Academic literature on the topic 'Cancérologie – Modèles mathématiques'

L'hyperthermie est l'une des thérapies utilisées dans la lutte contre le cancer. Celle-ci aide à un contrôle local de la tumeur en augmentant la température des cellules cancéreuses à des niveaux thérapeutiques ( 42-45 °C). Le travail présenté dans ce mémoire est une étude de la possibilité d'utilisation d'un système de chauffage pour des tumeurs situées à plus de 10 cm de profondeur : hyperthermie profonde. Ce système est composé de deux applicateurs (guides d'ondes à épaulement) placés l'un en face de l'autre et fonctionnant à 27. 12 MHz. Une modélisation 3-D du système a été faite en utilisant le code Weak Formulation of the Conjugate Gradient combined with Fast Fourier Transform (WFCGFFT). D'abord, les applicateurs ont été modélisés individuellement, en considérant comme charge un matériau simulant les propriétés du muscle (fantôme) à 27. 12 MHz. Cette modélisation nous a permis de connaître la distribution de champ électrique à l'intérieur du fantôme. Ensuite, les deux applicateurs ont été modélisés l'un en face de l'autre, en phase ou en opposition de phase. Les variations de la distribution de champ électrique ont été étudiées en fonction de la taille du voxel, de la position de la source de radiation et des propriétés diélectriques du fantôme. Une méthode expérimentale nous a permis valider les résultats obtenus à partir du code WFCGFFT. Cette méthode consiste à mesurer la température de façon à établir une cartographie de la distribution du champ électrique à l'intérieur d'un fantôme. Puis, nous présentons une étude visant à améliorer la distribution et la concentration du champ électromagnétique. Cette étude préliminaire consiste à l'utilisation d'iris de couplage, de bolus d'eau salée et des ferrofluides.

Ce travail de thèse, réalisé à l'Institut Mathématiques de Bordeaux (IMB) de 2010 à 2015 sous la direction de Thierry Colin et Olivier Saut, décrit la création et le développement progressif d'un ensemble de théories, de techniques et d'outils liant l'imagerie médicale aux mathématiques appliquées dans le but d'envisager leur application clinique à courte échéance en oncologie. Cette thèse a tout d'abord consisté à optimiser les modèles spatiaux de croissance tumorale développés à l'IMB incluant des éléments microscopiques et macroscopiques obtenus par analyse des informations disponibles des examens d’imagerie. Plusieurs étapes ont été réalisées permettant de mieux appréhender la modélisation in vivo. Différents organes et types tumoraux ont été explorés, en particulier au niveau du poumon, du foie, et du rein. Ces localisations ont été successivement étudiées afin d’enrichir progressivement les modèles par les réponses qu'elles apportaient et répondre ainsi à la réalité clinique. De façon concomitante, des outils ont été intégrés au fur et à mesure afin de standardiser la démarche de recueil de données et permettre d'affiner l'évaluation thérapeutique par l'imagerie à l'aide de marqueurs numériques. L'implémentation de l'imagerie fonctionnelle dans une pratique clinique est ainsi devenue une réalité. Le but est à terme d’appliquer de façon prospective ces outils d'assistance en pratique quotidienne. La modélisation a été aussi appliquée en oncologie interventionnelle par l'étude de la distribution du champ électrique lors des électroporations de prostate et bientôt du foie. Ceci permettra de mieux contrôler les zones d'ablation et ainsi améliorer la sécurité et l'efficacité de ces traitements. Tout cela a permis d'envisager des projets cliniques combinant une part exploratoire impliquant la modélisation. Ces développements et leurs perspectives sont rapportés successivement dans ce manuscrit
This work performed at the Institute of Mathematics of Bordeaux (IMB) from 2010 to 2015 under the direction of Thierry Colin and Olivier Saut describes the creation and gradual development of a set of theories, techniques and tools linking medical imaging and applied mathematics in order to consider their clinical application in the short term in oncology. The first goal was to optimize the spatial models of tumor growth developed at the IMB including microscopic and macroscopic elements obtained by analyzing the information available on imaging explorations. Several steps were performed to better understand the in vivo modeling. Various organs and tumor types were investigated, especially in the lung, liver, and kidney. These locations were studied successively to progressively enrich the model by the answers they brought and thus respond to clinical reality. Concomitantly, tools were integrated to standardize the data collection process and help to refine the therapeutic evaluation by imaging with digital markers. The implementation of functional imaging in clinical practice has become a reality. The goal is ultimately to apply prospectively these support tools in a daily practice. Modelling was also applied in interventional oncology for the study of the electric field distribution after percutaneous irreversible electroporation in the prostate and soon in the liver. This will allow a better control of the ablation areas and thereby improve the safety and efficacy of these treatments

Cette thèse présente des travaux en lien avec l’utilisation de données cliniques dans la construction de modèles appliqués à l’oncologie. Les modèles actuels visant à intégrer plusieurs mécanismes biologiques liés à la croissance tumorale comportent trop de paramètres et ne sont pas calibrables sur des cas cliniques. A l’inverse, les modèles plus simples ne parviennent pas à prédire précisément l’évolution tumorale pour chaque patient. La multitude et la variété des données acquises par les médecins sont de nouvelles sources d’information qui peuvent permettre de rendre les estimations des modèles plus précises. A travers deux projets différents, nous avons intégré des données dans le processus de modélisation afin d’en tirer le maximum d’information. Dans la première partie, des données d’imagerie et de génétique de patients atteints de gliomes sont combinées à l’aide de méthodes d’apprentissage automatique. L’objectif est de différencier les patients qui rechutent rapidement au traitement de ceux qui ont une rechute plus lente. Les résultats montrent que la stratification obtenue est plus efficace que celles utilisées actuellement par les cliniciens. Cela permettrait donc d’adapter le traitement de manière plus spécifique pour chaque patient. Dans la seconde partie, l’utilisation des données est cette fois destinée à corriger un modèle simple de croissance tumorale. Même si ce modèle est efficace pour prédire le volume d’une tumeur, sa simplicité ne permet pas de rendre compte de l’évolution de forme. Or pouvoir anticiper la future forme d’une tumeur peut permettre au clinicien de mieux planifier une éventuelle chirurgie. Les techniques d’assimilation de données permettent d’adapter le modèle et de reconstruire l’environnement de la tumeur qui engendre ces changements de forme. La prédiction sur des cas de métastases cérébrales est alors plus précise
This thesis deals with the use of clinical data in the construction of models applied to oncology. Existing models which take into account many biological mechanisms of tumor growth have too many parameters and cannot be calibrated on clinical cases. On the contrary, too simple models are not able to precisely predict tumor evolution for each patient. The diversity of data acquired by clinicians is a source of information that can make model estimations more precise. Through two different projets, we integrated data in the modeling process in order to extract more information from it. In the first part, clinical imaging and biopsy data are combined with machine learning methods. Our aim is to distinguish fast recurrent patients from slow ones. Results show that the obtained stratification is more efficient than the stratification used by cliniciens. It could help physicians to adapt treatment in a patient-specific way. In the second part, data is used to correct a simple tumor growth model. Even though this model is efficient to predict the volume of a tumor, its simplicity prevents it from accounting for shape evolution. Yet, an estimation of the tumor shape enables clinician to better plan surgery. Data assimilation methods aim at adapting the model and rebuilding the tumor environment which is responsible for these shape changes. The prediction of the growth of brain metastases is then more accurate

En l’espace d’une quarantaine d’année, les connaissances sur l’angiogenèse tumorale ont littéralement explosé. Dans les années 1970, Judah Folkman démontre que les tumeurs ont besoin d’être vascularisées pour continuer à proliférer. Peu de temps après, les protagonistes principaux de l’angiogenèse tumorale ont été découverts, de même que les mécanismes dans lesquels ils sont impliqués. La décennie suivante marque le début des recherches sur les molécules à visée anti-angiogénique et c’est en 2004 que le bevacizumab (Avastin, Roche), premier médicament anti-angiogénique utilisé en oncologie, voit le jour. Parallèlement à cela, l’essor de la modélisation à effets-mixtes couplée aux progrès des outils informatiques ont permis de développer des méthodes d’analyses de données de plus en plus performantes. Dès 2009 L’agence de régulation FDA (Food and Drug Administration) aux Etats-Unis a identifié le rôle central de la modélisation numérique pour mieux analyser les données d’efficacité et de toxicité, préclinique et clinique en cancérologie. Le but de ce projet est d’étudier les effets de différents inhibiteurs de l’angiogenèse sur la dynamique tumorale, en se basant sur une approche populationnelle. Les modèles développés seront des modèles à base d’équations différentielles ordinaires intègrant des données et des informations issues de la littérature. L’objectif de ces modèles est de caractériser la dynamique des tailles tumorales chez les animaux et chez les patients, afin de comprendre les effets des traitements anti-angiogéniques et apporter un soutien pour le développement de ces molécules ou pour la prise de décisions thérapeutiques par les cliniciens
Within the last 40 years, knowledge of tumor angiogenesis has literally exploded. In the seventies, Judah Folkman demonstrated that tumors need to be vascularized to continue to proliferate. Shortly after, the main protagonists of tumor angiogenesis have been discovered, as well as the mechanisms in which they are involved. The next decade is the beginning of the research on molecules with anti-angiogenic effects and in 2004 bevacizumab (Avastin, Roche), the first antiangiogenic drug used in oncology, was available for treating solid cancer patients. Along with this, the increasing interest of mixed-effects modeling coupled with advances in computer tools allowed developing more efficient methods of data analysis. In 2009, the regulatory agency FDA (Food and Drug Administration) in the United States has identified the central role of numerical modeling to better analyze the efficacy and toxicity preclinical and clinical oncology data. The aim of this project is to study the effects of different angiogenesis inhibitors on tumor dynamics, based on a population approach. The developed models are models based on ordinary differential equations and that integrate data and information from the literature. The objective of these models is to characterize the dynamics of tumor sizes in animals and patients in order to understand the effects of anti-angiogenic treatments and provide support for the development of these molecules, or to help clinicians for therapeutic decision making

Cette thèse a pour origine un projet sur l'optimisation de la chimiothérapie, rassemblant trois directeurs: Jean Clairambault, médecin et mathématicien, Michèle Sabbah, biologiste du cancer, et Emmanuel Trélat, mathématicien spécialisé en contrôle optimal. Ainsi, l'essentiel du travail a été motivé par des questions provenant de la biologie ou la thérapie du cancer. Y répondre a nécessité l'utilisation et le développement d'outils empruntés à diverses disciplines mathématiques, parmi lesquelles l'analyse asymptotique d'équations aux dérivées partielles, leur contrôle optimal théorique et numérique. Ces développements ont posé de nouveaux problèmes mathématiques intéressants en eux-mêmes, avec des applications en dynamique adaptative, dynamique des populations, contrôle optimal ou encore analyse numérique. Plus précisément, nous proposons des résultats d'analyse asymptotique pour certaines équations ou systèmes de sélection/mutation et réaction/diffusion non-locaux. Le contrôle Dirichlet des équations monostable et bistable 1D est étudié dans le détail. On considère l'étude numérique et théorique d'un problème de contrôle optimal pour un système représentant des cellules saines et cancéreuses soumises à de la chimiothérapie. Enfin, l'existence d'instabilités de Turing pour un système de Keller-Segel est prouvée. Pour ces équations, nous développons des schémas numériques aux volumes finis qui préservent la positivité, la dissipation de l'énergie, la conservation de la masse et les états stationnaires
This PhD originates from a joint project on chemotherapy optimisation, bringing together three advisors: Jean Clairambault, medical doctor and mathematician, Michèle Sabbah, cancer biologist, and Emmanuel Trélat, mathematician specialised in optimal control. Most of the work undertaken has thus been motivated by questions from cancer biology or therapy. Answering them has required using and further developing tools from several different mathematical areas, among them the asymptotic analysis for partial differential equations, and theoretical and numerical optimal control. These developments have in turn posed new mathematical problems, interesting in their own right, with applications in the mathematical fields of adaptive dynamics, population dynamics, optimal control or numerical analysis. More precisely, we propose results of asymptotic analysis for some selection/mutation and reaction/diffusion non-local equations or systems. The Dirichlet control towards homogeneous states of 1D monostable and bistable equations is investigated in detail. A numerical and theoretical analysis for an optimal control is performed on a system representing cancer and healthy cells exposed to chemotherapy. Finally, Turing instabilities are shown to be exhibited by some Keller-Segel equations, for which we design finite-volume numerical schemes preserving positivity, energy dissipation, mass conservation and steady states

Cette thèse présente des travaux de modélisation mathématiquede la réponse au traitement en oncologie appliquée à trois pathologies différentes.La première partie traite du cas des GIST et de la réponse à la thérapie ciblée.Deux modèles sont décrits afin d’étudier différents critères de suivie del’évolution tumorale. La deuxième partie porte sur les tumeurs colorectales etla réponse à la radiothérapie. Un premier modèle d’équations aux dérivées partielles,couplé à un modèle décrivant l’examen du PET-scan, est mis en place,puis il est simplifié afin de rendre la phase de calibration plus rapide. Cetteméthode est testée sur deux cas cliniques.La dernière partie traite des tumeurs ORL sous radiothérapie. Une méthodede personnalisation du modèle, similaire à celle de la partie précédente, est miseen place et est testée sur six cas cliniques
We first present two mathematical models to simulate the evolution and theresponse to treatments of GIST.Then, we study colorectal tumors and radiotherapy response. We present apartial differential equations model to simulate the tumor evolution, the responseto radiotherapy and the PET-scan. We introduce a simplification of thefirst model to develope a calibration technic based on medical images of thetumor. Two applications on clinical cases are presented.To finish, a similar method is adapted to ORL tumors and response to radiotherapyand tested on six clinical cases

Les sarcomes des tissus mous (STM) sont des tumeurs malignes mésenchymateuses ubiquitaires hétérogènes en terme de présentations cliniques, radiologiques, histologiques, moléculaires et pronostiques. L’imagerie de référence des STM est l’IRM avec injection de produit de contraste qu’il s’agisse du bilan initial, de l’évaluation de la réponse aux traitements, de la planification préopératoire ou de la recherche de rechute locale. De plus, l’IRM permet d’accéder à la tumeur en place, in vivo, dans sa globalité et de manière non invasive, en complément des analyses anatomo-pathologiques et moléculaires qui nécessitent des prélèvements invasifs ne correspondant qu’à une infime fraction du volume tumoral. Cependant, aucun biomarqueur radiologique n’a été validé dans la prise en charge des STM. Parallèlement, se sont développés (i) d’autres modalités et séquences d’imagerie quantitative permettant d’aboutir à une quantification de phénomène physiopathologique intratumoraux, (ii) des techniques d’analyse d’image permettant de quantifier les phénotypes radiologiques au-delà de ce que peut voir l’œil humain à travers de multiples indicateurs de texture et de forme (: indices radiomics), et (iii) des outils d’analyses mathématiques (: algorithme de machine-learning) permettant d’intégrer et trier toutes ces informations dans des modèles prédictifs. Les approches radiomics correspondent au développement de modèles prédictifs basés sur ces algorithmes et ces indices radiomics. L’objectif de cette thèse est de mettre en application ces innovations et de les optimiser pour améliorer la prise en charge des patients atteints de STM. Pour cela, trois grands axes ont été développés. Dans une première partie, nous avons cherché à améliorer la prédiction du pronostic de patients atteints de certains sarcomes en combinant approches radiologiques classiques et approches radiomics sur leur IRM initiale, avec comme potentielle application de mieux identifier les patients à haut risque de rechute métastatique. Dans une deuxième partie, nous avons construit un modèle basé sur l’évolution précoce de l’hétérogénéité intratumorale ( : delta-radiomics) de patients atteints de STM traités par chimiothérapie néoadjuvante afin d’identifier les patients n’y répondant pas favorablement et qui pourraient bénéficier d’adaptations thérapeutiques anticipées. Dans une troisième et dernière partie, nous avons cherché à identifier et mieux contrôler les biais potentiels des approches radiomics afin, in fine, d’optimiser les modélisations prédictives basées sur les indices radiomics
Soft-tissue sarcomas (STS) are malignant ubiquitous mesenchymal tumors that are characterized by their heterogeneity at several levels, i.e. in terms of clinical presentation, radiological presentation, histology, molecular features and prognosis. Magnetic resonance imaging (MRI) with a contrast-agent injection is the imaging of reference for these tumors. MRI enables to perform the local staging, the evaluation of response to treatment, to plan the surgery and to look for local relapse. Furthermore, MRI can access non-invasively to the whole tumor in situ and in vivo which is complementary to histopathological and molecular analyses requiring invasive biopsy samples at risk of sampling bias. However, no imaging biomarker dedicated to STS has been validated so far. Meanwhile, technical innovations have been developed, namely: (i) alternative imaging modalities or MRI sequences that can quantify intratumoral physiopathological phenomenon; (ii) image analysis tools that can quantify radiological phenotypes better than human’s eyes through hundreds of textural and shape quantitative features (named radiomics features); and (iii) mathematical algorithms that can integrate all these information into predictive models (: machine-learning). Radiomics approaches correspond to the development of predictive models based on machine-learning algorithms and radiomics features, eventually combined with other clinical, pathological and molecular features. The aim of this thesis was to put these innovations into practice and to optimize them in order to improve the diagnostic and therapeutic managements of patients with STS.In the first part, we combined radiological and radiomics features extracted from the baseline structural MRIs of patients with a locally-advanced subtype of STS in order to build a radiomics signature that could help to identify patients with higher risk of metastatic relapse and may benefit from neoadjuvant treatments. In the second part, we elaborated a model based on the early changes in intratumoral heterogeneity (: delta-radiomics) on structural MRIs of patients with locally-advanced high-grade STS treated with neoadjuvant chemotherapy, in order to rapidly identify patients who do not respond to treatment and would benefit from early therapeutic adjustments. In the last part, we tried to better identify and control potential bias in radiomics approaches in order to optimize the predictive models based on radiomics features

L'évolution de la texture ou de la forme d'une tumeur à l'imagerie médicale reflète les modifications internes dues à la progression (naturelle ou sous traitement) d'une lésion tumorale. Dans ces travaux nous avons souhaité étudier l'apport des caractéristiques delta-radiomiques pour prédire l'évolution de la maladie. Nous cherchons à fournir un pipeline complet de la reconstruction des lésions à la prédiction, en utilisant seulement les données obtenues en routine clinique.Tout d'abord, nous avons étudié un sous ensemble de marqueurs radiomiques calculés sur IRM, en cherchant à établir quelles conditions sont nécessaires pour assurer leur robustesse. Des jeux de données artificiels et cliniques nous permettent d'évaluer l'impact de la reconstruction 3D des zones d'intérêt et celui du traitement de l'image.Une première analyse d'un cas clinique met en évidence des descripteurs de texture statistiquement associés à la survie sans évènement de patients atteints d'un carcinome du canal anal dès le diagnostic.Dans un second temps, nous avons développé des modèles d'apprentissage statistique. Une seconde étude clinique révèle qu'une signature radiomique IRM en T2 à trois paramètres apprise par un modèle de forêts aléatoires donne des résultats prometteurs pour prédire la réponse histologique des sarcomes des tissus mous à la chimiothérapie néoadjuvante.Le pipeline d'apprentissage est ensuite testé sur un jeu de données de taille moyenne sans images, dans le but cette fois de prédire la rechute métastatique à court terme de patientes atteinte d'un cancer du sein. La classification des patientes est ensuite comparée à la prédiction du temps de rechute fournie par un modèle mécanistique de l'évolution des lésions.Enfin nous discutons de l'apport des techniques plus avancées de l'apprentissage statistique pour étendre l'automatisation de notre chaîne de traitement (segmentation automatique des tumeurs, analyse quantitative de l'oedème péri-tumoral)
Tumor shape and texture evolution may highlight internal modifications resulting from the progression of cancer. In this work, we want to study the contribution of delta-radiomics features to cancer-evolution prediction. Our goal is to provide a complete pipeline from the 3D reconstruction of the volume of interest to the prediction of its evolution, using routinely acquired data only.To this end, we first analyse a subset of MRI(-extracted) radiomics biomarquers in order to determine conditions that ensure their robustness. Then, we determine the prerequisites of features reliability and explore the impact of both reconstruction and image processing (rescaling, grey-level normalization). A first clinical study emphasizes some statistically-relevant MRI radiomics features associated with event-free survival in anal carcinoma.We then develop machine-learning models to improve our results.Radiomics and machine learning approaches were then combined in a study on high grade soft tissu sarcoma (STS). Combining Radiomics and machine-learning approaches in a study on high-grade soft tissue sarcoma, we find out that a T2-MRI delta-radiomic signature with only three features is enough to construct a classifier able to predict the STS histological response to neoadjuvant chemotherapy. Our ML pipeline is then trained and tested on a middle-size clinical dataset in order to predict early metastatic relapse of patients with breast cancer. This classification model is then compared to the relapsing time predicted by the mechanistic model.Finally we discuss the contribution of deep-learning techniques to extend our pipeline with tumor automatic segmentation or edema detection

Les traitements existants des métastases hépatiques du cancer colorectal montrent une efficacité insuffisante. Le projet GR5FU visait à améliorer cette efficacité et consistait à délivrer le 5-fluorouracile (5FU) dans le foie via son encapsulation dans des globules rouges (GR). Dans ce contexte, la modélisation visait à prédire la quantité de 5FU à encapsuler dans les GR pour atteindre une efficacité équivalente à celle du 5FU standard. Dans cette thèse, nous avons construit et implémenté un modèle mathématique multi-échelle qui relie l’injection du 5FU à son efficacité sur la croissance tumorale en intégrant sa pharmacocinétique et son mécanisme d’action intracellulaire. Des simulations de population de ce modèle, s’appuyant sur des paramètres de la littérature, nous ont permis (i) de reproduire des résultats cliniques montrant le pouvoir prédictif de l’enzyme Thymidylate Synthase (TS) et (ii) d’identifier deux prédicteurs potentiels de la réponse au 5FU à l’échelle d’une population virtuelle, en complément du niveau de TS : la vitesse de croissance tumorale et le métabolisme intracellulaire des pyrimidines. Nous avons également analysé, à l’aide de modèles à effets mixtes, (i) la croissance in vivo de la tumeur intra-hépatique VX2 sans traitement, tenant lieu de modèle animal de métastase hépatique, et (ii) la distribution plasmatique et hépatique du 5FU chez l’animal. Cette modélisation statistique nous a permis d’identifier les modèles décrivant des données expérimentales, d’estimer les paramètres de ces modèles et leur variabilité, et de générer une meilleure connaissance de la croissance de la tumeur VX2 et de la pharmacocinétique animale du 5FU, en particulier hépatique. Dans cette thèse, nous avons illustré comment l’intégration du métabolisme d’un médicament et de son mécanisme d’action dans un modèle global et la simulation de ce modèle à l’échelle d’une population virtuelle, constituent une approche prometteuse pour optimiser le développement d’hypothèses thérapeutiques innovantes en collaboration avec des expérimentateurs
Existing treatments for liver metastases of colorectal cancer show a lack of efficacy. In order to improve the prognosis of patients, the GR5FU project has been implemented. It consisted in delivering the drug 5-fluorouracil (5FU) in the liver via its encapsulation in red blood cells (RBC) to increase its efficacy / toxicity ratio. In this context, the modeling aimed at predicting the amount of 5FU to encapsulate in RBC to achieve an efficacy equivalent to standard 5FU. In this thesis, we have created and implemented a multiscale mathematical model that links the injection of 5FU to its efficacy on tumor growth by integrating its pharmacokinetics and mechanism of intracellular action. Population simulations of this model, using parameters from the literature, allowed us (i) to reproduce clinical results showing the predictive power of TS enzyme level and (ii) to identify two potential predictors of response to 5FU at the level of a population of virtual patients, in addition to TS level. We also analyzed, using mixed effects models, (i) the in vivo growth of intrahepatic VX2 tumor without treatment, serving as an animal model of liver metastasis, and (ii) the distribution of 5FU in the animal’s organism. This statistical modelization enabled us to identify the models describing experimental data, to estimate the parameters of these models and their variability, and generate a better knowledge of VX2 tumor growth and animal 5FU pharmacokinetics. In this thesis, we illustrated how the integration of drug metabolism and its mechanism of action in a global model and the simulation of this model at the scale of a virtual population, form a promising approach to optimize the development of innovative therapeutic hypotheses in collaboration with experimentalists

Gliomas are the most common primary brain tumours and are associated with poor prognosis. Among them, diffuse gliomas – which include their most aggressive form glioblastoma (GBM) – are known to be highly infiltrative. The diagnosis and follow-up of gliomas rely on positron emission tomography (PET) and magnetic resonance imaging (MRI). However, these imaging techniques do not currently allow to assess the whole extent of such infiltrative tumours nor to anticipate their preferred invasion patterns, leading to sub-optimal treatment planning. Mathematical tumour growth modelling has been proposed to address this problem. Reaction-diffusion tumour growth models, which are probably the most commonly used for diffuse gliomas growth modelling, propose to capture the proliferation and migration of glioma cells by means of a partial differential equation. Although the potential of such models has been shown in many works for patient follow-up and therapy planning, only few limited clinical applications have seemed to emerge from these works. This thesis aims at revisiting reaction-diffusion tumour growth models using state-of-the-art medical imaging and data processing technologies, with the objective of integrating multi-parametric PET/MRI data to further personalise the model. Brain tissue segmentation on MR images is first addressed with the aim of defining a patient-specific domain to solve the model. A previously proposed method to derive a tumour cell diffusion tensor from the water diffusion tensor assessed by diffusion-tensor imaging (DTI) is then implemented to guide the anisotropic migration of tumour cells along white matter tracts. The use of dynamic [S-methyl-11C]methionine ([11C]MET) PET is also investigated to derive patient-specific proliferation potential maps for the model. These investigations lead to the development of a microscopic compartmental model for amino acid PET tracer transport in gliomas. Based on the compartmental model results, a novel methodology is proposed to extract parametric maps from dynamic [11C]MET PET data using principal component analysis (PCA). The problem of estimating the initial conditions of the model from MR images is then addressed by means of a translational MRI/histology study in a case of non-operated GBM. Numerical solving strategies based on the widely used finite difference and finite element methods are finally implemented and compared. All these developments are embedded within a common framework allowing to study glioma growth in silico and providing a solid basis for further research in this field. However, commonly accepted hypothesis relating the outlines of abnormalities visible on MRI to tumour cell density iso-contours have been invalidated by the translational study carried out, leaving opened the questions of the initialisation and the validation of the model. Furthermore, the analysis of the temporal evolution of real multi-treated glioma patients demonstrates the limitations of the formulated model. These latter statements highlight current obstacles to the clinical application of reaction-diffusion tumour growth models and pave the way to further improvements.
Les gliomes sont les tumeurs cérébrales primitives les plus communes et sont associés à un mauvais pronostic. Parmi ces derniers, les gliomes diffus – qui incluent la forme la plus agressive, le glioblastome (GBM) – sont connus pour être hautement infiltrants. Le diagnostic et le suivi des gliomes s'appuient sur la tomographie par émission de positons (TEP) ainsi que l'imagerie par résonance magnétique (IRM). Cependant, ces techniques d'imagerie ne permettent actuellement pas d'évaluer l'étendue totale de tumeurs aussi infiltrantes ni d'anticiper leurs schémas d'invasion préférentiels, conduisant à une planification sous-optimale du traitement. La modélisation mathématique de la croissance tumorale a été proposée pour répondre à ce problème. Les modèles de croissance tumorale de type réaction-diffusion, qui sont probablement les plus communément utilisés pour la modélisation de la croissance des gliomes diffus, proposent de capturer la prolifération et la migration des cellules tumorales au moyen d'une équation aux dérivées partielles. Bien que le potentiel de tels modèles ait été démontré dans de nombreux travaux pour le suivi des patients et la planification de thérapies, seules quelques applications cliniques restreintes semblent avoir émergé de ces derniers. Ce travail de thèse a pour but de revisiter les modèles de croissance tumorale de type réaction-diffusion en utilisant des technologies de pointe en imagerie médicale et traitement de données, avec pour objectif d'y intégrer des données TEP/IRM multi-paramétriques pour personnaliser davantage le modèle. Le problème de la segmentation des tissus cérébraux dans les images IRM est d'abord adressé, avec pour but de définir un domaine propre au patient pour la résolution du modèle. Une méthode proposée précédemment permettant de dériver un tenseur de diffusion tumoral à partir du tenseur de diffusion de l'eau évalué par imagerie DTI a ensuite été implémentée afin de guider la migration anisotrope des cellules tumorales le long des fibres de matière blanche. L'utilisation de l'imagerie TEP dynamique à la [S-méthyl-11C]méthionine ([11C]MET) est également investiguée pour la génération de cartes de potentiel prolifératif propre au patient afin de nourrir le modèle. Ces investigations ont mené au développement d'un modèle compartimental pour le transport des traceurs TEP dérivés des acides aminés dans les gliomes. Sur base des résultats du modèle compartimental, une nouvelle méthodologie est proposée utilisant l'analyse en composantes principales pour extraire des cartes paramétriques à partir de données TEP dynamiques à la [11C]MET. Le problème de l'estimation des conditions initiales du modèle à partir d'images IRM est ensuite adressé par le biais d'une étude translationelle combinant IRM et histologie menée sur un cas de GBM non-opéré. Différentes stratégies de résolution numérique basées sur les méthodes des différences et éléments finis sont finalement implémentées et comparées. Tous ces développements sont embarqués dans un framework commun permettant d'étudier in silico la croissance des gliomes et fournissant une base solide pour de futures recherches dans le domaine. Cependant, certaines hypothèses communément admises reliant les délimitations des anormalités visibles en IRM à des iso-contours de densité de cellules tumorales ont été invalidée par l'étude translationelle menée, laissant ouverte les questions de l'initialisation et de la validation du modèle. Par ailleurs, l'analyse de l'évolution temporelle de cas réels de gliomes multi-traités démontre les limitations du modèle. Ces dernières affirmations mettent en évidence les obstacles actuels à l'application clinique de tels modèles et ouvrent la voie à de nouvelles possibilités d'amélioration.
Doctorat en Sciences de l'ingénieur et technologie
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