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Blons, Hélène. "Altérations génétiques et cancers des voies aérodigestives supérieures, corrélations anatomo-cliniques." Paris 5, 1999. http://www.theses.fr/1999PA05P041.
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Larrouy, Anne. "Antibioprophylaxie en chirurgie carcinologique des voies aérodigestives supérieures." Bordeaux 2, 1994. http://www.theses.fr/1994BOR2M070.
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Thomas, Fabienne. "Mécanismes d'action et de résistance de l'erlotinib dans les cancers des voies aérodigestives supérieures." Toulouse 3, 2007. http://thesesups.ups-tlse.fr/746/.
Full textAbstract:
Notre travail a pour but d'étudier premièrement le mécanisme d'action in vivo d'un inhibiteur du récepteur à l'EGF (erlotinib) chez des patients atteints de cancers des VADS et d'identifier des marqueurs prédictifs de réponse afin de trouver des outils permettant de sélectionner les patients qui pourraient bénéficier de ce traitement. L'étude tissulaire a permis de montrer que l'expression de p21 au niveau tumoral était un facteur associé positivement à la réponse au traitement. Les mutations de EGFR et de K-Ras n'ont pas été retrouvées chez ces patients. Parallèlement, nous avons étudié la pharmacocinétique de l'erlotinib chez ces patients. Elle a montré que le tabagisme, la fonction hépatique et l'âge comme des facteurs influençant l'élimination de l'erlotinib. Par ailleurs, il existe une corrélation entre l'exposition et la toxicité cutanée mais pas avec la réponse clinique. La dernière partie de ce travail a consisté à réaliser une étude d'expression génomique des tumeurs avant et après traitement par une technique de puce à ADNOur work aims to study the action of an EGFR inhibitor (erlotinib) in patients with HNSCC; and to identify predictive markers of response in order to select patients that can benefit of the treatment. Immunochemistry analyses were performed on tumor tissues and show that basal p21waf expression (CDK-cyclins inhibitor) was positively associated with tumor response. EGFR mutations and Kras mutations were not detected in HNSCC patients of our study. . The EGFR gene copy number, that has been identified as a factor linked with tyrosine kinase inhibitors sensitivity in lung cancer, did not correlate with clinical response. We also studied erlotinib pharmacokinetics and try to establish pharmacokinetics/pharmacodynamics relationships (PK /PD relationships). Pharmacokinetic analysis show that the smoking status, the hepatic function and age were relevant covariates to predict erlotinib elimination. Moreover, there is a relationship between drug exposure and toxicity but not between exposure and response. The last part of this work consisted in analysing genomic expression of the tumors before and after treatment by using microarrays (Affymetrix HG U133A GeneChip(r)) to identify genes differentially expressed in responders versus non responders and to characterize erlotinib effect on genes expression
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Cromer, Anne. "Identification et caractérisation des gènes différentiellement exprimés dans les cancers des voies aérodigestives supérieures." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2004. http://www.theses.fr/2004STR13149.
Full textAbstract:
Les cancers des VADS représentent 12% des causes de mortalité par cancer chez l'homme, et, en dépit des progrès thérapeutiques, la survie à 5 ans ne dépasse pas 30%, avec des fréquences élevées de récidives locorégionales et de métastases à distance (30-50%). L'objectif de ce travail de thèse était d'identifier les gènes spécifiquement impliqués dans la tumorigenèse des cancers des VADS d'une part, et dans l'acquisition des propriétés métastatiques d'autre part. Nous avons réalisé deux criblages complémentaires à l'échelle du transcriptome par les techniques de Differential Display et de micro-puces à ADN Affymetrix. Cela nous a permis d'identifier près de 3000 gènes différentiellement exprimés entre les carcinomes de l'hypopharynx et les tissus normaux de luette, ainsi que 164 gènes dont l'expression est modifiée dans les tumeurs associées à des évolutions métastatiques différentes. Certains de ces gènes correspondent à des gènes déjà connus pour leur implication dans le cancer (ex. MMPs, CXCR4), alors que d'autres étaient inconnus dans les bases de données. De plus, nous avons entrepris la caractérisation de deux de ces gènes originaux sur-exprimés dans les tumeurs : 0656D/LL5b, une protéine liant les phosphoinositols (3,4,5) triphosphates, et h1655E, homologue à NudC, une protéine impliquée dans la migration nucléaire. La collection de séquences que nous avons isolée au laboratoire représente une série de marqueurs liés au processus de tumorigenèse et d'invasion métastatique des cancers de l'hypopharynx. Ceux-ci sont des marqueurs à évaluer pour le diagnostic et le pronostic, ainsi que d'éventuelles cibles thérapeutiquesHead and neck cancer is responsible for 12% of cancer deaths in men in France. Despite thérapeutical improvement, 5-year survival rates have remained largely unchanged in the last few decades and patients frequently present with locoregional recurrence and metastatic disease (30-50%). The work presented here aimed at identifying genes differentially expressed in HNSCC tumorigenesis, as well as in metastasis progression. Two complementary transcriptome screens were performed using Differential Display and Affymetrix microarrays. Around 3 000 genes were identified that are differentially expressed between hypopharyngeal carcinoma and normal uvula. In addition, we identified 164 genes with distinct expression levels in tumours with different metastatic outcomes. The involvement of some of these genes in cancer have already been decribed (eg. MMPs, CXCR4), whereas others are unknown in public databases. Furthermore, we functional characterized two of these 'unkown' genes: 0656D/LL5b, which encodes a protein binding phosphoinositides (3,4,5) triphosphates, and h1655E, an homolog of NudC, a protein involved in nuclear migration. The sequences we isolated are an exhaustive list of tumorigenesis and metastatic invasion markers in HNSCC. These are potential diagnostic or prognostic markers, and potential therapeutic targets
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Carton, Matthieu. "Facteurs de risque professionnels des cancers des voies aérodigestives supérieures chez les femmes : analyse des données de l’étude Icare." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017SACLV002/document.
Full textAbstract:
Contexte : Peu d’études ont recherché le rôle des facteurs de risque professionnels dans la survenue des cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS). Ces études ont été conduites principalement chez des hommes.Objectif : L’objectif de cette thèse était d’étudier les associations entre les cancers des VADS et les expositions professionnelles chez les femmes.Méthodes : Icare est une étude cas-témoins en population générale incluant 296 cas féminins de cancers épidermoïdes des VADS et 775 femmes témoins. Les historiques de carrières recueillis ont été codés et croisés avec les matrices emplois-expositions du programme Matgéné. Outre les intitulés d’emplois, les expositions à 5 solvants chlorés (chloroforme, chlorure de méthylène, perchloréthylène, trichloréthylène, tétrachlorure de carbone), 5 solvants oxygénés (éthylène glycol, tétrahydrofurane, éther éthylique, cétones, alcools), 5 solvants pétroliers (essences carburants, essences spéciales, gazole, benzène, white-spirit) et à 7 poussières et fibres (amiante, farine, cuir, fibres céramiques réfractaires, ciment, laines minérales, silice) ont été étudiées. Les odds-ratios et leurs intervalles de confiance à 95% ajustés sur l’âge, le département, les consommations de tabac et d’alcool ont été estimés par régressions logistiques non conditionnelles.Résultats :Plusieurs professions et secteurs d’activité associés à un risque élevé de cancer des VADS ont été identifiés. Certaines professions (ouvrières de l’alimentation et des boissons, monteuses en appareillage électrique ou électronique, soudeuses) peuvent être à l’origine d’expositions professionnelles aux solvants, aux métaux, aux fumées de soudage et à diverses poussières. Les analyses par nuisance ont mis en évidence des associations significatives entre le risque de cancer des VADS et l’exposition au perchloréthylène et au au trichloréthylène. Aucune association claire n’est observée avec les solvants pétroliers et oxygénés, certains largement utilisés par les femmes L’exposition aux poussières de farine augmente significativement le risque de cancer des VADS. Une exposition probable à l’amiante est associée à une augmentation modérée et non significative du risque. Les analyses par localisation de cancer (cavité orale, pharynx, larynx), limitées par des effectifs faibles, ne mettent pas en évidence d’association spécifique.Conclusion : Nos résultats suggèrent un rôle des expositions professionnelles au trichloréthylène, au perchloréthylène et aux poussières de farine dans la survenue des cancers des VADS chez les femmesBackground : Few occupational studies have addressed head and neck cancer, and these studies have been predominantly conducted in men. Objective : Our objective was to investigate the associations between head and neck cancer and occupational exposures in women Population and methods : ICARE, a French population-based case–control study, included 296 squamous cell carcinomas of the head and neck (HNSCC) in women and 775 female controls. Lifelong occupational history was collected. Job-exposure matrices were used to assess exposure to five chlorinated solvents (carbon tetrachloride; chloroform; methylene chloride; perchloroethylene; trichloroethylene), 5 petroleum solvents (benzene; special petroleum product; gasoline; white-spirits and other light aromatic mixtures; diesel, fuels and kerosene), 5 oxygenated solvents (alcohols; ketones and esters; ethylene glycol; diethyl ether; tetrahydrofuran) and 7 fibers and dusts (asbestos, flour dust, leather dust, refractory ceramic fibers, cement dust, mineral wools and silica) . An analysis by job title was conducted, and then associations with specific occupational exposures were investigated.Odds ratio (ORs) and 95% confidence intervals (CI), adjusted for smoking, alcohol drinking, age and residence area, were estimated with logistic models. Results : Significantly increased HNSCC risks were found for several jobs and industries. Some of these occupations (food and beverage processors, electrical and electronic equipment assemblers, welders and flame cutters) may entail exposure to agents such as solvents, metals, welding fumes and various dusts. Analyses for specific occupational exposures showed a significantly elevated risk of HNSCC associated with exposure to trichloroethylene and perchloroethylene. There is no clear evidence that petroleum or oxygenated solvents, some of them commonly used by women, are risk factors for HNSCC. Exposure to flour dust increased significantly HNSCC risk. Probable exposure to asbestos was associated with a moderate, non-significant elevation in risk. Analyses by cancer site (oral cavity, pharynx, larynx) were hampered by small numbers and did to reveal any specific association.Conclusion : These findings suggest that occupational exposure to perchloroethylene, trichloroethylene and flour dust may increase the risk of HNSCC in women
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Jehl, Aude. "Cavéoline-1 prédictive de la métastase et de la rechute locorégionale des cancers des voies aérodigestives supérieures." Thesis, Strasbourg, 2022. http://www.theses.fr/2022STRAJ070.
Full textAbstract:
Ce projet de recherche translationnelle sur les cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS) a permis d’identifier la cavéoline-1 (Cav1) comme un biomarqueur pronostique de l’évolution d’une tumeur primitive des VADS. En effet, une surexpression de cette protéine favorise une rechute locorégionale alors qu’un déficit de Cav1 engage la tumeur vers un processus métastatique. De plus, nous avons mis en évidence l’implication de l’axe Cav1 / EREG / YAP dans la résistance au traitement (cétuximab et radiothérapie). Enfin, nous avons identifié l’épireguline (EREG) comme la protéine clé de la résistance au cétuximab. Ainsi, un déficit d’EREG sensibilise les cellules au cétuximab par activation de la ferroptose et l’association de cette thérapie ciblée à la molécule de RSL3 ou à la metformine restreint drastiquement la survie cellulaire en accentuant cette mort cellulaire programmée. Ces derniers résultats ont pu être confirmés grâce à un modèle 3D complexe récapitulant l’hétérogénéité intra- et inter-tumorale, à savoir le modèle tumoroïde établi à partir de pièces opératoires de patients atteints d’un cancer des VADSThis translational research project on head and neck cancers has identified caveolin-1 (Cav1) as a prognostic biomarker for the evolution of a primary tumor of these cancers. Indeed, an overexpression of this protein favors a locoregional relapse whereas a deficiency of Cav1 engages the tumor towards a metastatic process. Moreover, we have highlighted the involvement of the Cav1 / EREG / YAP axis in the resistance to treatment (cetuximab and radiotherapy). Finally, we identified epiregulin (EREG) as the key protein in cetuximab resistance. Thus, a deficiency of EREG sensitizes cells to cetuximab by activation of ferroptosis and the association of this target therapy with the RSL3 molecule or metformin drastically restricts cell survival by accentuating this programmed cell death. These last results could be confirmed thanks to a complex 3D model recapitulating the intra- and inter-tumoral heterogeneity, namely the tumoroid model established from surgical parts of patients with head and neck cancer
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Combes, Jean-Damien. "Epidémiologie des infections à papillomavirus humains et cancers des voies aérodigestives supérieures : enjeux et perspectives de prévention." Thesis, Lyon 1, 2014. http://www.theses.fr/2014LYO10367.
Full textAbstract:
Au moins un cancer sur six dans le monde est causé par des agents infectieux, parmi lesquels les papillomavirus humains (HPV) qui sont responsables d'environ 600000 cas de cancer chaque année. Les HPV sont reconnus comme la cause nécessaire des cancers du col utérin, et la cause d'une fraction des cancers de l'anus, de la vulve, du vagin, du pénis, mais aussi de l'oropharynx et de la cavité buccale. Les données épidémiologiques récentes montrent une augmentation préoccupante de l'incidence des cancers HPV-induits de l'oropharynx dans certains pays développés, notamment en Amérique du Nord et en Europe du Nord. Dans le cancer du col de l'utérus, la connaissance approfondie de l'histoire naturelle de l'infection à HPV et des lésions associées a permis la mise en place du dépistage par frottis cervico-utérin, qui a donné lieu à une diminution considérable de l'incidence des cancers du col utérin. En revanche dans les cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS) induits par l'HPV, très peu de données sur l'histoire naturelle de la maladie sont disponibles. Au- jourd'hui, le mode de transmission de l'infection à HPV et les étapes de la cancérisation des tissus des VADS restent toujours très mal compris. Si la vaccination contre l'HPV devrait avoir un impact sur l'incidence des cancers HPV-induits autres que ceux du col utérin, la couverture vaccinale reste insuffisante dans de nombreux pays pour générer une immunité de groupe, et à ce jour, aucune autre méthode de prévention des cancers des VADS HPV- induits n'est disponible. Les objectifs principaux de ce travail sont : (i) mieux définir le potentiel cancérogène des dif- férents HPV [Articles I, II et III] ; (ii) améliorer les connaissances du rôle de l'HPV dans les cancers des VADS [Articles IV et V] ; et (iii) comprendre l'histoire naturelle de l'infection à HPV et des lésions associées dans l'oropharynx [Projets I et II]At least one out of six cancers worldwide is caused by infectious agents, of which human papillomaviruses (HPV) are responsible for around 600 000 cancer cases each year. HPV are recognized as a necessary cause of cervical cancer, and the cause of a fraction of cancers of the anus, vulva, vagina, penis, but also the oropharynx. Recent epidemiological data report an alarming increase in the incidence of HPV-induced oropharyngeal cancers in some devel- oped countries, as in North America and North Europe. In cervical cancer, extended knowledge of the natural history of HPV infection and associat- ed lesions has led to the implementation of cervical pap smear screening resulting in a sub- stantial decrease in cervical cancer incidence. Conversely, in HPV-induced head and neck cancers, very few data on the natural history of the disease are available. Today, the mode of transmission of HPV infection and the steps in cancerisation of head and neck tissues are still poorly understood. Although vaccination against HPV should impact the incidence of HPV- induced cancers other than in the cervix, vaccine coverage is insufficient in many countries to generate herd immunity, and to date no other method for prevention of HPV-induced head and neck cancers is available. The main objectives of this work are: (i) to better define the oncogenic potential of the differ- ent HPV types [Articles I, II and III]; (ii) to improve the knowledge of the role of HPV in can- cers of the head and neck [Articles IV and V]; and (iii) to understand the natural history of HPV infection and associated lesions in the oropharynx [Projects I and II]
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Bozec, Alexandre. "Apport préclinique aux thérapeutiques moléculaires ciblées dans les carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures." Aix-Marseille 2, 2007. http://www.theses.fr/2007AIX20664.
Full text
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Mouawad, François. "Evaluation de combinaisons thérapeutiques ciblées en cancérologie des voies aérodigestives supérieures. Mise au point d’un modèle tumoral in vivo." Thesis, Lille 2, 2014. http://www.theses.fr/2014LIL2S028/document.
Full textAbstract:
Les cancers tête et cou ou des voies aérodifestives supéreiures (VADS) représentent le sixième cancer le plus fréquent dans le monde entier. Le traitement des stades avancés de ces tumeurs est basé sur le traitement chirurgical combinée à la radiothérapie +/- à la chimiothérapie. Toutefois , la survie à 5 ans reste faible et le développement de nouvelles thérapies ciblées est nécessaire. Le F14512 combine un noyau épipodophyllotoxine de ciblage de la topoisomérase II avec un groupement spermine introduit afin de permettre de véhiculer la molécule par le STP. Ce groupement spermine facilite la captation sélective par les cellules tumorales par l'intermédiaire du système de transport de polyamine (STP) suractivé dans les cellules tumorales. Nous rapportons ici l'évaluation du F14512 sur des lignées cellulaires cancéreuses des VADS.Quatre lignées cellulaires représentatives de l'anatomie de la tête et du cou ont été utilisés : Il s'agissait des lignées Fadu ( pharynx ), SQ20B ( larynx ), CAL33 et CAL27 ( base de la langue ). L'activité du STP et la spécificité ont été évaluées par la cytométrie en flux et la microscopie confocale en utilisant une sonde fluorescente le F17073 contenant le même fragment spermine que le F14512. La cytotoxicité, seule ou en association avec des agents chimiothérapeutiques standards (cisplatine, 5FU), et les effets de radio-sensibilisation ont été étudiés par MTS et par des tests clonogéniques. L'activité du STP et l'efficacité du F14512 ont également été mesurés dans des conditions hypoxiques (1 % O2).Dans les quatre lignées testées, un STP actif a été mis en évidence permettant un transfert rapide et spécifique au noyau des composés couplés à un groupement spermine. Fait intéressant, le F14512 présente un effet cytotoxique 1,6 à 11 fois plus élevé que l'étoposide composé de référence (dépourvu de la chaîne de spermine). Il apparaît également plus cytotoxique que le 5FU et le cisplatine dans toutes les lignées cellulaires. Des expériences de compétition avec la spermine ont confirmé le rôle essentiel du STP dans la vectorisation et la cytotoxicité du F14512. Les conditions d'hypoxie n'avait presque pas d'impact sur la cytotoxicité des molécules. La combinaison du F14512 avec le cisplatine, mais pas le 5FU, s'est révélée être synergique et pour la première fois nous avons démontré le potentiel radio-sensibilisant significatif du F14512.Le groupement spermine du F14512 confère une action ciblée et une meilleure efficacité que l'étoposide sur des lignées cancéreuses des VADS. L'effet synergique observé en association avec le cisplatine et la radiothérapie apparait intéressant pour le développement potentiel de F14512 en cancérologie des VADSHead and Neck Squamous Cell Carcinoma (HNSCC) is the sixth most common cancer worldwide. The treatment of advanced stages HNSCC is based on surgical treatment combined with radiotherapy and chemotherapy or concomitant chemo-radiotherapy. However, the 5-year survival remains poor for advanced stages HNSCC and the development of new targeted therapies is eagerly awaited. F14512 combines an epipodophyllotoxin core-targeting topoisomerase II with a spermine moiety introduced as a cell delivery vector. This spermine moiety facilitates selective uptake by tumor cells via the Polyamine Transport System (PTS) and reinforces topoisomerase II poisoning. Here we report the evaluation of F14512 toward HNSCC.Four cell lines representative of head and neck cancer localizations were used: Fadu (pharynx), SQ20B (larynx), CAL33 and CAL27 (base of the tongue). PTS activity and specificity were evaluated by confocal microscopy and flow cytometry using the fluorescent probe F17073 which contains the same spermine moiety as F14512. Cytotoxicity, alone or in association with standard chemotherapeutic agents (cisplatin, 5FU), and radio-sensitizing effects were investigated using MTS and clonogenic assays, respectively. F14512 efficiency and PTS activity were also measured under hypoxic conditions (1% O2).In all 4 tested HNSCC lines, an active PTS was evidenced providing a specific and rapid transfer of spermine-coupled compounds into cell nuclei. Interestingly, F14512 presents a 1.6 to 11 fold higher cytotoxic effect than the reference compound etoposide (lacking the spermine chain). It appears also more cytotoxic than 5FU and cisplatin in all cell lines. Competition experiments with spermine confirmed the essential role of the PTS in the cell uptake and cytotoxicity of F14512. Hypoxia had almost no impact on the drug cytotoxicity. The combination of F14512 with cisplatin, but not 5FU, was found to be synergistic and, for the first time, we demonstrated the significant radio-sensitizing potential of F14512. The spermine moiety of F14512 confers a targeted effect and a much better efficacy than etoposide in HNSCC lines. The synergistic effect observed in association with cisplatin and radiotherapy augurs well for the potential development of F14512 in HNSCC
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Lemaire, Frédéric. "Caractérisation de l'expression génique des tumeurs des voies aérodigestives supérieures : perspectives diagnostiques et thérapeutiques." Paris, Institut national d'agronomie de Paris Grignon, 2004. https://pastel.archives-ouvertes.fr/pastel-00000629.
Full text
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Lemaire, Frédéric Jean Laurent. "Caractérisation de l'expression génique des tumeurs des voies aérodigestives supérieures: perspectives diagnostiques et thérapeutiques." Phd thesis, INAPG (AgroParisTech), 2004. http://pastel.archives-ouvertes.fr/pastel-00000629.
Full textAbstract:
Les cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS) sont le 5ème cancer le plus commun dans le monde et représentent 780'000 cas nouveaux par an. Malgré des recherches de nouveaux protocoles thérapeutiques la survie à 5 ans des patients n'a pas été significativement améliorée lors des trois dernières décennies. L'utilisation de marqueurs pronostiques individuels est insuffisante à ce jour et les grade histopronostique de la tumeur (TNM, index de différenciation) est à ce jour le seul indicateur pronostique avancé. De manière à générer une collection aussi exhaustive que possible de gènes différentiellement exprimés dans les tumeurs VADS, nous avons analysé le transcriptome de tumeurs hypopharyngées de stade précoce et de stade plus avancé, présentant ou non une propension à la métastase. Nous avons comparé l'expression des gènes pour les tissus tumoraux ainsi que les tissus normaux issus du même patient. La technique du Differential Display (DD), entreprise à grande échelle (56 amorces arbitraires) nous a permis d'isoler une collection de 1'200 gènes potentiellement différentiellement exprimés dans les tumeurs. Un sous-groupe de 70 gènes a été mise en évidence comme différentiellement exprimé avec une sonde complexe (Lemaire et al., 2003). L'étude de la valeur pronostique de l'ensemble de notre collection DD est en cours sur une cinquantaine de patients. La technique du DD a été utilisée de manière à isoler des gènes indépendamment de leur niveau absolu d'expression, afin d'isoler des gènes inconnus ou des gènes-clés, régulateurs exprimés à faible niveau. La technique des puces à ADN Affymetrix (Cromer et al., 2003) a été utilisée de manière à effectuer un criblage supplémentaire essentiellement orienté sur le criblage des gènes connus, pouvant posséder une valeur pronostique. ExonHit Therapeutics SA a mis en oeuvre la technique brevetée DATAS de façon à isoler les transcrits de l'épissage alternatif exprimés dans les tumeurs de différents types tumoraux. La caractérisation de l'expression de 4 gènes favoris (1 sous exprimé et 3 surexprimés dans les tumeurs) a été entreprise par diverses techniques (Virtual Northern blot, Northern blot, PCR, immunocytochimie, hybridation in situ et immunohistochimie). Les séquences codantes de ces gènes ont été clonées dans des vecteurs d'expression pour une caractérisation fonctionnelle par transfection en orientation sens et antisens avec les techniques de FACS, des tests de clonogénicité, et de Western blot. L'étude de ces gènes est poursuivie dans le but d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.
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Rebucci, Magali. "Mécanismes de résistance au cetuximab et influence des associations de traitement dans des lignées cellulaires de cancers de voies aérodigestives supérieures." Phd thesis, Université du Droit et de la Santé - Lille II, 2010. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00576444.
Full textAbstract:
Dans le traitement des cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS), une approche biologique par des anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) comme le cetuximab (Erbitux®) a récemment été proposée. Le cetuximab est un anticorps monoclonal chimérique qui se lie spécifiquement au domaine extracellulaire de l'EGFR, régulateur central de la prolifération et de la différenciation dans les cancers. Par cette liaison, le cetuximab entre en compétition avec les ligands du récepteur et empêche son activation, induit son internalisation et bloque la transduction du signal vers les voies de signalisation en aval. Même si cette approche thérapeutique est rationnelle puisque l'EGFR est surexprimé dans la plupart des cancers et notamment dans les cancers des VADS, certains types de cancers présentent une résistance à cet anticorps. Parmi les molécules qui ciblent EGFR il existe également des inhibiteurs de l'activité tyrosine kinase intracellulaire de l'EGFR comme le gefitinib (Iressa®), mais ce dernier n'est actuellement pas prescrit dans le traitement des cancers des VADS.Le but de notre travail a été d'étudier les mécanismes de résistance au cetuximab dans des lignées cellulaires de cancers des VADS puis de proposer des associations thérapeutiques pouvant pallier à cette résistance.Nous avons choisi deux lignées cellulaires de cancers des VADS, CAL33 et SQ20B en comparaison à la lignée épidermoïde A431 sur exprimant EGFR et sensible au cetuximab. Nous avons pu mettre en évidence que CAL33 et SQ20B étaient résistantes au cetuximab mais de manière surprenante sensibles au gefitinib. Nous avons montré que l'absence d'inhibition de phosphorylation d'AKT et qu'une altération de l'internalisation de l'EGFR par le cetuximab étaient responsables en partie de la résistance au cetuximab dans ces modèles cellulaires.Afin de pallier à cette résistance nous avons alors étudié les conséquences biologiques de l'association du cetuximab avec (i) des inhibiteurs de la voie PI3K/AKT par différentes approches et avec (ii) les radiations ionisantes. Dans un premier temps, nous avons étudié l'influence de l'inhibition de la voie AKT par un inhibiteur de PI3K ou un siRNA ciblant AKT. Nous avons démontré que l'inhibition de la phosphorylation d'AKT par l'inhibiteur LY294002 sensibilisait au cetuximab la lignée CAL33 porteuse d'une mutation activatrice du gène PIK3CA codant pour la sous-unité catalytique p110 de la protéine PI3K. Nous avons montré que la persistance de l'activation d'AKT dans la lignée CAL33 prévenait l'effet anti tumoral du cetuximab, tandis que la résistance au cetuximab dans la lignée SQ20B ne semblait pas dépendante de la voie AKT.Une association de traitement du cetuximab avec les radiations ionisantes est déjà proposée en clinique dans le traitement des cancers des VADS. Nous avons donc dans un second temps déterminé les effets de cette association de traitement dans les lignées SQ20B et CAL33 respectivement sauvage et mutée dans la voie de signalisation AKT et dans la lignée contrôle A431. Nous avons montré que l'association du cetuximab aux radiations ionisantes potentialisait l'effet du cetuximab sur l'inhibition de prolifération de la lignée A431 alors que nous n'avons observé aucune potentialisation de l'effet du cetuximab sur la prolifération dans les lignées résistantes CAL33 et SQ20B. Dans ce travail, nous montrons que la voie AKT apparaît donc comme un élément central dans la réponse au cetuximab dans la lignée CAL33 et que l'association du cetuximab avec un inhibiteur de la voie PI3K/AKT pourrait être une bonne option thérapeutique dans le traitement des cancers des VADS mutés pour PIK3CA.
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Gilormini, Marion. "Inhibition des protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl-2 par l'ABT-737 : intérêt pour le traitement des cancers des voies aérodigestives supérieures." Thesis, Lyon 1, 2015. http://www.theses.fr/2015LYO10277/document.
Full textAbstract:
Les cancers des voies aéro-digestives supérieures (VADS) sont des cancers de mauvais pronostic avec 50% de rechute des patients dans les deux ans qui suivent leur traitement. La surexpression des protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl-2 est un des marqueurs corrélés avec la résistance aux divers traitements. L’objectif de ce travail a été d’évaluer l’efficacité d’une approche thérapeutique associant l’irradiation à un inhibiteur des protéines anti-apoptotiques Bcl-2 et Bcl-XL, l’ABT-737 (Laboratoires Abbott), ceci à la fois sur des lignées issues de cancers de VADS, mais également sur une sous-population de cellules souches cancéreuses (CSC).La première partie de ce travail a démontré que cette association thérapeutique provoque une radio-sensibilisation des lignées cellulaires étudiées in vitro, avec augmentation de la mort cellulaire par apoptose. Cet effet synergique fait intervenir la mitochondrie, module le métabolisme des céramides et modifie l’expression de certaines protéines de la famille Bcl-2 dont l’équilibre est déterminant dans la destinée de la cellule cancéreuse. De plus, le traitement par l’ABT-737 permet de ralentir très sensiblement la croissance tumorale après irradiation sur un modèle in vivo.La deuxième partie de ce travail a permis de révéler une efficacité cytotoxique encore plus importante de l’ABT-737 sur une sous-population de CSC, résistante à l’apoptose, proliférante et tumorigène, dont le rôle dans la résistance aux divers traitements fait l’objet de nombreux travaux. A cette efficacité cytotoxique s’ajoute une diminution de la migration et de l’invasion des CSC, effet très prometteur dans la lutte contre la récidive locale et la dissémination métastatique, caractéristiques des cancers de VADS de haut gradeHead and neck squamous cell carcinomas (HNSCC) are frequently characterized by chemotherapy and radiation resistance and 5-year survival rates have lingered around 50% for several decades. The frequent resistance of HNSCC is due, in large part, to aberrant inhibition of apoptosis and overexpression of antiapoptotic members of the Bcl-2 protein family. The aim of this study was to examine, in association with radiation, the impact of ABT-737, a potent small-molecule inhibitor of Bcl-XL and Bcl-2, on HNSCC cells and cancer stem cells (CSC).The first part of our work demonstrated that ABT-737 strongly synergized with radiotherapy to promote HNSCC cell death and loss of clonogenic survival. This effect involves mitochondrial damage, modulates ceramide metabolism and modify the expression of some proteins of the Bcl-2 family whose interactions with other family members determine cell fate. Moreover, we found that this combination is able to significantly slow tumor growth.The second part of our work revealed that ABT-737, even without radiation, had a preferential cytotoxic activity in vitro towards CSC. Thus, as CSC have a greater capacity for tumor relapse, increased motility and invasiveness, our data suggest that ABT-737 could effectively complement a first line of therapy with chemotherapy or radiotherapy in order to target residual quiescent HNSCC CSC
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Zahner, Martine. "Oblitérations artérielles et chimiothérapie 5 fluorouracile-cisplatine des cancers des voies aéro-digestives supérieures : à propos de cinq observations." Saint-Etienne, 1989. http://www.theses.fr/1989STET6217.
Full text
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Coliat, Pierre. "Stratégie de sensibilisation des tumeurs des voies aérodigestives supérieures aux anti-EGFR et résistance induite : induction de HIF-2 et opportunité thérapeutique." Thesis, Strasbourg, 2015. http://www.theses.fr/2015STRAJ067/document.
Full textAbstract:
Les traitements des cancers des VADS reposent sur la chirurgie, la radiothérapie, et la chimiothérapie. Malgré ces traitements, la survie globale des patients à 5 ans est de l’ordre de 50%. Les causes d’échec thérapeutique sont dues au profil de résistance des tumeurs. Le ciblage de l’axe EGFR/mTOR/HIF-1 par une combinaison de rapalogues et d’anti-EGFR a montré son efficacité sur certaines tumeurs solides. L’objet de ce travail de thèse a été de caractériser l’impact d’une combinaison de drogues à faibles doses sur des lignées cellulaires des VADS au moyen d’une approche pharmacologique et moléculaires. Nos résultats montrent que la combinaison de la rapamycine (5nM) au cetuximab (2,5μg/ml) diminue la survie clonogénique des cellules et permet une inhibition du facteur de transcription HIF-1α. Cette combinaison de drogue améliore l’efficacité de la radiothérapie. En revanche, l’induction de HIF-2a induite par le traitement provoque la résistance des cellules aux traitements par, et une rechute rapide des tumeurs in vivo. L’inhibition de HIF-2 permet une inhibition de la survie cellulaire d’environ 100% dans un modèle résistantManagement of HNSCC relies on surgery, radiotherapy, and chemotherapy. Despite these treatments, the 5 years overall survival of patient is lower than 50%. Main causes of therapeutic failure are due to the profile of resistance of tumors. The efficacy of a combination rapalogues and anti-EGFR therapies in targeting the EGFR/mTOR/HIF-1 axis in solid tumors was shown previously. In this PhD work, we have evaluated the impact of a low-dose drug combination on head and neck cancer cells lines with a pharmacological and molecular approach. We show that the combination of rapamycine (5nM) and cetuximab (2,5μg/ml) efficiently inhibits the HIF-1 transcription factor and impairs cell clonogenic survival. The efficacy of radiation therapy is improved by this drug combination. However, cell resistance to the treatment is acquired via the induction of HIF-2 in our resistant model cell line. This induction is associated with more tumor relapse in tumors mice xenograft. The inhibition of HIF-2 achieves a dramatic drop of cell clonogenic survival to < 1%
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Magné, Nicolas Charles. "Le récepteur d'EGF [Epidermal Growth Factor] : facteur pronostique dans les cancers épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures et explorations pré-cliniques de son ciblage thérapeutique." Aix-Marseille 2, 2002. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/2002AIX20667.pdf.
Full textAbstract:
Le récepteur à l'EGF (REGF) est particulièrement surexprimé dans les cancers épidermoïdes de la sphère ORL où il représente un facteur de mauvais pronostic avéré. D'un point de vue clinique, il ressort des deux études menées sur des séries cancers de l'oropharynx localement très évolués traités par cisplatine (CP)- 5 fluorouracile ( 5FU) plus radiothérapie concomitante et de cancers du larynx traités par chimiothérapie d'induction à base de CP-5FU plus radiothérapie séquentielle, que l'expression des REGF dans la tumeur primitive est capable de stratifier la survie-totale parmi les différentes catégories de répondeurs à la chimiothérapie et à la radiothérapie : il n' y a aucune différence de survie totale entre les patients ayant une réponse complète et un taux de REGF élevé et les patients ayant soit une réponse partielle soit une absence de réponse et un taux de REGF bas. Le ciblage thérapeutique du REGF se justifie donc dans cette pathologie où la chimiothérapie de référence est représentée par l'association CP-5FU avec ou sans radiothérapie concomitante. Sur des lignées cellulaires ORL d'origine humaine, la sensibilité au ZD1839 (Iressa™, inhibiteur réversible de la tyrosine kinase REGF) dépend directement du taux de REGF exprimé par les lignées cellulaires, elle est par contre indépendante de leur statut p53. L'activation intrinsèque de la voie ras-MAP Kinase entraîne une baisse de la sensibilité au ZD1839. ZD1839 potentialise l'effet du CP et/ou du 5FU, l'effet du 5'DFUR et des radiations ionisantes avec une importance de l'ordre d'association (effets optimaux quand ZD1839 est appliqué avant et maintenu pendant l'exposition à ces cytotoxiques). Les effets cytotoxiques supra-additifs observées peuvent être expliquées par l'action du ZD1839 sur: - le cycle cellulaire avec un blocage de plus de 50% des cellules en phase G0/G1 accompagné d'une augmentation de p21 et p27 de plus de 60% ; - la thymidylate synthase (baisse d'un facteur 40) ; - la thymidine phosphorylase (augmentation d'un facteur 2,5) ; - l'apoptose avec une augmentation de Bax de plus de 100% et une diminution de Bcl2 d'au moins 60% ; - la phosphorylation AKT (baisse de 50%) ; l' activité caspase 3 ; - DNA-PK (baisse de 30%). La détermination de REGF dans les cancers ORL présente donc un intérêt de premier ordre puisqu'elle est à la fois synonyme de valeur pronostique par elle-même, qu’elle permet une meilleure orientation de traitement, et qu'elle offre de plus la possibilité d'un traitement ciblé hautement spécifique anti-REGF. Pour les cancers ORL, l'association ZD1839 à un traitement conventionnel (CP-5FU, radiation ionisante) est supra-additive et les changements moléculaires induits par ZD1839 permettent d'en fournir des explications mécanistiques plausibles. Sur ces bases, des futurs essais thérapeutiques sont à mettre en œuvre dans les cancers ORL.
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Cabelguenne, Arnauld. "GSTP1 et p53 : marqueurs prédictifs de la réponse à la chimiothérapie associant le 5-Fluorouracile et le Cisplatine dans les cancers des voies aérodigestives supérieures." Paris 5, 2003. http://www.theses.fr/2003PA05N109.
Full textAbstract:
L' optimisation de la stratégie thérapeutique nécessite la détermination préalable des paramètres prédictifs de la réponse des patients aux médicaments anticancéreux. Chez des patients atteints de carcinomes épidermoi͏̈des des voies aérodigestives supérieures (VADS) et traités par chimiothérapie néo-adjuvante à base de Cisplatine et de 5-Fluorouracile, nous avons montré le lien entre la présence de l' allèle GSTP1105val et la présence plus importante de mutations du gène p53, que la délétion du gène GSTM1 est un facteur de risque des cancers du larynx (2,6 fois), que la réponse à la chimiothérapie est associée à une faible concentration de GSTP1 plasmatique. La présence de mutations p53 entraîne une réduction de la chimio-sensibilité au CDDP et 5-FU. Nous avons mis en évidence une différence significative entre la présence de mutations p53 chez les patients répondeurs et les patients.Optimization of therapeutic strategy requires prior determination of predictive parameters of patients' response to anti-cancer drugs. In head and neck cancer patients treated by induction chemotherapy based on Cisplatin and 5-Fluorouracil, we showed a link between the presence of allelic GSTP1105val and the more important presence of mutations in p53 gene, that GSTM1 gene deletion was a risk factor of laryngeal cancers (2,6 times), that chemotherapy response is associated with a low plasma level of GSTP1. Presence of p53 mutations led to a decrease of chemo-sensibility to CDDP and to 5-FU. We identified a significant difference between the presence of p53 mutations in responder patients and non-responder patients (61% versus 81%). Predict the response to chemotherapy is now possible
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Blanchard, Pierre. "Méta-analyses sur données individuelles d’essais randomisés dans les cancers des voies aéro-digestives supérieures. Développements méthodologiques et cliniques." Thesis, Paris 11, 2013. http://www.theses.fr/2013PA11T065/document.
Full textAbstract:
Les cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS) représentent la 5e cause de cancer en France. Ils sont fréquemment découverts à un stade avancé, et leur mauvais pronostic a conduit à l’élaboration de traitements intensifiés. De nombreux essais randomisés ont évalué l’apport de la chimiothérapie et de modifications du fractionnement de la radiothérapie. Leurs résultats ont été synthétisés dans deux méta-analyses sur données individuelles coordonnées par l’Institut Gustave Roussy. Cependant ces méta-analyses génèrent des questions cliniques et méthodologiques, qui constituent le socle de cette thèse. Ainsi nous avons exploré par différents moyens l’étude de l’interaction entre des covariables de niveau individuel, le site tumoral, et l’effet du traitement. Nous avons adapté la méthodologie des méta-analyses en réseau pour les données de survie afin réaliser une analyse globale de l’ensemble de ces essais randomisés et classer les traitements selon leur efficacité sur la survie. Certains de ces traitements n’avaient pas fait l’objet de comparaison directe, et nos résultats se sont vérifiés dans des essais publiés ultérieurement. Nous avons passé en revue les avantages et les limites de la méta-analyse en réseau. Nous avons enfin engagé la mise à jour de ce corpus de méta-analyses pour produire des résultats en accord avec les pratiques actuelles, avec un suivi long, et en explorant des problématiques variées, telles que l’efficacité, la toxicité et l’adhérence au protocole thérapeutique. Les résultats finaux de la méta-analyse sur la chimiothérapie d’induction avec taxanes sont présentés dans cette thèseHead and neck cancers represent the fifth cause of death from cancer in France. They are often diagnosed at an advanced stage. The poor prognosis of these diseases has led to the introduction of intensified treatments. Numerous randomized trials have evaluated the benefits of the addition of chemotherapy to locoregional treatment and of the modification of radiotherapy fractionation. The results of these trials have been synthesized in two individual patient data meta-analyses coordinated by the Meta-Analysis Unit of Gustave Roussy Cancer Center. However these meta-analyses bring up clinical and methodological questions, some of which are dealt with in this thesis. First we have studied by different means the interaction between patient level covariate, tumor site and treatment effect. We have also adapted the methodology of network meta-analyses to survival data to perform a global analysis of the entire meta-analysis database, and to rank treatments according to their efficacy, including some treatments that had not been directly compared. Some of these results were eventually confirmed by subsequently published randomized trials. We have reviewed the advantages and limits of network meta-analysis. We have also launched the update of all these meta-analyses in order to produce results consistent with actual clinical practice, update patient follow-up, and collect additional data regarding treatment efficacy, toxicity and compliance. The final results of the taxane induction meta-analysis are presented in this manuscript
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BLANCHARD, Pierre. "Méta-analyses sur données individuelles d'essais randomisés dans les cancers des voies aéro-digestives supérieures. Développements méthodologiques et cliniques." Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00983478.
Full textAbstract:
Les cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS) représentent la 5e cause de cancer en France. Ils sont fréquemment découverts à un stade avancé, et leur mauvais pronostic a conduit à l'élaboration de traitements intensifiés. De nombreux essais randomisés ont évalué l'apport de la chimiothérapie et de modifications du fractionnement de la radiothérapie. Leurs résultats ont été synthétisés dans deux méta-analyses sur données individuelles coordonnées par l'Institut Gustave Roussy. Cependant ces méta-analyses génèrent des questions cliniques et méthodologiques, qui constituent le socle de cette thèse. Ainsi nous avons exploré par différents moyens l'étude de l'interaction entre des covariables de niveau individuel, le site tumoral, et l'effet du traitement. Nous avons adapté la méthodologie des méta-analyses en réseau pour les données de survie afin réaliser une analyse globale de l'ensemble de ces essais randomisés et classer les traitements selon leur efficacité sur la survie. Certains de ces traitements n'avaient pas fait l'objet de comparaison directe, et nos résultats se sont vérifiés dans des essais publiés ultérieurement. Nous avons passé en revue les avantages et les limites de la méta-analyse en réseau. Nous avons enfin engagé la mise à jour de ce corpus de méta-analyses pour produire des résultats en accord avec les pratiques actuelles, avec un suivi long, et en explorant des problématiques variées, telles que l'efficacité, la toxicité et l'adhérence au protocole thérapeutique. Les résultats finaux de la méta-analyse sur la chimiothérapie d'induction avec taxanes sont présentés dans cette thèse.
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Verillaud, Benjamin. "Propriétés biologiques du récepteur TLR3 dans les carcinomes des voies aérodigestives supérieures : contribution à l’oncogénèse et intérêt comme cible thérapeutique." Thesis, Paris 11, 2015. http://www.theses.fr/2015PA11T006/document.
Full textAbstract:
Contexte. Les carcinomes des voies aérodigestives supérieures (VADS) arrivent en 6ème position parmi les cancers les plus fréquents au niveau mondial. La fonction du récepteur TLR3 dans les cellules de carcinomes des VADS est encore très mal comprise. Objectifs et méthodes. 1) Déterminer le niveau d’expression du récepteur TLR3 dans les lignées et les biopsies de carcinomes des VADS par western blot et par immunohistochimie. 2) Etudier le rôle de TLR3 dans la croissance tumorale de ces tumeurs, en utilisant notamment des lignées invalidées de façon conditionnelle pour TLR3. 3) Evaluer in vitro les effets cytotoxiques de ligands artificiels de TLR3 soit seuls, soit utilisés en combinaisons avec un inhibiteur d’IAP (inhibitor of apoptosis protein).Résultats. La protéine TLR3 est détectée à un niveau élevé en western blot dans les lignées de carcinomes des VADS étudiées, comparativement à un panel d’autres tumeurs épithéliales humaines. TLR3 est également constamment détecté en immunohistochimie dans les biopsies. TLR3 semble jouer un rôle dans la croissance tumorale des carcinomes des VADS : dans certaines conditions de culture (culture en hypoxie ou en milieu pauvre en SVF et en nutriments), la stimulation de TLR3 par un ligand exogène, le poly(A:U), favorise la croissance des cellules tumorales. Nous avons étudié l’effet de la stimulation de TLR3 sur le métabolisme glucidique dans ces mêmes cellules en utilisant un appareil de type Seahorse® qui mesure la consommation d’oxygène et la production de protons à partir de cellules cultivées en microplaques. Ces expériences montrent que la stimulation de TLR3 fait augmenter l’activité des voies du métabolisme cellulaire anaérobie (glycolyse extra-mitochondriale). Une étude métabolomique a mis en évidence des différences significatives dans le profil métabolique des cellules tumorales stimulées par le poly(A:U) comparativement aux cellules non traitées. Par ailleurs, nous avons montré que la stimulation de TLR3 permettait de détecter le facteur de transcription HIF1 en Western blot, même en conditions normoxiques. Sachant que des ARN libérés par des cellules en état de nécrose peuvent stimuler TLR3, il est tentant de penser que ce récepteur pourrait favoriser la survie des cellules malignes en zone hypoxique au voisinage de cellules nécrotiques. Néanmoins, l’expression de TLR3 représente aussi un facteur de vulnérabilité pour les cellules de carcinome des VADS : en effet les ligands artificiels de TLR3 utilisés en combinaison avec un inhibiteur d’IAP (Inhibitor of Apoptosis Protein) produisent des effets cytotoxiques sur les lignées de carcinomes des VADS étudiéesBackground. Head and Neck (HN) carcinomas are the 6th most frequent type of cancer worldwide. The role of the TLR3 receptor in HN carcinomas remains poorly understood.Objectives and Methods. 1) To assess the expression level of TLR3 in HN carcinoma cell lines and biopsies by Western blot and immunohistochemistry, respectively. 2) To study the role of TLR3 in tumour growth using specific cell lines with conditional knock-down of TLR3. 3). To assess in vitro the cytotoxic effects of artificial ligands of TLR3 used either alone or in combination with an IAP (inhibitor of apoptosis protein) inhibitor.Results. TLR3 protein was detected at a high level by Western blot analysis in HN carcinoma cell lines, by comparison with a panel of other human epithelial cancer cell lines. TLR3 was also consistently detected by immunohistochemistry in tumour biopsies. TLR3 seem to play a role in HN carcinoma cell growth: under certain culture conditions (hypoxic or low fetal calf serum/low nutrient culture conditions), TLR3 stimulation by a synthetic ligand, the poly(A:U), favours tumour cell growth. We investigated the effects of TLR3 stimulation on glucose metabolism using a Seahorse® analyzer, which measures the oxygen consumption and the proton production in living cells. Our results indicate that TLR3 stimulation induces an increase in anaerobic metabolism (extra-mitochondrial glycolysis). A metabolomic study revealed significant changes in the metabolic profile of cancer cells treated by poly(A:U) by comparison with untreated cells. We also showed that under TLR3 stimulation, HIF1 became detectable by Western blot analysis, even in normoxia. Given the fact that RNA fragments released by dying cells are able to trigger TLR3, one can assume that TLR3 might favour cancer cell survival in hypoxic areas located near the necrotic core of the tumour. However, TLR3 expression is also a factor of vulnerability for HN carcinoma cells: indeed, the combination of TLR3 artificial ligands with an IAP inhibitor has a strong cytotoxic effect on HN carcinoma cells in vitro
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Nizard, Mevyn. "Optimisation d'un vaccin thérapeutique dans les tumeurs des voies aérodigestives supérieures associées aux papillomavirus : rôle de l'induction d'une immunité muqueuse et de la combinaison à la radiothérapie." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2015. http://www.theses.fr/2015PA05T027/document.
Full textAbstract:
Le cancer est la seconde cause de mortalité dans le monde et les cancers de localisation muqueuse (poumon, estomac, colorectal, du col de l’utérus, …) représentent la première cause de mortalité due au cancer dans le monde. La majorité des vaccins contre les cancers muqueux n’ont à ce jour, pas montré de résultats cliniques significatifs. Au cours de ce travail, nous avons développé une immunothérapie efficace basée sur la sous-unité B non toxique de la toxine de Shiga et montré pour la première fois dans le domaine de la cancérologie que la localisation de l’immunisation était cruciale pour induire des réponses immunitaires anti-tumorales. En effet, dans un modèle préclinique, une immunisation systémique intramusculaire n’a pas permis d’induire de protection thérapeutique efficace contre le développement de tumeurs muqueuses de la langue, alors que la voie d’immunisation intranasale a induit une réponse clinique complète. Nous avons identifié les lymphocytes T CD8+ comme les cellules nécessaires à cette protection et plus précisément la population de lymphocytes T résidents mémoires (Trm). Ces Trm présentent le phénotype classique CD103+ mais expriment également l’intégrine CD49a qui joue un rôle dans la migration/rétention au sein des tumeurs mais également dans la survie à long terme des Trm. Par ailleurs nous avons montré que les cellules dendritiques muqueuses pulmonaires permettaient d’induire ce phénotype CD49a sur les lymphocytes T CD8+ alors que les cellules dendritiques de la rate non. Notre travail montre que l’aspect quantitatif de ces Trm joue un rôle dans la protection anti-tumorale, en effet nous avons pu pour la première fois moduler in vivo le nombre de Trm en traitant les souris par un anticorps anti-TGF-β. La diminution du nombre des Trm est corrélée à la diminution de la protection anti-tumorale. Les patients atteints de cancers des voies aérodigestives supérieures sont majoritairement traités par radiothérapie. Dans l’optique d’essais cliniques à court terme, nous avons montré que la radiothérapie localisée associée à notre immunothérapie permet une protection plus efficace que le traitement seul de l’un ou de l’autre notamment en provoquant un remodelage du microenvironnement tumoral associé à une normalisation vasculaire. Nos résultats ouvrent de nouvelles perspectives dans le développement d’immunothérapies thérapeutiques efficaces contre les cancers muqueux et pourront mener rapidement à des essais cliniquesCancer is the second mortality cause worldwide while mucosal cancers (lung, stomac, …) is the first mortality cause from. The majority of cancer vaccines against mucosal tumors have not given rise yet to significant clinical results. In this work we developed a strong immunotherapy based on the nontoxic subunit B from shiga toxin and showed for the first time that the localization of the immunization is crucial to induce potent and effective anti-tumoral responses. In a preclinical model a systemic immunization failed to induce a therapeutical protection against mucosal tumor challenge while intranasal immunization completely succeed. We identified a CD8 T lymphocyte population as a required cells in this protection and more precisely the T resident memory (Trm) cells. This Trm showed the classical CD103 phenotype as well as the CD49a which can play a specific role in the retention or the migration of this cells in the tumor tissue and might play a role in the survival. We also demonstrate that dendritic cells from the mucosal parenchyma was required to induce the CD49a expression on CD8 T cells while dendritic cells from the spleen was not. Our work shows that the Trm number as an impact in the anti-tumoral protection. We were able to reduce the Trm number in vivo using an anti-TGF-β antibody. This number diminution was correlated with a less efficient anti-tumoral protection. Patients with head and neck cancers are treated with radiotherapy. In this situation we showed that the combination of radiotherapy and our immunotherapy was associated with a better protection than radiotherapy alone or immunotherapy alone thanks to a vascular normalization. These results might rapidly lead to clinical trials and might open new ways to work with immunotherapies
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Danoy, Patrick. "Gènes de la réparation de l'ADN chez l'homme : outils pour les études génétiques et fonctionnelles." Paris 6, 2007. http://www.theses.fr/2007PA066133.
Full textAbstract:
Le mécanisme de la réparation de l’ADN est indispensable au maintien de l’intégrité génomique face aux attaques génotoxiques. Certains gènes de ce mécanisme sont associés à des syndromes caractérisés par une forte instabilité chromosomique et un risque élevé de cancer, et d’autres à des cancers héréditaires. Dans ce travail, des outils ont été mis en place pour étudier l’effet des polymorphismes de ces gènes sur le cancer. Dans un premier temps, le séquençage de 123 gènes sur un panel d’ADN multiethnique a permis d’identifier et de répertorier 4690 polymorphismes dont 2540 sont de nouvelles variations génétiques et peuvent s’avérer utile pour améliorer les études sur la réparation de l’ADN. Ce répertoire de polymorphismes a été utilisé pour effectuer une étude d’association sur 62 gènes faisant partie des voies de la NER, la BER, la MMR et de la synthèse de l’ADN. Une association a été détectée entre plusieurs polymorphismes et haplotypes des gènes de la réparation et les cancers du poumon et des VADS (p<0. 05), et entre la voie de la synthèse de l’ADN et le cancer des VADS (p=0. 05). Toutefois, ces résultats doivent être considérés comme des associations potentielles et désignent des candidats à examiner dans des études plus importantes. Dans un deuxième temps, un test in vivo de complémentation utilisant les cellules DT40 a été mis en place pour étudier l’effet des polymorphismes des gènes de la réparation de l’ADN sur le potentiel de la réparation des lésions génomiques. Ce potentiel a été évalué pour les variants de 3 gènes (RAD51, XRCC2 et XRCC3). Les cellules DT40 Xrcc2-/- complémentées avec le cDNA variant de XRCC2 (R188H) étaient plus tolérantes envers les dommages de l’ADN induits par cisplatine que celles avec le cDNA sauvage. Le variant XRCC2 (R188H) pourrait avoir un bénéfice dans la prévention et le traitement du cancer.
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Sandoval, Federico. "Optimisation d’un vaccin thérapeutique contre les tumeurs des voies aérodigestives supérieures associées au virus de papilloma humain (HPV) : Mise en évidence du rôle de la compartimentalisation de la réponse immunitaire antitumorale." Thesis, Paris 5, 2012. http://www.theses.fr/2012PA05T012.
Full textAbstract:
De récents essais cliniques ont montré les bénéfices thérapeutiques des nouvelles immunothérapies (Sipoleucel T pour le cancer de la prostate…). Mais jusqu’ici la majorité des essais cliniques de vaccins contre le cancer n’ont montré que de faibles effets sur les patients, ce qui contraste avec les résultats obtenus dans les modèles pré cliniques. Ceux-ci, comprennent la greffe sous cutanée de cellules tumorales ce qui ne mime pas la vrai localisation anatomique de la lésion tumorale. De plus, dans la plupart des cas les vaccins anti-cancéreux sont administrés par voie systémique et induisent une réponse antitumorale avec un effet thérapeutique au niveau du compartiment systémique. La réponse antitumorale induite par ces vaccins au niveau du microenvironnement tumoral et ses effets antitumoraux sur des modèles orthotopiques n’ont jamais été décrits sur des modèles pré cliniques. Comme la majorité des tumeurs humaines se développe dans des localisations muqueuses, nous avons étudié l’effet de la voie d’immunisation dans l’induction des réponses antitumorales au niveau du site anatomique de la tumeur en comparant l’induction de LT CD8+ spécifiques de l’antigène tumoral après une vaccination par voie systémique (intramusculaire) ou muqueuse (intranasale). Cette stratégie de vaccination repose sur l’utilisation d’un vecteur non réplicatif qui cible les antigènes in vivo aux cellules dendritiques et qui a été développé au sein de notre unité. Il s’agit de la sous unité B de la toxine de Shiga (STxB) associée à un antigène tumoral (protéine E7 de l’HPV16) nous avons également analysé l’effet antitumoral de cette vaccination sur deux modèles de tumeurs orthotopiques à localisations ORL et pulmonaires exprimant l’antigène E7. Nous avons montré que la vaccination i.n. induisait une plus forte réponse LT-CD8+ spécifique et des effets antitumoraux au niveau des localisations muqueuses que la vaccination par voie systémique, et que cette immunisation par voie i.n. induisait un phénotype particulier sur ces LT-CD8+ spécifiques et en particulier une augmentation de l’expression des intégrines CD103 et CD49a en opposition à la voie systémique. L’inhibition de CD49a réduit l’effet thérapeutique de la vaccination par voie i.n. et le nombre de LT-CD8+ infiltrant les tumeurs orthotopiques. Nos résultats montrent que la réponse LT-CD8+ systémique ne sert pas comme marqueur prédictif de la qualité de la réponse immunitaire antitumorale au niveau local. Nos observations mettent en évidence l’existence d’une compartimentalisation de la réponse muqueuse antitumorale, une découverte capitale pour le développement rationnel des vaccins anti cancerRecent clinical trials have shown the therapeutic benefits of new promising immunotherapies (Sipoleucel T for prostate cancer, Ipilimumab in melanoma…). But by far, the majority of cancer vaccine clinical trials have shown modest clinical effects on cancer patients, contrasting with results found in preclinical models. Those preclinical models of cancer rely on subcutaneous grafts of tumor cells which do not mimic the true anatomic location of tumor lesions. In addition, in most cases cancer vaccines are administrated by systemic route, eliciting systemic antitumor responses and therapeutic effects. The antitumor response elicited by those vaccine strategies at the local environment of tumor location and their antitumor effect on orthotopic tumor models has not yet been addressed in preclinical cancer models. Since the majority of human tumors develop at mucosal surfaces, we addressed the question of the effect of the immunization route in the induction of local mucosal antitumor CD8+T cell responses by comparing a systemic intramuscular (i.m.) and intranasal (i.n.) route of administration of cancer vaccine. This vaccine consists of a non-replicative vaccine strategy that targets tumor antigen in vivo to dendritic cells developed at our laboratory and composed of the B subunit of the Shiga toxin (STxB) associated to a tumor antigen (E7 protein of HPV16). We also analyzed the antitumor effect of these vaccinations on two mucosal orthotopic tumor models of head and neck and lung cancer expressing the E7 antigen. We found that intranasal vaccination induced stronger specific CD8+T cell responses and antitumor effects at mucosal sites than systemic immunization, and, that mucosal vaccination induced a mucosal imprinting phenotype on mucosal derived antigen specific T cells as they expressed the mucosal integrins CD103 and CD49a, as opposed to systemic specific CD8+T cells or tumor infiltrating T cells in subcutaneous tumors. Inhibition of CD49a reduced the antitumor efficacy of the nasal vaccine and the number of tumor infiltrating CD8+T cells on orthotopic mucosal tumors. Our results showed that systemic antigen-specific T cell responses as typically assessed did not predict the quality of local mucosal immune response. Our observations provide direct evidence for the compartmentalization of mucosal tumor immunity, a critical finding for the rational design of better cancer vaccines
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Delahaye-Sourdeix, Manon. "Moving beyond Genome-Wide Association Studies." Thesis, Lyon 1, 2014. http://www.theses.fr/2014LYO10238.
Full textAbstract:
Les études d'association à grande échelle consistent à étudier la corrélation de plusieurs millions de polymorphismes nucléotidiques avec un risque de cancer chez des milliers d'individus, sans avoir besoin de connaissances préalables sur la fonction biologique de ces variants. Ces études ont été utiles pour établir des hypothèses étiologiques et comprendre l'architecture génétique sous-jacente de plusieurs maladies humaines. Cependant, la plupart des facteurs héréditaires de ces maladies restent inexpliqués. Une partie de cette variation pourrait venir de variants rares qui ne sont pas ciblés par les puces de génotypage actuelles ou encore de variants avec un effet plus modéré voire faible pour lesquels une détection par les études d'association actuelles n'est pas envisageable. Dans ce contexte et comme illustré dans cette thèse, les récentes études d'association peuvent maintenant servir de point de départ pour de nouvelles découvertes, en mettant en place des stratégies innovantes pour étudier à la fois les variants rares et les maladies rares. Nous avons plus particulièrement exploré ces techniques dans le cadre du cancer du poumon, des voies aérodigestives et du lymphome de Hodgkins. L'utilisation de la bioinformatique pour combiner les résultats des études avec d'autres sources d'information, l'intégration de différents types de données génomiques ainsi que l'investigation de la relation entre altérations germinales et somatiques représentent les principales opportunités poursuivies dans ce travail de thèseGenome-wide association (GWA) studies consist in testing up to one million (or more) single nucleotide polymorphisms (SNPs) for their association with cancer risk in thousands of individuals, without requiring any prior knowledge on the functional significance of these variants. These studies have been valuable for establishing etiological hypotheses and understanding the underlying genetic architecture of human diseases. However, most of the heritable factors of these traits remain unexplained. Part of this variation may come from rarer variants that are not targeted by current genotyping arrays or variants with moderate to low effects for which detection by current GWA studies is impractical. In this context and as illustrated in this thesis, GWA studies can now serve as starting points towards further discoveries, looking for new strategies to study both rarer variants and rarer diseases. We have specifically explored these approaches in the context of lung cancer, head and neck cancer and Hodgkin's lymphoma. The use of bioinformatics to combine recent GWA study results with other sources of information, the integration of different types of genomic data as well as the investigation of the interrelationship between germline and somatic alterations represent the main opportunities pursued in this thesis work
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Abgral, Ronan. "Tomographie par émission de positons au 18F-fluorodesoxyglucose et carcinome épidermoïde des voies aérodigestives supérieures réfractaire au traitement." Phd thesis, Université de Bretagne occidentale - Brest, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00952418.
Full textAbstract:
Nous avons initialement réalisé une étude prospective évaluant l'intérêt de la TEP-TDM au FDG pour le diagnostic de récidive infra-clinique des carcinomes épidermoïdes des voies aéro-digestives supérieures. Nos résultats ont montré d'excellentes performances de l'examen en surveillance systématique, permettant notamment le diagnostic de récidive chez environ 1/3 des patients cliniquement asymptomatiques 1 an après la fin du traitement. Nous avons ensuite étudié le bénéfice d'une évaluation thérapeutique précoce par TEP-TDM au FDG à 2 cures d'une chimiothérapie néoadjuvante par TPF précédant une radiochimiothérapie sur une cohorte de sujets porteurs d'un cancer localement avancé (stade IIIIVA). Nos résultats ont montré une corrélation statistiquement significative entre la réponse métabolique et la survie sans récidive, suggérant l'intérêt d'un examen intermédiaire pour cibler de façon précoce les patients réfractaires au traitement. Nous avons ensuite analysé prospectivement l'impact pronostique de la TEP-TDM au FDG réalisée en situation préthérapeutique dans le but de sélectionner encore plus précocement cette population à risque de récidive. Les résultats de nos 2 études ont prouvé que l'utilisation de paramètres volumétriques ou cinétiques de la captation intra-tumorale du FDG était prédictive de la survie globale, avec une valeur pronostique indépendante et supérieure à celle du SUVmax. Cette thèse ouvre ainsi des perspectives de nouvelles indications de la TEP-TDM au FDG dans la prise en charge des carcinomes épidermoïdes des VADS, soulève des problématiques de recherche avec notamment l'émergence des nouveaux traceurs permettant de caractériser au mieux la cellule tumorale et s'inscrit dans une volonté actuelle d'une médecine préventive et prédictive personnalisée.
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Mastronicola, Romina. "Étude de la dissémination des cellules tumorales liée à l’acte chirurgical dans les carcinomes epidermoïdes des voies aérodigestives supérieures." Thesis, Université de Lorraine, 2015. http://www.theses.fr/2015LORR0186/document.
Full textAbstract:
Par définition, une métastase est la formation de foyers tumoraux secondaires liée à la capacité des cellules tumorales à se détacher de la tumeur primitive, de s’implanter dans un autre organe et de proliférer. A partir du foyer primitif, il peut y avoir une dissémination micrométastatique c’est-à-dire la libération dans le sang ou le réseau lymphatique de cellules tumorales isolées ou de petits amas cellulaires. Ces micrométastases peuvent proliférer et donner naissance à des métastases. La difficulté est de déceler ces cellules tumorales isolées ou en micro-amas, et également d’évaluer leur valeur pronostique, ainsi que leur potentiel métastatique. Dans cette étude, nous allons nous intéresser plus particulièrement au processus métastatique lié à l’acte chirurgical dans les cancers epdermoïde des voies aérodigestive supérieures (CEVADS). En effet, dans ce type de cancers, la meilleure méthode pour établir un diagnostic est l’analyse anatomo-pathologique du prélèvement réalisé par biopsie. La principale barrière physique empêchant les cellules tumorales de migrer est la membrane du tissu atteint. Lors de la chirurgie, ces barrières sont détruites, ce qui facilite l’invasion du système vasculaire. Les cellules tumorales peuvent ainsi se loger dans les vaisseaux et proliférer à distance du site primitif pour former des tumeurs secondaires. Généralement, les métastases sont détectées par imagerie ou sérologie à un stade très avancé du cancer. L’objectif de cette étude est de détecter la présence de cellules isolées ou disséminées (CTCs) de CEDVADS dans la circulation sanguine a travers trois axes de recherche des métastases : 1) Étude des marqueurs moléculaires pour le diagnostic d’envahissement ganglionnaire des carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures réalisée par PCR quantitative en temps réel et en OSNA. 2) Recherche des cellules tumorales disséminées dans les drains de Redon après curage cervical 3)Recherche des cellules tumorales circulantes après acte chirurgical pour carcinomes épidermoïdes des VADS stade III et IV. Ce protocole nous permettra de valider la recherche des CTCs en situation clinique et par la suite de développer des études prospectives diagnostiques et pronostiques des CTCs des CEVADSMetastasis is defined as the development of secondary tumor sites related to the ability of tumor cells to detach from primary tumor, to implant in another organ and to proliferate. From the primary site, a micrometastatic dissemination can occur through the release in blood stream or lymph system of isolated tumor cells or of small cell clusters. These micrometastases can proliferate and grow into metastases. The detection of isolated or microclustered tumor cells, the evaluation of the prognosis value, and their metastatic potential encounter difficulties. In this study, we focused mainly on the metastatic process related to surgery in epidermoid cancers of the upper aerodigestive tract (…). Indeed, in this type of cancers, the best method to establish diagnosis is the biopsy assessed by the anatomo-pathological analysis of a sample. The main physical barrier preventing cells from migrating is the membrane of the malignant tissue. During surgery, these barriers are destroyed, facilitating the invasion of the vascular system. Therefore tumor cells can locate in vessels and proliferate at distance from the primitive site, thus forming secondary tumors. Generally, metastases are detected by imaging or serology at a very advanced stage of cancer disease. The aim of this study was to detect isolated or disseminated cells (CTCs) of CEDVADS in blood stream by three different approaches : 1) the study of molecular markers for the diagnosis of node involvement of epidermoid carcinomas of the upper aerodigestive tract using quantitative PCR in real time and OSNA. 2) Screening of tumoral cells disseminated in Redon drains after cervical curettage 3) Detection of circulating tumor cells after surgery for epidermoid carcinomas of stage III and IV VADS. This protocol will allow to validate the detection of CTCs in clinic setting and to develop prospective studies for the diagnosis and prognosis of CTCs of CEVADS
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Ayoub, Christine. "Analyse de TMEM16A, un gène surexprimé dans les cancers des voies-aéro-digestives supérieures." Strasbourg, 2009. http://www.theses.fr/2009STRA6279.
Full textAbstract:
Le gène TMEM16A a été isolé à l’issu d’un crible à l’aide de « Differential Display » et « microarrays » visant à identifier des gènes dont l’expression est altérée dans des cellules cancéreuses des VADS. TMEM16A est fortement exprimé dans les cancers des VADS et dans plusieurs autres types de cancers. De plus, la protéine est localisée préférentiellement à la surface des cellules situées au niveau des fronts d’invasion. TMEM16A se situe dans le locus CCND1-EMS1 de la région génomique 11q13 souvent amplifiée dans les cancers humains. L’analyse bioinformatique montre que TMEM16A possède plusieurs transcrits codant pour les protéines à 8, 7, 5 ou 4 domaines transmembranaires (TM). Étant donné que les rôles fonctionnels de TMEM16Adeumeurent peu connus à ce jour, nous nous sommes alors interrogés sur l’implication de TMEM16A lors de la tumorigenèse et par conséquent sur la possibilité que ce gène puisse constituer une nouvelle cible thérapeutique dans des traitements anti-cancéreux ? L e transcrit BC033036/ORAOV2 du gène TMEM16A code pour une isoforme à 8 domaines TM et est surexprimé dans les cellules cancéreuses. La surexpression du variant 8TM/ORAOV2 dans la ligné épithéliale Hep-2, issue d’une tumeur des VADS, n’a pas affecté la prolifération et la croissance en agar mou mais a stimulé la migration et l’invasion. L’effet de TMEM16A sur la migration est illustré par une adhérence et un étalement cellulaires rapides mais surtout par une faible force d’adhérence des cellules sur le fond de la boîte de Pétri. L’inhibition de TMEM16A dans un clone surexprimant la forme 8TM diminue la vitesse de fermeture et de la strie et permet de restaurer le comportement initial, comparable à celui du clone témoin. TMEM16A est exprimé de manière endogène dans les cellules de la lignée SCC-25, issue d’une tumeur des VADS. L’inhibition de la forme endogène de TMEM16A dans SCC-25 provoque une baisse significative de la vitesse de migration cellulaire. Cette observation valide la pertinence de TMEM16A en tant que cible thérapeutique anticancéreuse. Elle devra être complétée par des tests in vitro et in vivo. En particulier, il sera intéressant de générer des anticorps neutralisants de TMEM16A qui pourraient servir de médicament contre le cancerThe TMEM16A gene was isolated by different display in our laboratory as a highly overexpressed transcript in head and neck tumours. This gene is located at the CCND1-EMS1 locus of human chromosome 11q13 that is amplified in cancer. We are interested in the study of the function of the TMEM16A gene. Bioinformatics’ research shows that this gene produces: 3 isoforms that code for 8 transmembrane domains proteins (8TM), 1 for a 5 transmembrane domains protein (5TM), 1 for a 7 transmembrane domains protein (7TM) and one for a 4TM. After the generation and testing of a serie of antibodies, we were able to show a higher protein expression of TMEM16A in tumour samples by immunohistochemistry. We also confirmed TMEM16A overexpression in tumors by TR-qPCR and Northern blot. We cloned cDNAs that code for the 7TM and 8TM forms. We then studies the effects of 8TM overexpression of TMEM16A deficient cell-line Hep-2, on cell cycle, proliferation and tumorigenicity. The overexpression of TMEM16A stimulated migration and invasion. Changes in cell adhesion and spreading were also noticed. Silencing TMEM16A in 8TM overexpressing clone (HEp-2 cell-line) decreases cell migration and leads to the restoration of the initial state (control clone). Silencing TMEM16A in SCC-25 carcinoma cells which have high endogenous level of TMEM16A also causes a significant decrease of cell migration. This gene, because of its expression on the cell surface, could be a promising target for cancer therapy
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Agueznay, Nour El Houda. "Récepteur soluble de l'IL-2 et de l'IL-15 dans les tumeurs des voies aérodigestives supérieures : mécanismes de production, activités biologiques et rôles pronostiques." Paris 6, 2008. http://www.theses.fr/2008PA066100.
Full textAbstract:
J’ai analysé le rôle de deux récepteurs solubles aux cytokines pour l’IL-2 (RsIL-2α) et l’IL-15 (RsIL-15α) chez des patients atteints de tumeurs des voies aérodigestives supérieures (VADS)MMP-9 (métalloprotéinase 9) a été impliquée dans le clivage du RIL-2α qui est considéré comme un marqueur de mauvais pronostique, j’ai analysé les relations entre ces deux marqueurs. J’ai montré que les concentrations sériques de MMP-9 étaient aussi associées à un mauvais pronostique chez ces patients. Néanmoins, je n’ai pas retrouvé de corrélation entre les concentrations de ces deux marqueurs. Des souris déficientes en MMP-9 libèrent le RsIL-2. MMP-9 semble jouer un rôle mineur dans le clivage du RIL-2α Des études récentes ayant rapporté un rôle pronostique défavorable de l’IL-15 dans les tumeurs des VADS, j’ai analysé le rôle du RsIL-15α. J’ai montré que les concentrations sériques élevées de RsIL-15α étaient associées à un mauvais pronostique aussi bien en terme de survie que de contrôle loco-régional. Ce RsIL-15α était principalement produit par les cellules tumorales par un mécanisme de clivage impliquant ADAM-17. In vitro, ce RsIL-15α augmente l’activité de l’IL-15 sur la production de cytokines pro-inflammatoires et amplifie la réaction inflammatoire et favorise la progression tumorale.
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Lescaille-Quere, Géraldine. "Développement de stratégies d'immunothérapie dans le traitement des cancers des voies aéro-digestives supérieures induits par le papillomavirus." Paris 7, 2012. http://www.theses.fr/2012PA077030.
Full textAbstract:
Les papillomavirus (HPV) sont à l'origine des cancers ano-génitaux et ont été récemment impliqués dans certains cancers de l'oropharynx. Pour ces derniers, l'HPV de sérotype 16 (HPV-16), exprimant les oncoprotéines E6 et E7, a été le plus souvent retrouvé. Parce que les vaccins proposés pour prévenir l'infection HPV sont inefficaces dans le traitement de tumeurs établies, il est important de développer des approches vaccinales curatives. Nous avons testé deux stratégies d'immunothérapie avec pour antigène cible la protéine E7. Ces approches reposent soit sur une vaccination ADN, dite plasmo-rétroVLP (pVLP), permettant l'auto-assemblage in vivo de pseudo-particules virales non infectieuses, soit sur des vecteurs lentiviraux (LV) pseudotypés avec une enveloppe Sindbis modifiée (VSG*) et ciblant la molécule DC-SIGN exprimée par les cellules dendritiques (DC). Les résultats montrent que la vaccination pVLP induit des réponses lymphocytaires T in vitro et in vivo. En utilisant les cellules tumorales TC-1 qui expriment E6 et E7, les pVLP injectées préventivement ou à un stade précocce du développement tumoral permettent d'induire des réponses anti-tumorales. Sur des tumeurs plus évoluées, une situation plus proche de la clinique, la vaccination pVLP s'est révélée efficace à condition d'être associée avec des agonistes des TLR-4 et TLR-9. En utilisant des vecteurs lentiviraux VSG* contenant le gène GFP ou E7, nous avons validé la capacité de ciblage in vitro des LV-GFP, puis montré que les LV-E7 induisent in vitro et in vivo des réponses lymphocytaires T. Ces résultats montrent l'intérêt des stratégies d'immunothérapie vaccinales pour le traitement des cancers induits par HPV-16Papillomavirus are etiologic factors of genital cancers and have been recently implicated in a subset of oropharyngeal cancers. For the latter, HPV-16 is the most frequent serotype known to express the E6 and E7 oncoproteins. While vaccines are efficient to prevent HPV infection, they are not adequate for the treatment of established tumors. Then, development of innovative vaccine therapies is important for controlling HPV-induced cancers. Thus, we have studied two strategies of immunotherapy targeting E7 protein as antigen of interest. These approaches are based either on DNA vaccine, named plasma-retroVLP(pVLP), that auto-assemble in vivo into non infectious virus-like particles, or lentiviral vectors (LV) pseudotyped with a modified Sindbis virus envelop (VSG*) that target DC-SIGN, a lectin expressed by some dendritic cells (DCs). Results show the ability of pVLP to generate specific immune responses in vitro and in vivo. Using the TC-1 epithelial cells that over-express E6/E7, we demonstrated that immunizations with pVLP induced prophylactic and curative anti¬tumoral responses when tumors are at a very early stage of their development. For large established tumors, a situation more reflective of clinical settings, pVLP vaccines were efficient only when associated with TLR-4 and TLR-9 agonists. Using VSG* pseudotyped LV containing GFP or E7 genes, we provided evidence of the targeting ability of LV-GFP in vitro, and also showed the ability of LV-E7 to elicit in vitro and in vivo T cell responses. Thus, there results highlight of strategies of vaccine-based immunotherapies for the treatment of HPV-16 induced cancers
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Auguste, Aviane. "Epidemiologie des cancers des voies aéro-digestives supérieures aux Antilles françaises : facteurs de risque comportementaux, viraux et environnementaux." Thesis, Rennes 1, 2019. http://www.theses.fr/2019REN1B048.
Full textAbstract:
L'objectif était d'évaluer le rôle de différents facteurs de risque dans la survenue des cancers des voies aéro-digestives supérieures (VADS) aux Antilles françaises. Dans un premier temps, nous avons utilisé les données d'une enquête transversale sur la santé pour décrire la prévalence du tabagisme, de la consommation d'alcool et de l'obésité, et mis en évidence des disparités sociales. Nous avons ensuite analysé les données d'une étude cas-témoins menée en Martinique et en Guadeloupe entre 2013 et 2016, comprenant 145 cas de cancers des VADS et 405 témoins. Une prévalence élevée d'infection orale par le papillomavirus (HPV) a été mise en évidence, avec une distribution par génotype spécifique, en particulier une faible fréquence d’HPV16. L’infection orale aux HPV à haut risque (Hr-HPV) était associée à une augmentation significative du risque de cancer des VADS. Les consommations de tabac et d'alcool augmentaient fortement le risque de cancer des VADS, avec un effet combiné synergique. Un faible indice de masse corporelle (IMC), des antécédents familiaux de cancer des VADS, et plusieurs activités professionnelles étaient également associés à un risque accru. L’utilisation du préservatif diminuait le risque, indépendamment de l’infection à Hr-HPV. Chez les femmes, un âge précoce aux premières règles était associé à une diminution du risque. Les consommations de thé, de café, de fruits et de légumes n'étaient pas associées au cancer des VADS. Dans la population, la majorité des cas de cancers des VADS étaient attribuables au tabagisme (62,5 %) et à l'alcool (55,4 %). Environ 14 % des cas étaient attribuables à l’infection orale à Hr-HPV, 11 % à un faible IMC, 27 % à la profession et 7 % aux antécédents familiaux. Étant donné l’impact prépondérant des facteurs modifiables, de nombreuses opportunités de prévention des cancers des VADS se présentent dans cette populationThe objective was to assess the potential influence of a large spectrum of risk factors on head and neck cancer (HNC) development in the French West Indies (FWI). As a first step, we used data from a cross-sectional health survey to describe the prevalence of tobacco smoking, alcohol drinking and obesity. This work highlighted significant social disparities in these risk factors in the population. We then analysed data from a population-based case-control study conducted in Martinique and Guadeloupe between 2013 and 2016, including 145 cases of HNC and 405 controls. The study revealed a high prevalence of oral infection with human papillomavirus (HPV) in the population, and a specific distribution of HPV genotypes. HPV52 was the most prevalent type and HPV16 was found in only 4% of cases. Tobacco smoking and alcohol drinking increased the risk of HNC, with a synergetic combined effect. High risk HPV (Hr-HPV) was associated with a significant increase in HNC risk, particularly in non-smokers and non-drinkers. Elevated risks of HNC were found in several occupations. A low body mass index (BMI) and family history of HNC were also associated with an increased risk of HNC. Condom use was found to decrease the risk of HNC, independently of oral HPV. In women, exposure to hormones, notably having menarche before 13, was associated with a decrease in HNC risk. Consumptions of tea, coffee, fruits and vegetables were not associated with HNC. In the population, the majority of HNC cases were attributable to tobacco smoking (62.5%) and alcohol (55.4%). About 14% of the cases were attributable to Hr-HPV, 11% to low BMI, 27% to occupation and 7% to family history of HNC. Given the predominant role of modifiable factors in HNC aetiology, there are many opportunities for prevention in this population
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Mougin, Jean-Luc. "Les cancers primitifs multiples de l'oesophage et des voies aéro-digestives supérieures : réflexions à propos de 113 cas." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 1988. http://www.theses.fr/1988STR1M122.
Full text
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Lallmahamood, Nizaar. "Facteurs de retard de diagnostic et approche clinique dans la prise en charge des patients atteints des cancers des voies aéro-digestives supérieures." Sorbonne Paris Cité, 2015. http://www.theses.fr/2015USPCC037.
Full textAbstract:
En partant des rencontres faites pendant l'étude A. S. E. D sur les patients atteints des cancers des Voies-Aérodigestives Supérieures, ce travail propose de partir du discours du patient afin de montrer que les cancers des VADS sont des maladies d'une grande complexité qui ne sont pas réductibles à la causalité des facteurs. La combinaison des facteurs est tellement complexe que nous ne pouvons pas affirmer par exemple que c'est la toxicomanie ou la précarité des patients qui retardent leurs prises en charge. Une corrélation est à penser entre les facteurs. Une lecture des 4 cas, mettra en exergue les incidences psychiques et physiques d'une telle maladie et de sa prise en chargeStarting from the meetings with patients suffering from head and neck cancer, this research shows that this disease is much more complicated that we think. Cancers are diseases with a such complexity that do not allow us to think that it is a result of factors that leeds to this disease. We can assume for example that a head and neck cancer is due to a drug addiction or a precariousness, but those two factors are not the unique reason. A lecture of the 4 cases, will highlight the psychical and physical effects of such a disease and the way we take care of those patients
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Mourareau, Céline. "Bio-CAD - Etude de biomarqueurs de progression tumorale dans les cancers des voies aéro-digestives supérieures en fonction de leur statut HPV." Thesis, Reims, 2016. http://www.theses.fr/2016REIMS029/document.
Full textAbstract:
Chaque année 610 000 cancers sont diagnostiqués dans le monde induits par une infection à papillomavirus humains à haut-risque (HPV-HR). Bien que les carcinomes des voies aéro-digestives supérieures (VADS) soient principalement associés à une forte consommation de tabac et d’alcool, 20 à 25% sont causés par une infection à HPV, particulièrement l’HPV de type 16. Les patients HPV positifs présentent un meilleur survi global, pourtant ils sont diagnostiqués avec plus de métastases à distance que les patients HPV négatifs. Au travers d’une étude sur des lignées cellulaires dérivées des VADS, nous avons montré que toutes les lignées cellulaires HPV+ présentaient une intégration du génome d’HPV au sein du génome cellulaire, avec des profils d’intégration différents. Les lignées pouvant être utilisées comme modèles caractéristiques des tumeurs HPV+ et HPV- sont respectivement les lignées UPCI:SCC090 et FaDu. La première par ses capacités migratoire et proliférative et la seconde par sa faible agressivité et une mutation du gène cellulaire p53. Dans une étude portant sur une série rétrospective de cancers de l’oropharynx éligible à une résection chirurgicale, 6 cancers sur 40 soit 15% présentaient une infection à HPV16 active (expression de l’ARNm E6*I). Nous avons étudié les marqueurs de TEM dans ces cancers oropharyngés en fonction du statut HPV. Nous avons retrouvé une perte plus importante du marqueur épithélial cadhérine-E au sein du groupe HPV+, associée à une moins bonne survie globale.Au total, nous montrons que le statut HPV et les marqueurs de TEM semblent être deux facteurs indépendants, qui peuvent se combiner pour définir des niveaux pronostiques différentsEach year, 610,000 cancers are diagnosed worldwide attributed to high risk human papillomavirus (HR-HPV) infection. Although head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) is mainly associated with tobacco and/or alcohol consumption, 20 to 25% are caused by HPV infection, particularly HPV type 16. Although patients with HPV+ tumors present a better overall survival, they are diagnosed with more lymph node metastasis than HPV-negative patients.Through a study of HNSCC derived cell lines, we showed that all HPV-positives cell lines harbored HPV genome integration through host genome, with different integration profiles. Cell lines identified as good HPV+ and HPV- tumors models are UPCI:SCC090 and FaDu respectively. The first one by its migratory and proliferative properties, the second through its poor aggressiveness and mutation of p53 cellular gene.In a study on a retrospective series of oropharyngeal carcinomas with surgical resection, 6 out of 40 cancers shown HPV16 active infection (expressing E6*I mRNA). We studied epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) markers on this oropharyngeal cancers, according to HPV status. We found a larger loss of epithelial marker E-cadherin in HPV+ group and loss of this marker is associated with a worse overall survival.We showed that HPV and EMT status seem to be two independent factors that could combine differently to define different prognostic levels
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Guillet, Julie. "Les papillomavirus Humains dans les cancers des Voies Aéro-Digestives Supérieures : optimisation de méthodes de détection et étude de populations à risque." Thesis, Université de Lorraine, 2016. http://www.theses.fr/2016LORR0050/document.
Full textAbstract:
Les Papillomavirus Humains (HPV) sont responsables de près de 100% des cancers du col utérin. Récemment, ces HPV sont apparus comme étant aussi la cause de certaines tumeurs des voies aérodigestives supérieures, et particulièrement des carcinomes épidermoïdes de l’oropharynx. En France, la proportion des tumeurs oropharyngées HPV-induites est mal connue, notamment parce que le dépistage viral n’est pas recommandé. De plus, il est difficile d’évaluer la proportion de tumeurs HPV positives dans les tumorothèques car les échantillons tumoraux sont fixés dans du formol puis inclus en paraffine (FFIP), ce qui complexifie les techniques de détection. Nous avons, au cours de nos travaux, testé une méthode de détection des HPV à haut risque oncogène indiquée pour le traitement des frottis en phase liquide. Nous l’avons mise à l’épreuve sur des prélèvements FFIP et comparée à la technique de référence qu’est la PCR (Polymerase Chain Reaction) suivie d’une électrophorèse sur gel. Nos résultats indiquent que cette technique est applicable aux prélèvements tissulaires et apparaît même comme étant plus sensible. En France, deux tiers des patients atteints de tumeurs des VADS sont pris en charge à des stades tardifs. Ceci s’explique en partie par l’absence de dépistage organisé de ces cancers. Nous avons donc mené une étude prospective sur des patients atteints d’une tumeur des VADS afin de tester le frottis oral comme technique de dépistage des cancers mais également des infections par les HPV. Nos résultats indiquent que le frottis a une spécificité proche de celle de la biopsie (94,4%) pour le dépistage des cancers des VADS, mais une moindre sensibilité (66,7%). Cette étude nous a permis de mettre en évidence une tumeur HPV-induite dans 12,2% des cas. Parmi eux, nous avons détecté grâce à un frottis buccal (en zone saine) une infection par un HPV à haut risque oncogène dans 53,3% des cas. L’OMS a classé les HPV comme agents carcinogènes depuis 1995, et a établi que les patientes ayant développé un cancer du col utérin avaient un risque 6 fois plus élevé de développer une autre tumeur HPV-induite. Dans ce contexte, nous avons prévu une étude prospective multi-centrique visant à dépister une infection orale par un HPV oncogène chez des patientes porteuses d’une lésion pré-néoplasique ou néoplasique du col utérin. Le taux de co-infection des deux sites anatomiques est inconnu chez les femmes infectées au niveau génital. Dans la mesure où l’infection orale pourrait être à l’origine d’une seconde localisation tumorale, il semble important d’en connaître la proportion afin de proposer par la suite un suivi particulier aux populations « à risque ». Au-delà des traitements des cancers avérés se pose la question de la vaccination préventive, qui existe contre les HPV 16 et 18 dans la prévention des cancers du col utérin. Le type 16 étant retrouvé dans 90% des tumeurs épidermoïdes de l’oropharynx HPV-induites, l’extension des recommandations vaccinales apparaît comme une nouvelle question de santé publiqueThe Human Papillomavirus (HPV) are involved in almost 100% of cervical cancers. Recently, HPVs have been recognized as the cause of tumors of the upper aerodigestive tract, especially of squamous cell carcinoma of the oropharynx. In France, the proportion of oropharyngeal HPV-related tumors is unknown, partly because viral testing is not in guidelines. Moreover, assess the proportion of HPV-positive tumors in tumor banks is difficult because the tumor samples were fixed in formalin and embedded in paraffin (FFPE), which complicates detection techniques. We tested a high risk HPV detection method, indicated for liquid based pap smear, on FFPE samples. We compared this technique to the gold-standard : PCR (Polymerase Chain Reaction) followed by electrophoresis. Our results indicate that this technique is applicable to FFPE samples and even appears to be more sensitive. The majority of French patients (2/3) with head and neck consult with an advanced stage of disease. This is explained in part by the lack of organized screening of these cancers, contrary to breast, prostate, cervical, or colorectal cancers. But an early treatment is essential to increase the survival rate. We therefore conducted a prospective study on patients with head and neck tumors to test the oral brushing as screening cancer and HPV detection. We found tumor and/or dystrophic cells in 97.8% of patients with biopsy, and in 88.9% of patients by brushing. Compared with biopsy, our results suggested that smear has similar specificity for HPV detection in tumors (94.4%), but lower sensitivity (66.7%). This study has shown an HPV-related tumor in 12.2% of cases. Among them, we detected by brushing (in healthy area) an oral infection by high-risk HPV in 53.3% of cases. WHO has classified HPV as carcinogenic agents since 1995, and determined that patients who developed cervical cancer are six-times more likely to develop another HPV-related tumor. In this context, we have planned a multicenter prospective study to detect oral HPV infection in patients with a pre-neoplastic or neoplastic lesion of the cervix. Co-infection rate of the two anatomical sites is unknown in women infected with genital level. Insofar oral infection could be the cause of a second tumor location, it seems important to know how much women are co-infected to propose thereafter a special monitoring. The preventive vaccination, which exists against HPV 16 and 18 in the prevention of cervical cancer, is a future perspective. Because HPV 16 is found in 90% of HPV-related squamous cell carcinoma of the oropharynx, extending vaccine recommendations emerge as a new public health issue
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Paget-Bailly, Sophie. "Facteurs de risque professionnels des cancers des voies aéro-digestives supérieures : Synthèse des données épidémiologiques et analyse d'une étude cas-témoins, l'étude Icare." Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00873568.
Full textAbstract:
Contexte : L'amiante est maintenant une cause avérée de cancer du larynx, mais le rôle des expositions professionnelles dans la survenue des cancers des voies aéro-digestives supérieures (VADS) reste largement méconnu. Bien que plusieurs études aient rapporté des associations entre les expositions professionnelles et ces cancers, il est difficile de synthétiser les résultats et d'en tirer des conclusions définitives. Objectifs : (1) Le premier objectif est de synthétiser les données épidémiologiques disponibles sur les associations entre les cancers de la cavité buccale, du pharynx et du larynx (les cancers des VADS les plus fréquents) et les expositions professionnelles ; (2) le second objectif est, à partir des données d'une large étude cas-témoins, l'étude Icare, d'identifier les professions ou industries présentant des risques élevés de cancer des VADS, puis d'étudier le rôle de certaines expositions professionnelles suspectées (amiante, laines minérales (LM), poussières de ciment, silice). Matériel et méthodes : (1) Une recherche bibliographique et des séries de méta-analyses ont été réalisées pour certaines expositions professionnelles suspectées. (2) L'étude Icare est une étude cas-témoins en population générale française incluant 2415 cas de cancer des VADS et 3555 témoins. L'historique professionnel complet des sujets a été recueilli, avec une description détaillée de chaque emploi exercé. L'évaluation des expositions à l'amiante, aux LM, aux poussières de ciment et à la silice sur l'ensemble de la vie professionnelle a été réalisée à l'aide des matrices emplois-expositions développées dans le cadre du programme Matgéné (Institut de Veille Sanitaire). Résultats : Des méta-risques relatifs (méta-RR) significativement augmentés ont été observés pour le cancer du larynx et les expositions aux hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP), aux gaz d'échappement de moteurs, au travail dans l'industrie textile et dans l'industrie du caoutchouc, et pour le cancer de la cavité buccale et du pharynx et les expositions à l'amiante, aux HAP et aux gaz d'échappement de moteurs. Des augmentations de risque significatives ont été observées pour plusieurs professions et secteurs d'activité exposant notamment aux nuisances présentant des méta-RR augmentés. Les résultats des analyses par nuisance confirment l'association entre l'amiante et le cancer du larynx et suggèrent également une association avec les cancers de la cavité buccale et du pharynx. Une association avec les poussières de ciment est également suggérée. Les résultats ne sont pas en faveur d'un rôle de l'exposition aux LM et à la silice.Conclusion : Ce travail renforce l'hypothèse d'un rôle des expositions professionnelles dans la survenue des cancers des VADS. Dans l'ensemble, nos résultats suggèrent des associations entre le risque de cancer des VADS et les expositions à l'amiante, aux HAP, aux poussières de ciment, et le travail dans l'industrie du caoutchouc.
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Paget-Bailly, Sophie. "Facteurs de risque professionnels des cancers des voies aéro-digestives supérieures : Synthèse des données épidémiologiques et analyse d’une étude cas-témoins, l’étude Icare." Thesis, Paris 11, 2012. http://www.theses.fr/2012PA11T061/document.
Full textAbstract:
Contexte : L’amiante est maintenant une cause avérée de cancer du larynx, mais le rôle des expositions professionnelles dans la survenue des cancers des voies aéro-digestives supérieures (VADS) reste largement méconnu. Bien que plusieurs études aient rapporté des associations entre les expositions professionnelles et ces cancers, il est difficile de synthétiser les résultats et d’en tirer des conclusions définitives. Objectifs : (1) Le premier objectif est de synthétiser les données épidémiologiques disponibles sur les associations entre les cancers de la cavité buccale, du pharynx et du larynx (les cancers des VADS les plus fréquents) et les expositions professionnelles ; (2) le second objectif est, à partir des données d’une large étude cas-témoins, l'étude Icare, d'identifier les professions ou industries présentant des risques élevés de cancer des VADS, puis d'étudier le rôle de certaines expositions professionnelles suspectées (amiante, laines minérales (LM), poussières de ciment, silice). Matériel et méthodes : (1) Une recherche bibliographique et des séries de méta-analyses ont été réalisées pour certaines expositions professionnelles suspectées. (2) L'étude Icare est une étude cas-témoins en population générale française incluant 2415 cas de cancer des VADS et 3555 témoins. L'historique professionnel complet des sujets a été recueilli, avec une description détaillée de chaque emploi exercé. L'évaluation des expositions à l'amiante, aux LM, aux poussières de ciment et à la silice sur l’ensemble de la vie professionnelle a été réalisée à l'aide des matrices emplois-expositions développées dans le cadre du programme Matgéné (Institut de Veille Sanitaire). Résultats : Des méta-risques relatifs (méta-RR) significativement augmentés ont été observés pour le cancer du larynx et les expositions aux hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP), aux gaz d'échappement de moteurs, au travail dans l'industrie textile et dans l'industrie du caoutchouc, et pour le cancer de la cavité buccale et du pharynx et les expositions à l'amiante, aux HAP et aux gaz d'échappement de moteurs. Des augmentations de risque significatives ont été observées pour plusieurs professions et secteurs d'activité exposant notamment aux nuisances présentant des méta-RR augmentés. Les résultats des analyses par nuisance confirment l'association entre l'amiante et le cancer du larynx et suggèrent également une association avec les cancers de la cavité buccale et du pharynx. Une association avec les poussières de ciment est également suggérée. Les résultats ne sont pas en faveur d’un rôle de l’exposition aux LM et à la silice.Conclusion : Ce travail renforce l’hypothèse d’un rôle des expositions professionnelles dans la survenue des cancers des VADS. Dans l’ensemble, nos résultats suggèrent des associations entre le risque de cancer des VADS et les expositions à l'amiante, aux HAP, aux poussières de ciment, et le travail dans l'industrie du caoutchoucBackground: There is sufficient evidence that asbestos causes laryngeal cancer, but overall the role of occupational exposures in the etiology of head and neck cancer (HNC) remains largely unknown. Although several studies have reported associations between occupational exposures and HNC, it is difficult to draw firm conclusions. Objectives: (1) To summarize available epidemiologic data on occupational exposures and cancers of the oral cavity (OC), pharynx and larynx (the most frequent HNC); (2) using data from a large case-control study, to identify occupations and industries with an increased risk of HNC, then to investigate the role of some suspected occupational exposures (asbestos, mineral wools (MW), cement dust, silica). Methods: (1) A literature research and a series of meta-analyses were performed. (2) The Icare study is a French population-based case-control study including 2415 HNC cases and 3555 controls. Complete and detailed occupational histories were collected. Analyses by job title were conducted. Job exposure matrices, developed by the Occupational Health Department of the French Institute for Public Health Surveillance (InVS), were used to assess lifetime occupational exposure to asbestos, MW, cement dust and silica. Results: Significantly increased meta-relative risks (meta-RR) were obtained considering laryngeal cancer and exposures to polycyclic aromatic hydrocarbons (PAH), engine exhausts, working in the textile industry and the rubber industry, and for cancer of the OC and pharynx and exposures to asbestos, PAH and engine exhausts. Significantly increased risks were found for several jobs and industries, some of them entailing exposures to agents for which meta-RR were increased. Analyses for specific occupational exposures confirmed the association between asbestos and laryngeal cancer and showed an association with the risk of oral cavity and pharyngeal cancer. An association with exposure to cement dust was also suggested. The results did not support an association between HNC risk and exposure to MW or silica. Conclusion: This work emphasizes the role of occupational exposures in HNC. Overall, our results suggest associations between HNC and exposure to asbestos, PAH, cement dust, and work in the rubber industry
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Redon, Richard. "Contribution au modèle génétique de progression tumorale des cancers des voies aéro-digestives supérieures : Application de la technologie des puces à ADN au criblage génomique des tumeurs." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2002. http://www.theses.fr/2002STR13105.
Full textAbstract:
Nous avons mis en évidence par hybridation génomique comparative (CGH) un profil simple et spécifique d'aberrations chromosomiques pour des stades cliniques précoces de cancers VADS, qui n'implique de manière récurrente que les chromosomes 3, 8 et 11. Le déséquilibre chromosomique le plus fréquent est le gain partiel ou total du chromosome 3q, détecté dans 67 % des cas. Dans la région consensus de gain 3q26-qter, deux oncogènes candidats émergent de la littérature par leurs fonctions liées à la cancérogenèse : PIK3CA en 3q26 et p63 en 3q28. Nous avons montré, par RT-PCR quantitative, que seules des tumeurs ayant un gain en 3q26 présentent une sur-expression significative de PIK3CA par rapport à des tissus normaux alors que p63 est fortement exprimé dans la majorité des tumeurs, indépendamment du nombre de copies du locus 3q28. PIK3CA, contrairement à p63, semble donc participer à la progression des tumeurs VADS en conséquence d'un gain en 3q. Afin de cartographier à haute résolution les amplifications en 3q dans les cancers VADS, nous avons mis en place au laboratoire une méthode développée récemment, la CGH-array. Nous avons détecté par cette méthode une amplification de haut niveau et de petite taille en 3q25. 3 dans une lignée cellulaire de cancer VADS. Nous avons montré, sur puce d'ADNc et par RT-PCR quantitative, que 4 gènes amplifiés en 3q25. 3 sont sur-exprimés en conséquence dans cette lignée. Seul un de ces gènes, cyclin L, est également sur-exprimé de façon significative dans une population de 20 tumeurs primitives comparées aux tissus normaux correspondants. Ce gène code pour une cycline potentiellement impliquée dans l'entrée en cycle cellulaire. Nous proposons donc cyclin L comme candidat à la fonction d'oncogène dans les cancers VADS. Notre résultat illustre l'intérêt de l'analyse simultanée des génomes et des transcriptomes tumoraux sur puces à ADN pour isoler de nouveaux oncogènes candidats, amplifiés et sur-exprimés dans les cellules néoplasiques.
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Wozny, Anne-sophie. "Mécanismes moléculaires spécifiques de la réponse aux ions carbone dans les cellules tumorales (souches et non souches) des cancers des Voies Aéro-Digestives Supérieures." Thesis, Lyon, 2018. https://n2t.net/ark:/47881/m6m044rb.
Full textAbstract:
L’hadronthérapie par ions carbone est une alternative à la radiothérapie photonique dans le traitement des cancers des VADS, en raison d’une balistique précise et d’une efficacité biologique élevée, y compris au sein des zones tumorales hypoxiques. Ces cancers sont de mauvais pronostic en raison d’un risque élevé de récidives liées à la présence de cellules souches cancéreuses (CSCs). L’objectif de ce travail était de déterminer les spécificités moléculaires de la réponse aux ions carbone par rapport aux photons dans deux lignées cellulaires de cancer des VADS et leur sous-population CSCs en hypoxie et normoxie. Il s’est focalisé sur le rôle de la protéine HIF-1α dans la survie cellulaire, dans la mesure où l’hypoxie favorise sa stabilisation mais également la radiorésistance; sur la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) et la détection-réparation des cassures double-brin (CDBs) de l’ADN. HIF-1α est stabilisée plus précocement dans les CSCs par rapport aux non-CSCs. Son activation, tout comme celle des voies de l’EMT (STAT3, MEK/p38/JNK et Akt/mTOR) est dépendante des radicaux libres oxygénés (RLO), dont la production est homogène dans la cellule en réponse aux photons. Par contre, les RLO produits dans la trace des ions carbone ne permettent pas d’activer HIF-1α et les voies de l’EMT. Sous hypoxie, une relation a été établie entre l’activation d’HIF-1α et celles des voies de détection (ATM) et de réparation (Rad51) des CDBs (Recombinaison Homologue). Ces travaux démontrent que l’avantage thérapeutique des ions carbone repose sur la répartition spatiale des RLO à l’échelle nanométrique et consécutivement sur la non-activation de voies clés de la défense cellulaire tumoraleHadrontherapy using carbon ions is an alternative to photon irradiation in the treatment of Head and Neck cancers, because of accurate ballistics and high biological efficiency, including hypoxic tumor areas. These cancers are of poor prognosis because of a high risk of recurrences related to the presence of cancer stem cells (CSCs).The aim of this work was to determine the molecular specificities of the response to carbon ion irradiations compared to photons in two cancer cell lines and their CSCs’ subpopulation, in hypoxic and normoxic conditions. This work focused on the role of the HIF-1α protein in cell survival, since hypoxia promotes its stabilization, but also in the radioresistance; the epithelial-mesenchymal transition (EMT) and the detection and repair of DNA double-strand breaks (DSBs). HIF-1α is stabilized earlier in CSCs compared to non-CSCs. Its activation, as well as the EMT pathways (STAT3, MEK/p38/JNK and Akt/mTOR), are dependent on reactive oxygen species (ROS), whose production is homogeneous in response to photons. At the opposite, the ROS produced in the carbon ion tracks are insufficient to activate HIF-1α and the upstream EMT pathways. Under hypoxic conditions, a relationship has been established between HIF-1α activation and that of the DSBs detection (ATM) and repair (Rad51) pathways (Homologous Recombination). These studies demonstrate that the therapeutic advantage of carbon ions is based on the spatial ROS distribution at the nanoscale and consequently on the non-activation of key pathways involved in tumor cell defense
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Righini, Christian. "Etude des altérations épigénétiques dans les cancers des voies aéro-digestives supérieures (VADS) : implication dans le diagnostic, le suivi et le pronostic des patients." Université Joseph Fourier (Grenoble), 2006. http://www.theses.fr/2006GRE10277.
Full textAbstract:
Des recherches dans le domaine de la biologie des cancers des VADS ont été menées pour mieux comprendre leur cancérogenèse et rechercher des biomarqueurs pouvant avoir une valeur pronostique ou un intérêt dans le dépistage. En matière de cancérogenèse des cancers des VADS, 2 grands types de modifications ont été identifiés à l'échelon cellulaire : les altérations génétiques et épigénétiques. Notre travail s'est focalisé sur la méthylation de gènes suppresseurs de tumeurs au niveau tumoral et salivaire. Seize gènes ont été étudiés dans le cadre d'une étude prospective. Nous avons pu définir un profil de méthylation à partir de 6 gènes avec une bonne corrélation entre les résultats obtenus au niveau tumoral et salivaire ; nos résultats nous ont permis de confirmer l'intérêt de l'étude de la salive des patients après traitement : la persistance ou la réapparition de méthylations précédant la rechute tumorale. Au niveau tumoral, la présence de méthylations n'a pas de valeur pronostiqueStudies in UADTs tumors biology have been performed to better understand the carcinogenesis and to find biomarkers that could have a prognostic value or an early detection benefit. In carcinogenesis of tumors of the UADTs, 2 main types of modifications have been identified at the cellular level: genetic and epigenetic alterations. Our work focused on methylation of tumor suppressor genes in tumors and saliva. Sixteen genes have thus been analyzed; we were then able to define a 6-gene methylation panel with a good correlation between results obtained in tumors and those obtained in saliva. Our results confirm the benefit of saliva analysis in cancer patients after treatment: persistence or reappearance of gene methylation precedes clinically evident tumor relapse. On the other hand, the presence of methylations in tumors has no prognostic value
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Macedo, Gonzales Rodney. "Development of therapeutic vaccine strategies and pre-clinical animal tumor models for head and neck cancers." Thesis, Paris 6, 2015. http://www.theses.fr/2015PA066269/document.
Full textAbstract:
Les cancers des voies aéro-digestives supérieures, liés à la consommation d'alcool et de tabac mais également à l'HPV-16, ont un pronostic médiocre malgré les traitements actuels. Le développement de nouvelles stratégies innovantes dans des modèles précliniques adaptés est ainsi nécessaire. Nous avons préalablement développé une stratégie vaccinale ADN permettant l'auto-assemblage in vivo de pseudo-particules virales non infectieuses exprimant l'oncoprotéine E7 de l'HPV-16 (pVLP-E7). Nous avons notamment montré que l'injection de pVLP-E7 en intradermique (ID) était capable d'induire de bonnes réponses anti-tumorales dans un modèle murin de cancer obtenu en injectant dans le flanc des cellules d'une lignée exprimant les antigènes E6 et E7 de l'HPV-16, mais qu'il était nécessaire d'ajouter des adjuvants de types agoniste de TLR 7 et 9 dans des tumeurs avancées. Afin de tester de nouvelles voies vaccinales dans un modèle pertinent, nous avons développé un modèle orthotopique intrabuccal présentant des caractéristiques anatomiques et inflammatoires plus proches des cancers observés chez l'homme que le modèle ectopique. Dans ce modèle, nous avons testé une voie vaccinale muqueuse intrajugale qui a montré de meilleures réponses T CD8+ spécifiques en comparaison à la voie ID. Nous avons montré que ce type de vaccination en association à des adjuvants, était efficace dans des tumeurs établies, en lien avec une infiltration intratumorale et ganglionnaire de lymphocytes T CD8+ spécifique, permettant également une protection lors de rechallenge tumoral. Cette stratégie apparaît donc prometteuse dans le traitement de ces cancers fréquemment récidivantsHead and neck squamous cell cancer (HNSCC) associated with alcohol and tobacco consumption, and recently with human papillomavirus-16 (HPV-16), have bad prognosis despite current therapies. Development of innovative vaccine strategies and adequate pre-clinical tumor models are required to better evaluate HNSCCs. We developed a DNA vaccination that creates non-infectious virus-like particles, which express HPV-16 E7 oncoprotein (pVLP-E7). Results showed that pVLP-E7 induced an E7-specific immune response in vivo and in vitro. Moreover, using an ectopic model of HNSCC that expresses E6/E7 (TC-1), we found that pVLP-E7 intradermic (ID) immunizations induced anti-tumoral responses at early stages. For larger established tumors, pVLP-E7 vaccines were only efficient when administered with TLR-7 and TLR-9 agonists. In an orthotopic model that shares anatomical and inflammatory features with human HNSCC we observed that intra-cheek (IC) infusion of either TC-1 or NR-S1 cells into mice elicited higher numbers of inflammatory infiltrates in the tumor compared to ectopic models. Using this orthotopic IC model, we found that mucosal IC pVLP-E7 vaccination elicited better vaccine-specific CD8+ T-cell responses than ID administration in naive and tumor-bearing mice. Furthermore, pVLP-E7 IC immunizations in combination with TLR agonists led to rejection of established tumors and long-term protection, both of which were associated with E7-specific CD8+ T cell infiltration in tumors and lymph nodes. Our findings demonstrate that pVLP-E7 IC vaccination with adjuvants is efficient against these tumor models and together provides a valuable therapeutic strategy for HNSCCs
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Badoual, Cécile. "Rôle pronostique des lymphocytes T CD4+CD25+ intratumoraux et analyse des mécanismes de production du CD25 soluble dans les tumeurs des voies aéro-digestives supérieures." Paris 6, 2005. http://www.theses.fr/2005PA066467.
Full text
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Gamelin, Erick. "Pharmacologie clinique du 5-fluorouracile et de certains sels de platine chez des patients souffrant de cancers du tractus digestif et des voies aéro-digestives supérieures." Bordeaux 2, 1997. http://www.theses.fr/1997BOR28484.
Full text
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Castelli, Joël. "Radiothérapie adaptative morphologique et métabolique des cancers ORL." Thesis, Rennes 1, 2017. http://www.theses.fr/2017REN1B043/document.
Full textAbstract:
Objectifs : Notre travail avait pour objectifs (i) d’évaluer le bénéfice dosimétrique et de prédire le bénéfice clinique d’une radiothérapie adaptative pour des cancers des voies aéro‐digestives supérieures, à la fois en termes de toxicité et de contrôle local, (ii) d’identifier les patients bons candidats à une stratégie de radiothérapie adaptative, et (iii) d’identifier le meilleur schéma de radiothérapie adaptative pour épargner les parotides. Matériels et méthodes : Le bénéfice dosimétrique a été évalué en utilisant les données de patients inclus dans une étude de phase III évaluant le bénéfice clinique d’une radiothérapie adaptative. La dose cumulée sans et avec radiothérapie adaptative a été estimée par des méthodes de recalage élastique. Une évaluation des différents algorithmes de recalage a été faite à la fois en termes de précision spatiale et d’impact sur la dose estimée. Des modèles de prédiction du risque de surdosage ont été développés en utilisant des modèles linéaires généralisées mixtes et une validation croisée par leave‐one‐out. L’évaluation de différents schémas de radiothérapie adaptative (en termes de fréquence et de nombre) a été réalisée en se basant sur l’épargne des parotides. La valeur prédictive de paramètres quantitatifs issus de la TEP a été évaluée à travers une revue systématique de la littérature. La valeur prédictive de paramètres intensité issue de la TEP a été analysée dans 2 cohortes indépendantes. Résultats : Nos travaux ont confirmé qu’en l’absence de radiothérapie adaptative pour des cancers des VADS, il existe un risque de surdosage des parotides de plus de 2 Gy pour les 2/3 des patients. Il s’y associe un risque de sous dosage de la tumeur de plus de 1 Gy pour 50 % des patients. Une radiothérapie adaptative permet de corriger à la fois le surdosage des parotides (bénéfice clinique estimée de 10 % de diminution du risque de xérostomie) et le sous dosage de la tumeur. Basés sur des paramètres issus de la planification et de la première semaine de traitement, des modèles de prédiction du risque de sur dosage des parotides ou de sous dosage de la tumeur ont été développés. Les paramètres TEP prédictifs du risque de récidive ont été identifiés. Un nomogramme a pu être développé et validé dans une 2nd cohorte de patients. Conclusion : Nos travaux confirment le bénéfice d’une radiothérapie adaptative pour épargner les parotides et maintenir la couverture tumorale. Ce bénéfice dosimétrique devrait permettre une diminution de la toxicité et une amélioration du contrôle local. Des paramètres anatomiques et dosimétriques simples permettent l’identification des patients à risque de surdosage des parotides ou de sous dosage de la tumeur. L’utilisation de la TEP permet d’identifier précocement les patients à haut risque de récidive, candidats potentiels à une intensification thérapeutique. Ces résultats justifient la poursuite des travaux sur une cohorte de patients plus importante, idéalement dans le cadre d’études cliniques de phase IIIObjectifs: The aims of this work were (i) to evaluate the dosimetric benefit and to predict the clinical benefit of adaptive radiotherapy for head and neck cancer, regarding both toxicities and local control, (ii) to identify patients whose good candidate for an adaptive strategy, and (iii) to identify the best adaptive strategy to spare the parotid glands. Materials and methods: The dosimetric benefit was assessed using data from a phase III study evaluating the clinical benefit of an adaptive radiotherapy. Cumulated dose with and without adaptive was estimated using deformable image registration. Different methods of deformable image registration were evaluated regarding both spatial and dose estimation accuracy. Predictive model of the risk of parotid gland overdose was computed using generalized linear mixed model and cross validation by leave‐one‐out. The dosimetric benefit of numerous replanning strategies, defined by various numbers and timing of replanning, with regard to parotid gland sparing, was quantified. We performed a systematic review to evaluate the predictive value of quantitative PET parameters. The predictive value of PET intensity parameters was assessed using two independent cohorts of patients. Résultats: Without adaptive radiotherapy, 65% of the patients had a PG overdose of more than 2 Gy and 50% of the patients had a tumor underdose of more than 1 Gy. Adaptive radiotherapy allows to correct both parotid gland overdose and tumor underdose. Based on parameters calculated at the planning and at the first week of treatment, predictive models of PG overdose and tumor underdose were computed. PET parameters correlated with overall survival were identified. Using two independent cohorts of patients, a nomogram to predict survival was build and externally validated. Conclusion: Our studies showed the benefit of adaptive radiotherapy to spare the parotid glands while increasing tumor coverage. These benefits should allow to decrease the toxicities while increasing local control. Early anatomical and dosimetric parameters allow identifying patients at risk of tumor underdose or parotid gland overdose. PET performed before the treatment allows identifying patients with a high‐risk of locoregional failure and death, potentially candidates for treatment. These results justify further studies on a larger cohort of patients, ideally in phase III clinical trials
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Mirghani, Haitham. "Analyse comparative du transcriptome et miRNone des cancers de l'oropharynx en fonction du statut HPV16." Thesis, Paris 6, 2014. http://www.theses.fr/2014PA066230.
Full textAbstract:
Avec plus de 600 000 nouveaux cas par an, les cancers des voies aéro-digestives supérieures (VADS) se classent au sixième rang mondial. Ces cancers, traditionnellement causés par la consommation chronique de tabac et d’alcool, connaissent depuis une trentaine d’années de profonds changements épidémiologiques. Alors que l’incidence des cancers développés dans la cavité orale, le larynx et l’hypopharynx tend à se stabiliser voire à régresser en raison de la diminution du tabagisme, ceux développés dans l’oropharynx sont en nette augmentation. Cette augmentation est attribuée aux papillomavirus oncogènes et notamment au génotype 16 (HPV16). Les cancers de l’oropharynx (COP) HPV-induits représentent une pathologie distincte des autres cancers des VADS tant au niveau épidémiologique, clinique, histologique que biologique. Ils affectent des sujets plus jeunes, sont extrêmement lymphophiles et leur pronostic est significativement meilleur. L’émergence de ces cancers impose dès aujourd’hui de réfléchir à des stratégies diagnostiques, thérapeutiques et de surveillance spécifiques. Néanmoins, ces objectifs ne pourront être pleinement atteints qu’à condition de mieux comprendre leur histoire naturelle ainsi que leurs mécanismes oncogéniques propres. L’objectif de ce travail est de contribuer à une meilleure compréhension des mécanismes biologiques distinguant les COP HPV-induits de leurs homologues HPV-négatifs sur la base de l’analyse de leur profil d’expression génomique. A partir d’une cohorte de 38 COP, sélectionnés sur des critères stricts, nous avons identifié un set d’ARNm et de miRNA dont l’expression est exclusivement corrélée au statut HPV. L’analyse fonctionnelle de ces sets confirme que les bases biologiques des COP varient en fonction de leur statut HPV et confortent au niveau moléculaire des données cliniques et pathologiques déjà connues ou fortement suspectées (différenciation tumorale, infiltration lymphocytaire…). Cette étude souligne également le rôle potentiel de plusieurs voies de signalisation dont les dérégulations contribueraient au développement de ces tumeurs. L’exploration plus approfondie de ces voies pourrait à terme permettre de mieux comprendre ces tumeurs et avoir d’éventuelles retombées thérapeutiquesHead and neck squamous cell carcinomas (HNSCCs) represent the sixth most common form of cancer with an annual incidence of approximately 600,000 new cases worldwide. Tobacco and alcohol abuse are the traditional risk factors. Whilst the incidence of oral cavity, larynx and hypopharynx cancers is stabilizing or falling, because of a drop in tobacco consumption, those arising in the oropharynx are on the increase. This epidemiologic change has been attributed to high-risk human papillomavirus and particularly to type 16 (HPV16), which is now recognized as a causative agent in a growing subset of oropharyngeal squamous cell carcinomas (OPSCCs).HPV-induced OPSCCs represent a distinct subgroup, separate from other HNSCCs, with unique epidemiologic, clinical, pathological and molecular characteristics. They affect young patients, are highly lymphophilic and have markedly improved survival outcomes compared to those with HPV-negative HNSCC. The emergence of these cancers demands special attention, as in the coming years diagnosis, treatment and follow up in HNSCC may vary according to HPV status. However, these objectives will not be fully achieved without a better understanding of their natural history and specific oncogenic mechanisms. The goal of this work is to contribute to a better understanding of the biological basis that differentiates HPV-induced OPSCCs from their HPV-negative counterparts. To this end, we have investigated global changes in gene expression in a cohort of 38 strictly selected OPSCCs. We have identified a set of mRNA and miRNA that discriminated between OPSCCs solely according to HPV16 status. The functional analysis of these 2 sets confirms that the biological basis of OPSCCs varies according to their HPV status and consolidates at the molecular level known or suspected clinical and pathological data (e.g tumoral differentiation, lymphoid infiltrations…). This study highlights the potential role of several pathways that, once deregulated, could contribute to the development of HPV-induced OPSCC. Further investigation is required for a more comprehensive understanding of the biological properties of HPV related OPSCCs. These properties may be exploited to develop novel therapeutic agents
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Ramus, Liliane. "Conception et utilisation d'atlas anatomiques pour la segmentation automatique : application à la radiothérapie des cancers ORL." Phd thesis, Université de Nice Sophia-Antipolis, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00845098.
Full textAbstract:
L'objectif de cette thèse est de fournir des outils de segmentation automatique basés sur l'utilisation d'atlas anatomiques. Les algorithmes proposés sont appliqués et évalués dans le cadre de la radiothérapie de la région ORL : segmentation des organes à risque et des aires ganglionnaires pour la plani cation du traitement, et segmentation des dents pour l'évaluation des risques liés aux soins dentaires post-irradiation. Nous abordons d'abord la construction d'un atlas moyen à partir d'une base d'images manuellement segmentées considérées comme atlas de référence. Nous proposons en particulier plusieurs algorithmes permettant d'estimer une segmentation moyenne à partir de segmentations incomplètes comportant des contours manquants. A n de dépasser les limites inhérentes à l'atlas moyen unique, et notamment ses diffi cultés à gérer la variabilité anatomique inter-individuelle, nous proposons de construire plusieurs atlas moyens à partir d'une stratifi cation de la base d'atlas, et d'utiliser pour chaque patient l'atlas moyen le plus adapté parmi ceux disponibles. Nous présentons ensuite plusieurs approches permettant de sélectionner puis de fusionner pour chaque patient les atlas de la base les plus pertinents. Nous proposons des approches globales, régionales et locales de sélection d'atlas et un protocole non biaisé pour les évaluer. Nous proposons aussi diff érents schémas pour la fusion d'atlas, notamment la construction d'un atlas moyen composite adapté au patient. Nous montrons que la sélection et la fusion d'atlas apportent une amélioration signi ficative par rapport à l'atlas moyen. La plupart de ces travaux ont été intégrés dans le logiciel ISOgray de DOSIsoft
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Jégu, Jérémie. "Cancer ultérieur chez les survivants d'un premier cancer : incidence et impact sur la survie." Thesis, Strasbourg, 2014. http://www.theses.fr/2014STRAJ006/document.
Full textAbstract:
Les objectifs de cette thèse étaient d’étudier les tendances du risque de second cancer primitif (SPC) selon l’année de diagnostic d’un premier cancer des voies aéro-digestives supérieures (VADS) dans le Bas-Rhin, de produire les premières estimations de l’incidence des SPC à l’échelle nationale en France et d’estimer la survie des patients atteints d’un cancer des VADS selon la présence d’antécédents de cancer. Ce travail a montré que : 1) L’excès de risque de SPC des VADS et de l’œsophage a diminué de 53% entre 1975 et 2006 dans le Bas-Rhin, mais que le risque de SPC du poumon est resté stable ; 2) Le risque de SPC en France est augmenté de 36% chez les patients atteints de cancer par rapport à la population générale ; 3) La survie des hommes atteints d’un cancer des VADS était fortement associée à la présence d’antécédents de cancer. Des perspectives se dégagent de ce travail en termes de recherche épidémiologique, de recherche clinique et de politiques de santé publiqueThe objectives of this PhD thesis were: to study the trends of the risk of second primary cancer (SPC) among patients with a head and neck (HNSCC) cancer in Bas-Rhin, to provide first nationwide estimates of the risk of SPC in France and to assess the survival of patients with a HNSCC depending on their history of cancer. This work showed that : 1) The excess risk of SPC of head and neck and esophagus sites decreased by 53% over three decades among patients with a HNSCC, and that the excess risk of SPC of the lung did not change significantly. 2) The risk of SPC among cancer survivors in France was increased by 36% compared to the general population. 3) History of cancer was strongly associated with survival among HNSCC patients. Several epidemiological and clinical research perspectives can be established based on this work. These results also present an interest in a public health perspective in the framework of the third cancer plan
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Pointreau, Yoann. "Etude des sources de variabilité de l'efficacité et des effets indésirables du cetuximab chez les patients traités pour un carcinome épidermoïde de la tête et du cou." Thesis, Tours, 2015. http://www.theses.fr/2015TOUR3311/document.
Full textAbstract:
Le cetuximab (CTX) est un anticorps monoclonal anti-EGFR indiqué dans les cancers ORL dont les modalités de prescription pourraient être améliorées. Après chimiothérapie d’induction (étude Tremplin), en comparaison au cisplatine, il était moins toxique mais sans améliorer la préservation laryngée. À la première injection, le CTX peut déclencher un choc anaphylactique lié à la préexistence d’IgE anti-αGal. Des tests prédictifs détectant ces IgE ont été développés et réalisés chez 41 patients avec une sensibilité et une valeur prédictive négative de 100%. La relation entre concentrations sériques et efficacité/toxicité a été étudiée chez 34 patients. La pharmacocinétique a été décrite à l’aide d’un modèle combinant des mécanismes d’élimination non saturable (CL) et saturable (k0). La clairance globale du CTX, reflet de l’exposition des patients, était reliée aux survies sans progression et globale (SG). Le grade de radiodermite était associé à la SG. Une simulation pharmacocinétique suggère, qu’en comparaison à l’injection standard de CTX, une injection toutes les trois semaines entrainera des AUC proches mais des concentrations résiduelles différentesCetuximab (CTX) is an anti-EGFR monoclonal antibody approved in head and neck cancer, which prescription modalities may be improved. After induction chemotherapy (Tremplin study), compared to cisplatin, CTX was less toxic but did not improve larynx preservation. During first infusion, CTX can induce an anaphylaxis reaction due to the presence of preexisting anti-αGal IgE. Predictive assays detecting these IgE were developed and tested in 41 patients, with sensitivity and negative predictive values of 100%. Relationship between serum concentrations and efficacy/toxicity was studied in 34 patients. CTX pharmacokinetics was described using a model combining non-saturable (CL) and saturable (k0) eliminations. Global clearance, which reflects patient exposure, was related to progression free and overall (OS) survivals. Severe radiation dermatitis was also associated with OS. A pharmacokinetic simulation suggests that, in comparison to standard CTX infusion, an infusion every three weeks will lead to similar AUC but to different residual concentrations
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Pervilhac, Loredana. "Facteurs de risque des cancers de la cavité orale : Analyse des données d'un étude cas-témoins en population, l'étude ICARE." Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00821931.
Full textAbstract:
Le cancer de la cavité orale représente un problème important de santé publique en France où les taux d'incidence sont parmi les plus élevés au monde. Bien qu'une détection précoce soit possible, ces tumeurs sont souvent diagnostiquées à un stade avancé et sont ainsi responsables de plus de 1500 décès par an. L'objectif général est de clarifier le rôle et l'impact des différents facteurs de risque dans la survenue des cancers de la cavité orale en France, notamment d'examiner de façon détaillée le rôle du tabac et de l'alcool par localisation anatomique précise, et d'étudier les associations avec d'autres facteurs de risque potentiels (indice de masse corporelle, antécédents médicaux, antécédents familiaux de cancer, consommations de café et de thé). Ce travail s'appuie sur les données d'une large étude cas-témoins en population générale, l'étude ICARE. Il porte sur un sous-ensemble de ces sujets (772 cas de cancer de la cavité orale et 3555 témoins). Les résultats montrent que le tabac augmente le risque de cancer de la cavité orale même pour des quantités et/ou durées faibles, alors que l'augmentation de risque liée à l'alcool n'est observée que pour de fortes consommations. L'effet conjoint du tabac et de l'alcool est plus que multiplicatif. Les associations avec les consommations d'alcool et de tabac varient selon la sous localisation : les associations les plus fortes sont observées pour le plancher buccal, les plus faibles pour les gencives. L'étude des autres facteurs de risque a mis en évidence : une association inverse entre risque de cancer de la cavité orale et indice de masse corporelle, avec un risque plus faible chez les personnes en surpoids ou obèses ; un risque augmenté lorsqu'un parent du 1er degré a été atteint d'un cancer des voies aéro-digestives supérieures ; un risque élevé chez les personnes présentant des antécédents de candidose buccale ; un risque diminué chez les consommateurs de thé ou de café. A partir de ces premiers résultats, il est envisagé de construire un score prédictif de cancer de la cavité orale permettant d'identifier les sujets à risque élevé sur lesquels cibler préférentiellement les actions de dépistage.
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Simonet, Stéphanie. "Radiosensitizing effect of AGuIX® in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (HNSCC) : from cellular uptake to subcellular damage." Thesis, Lyon, 2018. http://www.theses.fr/2018LYSE1042/document.
Full textAbstract:
Les cancers des Voies Aérodigestives Supérieures sont classés parmi les dix cancers les plus agressifs du fait de leur radioresistance intrinsèque et leur forte probabilité de récurrence. L’objectif de ce travail a été d’étudier le potentiel radiosensibilisant de nanoparticules à base de gadolinium, AGuIX®, sur un modèle cellulaire de cancer des VADS. Après avoir déterminé et validé les conditions optimales de radiosensibilisation de notre modèle par les AGuIX®, leur localisation après internalisation ainsi que les conséquences biologiques générées à l’échelle subcellulaire ont été successivement étudiées. Enfin, une approche préliminaire protéomique a été initiée afin d’identifier des cibles moléculaires potentielles impliquées dans cette radiosensibilisation. Le traitement des cellules SQ20B avec 0.8mM Gd pendant 24h se sont révélées être optimales avec un DEF (dose enhancement factor) de 1.3. Les AGuIX® sont localisées presque exclusivement dans les lysosomes après internalisation. La radiosensibilisation est liée à une surproduction de radicaux libres oxygénés, minimisée toutefois par des défenses antioxydantes endogènes élevées. Le traitement combiné (AGuIX®+ irradiation) déclenche spécifiquement la mort cellulaire autophagique et s’accompagne d’une augmentation significative du nombre de cassures double brins résiduelles complexes. L’étude protéomique préliminaire a permis d’identifier une cible moléculaire potentiellement impliquée dans cette radiosensibilisation (la ribonucléotide réductase), cible qui fera l’objet d’une suite à ce travail. De plus, la prochaine étape sera de comprendre les mécanismes qui relient les AGuIX® internalisées dans les lysosomes avec l’augmentation de la mort cellulaire autophagique après irradiationHead and Neck Squamous Cell Carcinoma is ranked among the top ten deadliest cancers due to its high radioresistance and recurrence. One radiosensitizing strategy is the use of high-Z metal nanoparticles. In this study, ultrasmall gadolinium-based nanoparticles, AGuIX®, were used for their potential as a radiosensitizing agent. The objectives of this work were to determine the radiosensitizing conditions of AGuIX® in an HNSCC cell model, their localization after uptake, and the biological consequences generated at the subcellular level after the combined treatment. A preliminary proteomic approach was initiated in order to identify potential molecular targets involved in radiosensitization. The treatment of SQ20B cells with 0.8mM Gd for 24h resulted in a dose enhancement factor (DEF) of 1.3. AGuIX® were predominantly localized in lysosomes. The overproduction of radical oxygen species following AGuIX® + radiation was intimately involved in the radiosensitization, although largely subdued by the high level of endogenous antioxidant defenses. Autophagy was specifically triggered after the combined treatment, while other irradiation-induced cell deaths remained unchanged. The number of complex, residual double strand breaks (DSBs) was specifically increased with AGuIX® combined to radiation. Lastly, our preliminary proteomic analysis allowed the isolation of potential molecular targets with great promise. Collectively, it seems that the radiosensitizing effect observed in this work may result from a combination of events.Future work is required to understand the mechanisms linking lysosomes-entrapped AGuIX® with the upregulation of autophagic cell death after radiation
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Jouan-Hureaux, Valérie. "Les thérapies ciblées anti-EGFR ont-elles un réel effet anti-angiogénique ? Etude in vitro de l'angiogenèse induite par des cellules cancéreuses des VADS traitées ou non par le Cetuximab." Thesis, Nancy 1, 2011. http://www.theses.fr/2011NAN10115/document.
Full textAbstract:
La surexpression du récepteur EGFR a un rôle majeur dans le développement des carcinomes des voies aérodigestives supérieures (VADS) et son inhibition par les anticorps anti-EGFR (cetuximab) induit un effet anti-tumoral mais pourrait également avoir un effet anti-angiogénique. Cependant, les effets de ces agents sur l'angiogenèse et les cellules endothéliales (CE) n'ont pas réellement été évalués. L'objectif de ce travail est d'étudier l'angiogenèse induite par les molécules libérées par les cellules tumorales des VADS (Cal27, FaDu) dans les milieux de culture en présence ou non de cetuximab, appelés milieux conditionnés (CM). Le cetuximab n'a pas d'effet direct significatif sur les CE. Il induit une diminution de la sécrétion de VEGF par les cellules tumorales mais paradoxalement, les CM obtenus induisent un effet pro-angiogénique. L'analyse de la composition des CM ne permet pas d'identifier de molécule clé responsable de cet effet, le cetuximab diminuant à la fois la sécrétion tumorale des facteurs pro- et anti-angiogéniques. Pour expliquer ce paradoxe et en accord avec la littérature, nous avons mis en évidence une libération de microvésicules par nos cellules tumorales (TMV), TMV exprimant EGFR et TF, et une régulation de cette libération et de leur contenu par le cetuximab. Ces TMV peuvent interagir avec les CE et le cetuximab favoriserait cette interaction. La caractérisation de ces TMV et leur rôle dans le processus angiogénique en réponse ou non au cetuximab permettront dans le futur de comprendre la réelle activité des anticorps anti-EGFR sur l'angiogenèseOverexpression of EGFR has a major role in the development of head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) and its inhibition by anti-EGFR antibodies (cetuximab) induced an anti-tumor effect but could also induce an anti-angiogenic effect. However, the effects of these agents onto angiogenesis and endothelial cells (EC) have not really been evaluated. The objective of this work is to study angiogenesis induced by mediators released by head and neck squamous carcinoma cells (Cal27, FaDu) in culture media with or without cetuximab exposure, known as conditioned media (CM). Cetuximab has no significant direct effect on EC. It induces a decrease in the secretion of VEGF by tumor cells but, paradoxically, the CM induces a pro-angiogenic effect. The analysis of the composition of the CM does not allow us to identify a key molecule responsible for this effect because cetuximab decreases the secretion of both pro- and anti-angiogenic factors by tumor cells. To explain this paradox and in agreement with the literature, we highlighted the release of microvesicles by our tumor cells (TMV), TMV which express EGFR and TF, and regulation of this release and the content of TMV after cetuximab exposure. These TMV may interact with the EC and cetuximab increases this interaction. Further characterization of TMV and studying their role in the angiogenic process in response to cetuximab will allow us in the future to understand the real activity of anti-EGFR antibodies onto angiogenesis