs de carcinomatose péritonéale macroscopique d’origine colique. 2/ Chez la femme porteuse de carcinome mammaire localement avancé et surexprimant l’oncoprotéine HER2, un traitement préopératoire comportant du trastuzumab permet d’obtenir la disparition complète des tumeurs et des métastases axillaires chez la moitié des patientes. A partir de prélèvements tissulaires issus de ces 2 modèles, nous avons pu montrer que des analyses histologiques et surtout immunohistochimiques pouvaient permettre d’appréhender les mécanismes de régression tumorale.Dans les régressions des carcinomatoses chez le rat, le rôle du monoxyde d’azote, de l’apoptose des cellules tumorales et de l’infiltration des tumeurs par les cellules dendritiques puis des macrophages a été proposé. Dans la régression des tumeurs du sein, le rôle des cellules NK, via un mécanisme d’ADCC a été suggéré. Ces travaux ont permis de montrer que, malgré ses limites, et en particuliers l’impossibilité de démonstration mécanistique, l’immunohistochimie peut permettre de proposer des hypothèses intéressantes, qui doivent être secondairement confirmées par des expérimentations complémentaires
In the developed countries, colorectal and breast cancers are two of the most common malignancies. When the diagnosis is made at the beginning of the disease, surgery, associated or not with radiotherapy may cure the patients. For tumors that present some pejorative prognostic factors,for locally advanced tumors or for metastasic disease, chemotherapy has to be prescribed. However, in these 2 types of cancer, chemotherapy is not able to cure patients suffering from metastasic stage and alternative treatments as immunotherapy or targeted therapies are studied or are still validated.Our work was based on 2 different models of immunotherapy in 2 types of cancer. In an experimental model of carcinomatoses of colorectal cancer in rats, Lipid A injections are able to cure all the rats, even at a macroscopic stage and in half of the women affected by locally advance HER2-overexpressing breast cancer, trastuzumab based preoperative treatment are able to obtain the total disappearance of the tumor. When we look on tumor samples obtained in these two models, we can show that histology and even more immunohistochemistry are able to propose some mechanisms of regression of the tumors. In the rat model, we can show the role of nitric oxide, apotosis, dendritic cells and macrophages and in the breast cancer regression, we show the role of NK cells and ADCC. Theses works show that immunohistochemistry, even if insufficient, may propose some interesting hypotheses that have to be confirm by other experimentations

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Turini, Marc. "Développement d'anticorps bispécifiques de lama pour le traitement de cancers du sein réfractaires à l'action du trastuzumab." Thesis, Aix-Marseille, 2014. http://www.theses.fr/2014AIXM4021.

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Abstract:

Le trastuzumab est le traitement de référence des cancers du sein « HER2 amplifié ». Outre les limitations inhérentes à toute IgG, cet anticorps est inefficace pour traiter les tumeurs exprimant que modérément (cancers hormonaux) ou faiblement (triple négatif) HER2. L'objectif de ces travaux de thèse est de concevoir de nouveaux anticorps bispécifiques destinés au traitement de cancers du sein échappant à l'action du trastuzumab. Nous nous sommes appuyés sur des formats innovants, basés sur l'utilisation d'anticorps simple domaine de lama (sdAb) comme unité de reconnaissance antigénique. Deux anticorps bispécifiques Fab-like (bsFab) ont été développés, l'un dirigé contre HER2 (HER2bsFab) et l'autre ciblant la mésothéline (MesobsFab), un antigène surexprimé dans 30 à 70% des cancers du sein « triple négatif ». En liant spécifiquement et de façon efficace FcγRIII, ces deux bsFabs ne compètent pas avec les IgG endogènes, ne fixent pas FcγRIIB et activent fortement les NKs. In vitro, HER2bsFab induit de fortes sécrétions de cytokines pro-inflammatoires et de puissantes ADCCs contre des lignées de cancer du sein indépendamment du niveau d'expression d'HER2 et du polymorphisme FcγRIIIA-158. In vivo, HER2bsFab montre une nette supériorité comparé au trastuzumab contre des tumeurs ne surexprimant que modérément HER2. HER2bsFab et MesobsFab induisent in vitro de fortes cytotoxicités contre deux lignées de cancer du sein « triple négatif » et des résultats préliminaires réalisés chez la souris semblent confirmer ces observations. A termes, l'utilisation de ces anticorps permettrait d'étendre la proportion de patientes traitables de façon efficace par immunothérapie
Trastuzumab is established as standard of care for the treatment of HER2high breast cancers. However, in addition to Fc-related limitations inherent to IgG antibodies, trastuzumab is inefficient to treat low- (triple-negative) or moderate-HER2-overexpressing (hormone-receptor-positive) breast cancers. Based on the unique structural and functional properties of llama single domain antibodies (sdAbs), we report the design of two Fab-like bispecific antibodies targeted to HER2 (HER2bsFab) and mesothelin (MesobsFab), an antigen overexpressed in several human tumors, including triple-negative breast cancers. The two bsFabs display a unique, specific and high affinity for FcγRIII. As a consequence, they do not bind the FcγRIIB inhibitor receptor and bypass competition with endogenous IgGs. HER2bsFab mediated ADCC at picomolar concentration against HER2high as well as HER2moderate cell lines. In vivo HER2bsFab potently inhibited HER2high tumor growth and more importantly, exhibited a net superiority over trastuzumab at inhibiting HER2moderate tumor growth. Moreover, FcγRIIIA-engagement by HER2bsFab was independent of FcγRIIIA-158 polymorphism and induced a stronger NK cells activation in response to target cell recognition. Such findings led us to investigating the efficacy of bsFabs in a context of low-HER2-overexpression displays by triple-negative breast cancers. In vitro characterization showed that both HER2bsFab and MesobsFab trigger efficient lysis of two different triple-negative breast cancer cell lines. Altogether, these findings would enable the treatment of a broader population of patients than that eligible with current HER2-targeted therapies

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Faget, Julien. "Les lymphocytes T CD4 régulateurs dans le cancer du sein, recrutement, enrichissement par les cellules dendritiques plasmacytoïdes et impact de l'axe de co-stimulation ICOS/ICOSL." Phd thesis, Université Claude Bernard - Lyon I, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00981636.

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Abstract:

Le cancer du sein représente un problème de santé publique. Les efforts déployés pour définir de nouvelles stratégies thérapeutiques ont mis en lumière les mécanismes développés par la tumeur pour inhiber l'instauration d'une réponse immune adaptative efficace. La tumeur favorise la mise en place d'une immunosubversion, caractériisée par la fort infiltration d'une sous-population de lymphocytes T CD4 régulateurs (Treg). Les Treg jouent un rôle central dans les mécanismes de contrôle de réactions pro-inflammatoires et protègent contre le développement de pathologies auto-immunes. Nous avons observé que le Treg sont recrutés spécéfiquement dans l'environnement tumoral via l'axe de chimiotactisme CCR4/CCL22 suite à la détetion des cellules transformées par les NK et les macrophages. D'autre part, plusieurs publications récentes démontrent un rôle des cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) dans l'indcution de Treg chez l'homme et la souris. Nos observations montrent que des facteurs solubles sécrétés dans l'environnement tumoral inhibent la fonction clef des pDC, ce qui favorise fortement leur capacité à induire l'expansion de Treg et de T CD4 prodcuteur d'IL-10. Ces cellules T immunosuppressives expriment fortement le récepteur de co-simulation ICOS, prolifèrent in situ, exercent un important pouvoir supresseur sur les autres popuylations T et leur présence est associées à un impact péjoratif sur la survie des patientes. Par l'utilisation de l'Ac bloquant anti-COS 314.8 nous avons démontré le rôle essentiel d'ICOS dans la prolifération des Treg et l'induction de T CD4 sécréteurs d'IL-10 par les pDC dasn les tumeurs, offrant la perspective d'une nouvelle immunothérapie visant à éradqiuer les Treg intra-tumoraux.

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Hérault, Aurélie. "Régulation ciblée des cellules myéloïdes dans la moelle osseuse et activation accrue des lymphocytes T dans les tumeurs mammaires pour une amélioration des traitements anticancéreux." Electronic Thesis or Diss., Strasbourg, 2025. http://www.theses.fr/2025STRAJ003.

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Abstract:

Dans cette étude nous avons identifié NKG2D comme une cible thérapeutique prometteuse, en raison de son expression élevée sur une grande proportion de lymphocytes CD8+ infiltrant les tumeurs dans le cancer du sein. Cette expression est associée à une meilleure survie des patientes atteintes de cancer du sein triple négatif traitées par atezolizumab. Par conséquent, nous avons développé des anticorps bispécifiques humains et murins appelés HER2-CRB, avec un bras ciblant HER2 et un autre bras agoniste de NKG2D. Nous avons observé que HER2-CRB pouvait former des synapses immunologiques, induire la production de cytokines, et augmenter la cytotoxicité des cellules NK et des lymphocytes T CD8+ stimulés par les HER2-TDB. Les HER2-CRB se sont montrés efficaces dans des modèles de souris humanisées et immunocompétentes, en combinaison avec des TDB, améliorant la fonction effectrice des cellules NK et des lymphocytes T CD8+. Les HER2-CRB sont capable d’activer les cellules NK et les lymphocytes T CD8+, augmentant ainsi l’activité antitumorale et offrant un potentiel de combinaison étendu avec les immunothérapies.Malgré l’augmentation de l’activité des cellules T, nous observons cependant de nombreux mechanismes de resistance. La présence de certains types de cellules myélocytaires contribue à ces méchanismes, il est donc nécessaire de mieux comprendre leur production et régulation. Bien que la production sanguine soit bien comprise à bien des égards, l'organisation spatiale de la différenciation myéloïde au sein de la moelle osseuse reste floue. Dans cette étude, nous avons utilisé l'imagerie pour suivre le comportement des progéniteurs granulocyte/macrophage (GMP) chez les souris pendant la myélopoïèse d'urgence et leucémique. Dans des conditions normales, les GMP individuels sont dispersés dans toute la moelle osseuse. Cependant, pendant la régénération, nous avons observé que les amas de GMP en expansion se regroupent en clusters distincts, qui se différencient ensuite localement en granulocytes. La libération régulée de signaux clés de la niche de la moelle osseuse (SCF, IL-1β, G-CSF, TGFβ et CXCL4) et l'activation d'un réseau de renouvellement des progéniteurs impliquant Irf8 et β-caténine induisent la formation transitoire de ces clusters de GMP en régénération. Dans la leucémie, les clusters de GMP sont continuellement générés en raison de l'activation persistante du réseau de renouvellement et de l'absence de cytokines de terminaison qui rétabliraient normalement la quiescence des cellules souches hématopoïétiques
In this study, we identified NKG2D as a promising therapeutic target due to its high expression on a large proportion of CD8+ T lymphocytes infiltrating tumors in breast cancer. This expression is associated with better survival in patients with triple-negative breast cancer treated with atezolizumab. Therefore, we developed bispecific antibodies, both human and murine, called HER2-CRB, with one arm targeting HER2 and the other acting as an agonist for NKG2D. We observed that HER2-CRB could form immunological synapses, induce cytokine production, and increase the cytotoxicity of NK cells and CD8+ T lymphocytes stimulated by HER2-TDB. HER2-CRB was effective in humanized and immunocompetent mouse models, in combination with TDBs, improving the effector function of NK cells and CD8+ T lymphocytes. HER2-CRB is capable of activating NK cells and CD8+ T lymphocytes, thereby enhancing antitumor activity and offering broad potential for combination with immunotherapies.Despite the increase in T cell activity, however, we observe several resistance mechanisms. The presence of certain types of myelocytic cells contributes to these mechanisms, making it necessary to better understand their production and regulation. Although blood production is well understood in many ways, the spatial organization of myeloid differentiation within the bone marrow remains unclear. In this study, we used imaging to track the behavior of granulocyte/macrophage progenitors (GMPs) in mice during emergency and leukemic myelopoiesis. Under normal conditions, individual GMPs are scattered throughout the bone marrow. However, during regeneration, we observed that expanding GMP clusters group into distinct clusters, which then locally differentiate into granulocytes. The regulated release of key signals from the bone marrow niche (SCF, IL-1β, G-CSF, TGFβ, and CXCL4) and activation of a progenitor renewal network involving Irf8 and β-catenin induce the transient formation of these GMP clusters during regeneration. In leukemia, GMP clusters are continuously generated due to the persistent activation of the renewal network and the absence of termination cytokines that would normally restore the quiescence of hematopoietic stem cells

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Vidil, Carole. "Synthèses et évaluations biologiques de phosphonates analogues du mannose 6-phosphate, substrats potentiels du récepteur mannose 6-phosphate." Montpellier 2, 1997. http://www.theses.fr/1997MON20247.

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Le recepteur mannose 6-phosphate (rm6p) transporte les enzymes lysosomales via la reconnaissance de l'<<<>etiquette<>>> mannose 6-phosphate. Parmi ces enzymes, la cathepsine d (cath d) est impliquee dans le developpement metastatique du cancer du sein. Il a ete montre anterieurement, que la neoglycoproteine bsa(m6p)#3#0 inhibait fortement, in vitro, la migration des cellules metastatiques par blocage des rm6p. Mais la liaison p-o des phosphates est facilement hydrolysable par les phosphatases presentes dans les cellules. Afin de pallier a ce probleme nous avons synthetise deux phosphonates analogues du m6p, l'un isostere qui presente une tres bonne affinite vis-a-vis des rm6p, l'autre non isostere qui ne presente aucune affinite vis-a-vis de ces memes recepteurs. Nous avons par consequent prepare un phosphonate analogue isostere du m6p, fonctionnalise en position anomerique. Par l'intermediaire de ce bras espaceur, le residu m6pn a ete couple a la bsa. Le bioconjugue ainsi forme a vu son activite biologique testee vis-a-vis de la migration et de la proliferation cellulaire. Le meme residu m6pn a ete couple a un derive du cholesterol pour former le neoglycolipide m6pn/csa. Ce dernier a permis d'etudier les phenomenes de reconnaissance cellulaire. L'association <<<>vesicules geantes-m6pn/csa<>>> permet donc un ciblage vers des cellules exprimant le rm6p et pourrait donc constituer un outil puissant d'investigations dans le domaine de la therapie genique (ciblage de plasmide).

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Hamdaoui, Bassou. "Inhibiteurs de la cathepsine D : synthèse et évaluation biochimique de phosphomannosyles associés à la pepstatine A." Montpellier 2, 1993. http://www.theses.fr/1993MON20003.

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Abstract:

La cathepsine d est une protease lysosomale dont la surproduction est liee a l'apparition de metastases dans le cancer du sein. Au cours de ce travail nous avons decrit la synthese et l'evaluation biologique de composes bifonctionnels susceptibles d'inhiber la cathepsine d. D'autre part nous avons prepare une neoglycoproteine utilisee comme ligand du recepteur mannose-6-phosphate. Ces composes comportent d'une part le groupement mannose-6-phosphate permettant leur penetration cellulaire par l'intermediaire des recepteurs membranaires et d'autre part la pepstatine puissant inhibiteur de la cathepsine d. Le couplage de la pepstatine a un mannose-6-phosphate a ete realise par amination de la position anomerique du sucre par la pepstatine preassociee au 1,3-diaminopropane utilise comme bras de jonction. La pepstatine couplee a deux entites mannose-6-phosphate a ete preparee reaction de thiocarbamoylation de la diamine peptide (derivee de la pepstatine) par l'isothiocyanate de phenyloxy-mannose-6-phosphate. Ce dernier a ete prepare a partir du p-nitrophenyl-d-mannopy rannose par phosphorylation selective en 6, suivie d'une reduction en amine et transformation de celle-ci en isothiocyanate. La serum albumine bovine (bsa) portant une trentaine de groupements mannose-6-phosphate a ete preparee par traitement de la bsa en milieu alcalin par l'isothiocyanate de phenyloxymannose-6-phosphate. Les produits synthetises ont presente des resultats biologiques significatifs. La pepstatine couplee a deux entites mannose-6-phosphate inhibe la proliferation et le pouvoir invasif des cellules cancereuses. La neoglycoproteine inhibe significativement la migration des cellules metastatiques a travers la membrane basale reconstituee.

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Jabrane-Ferrat, Nabila. "REGULATION DE L'EXPRESSIONDES GENES DU COMPLEXE MAJEURD'HISTOCOMPATIBILITE DE CLASSE II." Habilitation à diriger des recherches, Université Paul Sabatier - Toulouse III, 2003. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00092605.

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Abstract:

Pour mon travail de thèse Doctorat j'ai rejoint l'hôpital Saint Louis à Paris sous la direction scientifique Dr. Fabien Calvo. L'objectif principal de mon travail de doctorat Es Science était de développer des modèles cellulaires de cancer du sein humain afin d'étudier les effets d'agents anticancéreux. En parallèle, j'ai étudié l'expression des antigènes du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) dans les cellules d'adénocarcinome mammaire humain ainsi que leur modulation par l'IFN-g. J'ai montré que l'induction de l'expression des antigènes du CMH était associée à la résistance à la lyse par les cellules NK et cellules LAK et à l'augmentation de la susceptibilité à la lyse mediée par l'anticorps (Antibody Dependent Cytotoxicity ADCC). Ces travaux ont fait l'objet de plusieurs publications dans des journaux avec comité de sélection (Jabrane-Ferrat 1-6 et de thèse de Doctorat de l'Université Scientifique et Médicale de Grenoble en Juin 1988).
Lors de mon travail post-doctoral à l'université de Californie San Francisco, j'ai travaillé sur les aspects moléculaires de la régulation de l'expression des gènes du complexe majeur d'histocompatibilité de classe II (CMHII).
Dans une première phase nous avons définit les aspects structuraux des gènes CMHII et leur niveau de méthylation et du compactage de la chromatine. Nous avons montré que MDBP forme un complexe avec la boîte X du DRA et que le complexe MDBP qui est équivalent à l'activité EF-C (protéine qui se lie sur la séquence enhancer du virus du polyome), EP (protéine qui se lie sur la séquence enhancer de l'hépatite B) et MIF (une séquence intronique de c-myc) contient RFX-1 (Zhang, Jabrane-Ferrat et al. 1993).
Ensuite, j'ai montré que la boîte pyrimidine tract contenait une séquence GGAAG présente dans les séquences consensus reconnues par la famille de protéines de l'oncogène Ets-1. Ainsi, j'ai démontré le rôle de l'oncogène Ets-1 dans l'expression d'un taux élevé des gènes du CMH II dans les cellules B et les cellules dendritiques. Ce travail a été publié dans MCB (Jabrane-Ferrat et al. 1994).
En plus de la séquence TATA, le promoteur HLA-DRA possède une séquence Octamer qui fixe les facteurs Oct1 (expression ubiquitaire) et Oct2 (expression spécifique aux cellules B). Les mutations du site TATA ne semblent pas affecter l'expression du promoteur, alors que toutes mutations du site octamer réduisent l'expression du promoteur. Nous avons substitué la séquence Octamer-TATA par la boîteTATA de l'adénovirus E1b et montré que cette mutation par substitution enlève la dépendance du site octamer. Nous avons également montré que la boîteTATA de E1b fixe le facteur TBP, tandis que celle du promoteur DRA ne le fixe pas. Cela nous a permis de conclure qu'au niveau du promoteur HLA-DRA, la boîteTATA n'est pas fonctionnelle et que la séquence Octamer joue un rôle dans le recrutement du TBP à la machinerie de transcription basale (TBP, Pol II et TAFs) (Voliva, Jabrane-Ferrat and Peterlin 1995).
Après clonage du facteur OCA-B, activateur spécifique des cellules B qui interagit de façon équivalente avec les protéines Oct-1 et Oct-2 liée au site octamer, nous avons décrit la première interaction entre deux co-activateurs tissu-spécifiques: CIITA et OCA-B. Nous avons montré que le CIITA et OCA-B interagissent directement et agissent de facon synergique au niveau du promoteur HLA-DRA. Nos résultats suggèrent qu'au niveau des promoteurs de classe II le CIITA permet de recruter un second activateur OCA-B ceci permet d'exposer deux surfaces d'activation pour une interaction avec les TAFs (TBP associated factors [12]) et la machinerie de transcription de base. Ou encore que OCA-B via son interaction avec TBP et d'autres TAFs créerait un complexe qui fixerait le CIITA avec une plus grande affinité et activerait la transcription avec une plus grande éfficacité. La formation d'un complexe multiprotéique entre les protéines régulatrices et le complexe de préinitiation serait responsable de l'expression des gènes de classe II et probablement d'autres gènes impliqués dans la réponse immunitaire. L'absence de l'expression d'OCA-B dans les cellules traitées par l'IFN-g pourrait-être responsable en partie du faible niveau d'expression des gènes de classe II dans les cellules présentatrices d'antigènes et dans les cellules somatiques (Fontes, Jabrane-Ferrat et al. 1996).
Des observations préliminaires nous ont permis de postuler que la boîte S est une duplication ancestrale de la boîteX. Dont le but de confirmer ce postulat, j'ai montré que la délétion de la boîte S est nécessaire à l'expression du promoteur DRA dans les cellules B et que les promoteurs du CMHII sont soumis à des contraintes spaciales très rigides. L'espace entre les boîtes S et X ne peut pas être modifié. De plus nous travaux nous permis de suggérer que non seulement les séquences X et S fixent la même protéine mais en plus il existe des interactions entre les protéines se fixant au niveau de la boîte X et au niveau de de la boîte S (Jabrane-Ferrat et al. 1996).
Pour confirmer que le rôle de la boîte S in vivo et déterminer son importance dans la régulation de l'expression des gènes CMHII, nous avons montré que RFX1 peut lier la séquence X en l'absence des autres séquences promotrices. La présence de la boîte Y permet de favoriser et d'augmenter la fixation de RFX5 par rapport à celle de RFX1. La boîte S quand à elle, elle augmente la fixation de RFX1 et de RFX5. Nos résultats ont suggéré que les boîtes S et Y permettent de sélectionner spécifiquement RFX5 (Fontes, Jabrane-Ferrat et al. 1996 et 1997).
L'ensemble des travaux résumés ici sont repris en détail dans ce mémoire d'habilitation à diriger des recherches.

EXPOSE DES TRAVAUX DE RECHERCHE

I. INTRODUCTION

Les gènes du complexe majeur d'histocompatibilité de classe II (CMHII) ainsi que ceux nécessaires à la dégradation et à la présentation de l'antigène sont régulés de manière coordonnée dans les cellules. Leurs promoteurs contiennent des séquences régulatrices en cis (CUS) qui lient les complexes protéiques composés du facteur régulateur X (RFX) et le facteur nucléaire Y (NFY) (Reith et al. 2000, revue). Ces facteurs sont non seulement recrutés au niveau du promoteur de manière coopérative mais ils forment également une plateforme capable de recruter le trans-activateur du CMHII (CIITA). Le recrutement de CIITA permet ainsi l'initiation et l'élongation de la transcription des gènes du CMHII localisés sur le bras court du chromosome 6 (Fontes et al. 1999, Kanazawa et al. 2000). Notre compréhension, de ce système de régulation, a été favorisée par des analyses génétiques et biochimiques du syndrome du lymphocyte nu (BLS) (Gricelli et al. 1989, Lisowska-Gropierre et al. 1994) dont les patients ont été répértoriés en différents groupes de complémentation. Les mutations responsables de cette immunodéficience, ont été identifiées pour quatres groupes de complémentation et affectent les trois sous-unités de RFX (Steimle et al. 1995, Masternak et al. 1998, Nagarajan et al. 1999) ainsi que le CIITA (Steimle et al. 1993). Dans le dernier groupe (5eme) de BLS, seuls les promoteurs en direction du télomère sont transcrits et par conséquent ils se traduisent par l'absence d'expression de certains isotypes du CMHII. La transcription des gènes impliqués dans la dégradation et la présentation de l'antigène par les déterminants du CMHII est une nécessite absolue pour une immunité adaptative. L'équipe que je souhaite créer aura pour but de pousuivre la dissection des mécanismes moléculaires qui permettent les interactions ADN-protéines et protéine-protéine au niveau du promoteur, leurs fonctions, la régulation du CIITA et sa capacité à coordonner différentes activités de l'ARN polymerase II (ARNPII), recréer ce complexe de régulation dans un système de transcription in vitro. Notre but à long terme est d'utiliser les connaissances que nous allons acquérir pour l'obtention d'un vaccin anti-tumoral.

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Moussel, François. "L'interleukine-2 en immunothérapie anticancéreuse." Montpellier 1, 1990. http://www.theses.fr/1990MON11125.

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Faure, Olivier. "Hsp70 : un antigène du soi pour l'immunothérapie du cancer." Paris 5, 2003. http://www.theses.fr/2003PA05N106.

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Abstract:

La mise au point d'un vaccin anti-tumoral efficace requiert l'identification de nombreux antigènes associés aux tumeurs, dont l'expression est fréquente dans des tumeurs d'origines histologiques variées. La protéine de choc thermique Hsp70 inductible (ou Hsp72) est fréquemment sur-exprimée dans les tumeurs humaines malignes d'origines variées, telles que le carcinome du sein, du poumon, du colon, du col de l'utérus et les ostéosarcomes. Afin d' établir l'intérêt de Hsp70 comme antigène associé aux tumeurs, trois peptides de Hsp70 ont été sélectionnés pour leur haute affinité pour HLA-A*0201. Ces peptides induisent des lymphocytes T cytotoxiques anti-tumoraux "in vivo" dans des souris transgéniques pour HLA-A*0201 et "in vitro" à partir de PBMC des donneurs sains HLA-A0201+. Ces épitopes sont la cible d'une réponse immunitaire. .
The design of a broad application tumor vaccine requires the identification of tumor antigens expressed in a majority of tumors of various origins. The major stress-induccible heat shock protein Hsp70 (a. K. A Hsp72) is frequently overexpressed in human tumors of various histological origin, such as breast, lung, colorectal, cervical carcinoma and osteosarcoma. To assess the value of Hsp70 as a tumor associated antigen, three peptides from Hsp70 were selected for their high affinity for HLA-A*0201. These peptides were able to trigger anti-tumor cytotoxic T lymphocytes "in vivo" in HLA-A*0201-transgenic HHD mice and "in vitro" in HLA-A*0201+ healthy donors. These epitopes are tagets of an immune reponse in many HLA-A0201+ breast cancer patients. Hsp70 is thus a valuable tumor antigen for broad application tumor immunotherapy

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Chavanton, Aude. "Optimisation de traitements immunothérapeutiques dans le cancer." Electronic Thesis or Diss., Bourgogne Franche-Comté, 2024. http://www.theses.fr/2024UBFCI005.

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Abstract:

Le cancer est une maladie provoquée par la prolifération de cellules transformées et incontrôlables par l’organisme entraînant à terme le décès. Elle est de nos jours la première cause de mortalité en France, ce qui en fait un centre d’intérêt majeur pour la recherche. Malgré le large arsenal thérapeutique disponible actuellement en clinique pour lutter contre le cancer (chimiothérapies, radiothérapies, hormonothérapies, …), de nombreux patients ne répondent pas à ces thérapies et le taux de décès est encore très conséquent. Il y a une quinzaine d’années, l’immunothérapie a fait ses premiers pas en clinique et a démontré des effets prometteurs, devenant ainsi une nouvelle arme thérapeutique prometteuse contre le cancer. L’immunothérapie est une approche thérapeutique visant à stimuler le système immunitaire de façon à l’aider à mieux détruire les cellules cancéreuses. L’immunothérapie anti-PD-1/PD-L1 a démontré des effets prometteurs dans divers types de cancers. Néanmoins, malgré une belle efficacité chez certains patients, beaucoup de patients ne répondent pas à ces thérapies dans de multiples types de cancer, dont le cancer colorectal. Dans ce contexte, l’équipe de recherche dans laquelle j’ai effectué mon doctorat a mis en évidence que la protéine de choc thermique HSP110 favorise la prolifération des cellules cancéreuses colorectales et est associée à un mauvais pronostic dans le cancer colorectal. Une molécule inhibitrice de HSP110 appelée i007 a ainsi été développée. L’objectif de ces travaux de thèse repose sur l’évaluation de l’efficacité de la double thérapie anti-PD-L1/i007 dans le cancer colorectal afin d’identifier si l’inhibition de HSP110 peut améliorer l’efficacité des anti-PD-L1. Nous avons pu identifier un effet antitumoral de cette double thérapie, probablement médié par les cellules CD8+ épuisés et la sécrétion de granzyme A, B, interféron γ et perforine. Les macrophages, cellules NK et mastocytes semblent également être impliqués dans la réponse immunitaire induite par la double thérapie, mais leur rôle exact reste à définir. Enfin, une ouverture sur un éventuel nouveau projet cherchant à potentialiser l’effet des anti-PD-L1 a été mis en lumière, en combinant les anti-PD-L1 à des anti-LAG-3
Cancer is a disease caused by the proliferation of transformed cells that cannot be controlled by the body, ultimately leading to death. Today, it is the leading cause of death in France, making it a major focus of research interest. Despite the wide range of cancer treatments currently available in clinical practice (chemotherapy, radiotherapy, hormone therapy, etc.), many patients do not respond to these therapies, and the death rate is still very high. Some fifteen years ago, immunotherapy took its first clinical steps and demonstrated promising effects, becoming a promising new therapeutic weapon against cancer. Immunotherapy is a therapeutic approach designed to stimulate the immune system to better destroy cancer cells. Anti-PD-1/PD-L1 immunotherapy has shown promising effects in various types of cancer. However, despite their efficacy in some patients, many do not respond to these therapies in multiple cancer types, including colorectal cancer. In this context, the research team in which I carried out my PhD demonstrated that the heat shock protein HSP110 promotes colorectal cancer cell proliferation and is associated with poor prognosis in colorectal cancer. This led to the development of an HSP110 inhibitor molecule called i007. The aim of this thesis work is to evaluate the efficacy of anti-PD-L1/i007 dual therapy in colorectal cancer, and to identify whether HSP110 inhibition can improve the efficacy of anti-PD-L1. We were able to identify an antitumor effect of this dual therapy, probably mediated by depleted CD8+ cells and the secretion of granzyme A, B, interferon γ and perforin. Macrophages, NK cells and mast cells also appear to be involved in the immune response induced by double therapy, but their exact role remains to be defined. Finally, an opening to a possible new project seeking to potentiate the effect of anti-PD-L1 was highlighted, by combining anti-PD-L1 with anti-LAG-3

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Dadvar, Ehsan. "Characterization of cancer/testis antigen MAGE-A11 for immunotherapy of prostate cancer." Master's thesis, Université Laval, 2014. http://hdl.handle.net/20.500.11794/26789.

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Abstract:

Les antigènes testiculaires du cancer sont des cibles idéales pour l’immunothérapie du cancer car ce sont des protéines immunogéniques dont l’expression est restreinte aux cellules germinales et au cancer. Le but de cette étude est d’évaluer le potentiel de MAGE-A11, un antigène testiculaire du cancer, comme cible pour développer un vaccin contre le cancer de la prostate. Pour ce faire, l’anticorps monoclonal 5C4 qui a la capacité de reconnaître la présence de MAGE-A11 dans les tissus fixés et inclus en paraffine a été produit. De plus, l’expression de MAGE-A11 a été analysée sur plusieurs lignées de cellules cancéreuses. Il a été démontré que MAGE-A11 est exprimé dans plusieurs types de cancers notamment dans le cancer du côlon et du cerveau. Finalement, nous avons identifié trois épitopes du CMH classe II HLA-DR1 dans la protéine MAGE-A11 confirmant ainsi l’immunogénicité de cet antigène et son potentiel comme cible pour l’immunothérapie du cancer.
Cancer/testis antigens are ideal targets for cancer immunotherapy because of their limited expression in normal tissues, aberrant expression in malignancies and their immunogenic properties. The aim of this study was to evaluate the potential of cancer/testis antigen, MAGE-A11, as an immunotherapeutic target for development of a prostate cancer vaccine. To accomplish this, we produced the monoclonal antibody 5C4 that is capable of recognizing MAGE-A11 in formalin-fixed paraffin-embedded tissues. We also investigated the expression of MAGE-A11 in a wide variety of cancer cell lines to determine the scope of its expression in cancer. It was shown that MAGE-A11 is widely expressed in malignancies. The highest MAGE-A11 expression was observed in colon cancer and astrocytoma brain tumors. Finally, we identified three naturally processed MHC class II HLA-DR1 epitopes in MAGE-A11 protein, thus confirming its immunogenicity and its potential as a target for cancer immunotherapy.

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Lapointe, Jacques. "Androgènes et cancer du sein." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 2001. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk3/ftp04/NQ57940.pdf.

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TEISSEYRE, MONIQUE. "Le cancer intervallaire du sein." Montpellier 1, 1992. http://www.theses.fr/1992MON11220.

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REBENA, DUBOIS CATHERINE. "Alimentation et cancer du sein." Lille 2, 1990. http://www.theses.fr/1990LIL2M275.

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Duffour, Marie-Thérèse. "Immunisation antitumorale à l'aide d'un vecteur adénoviral codant pour l'antigène de tumeur P815A." Paris 5, 1998. http://www.theses.fr/1998PA05P074.

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Diest, Paul J. van Baak Jan P. A. "Quantitative cyto- and histoprognosis in breast cancer /." Amsterdam ; London ; New York [etc.] : Elsevier, 1992. http://catalogue.bnf.fr/ark:/12148/cb373728109.

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Abstract:

Texte remanié de: Th. Ph. D.--Pays-Bas, 1990. Titre de soutenance : Quantitative cyto- and histoprognosis in breast cancer : an integrated approach using morphometry, stereology, flow cytometry, digital image processing, syntactic structure analysis and artificial intelligence.
Thèse soutenue par P. J. van Diest. Bibliogr. à la fin de chaque chap. Index.

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Laroche, Adrien. "Un nouveau type d'anticorps bispécifique avec une activité de déplétion ciblée de facteurs solubles pro-tumoraux du microenvironnement tumoral pour la thérapie du cancer." Thesis, Montpellier, 2019. http://www.theses.fr/2019MONTT047.

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Abstract:

L'objectif de cette thèse est de concevoir un nouveau type d’anticorps thérapeutiques bispécifiques pour éliminer de manière ciblée des facteurs solubles pro-tumoraux du microenvironnement tumoral selon un mécanisme de sweeping antibody via le ciblage du récepteur de la transferrine (TfR1). Le TfR1 est un récepteur surexprimé dans de nombreuses tumeurs. Il permet l’apport cellulaire en Fer selon un mécanisme FcRn-like. Le facteur soluble à éliminer choisi pour cette preuve de concept est l’interleukine (IL-6), une cytokine multifonctionnelle impliquée dans la progression tumorale. Trois formats d’anticorps différents bispécifiques ont été conçus à partir d’anticorps antagonistes internalisants ciblant le TfR1 et d’un anticorps anti-IL-6 non neutralisant à liaison pH-dépendante. Nous avons mis en évidence que (1) les 3 formats d’anticorps bispécifiques conservent les propriétés de liaison à l’IL-6 (liaison à pH physiologique mais pas à pH acide) et au TfR1 des anticorps parentaux (blocage de l’internalisation du ligand holo-transferrine via le TfR1) et (2) qu’ils permettent l’internalisation de l’IL-6 via le TfR1. L’activité sweeping a été évaluée in vitro par une comparaison des activités inhibitrices des anticorps bispécifiques et de la combinaison des anticorps parentaux sur des lignées cellulaires à croissance IL-6 dépendante (myélome XG-6 et XG-7) ou non (lymphome RAJI). L’élimination de l’IL-6 a également été mise en évidence in vivo en monitorant la concentation d’IL-6 dans le plasma de souris xénogreffées avec une lignée de cancer du pancréas productrice d’IL-6. Les résultats de cette thèse montrent qu’il est possible d’obtenir une activité sweeping TfR1-dépendante ce qui ouvre un large panel d’applications thérapeutiques dans le ciblage de facteurs solubles pro-tumoraux par l’utilisation de récepteurs tumeurs spécifiques-TfR1-like
The objective of this thesis is to design a new type of bispecific therapeutic antibodies to selectively eliminate soluble pro-tumoral factors from the tumor microenvironment by a sweeping antibody mechanism by targeting the transferrin receptor (TfR1). TfR1 is an overexpressed receptor in many tumors. It allows iron cell supply by a FcRn-like mechanism. The soluble factor chosen for this proof of concept is interleukin (IL-6), a multifunctional cytokine involved in tumor progression. Three different bispecific antibody formats have been developed based on internalizing antagonistic antibodies targeting TfR1 and a pH-dependent non neutralizing anti-IL-6 antibody. We highlight that (1) the 3 formats of bispecific antibodies retain the binding properties to IL-6 (binding at physiological pH but not at acidic pH) and TfR1 of parental antibodies (blocade of holo transferrine internalization) and (2) allow the internalization of IL-6 via TfR1. Sweeping activity was evaluated in vitro, by comparing the inhibitory activities of bispecific antibodies and the combination of parental antibodies on cell lines with IL-6 growth dependent (myeloma XG-6 and XG-7) or not (lymphoma RAJI). IL-6 elimination was also demonstrated in vivo by monitoring IL-6 elimination in the plasma of xenografted mice with an IL-6-producing pancreatic cancer line. The results of this thesis show that it is possible to obtain a TfR1-dependent sweeping activity, which opens up a wide range of therapeutic applications in the targeting of pro-tumor soluble factors by the use of specific TfR1-like tumor receptors

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Salavagione, Jean-Marc. "Les cancers intrakystiques du sein." Montpellier 1, 1991. http://www.theses.fr/1991MON11239.

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Besancon, Marjorie. "Immunothérapie non-spécifique du cancer de la vessie : développement de nouvelles approches basées sur la combinaison d'agents thérapeutiques." Doctoral thesis, Université Laval, 2017. http://hdl.handle.net/20.500.11794/27996.

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Abstract:

Le cancer de la vessie est au niveau mondial le 9ème cancer en importance avec 430 000 nouveaux cas diagnostiqués en 2014. Les tumeurs vésicales infiltrant le muscle représentent environ 25% des tumeurs au premier diagnostic, alors que les tumeurs vésicales non infiltrant le muscle représentent environ 75% de ces tumeurs. Ces dernières sont généralement associées à un bon pronostic mais sont caractérisées par un taux élevé de récidive et de progression, alors que les premières sont d’emblée agressives et présentent un risque élevé de progression vers les stades avancés de la maladie. Parmi les différentes thérapies disponibles pour la prise en charge des tumeurs vésicales on retrouve l’immunothérapie non-spécifique par le Bacillus de Calmette-Guérin (BCG) pour les tumeurs non-infiltrant le muscle et, depuis peu, les inhibiteurs de point de contrôle immunologique (PCI) pour les tumeurs à des stades avancés. Le cancer de la vessie est un des rares cancers à bien répondre à l’immunothérapie, mais malgré cela ces traitements ne sont pas optimaux. L’objectif principal de mon projet était de développer de nouvelles approches immunothérapeutiques plus efficaces pour lutter contre les cancers de la vessie. Pour ce faire, trois approches complémentaires ont été investiguées dans des modèles murins de cancer de la vessie. Dans un premier temps, nous avons évalué in vitro et in vivo le potentiel du poly(I:C), un agoniste du TLR3, utilisé seul ou en combinaison avec le BCG. Alors que le poly(I:C) a induit une diminution de la prolifération et une induction de l’apoptose dans des cellules de cancer de la vessie traitées in vitro, la combinaison poly(I:C)/BCG a induit, in vivo, une régression tumorale complète chez 28% des souris traitées. Par la suite, nous avons évalué le potentiel de deux combinaisons d’inhibiteurs de PCI dans deux modèles murins différents de cancer de la vessie. La première combinaison étudiée est celle du blocage simultané des PCI PD-1 et TIM-3 testée dans le modèle MBT-2 puisque que la caractérisation des tumeurs MBT-2 a montré que ces deux récepteurs étaient des PCI fréquemment exprimés dans ces tumeurs. Le blocage in vivo de ces voies de signalisation a révélé que, dans les tumeurs MBT-2, PD-1 est associé à une activité pro-tumorale, alors que de façon étonnante, TIM-3 est associé à une activité anti-tumorale, révélant des fonctions opposées de ces deux PCI dans ces tumeurs. La seconde combinaison étudiée est celle des PCI PD-1 et LAG-3 testée cette fois-ci dans le modèle MB49. La caractérisation des tumeurs MB49 a démontré que PD-1 et LAG-3 étaient des PCI importants dans ces tumeurs. L’étude in vivo a démontré que l’inhibition conjointe des voies PD-1 et LAG-3 doublait le taux de survie, puisque 67% des souris démontraient une régression tumorale complète alors que les taux de survie étaient respectivement de 33% et 0% lorsque les anti-PD-1 et anti-LAG-3 étaient administrés en monothérapie. Finalement, puisque les androgènes semblent jouer un rôle important dans le cancer de la vessie, nous avons testé une approche combinant l’inhibition de PD-1 et du récepteur aux androgènes (AR). Nous avons démontré que l’enzalutamide et le seviteronel, des anti-androgènes de deuxième génération, induisaient in vitro une diminution de la prolifération des cellules de cancer de la vessie humaines et murines. In vivo, la combinaison d’enzalutamide et d’anti-PD-1 a démontré un taux de survie de 66%, soit un taux bien supérieur au taux de 16% observé lors de l’utilisation de l’enzalutamide ou de l’anti-PD-1 utilisés en monothérapie. Ces études ont ainsi permis d’identifier différentes avenues possibles, pour augmenter la réponse immune anti-tumorale, qui pourraient être testées en essais cliniques. Elles démontrent également que la combinaison d’approches thérapeutiques est très prometteuse pour l’avenir de l’immunothérapie du cancer de la vessie.
Bladder cancer (BCa) is the ninth most common cancer in the world, with 430 000 new cases diagnosed in 2014. Muscle-invasive bladder cancer represents about 25% of bladder tumors, while non-muscle-invasive bladder cancer represents about 75% of these tumors. The latter are usually associated with a favorable prognosis but are characterized by a high rate of recurrence and progression while the former are aggressive from the onset and are at high risk of progression toward advanced disease. Among the various therapies available for the management of bladder tumors is non-specific immunotherapy using bacillus Calmette-Guerin (BCG) for the treatment on non-muscle invasive bladder tumors and, more recently, inhibitors of immune checkpoint (IC) for the treatment of advanced bladder tumors. BCa is one of the rare cancers to respond well to immunotherapy but, nevertheless, these treatments are suboptimal. The main objective of my project was to develop new immunotherapeutic approaches to fight more efficiently against BCa. To achieve this, three complementary approaches were investigated in murine BCa models. We first assessed in vitro and in vivo the potential of poly(I:C), a TLR3 agonist, used alone or in combination with BCG. While poly(I:C) induced anti-proliferative and apoptotic effects on BCa cells in vitro, the combination of poly(I:C) and BCG induced in vivo a complete tumor regression in 28% of treated mice. Then, we evaluated the potential of two combinations of IC inhibitors in two murine BCa models. The first combination studied was that of the simultaneous blockade of PD-1 and TIM-3 tested in the MBT-2 model because the characterization of the MBT-2 tumors showed that these two receptors where frequently IC expressed in these tumors. In vivo blockade of these pathways revealed that in MBT-2 tumors, PD-1 is associated to a pro-tumoral activity, whereas, TIM-3 is associated with anti-tumoral activity, revealing opposite functions of these IC in these tumors. The second combination studied was that of PD-1 and LAG-3 tested in the MB49 BCa model. The characterization of MB49 tumors showed that PD-1 and LAG-3 were important IC in these tumors. The in vivo study showed that the simultaneous blockade of PD-1 and LAG-3 increased the survival rate, since 67% of mice showed a complete tumor regression while the survival rates were 33% and 0% when anti-PD-1 and anti-LAG-3, respectively, were used in monotherapy. Finally, since androgens seem to play an important role in BCa, we tested an approach combining the inhibition of PD-1 and of the androgen receptor (AR). We showed that enzalutamide and seviteronel, two second generation antiandrogens, induced in vitro a decrease of the proliferation of human and murine BCa cells. In vivo, the combination of enzalutamide with anti-PD-1 showed a 66% overall survival rate, a rate that is much higher than the 16% rate observed when enzalutamide or anti-PD-1 were used alone. Thus, these studies allowed us to identify various possible ways to increase anti-tumor immune response that could be tested in clinical trials. They also show that the combination of therapeutic approaches is very promising the future of BCa immunotherapy.

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Dagdemir, Aslihan Seda. "Paysage épigénétique du cancer du sein." Thesis, Clermont-Ferrand 1, 2014. http://www.theses.fr/2014CLF1MM14/document.

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Abstract:

Le cancer du sein reste la principale cause de décès par cancer chez les femmes et est connu pour la divergence des comportements cliniques et des résultats pour les patientes, malgré les caractéristiques histopathologiques courantes au moment du diagnostic. Cela s'explique par la grande hétérogénéité histologique et moléculaire de la maladie, qui rend difficile le choix d'une thérapie adaptée à chaque patient.L'épigénétique se rapporte aux modifications du phénotype et de l'expression génique. Les modifications épigénétiques du génome peuvent être acquises de novo et sont potentiellement héritées. Les mécanismes épigénétiques agissent pour modifier l'accessibilité de la chromatine à la régulation de la transcription localement et globalement via des modifications de l'ADN et par des modifications ou des réarrangements de nucléosomes. L'épigénétique consiste en plusieurs mécanismes moléculaires: modifications de l'histone, petits ARN non codants ou anti-sens et méthylation de l'ADN étroitement interconnectés.L'incidence et la mortalité par cancer du sein sont plus élevées (incidence environ trois fois supérieure) dans le monde occidental que dans les pays d'Asie avec des différences régionales dans les pays occidentaux. Plusieurs études impliquant des immigrés des pays occidentaux suggèrent que le mode de vie et l'alimentation sont deux des causes principales de ces différences. Un apport alimentaire élevé en phytoestrogènes, principalement sous forme de produits à base de soja, peut produire des taux circulants de phytoestrogènes à effets œstrogéniques. Des études épidémiologiques et expérimentales suggèrent qu'un régime alimentaire riche en phytoestrogènes pouvait avoir des effets protecteurs contre sur les affections liées aux œstrogènes, telles que le cancer du sein.Sur la base de ces informations, nous avons étudié les effets du traitement par les phytoestrogènes; génistéine, daidzéine et 17-β-estradiol sur la modification post-traductionnelle des histones, telles que la méthylation de la lysine et l’acétylation des histones H3 et H4 dans des lignées cellulaires du cancer du sein. Nous avons ensuite étudié les effets de l'inhibiteur de la méthylation de l'histone et de l'inhibiteur de l'histone désacétylase sur la triméthylation et l'acétylation de l'histone-lysine dans les lignées cellulaires du cancer du sein. Nous avons utilisé deux lignées cellulaires de cancer du sein, MCF-7 et MDA-MB-231, chacune traitée respectivement avec de l'hydrochlorure de 3-désazanule (DZNep) [5 µM] (HMTi), du butyrate de sodium (NaBu) [2 mM] (HDACi) et de l'acide de type Suberoylanilide Hydroxamic (SAHA) [1 µM] (HDACi). Enfin, nous avons mené des études sur toutes les lignées cellulaires atteintes de tumeurs du sein afin d'évaluer l'immunoprécipitation de la chromatine (PIP) de certaines modifications de l'histone dans le cancer. Les niveaux relatifs de trois histones modifiées, y compris H3K27me3 (histone 3 Lysine 27 méthylation), H3K9ac (Histone 3 Lysine 9 acétylation) et H3K4ac (Histone 3 Lysine 4 acétylation) seront déterminés dans les tumeurs du sein par rapport au tissu normal correspondant selon le classement de Saint-Gall. Aujourd'hui, ChIP a été couplé à des puces à ADN de promoteur afin d'évaluer les mécanismes de régulation du gène humain à l'échelle du génome. La technologie de la puce sur puce pourrait être utilisée pour étudier les altérations de l'expression globale des gènes dans la tumorigenèse. Ici, nous avons étudié les gènes exprimés de manière différentielle associés aux histones modifiées H3K27me3, H3K9ac et H3K4ac dans les tumeurs du sein à l'aide de microréseaux Agilent SurePrint G3 400kX2 contenant environ 21 000 transcrits humains. Nous analyserons les régions enrichies de chaque promoteur de gène dans trente tumeurs du sein par rapport à des échantillons de tissus normaux. Les échantillons de tumeurs du sein seront classés en fonction de leur profil clinique, en particulier du statut des récepteurs hormonaux
Breast cancer remains the leading cause of cancer-related deaths in women, and is noted for conflicting clinical behaviors and patient outcomes, despite common histopathological features at diagnosis. This can be explained by the high histological and molecular heterogeneity of the disease, making it hard to choose a therapy adapted uniquely to each patient. Epigenetics refer to changes in phenotype and gene expression. Epigenetic modifications of the genome can be acquired de novo and are potentially inherited. Epigenetic mechanisms work to change the accessibility of chromatin to transcriptional regulation locally and globally via modifications of the DNA and by modifications or rearrangements of nucleosomes. Epigenetics consist in several molecular mechanisms: histone modifications, small non-coding or antisense RNAs and DNA methylation that are closely interconnected. The incidence and mortality of breast cancer is high in the Western world as compared with countries in Asia. There are also differences in the regional cancer incidence rates in Western countries. Several studies involving immigrants to Western countries suggest that lifestyle and diet are two of the main causes of these differences. In Eastern countries, the incidence of breast cancer is approximately one-third that of Western countries, whilst their high dietary intake of phytoestrogens, mainly in the form of soy products, can produce circulating levels of phytoestrogens that are known experimentally to have estrogenic effects. An increasing number of epidemiological and experimental studies have suggested that the consumption of a 4 phytoestrogen-rich diet may have protective effects on estrogen-related conditions, such as breast cancer.Based upon this information, we studied the effects of treatment phytoestrogens; genistein, daidzein and 17-β-estradiol on the post-translational modification of histones such as lysine methylation and acetylation of histones H3 and H4 in breast cancer cell lines. Subsequently, we studied the effects of histone methylation inhibitor and histone deacetylase inhibitor on histone lysine trimethylation and acetylation in breast cancer cell lines. For this study, we used two breast cancer cell lines MCF-7 and MDA-MB-231. Each cell line was treated respectively with 3-Deazaneplanocin A hydrochloride (DZNep) [5 μM] (HMTi), Sodium Butyrate (NaBu) [2 mM] (HDACi) and Suberoylanilide Hydroxamic acid (SAHA) [1 μM] (HDACi) for 48 hours. Finally, we completed studies in all cell lines with breast tumors to assess Chromatin ImmunoPrecipitation (ChIP) of selected histone modifications in cancer. The relative levels of three modified histones, including H3K27me3 (Histone 3 Lysine 27 Methylation), H3K9ac (Histone 3 Lysine 9 Acetylation), and H3K4ac (Histone 3 Lysine 4 Acetylation) will be determined in breast tumors compared to matched normal tissue according to the classification of Saint Gallen. Today, ChIP has been coupled with promoter DNA microarrays to evaluate the mechanisms of human gene regulation on a genome-wide scale. ChIP-on-chip technology could be used to investigate the alterations of global gene expression in tumorigenesis. Here, we investigated differentially expressed genes associated with modified histones H3K27me3, H3K9ac and H3K4ac in breast tumors by Agilent SurePrint G3 400kX2 microarrays containing approximately 21,000 of human transcripts. We will scan the enriched regions at each gene promoter in thirty breast tumors compared with normal tissue samples. Breast tumor samples will be classified according to their clinical profiles, especially hormone receptor status

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Bonhomme, Philippe. "Aspects dermatologiques du cancer du sein." Bordeaux 2, 1995. http://www.theses.fr/1995BOR23098.

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BENGHANEM, FIRDAOUS LOUBNA. "Taxol et cancer du sein avance." Nantes, 1993. http://www.theses.fr/1993NANT038M.

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SPORTES-GERBAULT-SEUREAU, MICHELE. "Etude cytogenetique du cancer du sein." Paris 6, 1988. http://www.theses.fr/1988PA066688.

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Abstract:

L'analyse cytogenetique des cellules de 54 tumeurs mammaires, apres un marquage en bandes r, a montre l'existence de modifications numeriques et structurales. L'etude de 12 cas diploides simples a permis de degager un certain nombre d'informations. Sur les desequilibres chromosomiques presents et leur place dans la tumorigenese. L'etude des zones de colorations homogenes trouvees dans 15 cas est detaillee, ainsi que celle de la replication des cellules cyclantes

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MARCUZZI, LEJAY ISABELLE. "Cancer du sein : l'information en questions." Lille 2, 1994. http://www.theses.fr/1994LIL2M030.

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Darwiche, Jihad. "Grossesse apres cancer du sein traite." Aix-Marseille 2, 1993. http://www.theses.fr/1993AIX20027.

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Alibert, Didier. "Le cancer du sein chez l'homme." Dijon, 1994. http://www.theses.fr/1994DIJOM051.

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Lécuru, Fabrice. "Le cancer du sein chez l'homme." Lille 2, 1991. http://www.theses.fr/1991LIL2M278.

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BERTON, DOMINIQUE. "Predisposition hereditaire et cancer du sein." Nantes, 1993. http://www.theses.fr/1993NANT257M.

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Calmels, Bastien. "Immunothérapie non-spécifique et immuno-monitoring pour le traitement du cancer." Paris 7, 2004. http://www.theses.fr/2004PA077185.

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Decobert, Marc. "Facteurs prédictifs de l'issue de l'immunothérapie au BCG des tumeurs superficielles de la vessie." Thesis, Université Laval, 2007. http://www.theses.ulaval.ca/2007/24953/24953.pdf.

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Zennadi, Rahima. "Immunothérapie des cancers colorectaux : contribution à l'étude de quelques problèmes." Nantes, 1992. http://www.theses.fr/1992NANTO9VS.

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Haensler, Patrick. "Cancer du sein chez l'homme (caractéristiques épidémiologiques, cliniques, thérapeutiques et génétiques à partir de 40 cas traités au C. R. L. C. De Montpellier)." Montpellier 1, 1996. http://www.theses.fr/1996MON11083.

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Espitalier, Marion. "Les cancers inflammatoires du sein PEV3 (ou mastites carcinomateuses) : méthodes et résultats thérapeutiques de 1976 à 1981 au CLRC de Montpellier." Montpellier 1, 1988. http://www.theses.fr/1988MON11050.

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BERNARD, JONARD GENEVIEVE. "Evenement de vie et cancer du sein." Lyon 1, 1990. http://www.theses.fr/1990LYO1M372.

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Fleury-Ricordeau, Laurence. "Modifications épigénétiques dans le cancer du sein." Toulouse 3, 2008. http://thesesups.ups-tlse.fr/301/.

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Abstract:

Un tiers des cancers du sein n'exprime pas le récepteur des œstrogènes (RE) ni certains gènes oestrogéno-régulés comme le gène du récepteur de la progestérone (PR). Ce travail met en exergue les mécanismes épigénétiques impliqués dans la répression de gènes oestrogéno-régulés (comme PR) dans une lignée cancéreuse mammaire négative pour l'expression du RE: la lignée MDA-MB231. L'expression du RE à partir d'un transgène dans la lignée MDA-MB231 ne permet pas de restaurer l'oestrogéno-régulation de PR. Une analyse quantitative et comparative démontre que l'inhibition de la méthylation de l'ADN : par une drogue la 5-aza 2'-déoxycytidine ou par siARN de l'enzyme méthylant l'ADN, la DNMT1; ou bien l'inhibition des histones déacétylases par la Trichostatin A, permettent l'oestrogéno-régulation de PR. Nous montrons que la déméthylation des ilots CpG localisés dans le premier exon de PR est nécessaire pour l'accès et la fixation du RE aux séquences régulatrices de ce gène. Bien que ce ne soit pas une généralité, nous observons que cette déméthylation de l'ADN est aussi nécessaire pour la dé-répression d'autres gènes oestrogéno-régulés impliqués notamment dans la tumorigénèse. Finalement, cette oestrogéno-régulation dans les lignées négatives pour le RE est un phénomène transitoire puisque la transcription de PR est de nouveau éteinte quatre jours après l'arrêt des traitements déméthylant. Nos observations supportent un modèle ou une marque épigénétique maintient la compaction de la chromatine et bloque l'accès du RE au promoteur de gènes oestrogéno-régulés
In breast cancer, approximately one third of tumors express neither the estrogen receptor (ERa) nor estrogen regulated genes such as the Progesterone Receptor gene (PR). Our study provides new insights into the mechanism allowing hormone-activated expression of ERa target genes silenced in ERa-negative mammary tumor cells. In cell lines derived from ERa-negative MDA-MB231 cells, stable expression of different levels of ERa from a transgene did not result in transcription of PR. A quantitative comparative analysis demonstrates that inhibiting DNA methyltransferases using 5-aza-2'-deoxycytidine or specific disruption of DNMT1 by small interfering RNAs and treatment with the histone-deacetylase inhibitor Trichostatin A enabled ERa-mediated hormone-dependent expression of endogenous PR. We show that demethylation of a CpG island located in the first exon of PR was a prerequisite for ERa binding to these regulatory sequences. Although not a general requirement, DNA demethylation is also necessary for derepression of a subset of ERa target genes involved in tumorigenesis. PR transcription did not subsist four days after removal of the DNA methyltransferase blocking agents, suggesting that hormone-induced expression of ERa target genes in ERa-negative tumor cells is transient. Our observations support a model where an epigenetic mark confers stable silencing by precluding ERa access to promoters

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Theillet, Charles. "Anomalies génomiques dans le cancer du sein." Montpellier 2, 1990. http://www.theses.fr/1990MON20062.

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Abstract:

Le travail presente ici est consacre a l'etude des alterations genomiques rencontrees dans les tumeurs du sein. Deux series independantes de tumeurs ont ete etudiees et deux types d'anomalies ont ete observees de facon predominante; les amplifications d'oncogenes cellulaires et les deletions chromosomiques. Ainsi sur 12 proto-oncogenes etudies 7 sont amplifies dans plus 5% des tumeurs et une tumeur sur deux presente au moins un proto-oncogene amplifie. De meme les deletions chromosomiques sont frequentes et impliquent au moins quatre sites chromosomiques et ce travail presente l'analyse des pertes de materiel genetique sur le chromosome 11. Toutes les anomalies sont en relation avec un stade particulier d'evolution du cancer. Ainsi le gene c-erbb-2 est preferentiellement amplifie dans les tumeurs evoluees, alors que le gene int-2 l'est plutot dans des tumeurs plus precoces. Les deletions en 11p15 sont, elles, plus frequentes dans les stades tumoraux tardifs. Si les donnees actuellement a notre disposition ne nous permettent pas encore d'etablir une chronologie des differents evenements et eventuellement d'en definir la sequence, l'augmentation du nombre de genes et de locus affectes permet de l'envisager dans un avenir assez proche

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Dissertations / Theses on the topic 'Cancer du sein – Immunothérapie'

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