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Wollein, Uwe. "Synthese und Testung auf biologische Aktivität von neuartigen Pyrido[4,3-b]indol-3-onen." München Verl. Dr. Hut, 2008. http://d-nb.info/99216351X/04.
Full text
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Rafipoor, Fereshteh. "Synthesis of oxindole quinones and carboline quinones." Thesis, Brunel University, 1991. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.292445.
Full text
3
Papavergou, Ekaterini J. "Tetrahydro-beta-carboline-3-carboxylic acids in smoked foods." Thesis, University of Surrey, 1990. http://epubs.surrey.ac.uk/843834/.
Full textAbstract:
beta-Carbolines are tricyclic compounds deriving from the condensation of indoleamines or tryptophan with fairly electrophilic carbonylic compounds to form a fused benzene-pyrrole-pyridine ring system (Pictet-Spengler reaction). Previous investigation carried out with model systems proved the facile formation of various tetrahydro-beta-carboline-3-carboxylic acids (beta-CCA) from tryptophan and reactive carbonyls present in wood smoke, under conditions simulating those of foods during their smoking process. The present work has been undertaken to investigate and confirm the actual occurence of such compounds in real smoked foodstuffs of animal origin. Five representative beta-CCA were selected taking into account the high content of their precursor aldehydes in smoke (formaldehyde, acetaldehyde, glycolaldehyde) and/or the facility of their formation during the model system experiments (benzaldehyde and salicylaldehyde derivatives). They were synthesized following methods based on the Pictet-Spengler reaction as they were described in the literature, or by slightly modifying and altering them. The structure of the synthesised products was confirmed using spot tests, melting points, elemental analysis and spectrometric methods such as fluorescence, UV, 1HNMR, MS and 13CNMR spectroscopy. A method was developed for the isolation of these compounds from smoked solid foods. The samples were extracted with an aqueous acidic medium containing semicarbazide to prevent artifactual formation of beta-CCA. The extract was purified on an XAD-4 resin containing, clean-up column. The eluate was concentrated, further purified by extraction with CHaCla and analysed by high performance liquid chromatography on a Spherisorb ODS1 reversed phase column with gradient elution and fluorescence detection. The quantitation was based on calculating the ratio of the peek area of each compound to the peak area of the internal standard (serotonin creatinine sulphate). The mean recovery of the method was about 76% for the more hydrophilic derivatives of formaldehyde, acetaldehyde and glycol aldehyde and 11% for the more hydrophobic derivatives of benzaldehyde and salicylaldehyde. Higher concentrations of analytes in the samples led to decreased recoveries. The detection limit was lower than 25 mug/kg for the more hydrophilic and 2 mg/kg for the more hydrophobic group of compounds. Thirty four samples of miscellaneous smoked food products such as dry salamis, heat processed comminuted meat products, cured meats (heat processed or not), raw or heat processed fish, hard cheese, were analysed. The beta-CCA concentration in them was variable depending on many factors such as pH value, heavy or light smoking and maturation time. Dry, fermented comminuted meat products contained the higher concentrations. Tetrahydro-beta-carboline-3-carboxylic acid prevailed in all samples examined and was detected at a level of 0.86 up to 22.63 mg/kg in dry salamis, whereas in other samples it ranged from 16 to 680 mug/kg. The levels of 1-methyl- and 1- hydroxymethyl-tetrahydro-beta-carboline-3-carboxylic acids were much lower (0-881 mug/kg and 0-444 mug/kg respectively). The occurence of benzaldehyde and salicylaldehyde derivatives was not definitely proved. The synthesised beta-CCA were tried for mutagenicity using the Ames test. None of them was mutagenic to Salmonella typhimurium TA-100, TA-98, TA-97 strains with and without metabolic activation, end without preincubation. At concentrations higher than 100 mug/plate, 1-hydroxymethyl- and unsubstituted tetrahydro-beta-carboline-3-carboxylic acids were toxic to strains TA-98 and TA-100. B-Carbolines are biologically active compounds and their detection in smoked foods might help to prevent potential implications to the consumers' health.
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Rodrigues, Junior Manoel Trindade. "Sintese e atividade citotoxica, leishmanicida e sobre o sistema nervoso central de compostos beta-carbolinicos." [s.n.], 2009. http://repositorio.unicamp.br/jspui/handle/REPOSIP/249272.
Full textAbstract:
Orientador: Ronaldo Aloise PilliTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica
Made available in DSpace on 2018-08-15T02:38:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 RodriguesJunior_ManoelTrindade_D.pdf: 6880388 bytes, checksum: 75844f02fc6611249ca702661e63582a (MD5) Previous issue date: 2009
Resumo: O núcleo b-carbolina encontra-se amplamente distribuído entre os produtos naturais, incluindo alcalóides ioimbina (ioimbina e aloioimbina), corinanteidina (corinanteidina), rauwolfia (reserpina) e vinca (vincamina). Além disso, essas substâncias também têm demonstrado um amplo espectro de propriedades farmacológicas, incluindo atividade antitumoral, ansiolítica, hipnótica, anticonvulsivante, antiviral, antiparasitária e antimicrobiana. Sínteses totais eficientes da (+)-tripargina (59), em 6 etapas e 46% de rendimento global (-)-tripargina (59), em 6 etapas e 38% de rendimento global, (+)-deplancheina (60), em 11 etapas e 47% de rendimento global, (+)-debromoarborescidina A (61), em 5 etapas e 73% de rendimento global, (+)-harmicina (62), em 5 etapas e 56% de rendimento global (-)-harmicina (62), em 5 etapas e 52% de rendimento global, catin-6-ona (64), em 8 etapas e 45% de rendimento global e 20-metoxi-cantin-6-ona (65), em 8 etapas e 35% de rendimento global, foram realizadas com base na construção do sistema b-carbolínico via reação de Bischler-Napieralski e redução enantiosseletiva do intermediário diidro-b-carbolínico via reação de transferência de hidrogênio assimétrica usando o protocolo de Noyori. Estes compostos foram avaliados como agentes antiproliferativos contra um painel de células cancerígenas. Apenas cantin-6-ona (64) mostrou atividade contra a linhagem de célula 786-0 (célula de câncer renal). Estes compostos foram avaliados em bioensaios in vitro contra Leishmania brasiliensis, Leishmania amazonesis e Leishmania major e novamente apenas a cantin-6-ona (64) apresentou atividade contra Leishmania major (IC50=16,9 mM) e um índice de segurança altamente promissor (Si=94,7).Testes preliminares de toxidade in vivo mostraram que a harmicina (62) e a tripargina (59) são substâncias com potencial efeito sobre o sistema nervoso central.
Abstract: The b-carboline skeleton is widely distributed among natural products incluiding yohimbine (yohimbine and alloyohimbine), corynantheidine (corynantheidine), rauwolfia (reserpine) and vinca (vincamine) alkaloids. Furthermore, these coumpounds have also demonstrated a broad spectrum of pharmacological properties including ansiolytic, hypnotic, anticonvulsant, antitumor, antiviral, antiparasitic as well as antimicrobial activities. Concise and efficient total syntheses of (+)-trypargine (59), in 6 steps and 46% overall yield, (-)- trypargine (59), in 6 steps and 38% overall yield, (+)-deplancheine (60), in 11 steps and 47% overall yield, (+)-debromoarborescidine A (61), in 5 steps and 73% overall yield, (+)-harmicine (62), in 5 steps and 56% overall yield, (-)-harmicine (62), in 5 steps and 52% overall yield, canthin-6-one (64), in 8 steps and 45% overall yield and 10-methoxy-canthin-6-one (65), in 8 steps and 35% overall yield, were developed based on the construction of the b-carboline moiety via Bischler- Napieralski reaction and the enantioselective reduction of the dihydro-b-carboline intermediate via an asymmetric transfer hydrogenation reaction using Noyori's protocol. These compounds were evaluated as antiproliferative agents against a panel of cancer cell lines. Only canthin-6-one (64) has shown promising activity against cell line 786-0 (renal cell carcinoma). These compounds were evaluated in vitro bioassays against Leishmania major, Leishmania brasiliensis and Leishmania amazonesis and again canthin-6-one (64) displayed promising activity against Leishmania major (IC50=16,9 mM) and a highly promising safety index (Si=94,7). Preliminary tests of in vivo toxicity showed that harmicine (62) and trypargine (59) are substances with potential effect on the central nervous system.
Doutorado
Quimica Organica
Doutor em Ciências
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Rauh, Juliane. "Neurodegeneration und Neuroprotektion bei der Parkinson-Krankheit: Untersuchungen von β-Carbolinen und dem Dopaminagonisten Lisurid in der dopaminergen mesencephalen Primärzellkultur des Mausstammes C57Bl/6." Doctoral thesis, Saechsische Landesbibliothek- Staats- und Universitaetsbibliothek Dresden, 2008. http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:14-ds-1208226272174-93649.
Full textAbstract:
β-Carboline sind heterozyklische Indolalkaloide, die ubiquitär in unserer Umwelt und Nahrung vorkommen, aber auch endogen aus Tryptophan gebildet werden können. Aufgrund der strukturellen Verwandtschaft bestimmter β-Carboline zu dem dopaminergen Neurotoxin MPP+ wird ein möglicher Beitrag zur Pathogenese der Parkinson-Krankheit diskutiert. MPP+ ist seit langem für seine selektive Toxizität gegenüber dopaminergen Neuronen und das Auslösen von Parkinsonsymptomen bekannt. Insbesondere 2,9-DiMe-BC wurde in erhöhter Konzentration in der lumbalen cerebrospinalen Flüssigkeit von Parkinsonpatienten detektiert, jedoch nicht in Kontrollprobanden. Eine Inhibierung von Komplex I der mitochondrialen Atmungskette und eine selektive Toxizität auf DA Neurone konnten nachgewiesen werden. Die genauen Mechanismen des Zelltodes bleiben jedoch ungeklärt. Im Rahmen dieser Arbeit wurden die Mechanismen des Zelltodes, ausgelöst durch 2,9-DiMe-BC, in dopaminergen Primärzellkulturen des Mesencephalons von C57Bl/6-Mäusen untersucht. Drei weitere BC 2-Me-BC, 9-Me-BC und 1,9-DiMe-BC standen für Untersuchungen zur Verfügung. In ersten Experimenten wies 9-Me-BC und 1,9-DiMe-BC keine Toxizität gegenüber DA Neuronen auf. Aufgrund der höheren Toxizität von 2,9-DiMe-BC verglichen mit 2-Me-BC wurden nachfolgende Experimente mit dem zweifach methylierten BC durchgeführt. Durch die Behandlung mit 2,9-DiMe-BC konnte ein höherer Verlust der DA Neurone gegenüber anderen neuralen Zellen festgestellt werden. Eine selektive Aufnahme über den Dopamintransporter und damit verbundene Schädigung der DA Neurone, wie bei MPP+, konnte nicht nachgewiesen werden. Für 2,9-DiMe-BC wurde eine LC50 der DA Neurone von 14,1 µM und für MPP+ von 4,4 µM bestimmt. 2,9-DiMe-BC verursachte in der Gesamtkultur eine erhöhte Entstehung von reaktiven Sauerstoffspezies und eine gesteigerte Laktatproduktion. In diesem Zusammenhang kann eine Hemmung von Komplex I der Atmungskette vermutet werden. Des Weiteren konnte eine Verringerung des mitochondrialen Membranpotentials und des ATP-Gehaltes gemessen werden. Eine Aktivierung des apoptotischen Zelltodes wurde mit einer erhöhten Aktivität von Caspase-3 nachgewiesen. Durch die Behandlung mit 2,9-DiMe-BC wurde in der Primärzellkultur jedoch auch in erhöhtem Maß Nekrose ausgelöst. Dabei wurde eine höhere Sensitivität von jüngeren Kulturen (8. DIV) gegenüber älteren (10. DIV) festgestellt. Genexpressionsanalysen konnten das Auslösen von oxidativem Stress und Apoptose durch 2,9-DiMe-BC bestätigen, da mehrere Gene dieser Prozesse hochreguliert wurden. Des Weiteren wurden Gene reguliert, die im Zusammenhang mit der Hitzeschock-Antwort, Entzündungsprozessen, DNA-Schädigung und Reparatur, Zellalterung und Proliferation stehen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass 2,9-DiMe-BC die Mitochondrienaktivität hemmt, sowohl nekrotische als auch apoptotische Prozesse in der dopaminergen mesencephalen Primärzellkultur auslöst und die Entstehung von oxidativem Stress eine zentrale Rolle spielt. Der zweite Teil dieser Arbeit beschäftigte sich mit der Untersuchung von unerwarteten neuroprotektiven Effekten von 9-Me-BC in der Primärzellkultur. Durch die Behandlung mit 9-Me-BC verringerte sich die LDH-Freisetzung und reduzierte sich die Anzahl der nekrotischen Zellen um 50 %. Nach 24 h konnte eine verminderte Caspase 3-Aktivität gemessen werden, die allerdings nach 48 h im Vergleich zur Kontrolle wieder zunahm. Hier wären längerfristige Untersuchungen zur Klärung dieser Frage anzuschließen. Des Weiteren erhöhte sich der intrazelluläre ATP-Gehalt. Möglicherweise fand eine energieabhängige Verschiebung von Nekrose zu Apoptose statt. Genexpressionsanalysen zeigten, dass verschiedene Gene von inflammatorischen und apoptotischen Signaltransduktionswegen herrunterreguliert wurden. Überraschenderweise erhöhte sich nach der Behandlung mit 9-Me-BC die Anzahl DA Neurone konzentrationsabhängig um bis zu 20 %. Diese Beobachtung ist neu und wurde über noch kein anderes BC berichtet. Der Effekt wurde durch die Inhibierung des DAT aufgehoben und lässt eine DAT-abhängige Aufnahme von 9-Me-BC vermuten. Die signifikante Erhöhung der Anzahl beschränkte sich nur auf DA Neurone, während sich der Gesamtanteil der Neurone nur geringfügig erhöhte und die übrigen Zellen unbeeinflusst blieben. Zusätzlich wurden ein erhöhter intrazellulärer DA-Gehalt und eine gesteigerte Aufnahme von [3H]DA um 20 % nachgewiesen. Die [3H]DA-Aufnahme und morphologische Untersuchungen zeigten funktionale und reife DA Neurone, es wurde aber auch die Theorie der Neuentstehung durch mögliche Differenzierungsprozesse untersucht. Interessanterweise wurde die Genexpression von einem breiten Spektrum neurotropher Faktoren (Shh, Wnt1, Wnt5a) und Transkriptionsfaktoren (En1, Nurr1, Pitx3), die für die Differenzierung und Entwicklung DA Neurone entscheidend sind, durch die Behandlung mit 9-Me-BC hochreguliert. Zusätzlich erhöhte sich die Expression der DA Markergene Aldh1a1, Dat und Th. Dabei war die Hochregulierung der Genexpression bei allen Faktoren bis auf Shh und Wnt1 von der Anwesenheit des BC abhängig. Ein weiterer Aspekt, der auf eine Differenzierung hindeuten könnte, war die verringerte Anzahl mitotischer BrdU-positiver Zellen. Das Erscheinen DA Neurone könnte also auf Differenzierung und Entwicklung von undifferenzierten Zellen oder Vorläuferzellen beruhen. Jedoch wäre auch eine Induktion der TH von vorher TH-negativen Zellen denkbar. Eine weitere Erklärung könnte das Vorherrschen eines dynamischen Gleichgewichts von Absterben und Neuentstehung DA Neurone innerhalb der Primärzellkultur sein und der Absterbeprozess durch protektive Effekte von 9-Me-BC unterbunden wurde. Zukünftige Experimente sollten zu einer weiteren Aufklärung, der diesem Phänomen zu Grunde liegendenen Mechanismen beitragen. Auch durch die Behandlung mit dem Harman 1,9-DiMe-BC erhöhte sich die Anzahl der DA Neurone konzentrationsabhängig, jedoch erwies sich im Vergleich zu 9-Me-BC nur eine Konzentration von 50 µM als signifikant. Innerhalb dieser Arbeit wurden auf Genexpressionsebene mit Hilfe von Microarrays und qRT-PCR mögliche neuroprotektive Effekte des Dopaminagonisten Lisurid im gleichen Zellkulturmodell untersucht. Lisurid gehört zur Substanzklasse der Ergotalkaloide und wird zur Behandlung der Parkinson-Krankheit eingesetzt. Bei Voruntersuchungen in der DA mesencephalen Primärzellkultur wies Lisurid eine protektive Wirkung für DA Neurone gegen Glutamattoxizität auf. Durch qRT-PCR konnten nur 50 % der ausgewählten Gene der Microarraydaten validiert werden. Nach 24 h Behandlung mit Lisurid wurde die Genexpression von dem Transportprotein Transthyretin (Ttr) hochreguliert, dessen erhöhte Biosynthese und Sekretion interessanterweise mit einer Verminderung der Aggregation des Amyloid-β-Proteins assoziiert wird. Die Genexpression der Aldoketoreduktase 1c20 (Ark1c20) wurde um 50 % herrunterreguliert. Die Bedeutung dieses Ergebnisses bedarf weiterer Abklärung, da eine gewebspezifische Expression bisher nur für die Leber gefunden wurde. Das Thyroidhormonrezeptorbindende Protein 3 (Thrap3), die Mitogen aktivierte Kinase Kinase Kinase 12 (Map3k12) und der G-Protein gekoppelte Rezeptor 27 (Gpr27) waren in ihrer Genexpression hochreguliert. Ein Einfluss von Lisurid auf Signaltransduktionswege konnte somit nachgewiesen werden. Des Weiteren wurde durch Lisurid die Expression der Transkriptionsfaktoren NeuroD1 und Tcf3 hochreguliert, die in Differenzierungsprozesse involviert sind. NeuroD1 gilt dabei als proneurales Gen und ist somit möglicherweise an Vorgängen der Neuroprotektion beteiligt. Keines der validierten differentiell exprimierten Gene des 24 h Experimentes war nach einem Behandlungszeitraum von 6 h reguliert. Die Änderungen der Genexpression nach Preinkubation mit Lisurid und anschließender Glutamatbehandlung und Behandlung mit Glutamat allein überschnitten sich weitestgehend. Demnach war vor allem die Glutamatbehandlung für die differentielle Genexpression verantwortlich. Eine zusätzliche Neusynthese von radikalfangenden Proteinen durch Preinkubation mit Lisurid konnte auf Genebene nicht gefunden werden. Es ist jedoch nicht auszuschließen, da eine Regulation auf post-transkriptioneller Ebene möglich ist.
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Dorey, Gilbert. "Étude de l'importance de l'orientation de la fonction carbonylée de carbonyl-3 béta-carbolines sur l'affinité pour le récepteur des benzodiazépines : synthèse d'un nouvel hybride de type diazépino-béta-carboline." Paris 11, 1989. http://www.theses.fr/1989PA112416.
Full textAbstract:
Les travaux dont cette thèse a fait l'objet sont présentés en trois parties et ont comme base commune la chimie du noyau -carboline-3,4 disubstitué. Notre but était la synthèse de molécules actives au niveau du système nerveux central et en particulier vis-à-vis du récepteur des benzodiazépines. -Le sujet de la première partie de ce mémoire porte sur une étude de la conformation du groupement carbonyle de quelques ligands de type carbonyl-3. β-carboline. Des analogues rigides de β-carbolines carboxylate-3 d'alkyle et de N-alkyl β-carbolines carboxamide-3 ont été synthétisés et leur activité biologique in vitro et in vivo sur le récepteur des benzodiazépines a été évaluée. -La deuxième partie décrit la synthèse d'un analogue semi-rigide d'une molécule hybride qui résulte de l'accolement d'un noyau benzodiazépine et d'un noyau β-carboline. Ce travail complète l'étude des relations structure-activité de cette nouvelle famille de ligands du récepteur des benzodiazépines. -Dans la dernière partie de ce manuscrit nous décrivons les tentatives de synthèse qui nous ont permis d'obtenir un nouvel hybride de type diazépino β-carboline. Les différentes stratégies employées pour arriver à notre molécule cible ont débouché, entre autre, sur la synthèse de β-carboline tétracycliques de très haute activité biologique in vitroIn the first part of this thesis, the influence of the C-3 carbonyl group conformation of 3-carboxy- β-carbolines on their benzodiazepine receptor affinities was studied. For this purpose rigid -carboline analogues in which the carbonyl group was restrained in an s-cis position were synthesized. Evaluation of the in vitro binding affinities of these derivatives permitted confirmation of our working hypothesis that the s-cis conformation of active 3-carboxy β-carboline is preferentially recognized by the benzodiazepine receptor. In the second part, a contribution to a study of the structure-activity relationships of a new family of benzodiazepine receptor ligands was made. Finally, in the third pan of the thesis, attempts to synthesize a new family of diazepine- β-carboline hybrids are described. The various strategies used for this purpose, of which one was successful, also led to the synthesis of novel tetracyclic β-carbolines displaying very high receptor affinities in vitro
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Meyer, Holger. "Pyrido[3,2-b]indol-4-yl-amine, [1]Benzofuro[3,2-b]pyridin-4-yl-amine und [1]Benzothieno[3,2-b]pyridin-4-yl-amine : Darstellung von Antimalariamitteln /." [S.l. : s.n.], 2003. http://www.gbv.de/dms/bs/toc/374105367.pdf.
Full text
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Venault, Patrice. "Effets comportementaux de trois ligands du complexe récepteur gaba-benzodiazépines." Paris 11, 1987. http://www.theses.fr/1987PA112004.
Full textAbstract:
Trois types de ligands peuvent se lier sur le site récepteur des benzodiazépines : les agonistes comme les benzodiazépines qui sont anticonvulsivants, anxiolytiques et amnésiants e ; les agonistes inverses comme la bêta-CCM, qui sont convulsivants et anxiogènes et les antagonistes comme le Rc 15-1788, dépourvus d’effets par eux-mêmes, mais capables de bloquer les actions des deux premiers types de ligands. Cette thèse montre que d’autres convulsivants agissant sur le complexe récepteur GABA-benzodiazépines comme le pentylènetétrazol ou la picrotoxine sont également anxiogènes. La strychnine, qui n’agit pas sur le complexe récepteur GABA-benzodiazépines n’est pas anxiogène. En ce qui concerne les processus mnésiques, les convulsivants anxiogènes (bêta-CCM ; pentylènetétrazo, picrotoxine) facilitent ces processus alors que la strychnine est sans effet. L’ensemble de ces résultats permet d’impliquer, chez les Mammifères, les complexe récepteur GABA-benzodiazépines dans les manifestations d’anxiété aussi bien que dans les mécanismes d’apprentissage. Cependant, nos résultats obtenus chez le Poussin suggèrent l’existence possible de différents types de récepteurs.
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Rauh, Juliane. "Neurodegeneration und Neuroprotektion bei der Parkinson-Krankheit: Untersuchungen von β-Carbolinen und dem Dopaminagonisten Lisurid in der dopaminergen mesencephalen Primärzellkultur des Mausstammes C57Bl/6." Doctoral thesis, Technische Universität Dresden, 2007. https://tud.qucosa.de/id/qucosa%3A24147.
Full textAbstract:
β-Carboline sind heterozyklische Indolalkaloide, die ubiquitär in unserer Umwelt und Nahrung vorkommen, aber auch endogen aus Tryptophan gebildet werden können. Aufgrund der strukturellen Verwandtschaft bestimmter β-Carboline zu dem dopaminergen Neurotoxin MPP+ wird ein möglicher Beitrag zur Pathogenese der Parkinson-Krankheit diskutiert. MPP+ ist seit langem für seine selektive Toxizität gegenüber dopaminergen Neuronen und das Auslösen von Parkinsonsymptomen bekannt. Insbesondere 2,9-DiMe-BC wurde in erhöhter Konzentration in der lumbalen cerebrospinalen Flüssigkeit von Parkinsonpatienten detektiert, jedoch nicht in Kontrollprobanden. Eine Inhibierung von Komplex I der mitochondrialen Atmungskette und eine selektive Toxizität auf DA Neurone konnten nachgewiesen werden. Die genauen Mechanismen des Zelltodes bleiben jedoch ungeklärt. Im Rahmen dieser Arbeit wurden die Mechanismen des Zelltodes, ausgelöst durch 2,9-DiMe-BC, in dopaminergen Primärzellkulturen des Mesencephalons von C57Bl/6-Mäusen untersucht. Drei weitere BC 2-Me-BC, 9-Me-BC und 1,9-DiMe-BC standen für Untersuchungen zur Verfügung. In ersten Experimenten wies 9-Me-BC und 1,9-DiMe-BC keine Toxizität gegenüber DA Neuronen auf. Aufgrund der höheren Toxizität von 2,9-DiMe-BC verglichen mit 2-Me-BC wurden nachfolgende Experimente mit dem zweifach methylierten BC durchgeführt. Durch die Behandlung mit 2,9-DiMe-BC konnte ein höherer Verlust der DA Neurone gegenüber anderen neuralen Zellen festgestellt werden. Eine selektive Aufnahme über den Dopamintransporter und damit verbundene Schädigung der DA Neurone, wie bei MPP+, konnte nicht nachgewiesen werden. Für 2,9-DiMe-BC wurde eine LC50 der DA Neurone von 14,1 µM und für MPP+ von 4,4 µM bestimmt. 2,9-DiMe-BC verursachte in der Gesamtkultur eine erhöhte Entstehung von reaktiven Sauerstoffspezies und eine gesteigerte Laktatproduktion. In diesem Zusammenhang kann eine Hemmung von Komplex I der Atmungskette vermutet werden. Des Weiteren konnte eine Verringerung des mitochondrialen Membranpotentials und des ATP-Gehaltes gemessen werden. Eine Aktivierung des apoptotischen Zelltodes wurde mit einer erhöhten Aktivität von Caspase-3 nachgewiesen. Durch die Behandlung mit 2,9-DiMe-BC wurde in der Primärzellkultur jedoch auch in erhöhtem Maß Nekrose ausgelöst. Dabei wurde eine höhere Sensitivität von jüngeren Kulturen (8. DIV) gegenüber älteren (10. DIV) festgestellt. Genexpressionsanalysen konnten das Auslösen von oxidativem Stress und Apoptose durch 2,9-DiMe-BC bestätigen, da mehrere Gene dieser Prozesse hochreguliert wurden. Des Weiteren wurden Gene reguliert, die im Zusammenhang mit der Hitzeschock-Antwort, Entzündungsprozessen, DNA-Schädigung und Reparatur, Zellalterung und Proliferation stehen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass 2,9-DiMe-BC die Mitochondrienaktivität hemmt, sowohl nekrotische als auch apoptotische Prozesse in der dopaminergen mesencephalen Primärzellkultur auslöst und die Entstehung von oxidativem Stress eine zentrale Rolle spielt. Der zweite Teil dieser Arbeit beschäftigte sich mit der Untersuchung von unerwarteten neuroprotektiven Effekten von 9-Me-BC in der Primärzellkultur. Durch die Behandlung mit 9-Me-BC verringerte sich die LDH-Freisetzung und reduzierte sich die Anzahl der nekrotischen Zellen um 50 %. Nach 24 h konnte eine verminderte Caspase 3-Aktivität gemessen werden, die allerdings nach 48 h im Vergleich zur Kontrolle wieder zunahm. Hier wären längerfristige Untersuchungen zur Klärung dieser Frage anzuschließen. Des Weiteren erhöhte sich der intrazelluläre ATP-Gehalt. Möglicherweise fand eine energieabhängige Verschiebung von Nekrose zu Apoptose statt. Genexpressionsanalysen zeigten, dass verschiedene Gene von inflammatorischen und apoptotischen Signaltransduktionswegen herrunterreguliert wurden. Überraschenderweise erhöhte sich nach der Behandlung mit 9-Me-BC die Anzahl DA Neurone konzentrationsabhängig um bis zu 20 %. Diese Beobachtung ist neu und wurde über noch kein anderes BC berichtet. Der Effekt wurde durch die Inhibierung des DAT aufgehoben und lässt eine DAT-abhängige Aufnahme von 9-Me-BC vermuten. Die signifikante Erhöhung der Anzahl beschränkte sich nur auf DA Neurone, während sich der Gesamtanteil der Neurone nur geringfügig erhöhte und die übrigen Zellen unbeeinflusst blieben. Zusätzlich wurden ein erhöhter intrazellulärer DA-Gehalt und eine gesteigerte Aufnahme von [3H]DA um 20 % nachgewiesen. Die [3H]DA-Aufnahme und morphologische Untersuchungen zeigten funktionale und reife DA Neurone, es wurde aber auch die Theorie der Neuentstehung durch mögliche Differenzierungsprozesse untersucht. Interessanterweise wurde die Genexpression von einem breiten Spektrum neurotropher Faktoren (Shh, Wnt1, Wnt5a) und Transkriptionsfaktoren (En1, Nurr1, Pitx3), die für die Differenzierung und Entwicklung DA Neurone entscheidend sind, durch die Behandlung mit 9-Me-BC hochreguliert. Zusätzlich erhöhte sich die Expression der DA Markergene Aldh1a1, Dat und Th. Dabei war die Hochregulierung der Genexpression bei allen Faktoren bis auf Shh und Wnt1 von der Anwesenheit des BC abhängig. Ein weiterer Aspekt, der auf eine Differenzierung hindeuten könnte, war die verringerte Anzahl mitotischer BrdU-positiver Zellen. Das Erscheinen DA Neurone könnte also auf Differenzierung und Entwicklung von undifferenzierten Zellen oder Vorläuferzellen beruhen. Jedoch wäre auch eine Induktion der TH von vorher TH-negativen Zellen denkbar. Eine weitere Erklärung könnte das Vorherrschen eines dynamischen Gleichgewichts von Absterben und Neuentstehung DA Neurone innerhalb der Primärzellkultur sein und der Absterbeprozess durch protektive Effekte von 9-Me-BC unterbunden wurde. Zukünftige Experimente sollten zu einer weiteren Aufklärung, der diesem Phänomen zu Grunde liegendenen Mechanismen beitragen. Auch durch die Behandlung mit dem Harman 1,9-DiMe-BC erhöhte sich die Anzahl der DA Neurone konzentrationsabhängig, jedoch erwies sich im Vergleich zu 9-Me-BC nur eine Konzentration von 50 µM als signifikant. Innerhalb dieser Arbeit wurden auf Genexpressionsebene mit Hilfe von Microarrays und qRT-PCR mögliche neuroprotektive Effekte des Dopaminagonisten Lisurid im gleichen Zellkulturmodell untersucht. Lisurid gehört zur Substanzklasse der Ergotalkaloide und wird zur Behandlung der Parkinson-Krankheit eingesetzt. Bei Voruntersuchungen in der DA mesencephalen Primärzellkultur wies Lisurid eine protektive Wirkung für DA Neurone gegen Glutamattoxizität auf. Durch qRT-PCR konnten nur 50 % der ausgewählten Gene der Microarraydaten validiert werden. Nach 24 h Behandlung mit Lisurid wurde die Genexpression von dem Transportprotein Transthyretin (Ttr) hochreguliert, dessen erhöhte Biosynthese und Sekretion interessanterweise mit einer Verminderung der Aggregation des Amyloid-β-Proteins assoziiert wird. Die Genexpression der Aldoketoreduktase 1c20 (Ark1c20) wurde um 50 % herrunterreguliert. Die Bedeutung dieses Ergebnisses bedarf weiterer Abklärung, da eine gewebspezifische Expression bisher nur für die Leber gefunden wurde. Das Thyroidhormonrezeptorbindende Protein 3 (Thrap3), die Mitogen aktivierte Kinase Kinase Kinase 12 (Map3k12) und der G-Protein gekoppelte Rezeptor 27 (Gpr27) waren in ihrer Genexpression hochreguliert. Ein Einfluss von Lisurid auf Signaltransduktionswege konnte somit nachgewiesen werden. Des Weiteren wurde durch Lisurid die Expression der Transkriptionsfaktoren NeuroD1 und Tcf3 hochreguliert, die in Differenzierungsprozesse involviert sind. NeuroD1 gilt dabei als proneurales Gen und ist somit möglicherweise an Vorgängen der Neuroprotektion beteiligt. Keines der validierten differentiell exprimierten Gene des 24 h Experimentes war nach einem Behandlungszeitraum von 6 h reguliert. Die Änderungen der Genexpression nach Preinkubation mit Lisurid und anschließender Glutamatbehandlung und Behandlung mit Glutamat allein überschnitten sich weitestgehend. Demnach war vor allem die Glutamatbehandlung für die differentielle Genexpression verantwortlich. Eine zusätzliche Neusynthese von radikalfangenden Proteinen durch Preinkubation mit Lisurid konnte auf Genebene nicht gefunden werden. Es ist jedoch nicht auszuschließen, da eine Regulation auf post-transkriptioneller Ebene möglich ist.
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Xu, Yiting. "Identification of [beta]-carboline/isoquinoline biosynthetic enzymes from brain tissue and characterisation of mupirocin biosynthetic proteins." Thesis, University of Bristol, 2008. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.506563.
Full text
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Atfani, Mohamed. "Sur quelques ligands alpha-adrénergiques dérivés de la beta-carboline : conception synthèse étude conformatinnelle et pharmacologique." Bordeaux 1, 1987. http://www.theses.fr/1987BOR10655.
Full text
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Atfani, Mohamed. "Sur quelques ligands alpha-adrénergiques dérivés de la beta-carboline conception, synthèse, étude conformationnelle et pharmacologique /." Grenoble 2 : ANRT, 1987. http://catalogue.bnf.fr/ark:/12148/cb376024735.
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Arzel, Erwan. "Delta-carbolines et benzo-delta-carbolines : nouvelle voie d'accès via la métallation isomérisante." Rouen, 1999. http://www.theses.fr/1999ROUES082.
Full textAbstract:
La thèse décrit une nouvelle voie d'accès aux delta-carbolines par association des réactions de métallation et de couplage croisé catalysé par le palladium. Cette stratégie, totalement convergente et régiosélective, nécessite la synthèse de la 3-fluoro-2-iodopyridine et de l'acide 2-pivaloylaminophénylboronique. L'étude de la métallation isomérisante en série quinoléine a permis d'étendre la méthode à la préparation de benzo--carbolines et de cryptolépines substituées. Enfin, la préparation d'alcaloïdes plus complexes isolés de la Cryptolepis sanguinolenta a été abordée avec les premières synthèses totales de la cryptomisrine et de la 11-isopropylcryptolépine.
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Dubois, Laurent. "Synthese enantioselective de derives de tryptophane beta-carboline et tryptophane de haute affinite pour le recepteur des benzodiazepines." Paris 11, 1993. http://www.theses.fr/1993PA112028.
Full textAbstract:
L'objectif de cette these fut de mettre en valeur une nouvelle famille de beta-carbolines tetracycliques chirales de haute affinite pour le recepteur des benzodiazepines. Dans la premiere partie ont ete synthetises, par deux moyens differents, les enantiomeres purs de l'hydroxymethyl-10 butanolide-3,4-c beta-carboline, afin de definir dans quelle serie optique notre molecule-cible etait la plus affine pour le recepteur des benzodiazepines. Divers analogues furent ensuite synthetises et testes in vitro dans le cadre d'une etude de structure-affinite. L'un de ces composes est le premier ligand du recepteur des benzodiazepines de type tryptophane. La synthese stereoselective de derives de tryptophane beta-substitue, mettant en jeu, lors de l'etape-cle, l'attaque nucleophile d'un derive indolique sur diverses aziridines bicycliques de structure originale, a ete etudiee. Cette methode permet d'acceder aux tryptophanes attendus en controlant trois centres asymetriques. Lors de ces reactions, la regioselectivite d'attaque peut etre predite par modelisation moleculaire. La configuration des amino-lactones obtenues est verifiee par une experience de noesy
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Jouanisson, Anne. "Etude en série azaindolique : synthèse et approche pharmacologique." Clermont-Ferrand 1, 1994. http://www.theses.fr/1994CLF1PP03.
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Poissonnet, Guillaume. "Quaternarisation du noyau bêta-carboline à l'aide de différents alkyl-et acyltrifluorométhanesulfonates : 1- synthèse et évaluation pharmacologique in vitro et in vivo de dehydro-9 bêta-carbolines : 2- étude de la réactivité d'ylures d'azométhine de bêta-carbolines vis-à-vis de plusieurs dipolarophiles : évaluation de l’activité cytostatique." Paris 11, 1989. http://www.theses.fr/1989PA112151.
Full textAbstract:
Le travail de ce mémoire se partage en deux parties distinctes avec comme point commun la synthèse et l'utilisation du noyau béta-carboline en tant que vecteur-chimique pour atteindre une cible biologique déterminée. Les cibles visées sont d'une part, le récepteur des benzodiazépines et d'autre part, l'activité antivirale et/ou antitumorale à travers le matériel génétique. La première partie de ce manuscrit traite de la synthèse de nouvelles déhydro-9 béta-carbolines et de différents composés dénommés "hybrides" parce qu'ils résultent de l'accolement d'un noyau benzodiazépine et d'un noyau bétacarboline. L'activité biologique in vitro et in vivo sur le récepteur des benzodiazépines de ces nouveaux ligands a été évaluée. La deuxième partie étudie le comportement et la réactivité d'ylures d'azométhine non stabilisés de dihydro béta-carbolines et de béta-carbolines vis-à-vis de différents dipolarophiles. Les composés résultants de cette cycloaddition dipolaire-1,3 subissent une oxydation contrôlée. Les produits obtenus à différents degrés de déshydrogénation ont fait l'objet d'une étude cytostatique.
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Hofmann, Thorsten. "Synthese und Reaktionen von Cyclopenta[c]1,2-diazepinen und Cyclopenta[d]1,2-diazepinen." [S.l.] : [s.n.], 2001. http://deposit.ddb.de/cgi-bin/dokserv?idn=963775774.
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Xu, Ying. "Interprétation thermochimique des interactions non-covalentes induites par les β-carbolines et origine de la stabilité de complexe ADN/médicament en phase gazeuse." Paris 6, 2007. http://www.theses.fr/2007PA066387.
Full textAbstract:
Une exploration sur les complexes non-covalents duplex/ligand en phase gazeuse a été réalisé, pour montrer comment certains médicaments interagissent avec l’ADN. Nous avons d’abord tenté une interprétation thermochimique des interactions non-covalentes entre l’ADN et les -carbolines (et les bis--carbolines), pour trouver des indices expliquant leurs relations structure/activité. Ainsi, il serait possible de rechercher de nouveaux composés de plus forte activité. Ensuite, l’origine de la stabilité de complexes non-covalents a été étudiée en ESI-FT/ICR, en utilisant le Hoechst 33258 comme modèle pour obtenir des informations sur son mode d’interaction, différentes techniques d’activation ont été employées: CID/SORI-CID, IRMPD, et ED(D). Des indications ont été obtenues sur son mode d’association (par CID), sur ses éventuels sites d’attachement (par SORI-CID et IRMPD), et sur la stabilité particulière du complexe [par ED(D) et ED/IRMPD]. Un modèle hypothétique au niveau conformationnel de ce complexe non-covalent a été proposé basé sur la formation de zwittérions et d’interactions de type pont-salin.
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Pereira, Estevão Bombonato. "Estudo da relação quantitativa estrutura-atividade de compostos β-carbolínicos, substituídos nas posições 1 e 3, utilizados no tratamento de câncer de pulmão e melanoma cutâneo." Universidade de São Paulo, 2014. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/75/75134/tde-09062014-162046/.
Full textAbstract:
O câncer é uma doença que aflige pessoas no mundo todo, e mata muitas todos os anos. Muitos estudos são desenvolvidos para sintetizar novos compostos com atividade antitumoral cada vez melhor. O maior número de compostos possibilita um maior número de possibilidades de cura, já que alguns tumores podem adquirir resistência ao medicamento, sendo necessária a troca por outro.Para que não seja feita uma síntese aleatória de compostos, desperdiçando tempo, reagentes e dinheiro sintetizando compostos inativos, um estudo teórico prévio para orientar a síntese é válido. Um estudo QSAR pode orientar a síntese indicando quais compostos são mais interessantes de serem sintetizados e quais são menos interessantes. Assim, há o desenvolvimento de mais compostos ativos em um menor tempo, do que se fosse realizada sínteses e testes para todos os compostos possíveis.
O presente estudo tem esse foco, avaliar a relação quantitativa entre a estrutura molecular e a atividade antitumoral de compostos β-carbolínicos substituídos nas posições 1 e 3. Nesse estudo será possível elucidar quais características são relevantes para que os compostos sejam ativos no tratamento de câncer de pulmão e melanoma.
Cancer is a disease that afflicts people worldwide and kills many every year. Many studies are developed to synthesize new compounds with better antitumor activity. The largest number of compounds allows a greater number of curability, because some tumors may acquire used drug resistance and are necessary different drugs.
To avoid a random synthesis of compounds, wasting time, money and reagents in synthesizing inactive compounds, a previous theoretical study as guide of synthesis is valid. A QSAR study can guide the synthesis indicating which compounds are most interesting to be synthesized and which are less interesting. Thus, more compounds active are developed in a shorter time.
The present study has this focus, assess the quantitative relationship between molecular structure and antitumor activity of β-carboline compounds substituted in positions 1 and 3. In this study will be possible to elucidate characteristics that are relevant to the compounds under study be active in the treatment of lung cancer and melanoma.
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DEKHANE, MOULOUD. "Etude d'agents agissant sur le systeme nerveux central : synthese par une une voie originale de 6-azaindole-5-carboxylates et de bata-carboline-3-carboxylates, ligands du recepteur des benzodiazepines. synthese de beta-carbolines quaternisees, agents inhibiteurs de l'acetylcholinesterase." Paris 11, 1994. http://www.theses.fr/1994PA112080.
Full textAbstract:
Les travaux de ce memoire sont presentes en deux parties distinctes et ont comme theme commun la synthese de molecules heterocycliques interagissant avec le systeme nerveux central. Dans la premiere partie, une nouvelle voie de synthese rapide et convergente de 6-azaindoles monosubstitues en c-5 et disubstitues en c-3, c-5 et c-4, c-5 est decrite a partir d'un pyrrole-2-carboxaldehyde et d'un beta-acetal (ou beta-cetal)-alpha-aminoester. Cette methodologie a ete appliquee a l'elaboration de beta-carbolines substituees en c-3 et c-4 a partir de l'indole-2-carboxaldehyde et du meme aminoacetal ou aminocetal. Dans la deuxieme partie, nous presentons la synthese de differentes molecules a squelette beta-carbolinium et 1,2,3,4-tetrahydro-beta-carbolinium mono et polysubstituees. Une etude des relations structure-activite de ces produits, en tant qu'inhibiteurs de l'acetylcholinesterase, est detaillee. Les affinites in vitro de ces beta-carbolines quaternarisees pour les recepteurs des benzodiazepines, muscariniques et de la phencyclidine sont egalement presentes
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Till, Marisa. "Studies of New Zealand Marine Organisms." The University of Waikato, 2007. http://hdl.handle.net/10289/2498.
Full textAbstract:
The chemical study of three New Zealand marine organisms is described, along with a survey of the chemistry and biological activity of eighty-five marine organisms collected from New Zealand waters. The study of the New Zealand marine bryozoan Pterocella vesiculosa has resulted in the isolation of three new compounds; pterocellin H, pterocellin I and 1-methyl-5-bromo-8-methoxy-β-carboline. These compounds were characterised using high resolution mass spectrometry, one- and two-dimensional nuclear magnetic resonance spectroscopy and X-ray crystallography. The biological activity of these compounds was investigated and a discussion of the results including a comparison with the activity of closely related compounds is also presented. The crude extracts of eighty-five marine organisms were surveyed to establish their biological activity and chemical constituents. The results of this study indicated which species had interesting biological activity. The chemical survey allowed geographical and intra-species comparisons of chemical constituents between samples, as well as potentially indicating the presence of known secondary metabolites. For the Pterocella vesiculosa samples the survey methodology clearly illustrated the presence of pterocellins A and B. Two marine organisms were chosen for further investigation based on their biological activity and chemical survey results. Bioactivity directed isolation procedures yielded no new compounds from the organisms. The sterol composition of these species is also presented.
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LAMOUNIER, ANA PAULA. "MICELLAR LIQUID CHROMATOGRAPHY WITH FLUORIMETRIC DETECTION FOR THE DETERMINATION OF SIX B-CARBOLINE ALKALOIDS AND GALANTAMINE IN THE PRESENCE OF ITS MAJOR METABOLITES." PONTIFÍCIA UNIVERSIDADE CATÓLICA DO RIO DE JANEIRO, 2015. http://www.maxwell.vrac.puc-rio.br/Busca_etds.php?strSecao=resultado&nrSeq=26817@1.
Full textAbstract:
PONTIFÍCIA UNIVERSIDADE CATÓLICA DO RIO DE JANEIROCOORDENAÇÃO DE APERFEIÇOAMENTO DO PESSOAL DE ENSINO SUPERIOR
PROGRAMA DE SUPORTE À PÓS-GRADUAÇÃO DE INSTS. DE ENSINO
Métodos baseados na cromatografia líquida micelar (MLC) com detecção fluorimétrica foram desenvolvidos para dois estudos de caso. No primeiro deles, seis B-carbolinas (harmol, harmalol, harmane, norharmane, harmine e harmaline) foram plenamente separadas de modo a se aplicar o método para a determinação dos alcaloides em formulações de Passiflora incarnata L., extrato seco de Passiflora alata Dryander e em urina. A separação foi realizada em coluna cromatográfica C18, utilizando fase móvel tamponada (pH 8,0) contendo 220 mmol L-1 de dodecilsulfato de sódio (SDS)/acetonitrila (97/3 por cento v/v). A detecção fluorimétrica permitiu que se atingissem limites de detecção (LOD) abaixo de 3,6 ng g-1 com repetibilidade e precisão intermediária entre 0,1 e 5 por cento. As incertezas combinadas associadas à concentração das B-carbolinas ficaram entre 1 e 9 por cento. O método proposto foi comparado ao método baseado na cromatografia eletrocinética micelar (MEKC) com detecção absorciométrica e os resultados com MLC se mostraram superiores do ponto de vista da capacidade de detecção (por serem os alcaloides naturalmente muito fluorescentes) e de recuperação. Para as amostras de fitoterápicos, o harmol foi quantificado tanto nas amostras de medicamento de Passiflora incarnata quanto em urina de voluntário após a administração de fitoterápico. O harmine foi detectado apenas na amostra de medicamento. Os alcaloides norharmane, harmine e harmaline foram identificados no chá misto de Maracujá, no qual continha em sua composição extrato seco de Passiflora alata Dryander. Na segunda abordagem, um método por MLC foi desenvolvido para a determinação de galantamina e de seus principais metabólitos (N-desmetil galantamina, O-desmetil galantamina, epigalantamina e N-óxido galantamina). A separação da galantamina e dos metabólitos foi feita utilizando coluna cromatográfica C18 com porosidade de 300 angstroms e fase móvel constituída de tampão (pH 5,0) contendo 25 mmol L-1 de SDS/acetonitrila (97/3 por cento v/v). A detecção fluorimétrica permitiu limites de detecção abaixo de 343 ng g-1, repetibilidade e precisão intermediária entre 2,2 e 4 por cento. As incertezas combinadas associadas à concentração de galantamina e dos metabólitos ficaram entre 0,3 e 11 por cento. Ensaios de recuperação foram realizados em amostra de urina fortificada com padrões da galantamina e metabólitos e os resultados obtidos ficaram entre de 91,4 e 114,8 por cento. A comparação entre o método por MLC e o método por cromatografia líquida de alta eficiência com fase reversa foram feitas com amostras de medicamento cujo princípio ativo era o hidrobrometo de galantamina. Os resultados dos teores de galantamina e as variâncias das medidas obtidas por ambos os métodos foram estatisticamente iguais. A sensibilidade da curva analítica obtida por MLC foi duas vezes maior do que a encontrada por cromatografia por fase reversa. Análises de urina de ratos coletadas após a administração do medicamento foram realizadas com o método proposto, sendo que a galantamina mais os metabólitos N-óxido galantamina e N-desmetil galantamina foram identificados nas amostras. Para melhor avaliar o efeito de amplificação de fluorescência da galantamina pelo ambiente organizado, experimentos foram feitos com a separação cromatográfica de fase reversa e com a adição de solução rica em micelas de SDS após a passagem do analito pela coluna cromatográfica. As condições de separação incluíram o uso de coluna cromatográfica C18, fase móvel constituída por tampão (pH 5,0) contendo 2 por cento de propano-2-ol (v/v)/ acetonitrila (80/20 por cento v/v). A solução micelar de SDS (100 mmol L-1), misturada à fase móvel após a coluna cromatográfica, foi preparada com a mesma composição da fase móvel. A sensibilidade da curva analítica de galantamina foi três vezes maior quando o meio micelar foi usado. O resultado prova que o ambiente micelar favorece a medição fluorimétrica de galantam
Methods based on micellar liquid chromatography (MLC) with fluorimetric detection have been developed for two case studies. In the first, six B-carbolines (harmol, harmalol, harmane, norharmane, harmine and harmaline) were fully separated allowing the application of the method for the determination of these alkaloids in Passiflora incarnata L. formulations, in Passiflora alata Dryander dry extract and in urine. The chromatographic separation was performed on a C18 column using a buffered mobile phase consisting of disodium hydrogen phosphate (pH 8.0) containing 220 mmol L-1 of sodium dodecyl sulfate (SDS)/acetonitrile (97/3 percent v/v). The fluorimetric detection allowed limits of detection (LOD) below than 3.6 ng g-1 to be achieved with intermediary precision and repeatability between 0.1 and 5 percent. The calculated combined uncertainties of the concentration of B-carbolines were between 1 and 9 percent. The proposed method was compared with the method based on micellar electrokinetic chromatography (MEKC) with absortionmetric detection. The MLC results were superior from the viewpoint of the detection power (since they are very fluorescent alkaloids) and also in terms of recovery. The harmol was quantified in Passiflora incarnata phitotherapic samples and in urine collected from a voluntary after of the administration of herbal medicine. The harmine was detected only in the phitotherapic sample. The norharmane, harmine and harmaline alkaloids were identified in Passion Fruit tea, which contained dry extract of Passiflora alata Dryander. In the second approach, a method for MLC was developed for the determination of galantamine and its main metabolites (N-demethyl galantamine, O-demethyl galantamine, epigalantamine and N-oxide galantamine). The separation was performed using a C18 chromatography column with porosity of 300 angstroms and with mobile phase consisting of buffer (pH 5.0) containing SDS (25 mmol L-1)/acetonitrile (97/3 percent v/v). The fluorimetric detection enabled LOD below 343 ng g-1 with intermediate precision and repeatability between 2.2 and 4 percent. Combined uncertainties for concentration of galantamine and metabolites were between 0.3 and 11 percent. Recovery experiments were performed on urine samples fortified with galantamine standards and metabolites with results between 91.4 and 114.8 percent. A comparison between the proposed MLC method and reverse phase high performance liquid chromatography was made using medicine samples containing galantamine hydrobromide as the active principle. Galantamine levels and variances achieved with these methods were statistically equal. The analytical curve sensitivity by MLC was two times higher than that found with reverse phase high performance liquid chromatography. Analysis of rat urine, collected after the administration of the medicine, were performed with the proposed method enabling the identification of galantamine, N-oxide galantamine and N-demethyl galantamine. To better evaluate the fluorescence amplification effect of galantamine in the organized environment, experiments were made with conventional chromatographic separation and post-column addition of the aqueous solution rich in micelles. The separation conditions included the use of C18 chromatographic column, mobile phase consisting of buffer (pH 5.0) containing 2 percent of propan-2-ol (v/v)/acetonitrile (80/20 percent v/v). The micellar solution of SDS (100 mmol L-1), added after the chromatographic column, was prepared with the same composition of the mobile phase. The column temperature was 25 degrees C and the sample volume was 20 uL. The sensitivity of the analytical curve of galantamine was three times higher when the micellar solution was mixed, proving that the organized environment favors the galantamine fluorescence even at flow regime. Recoveries with or without post-column mixing with the micelle rich solution were between 97.5 and 102.2 percent.
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Bridoux, Alexandre. "CONCEPTION, SYNTHESE ET EVALUATION PHARMACOLOGIQUE DE γ-CARBOLINES, INHIBITEURS POTENTIELS DE 5-LIPOXYGENASE ET DE CYCLOOXYGENASES." Phd thesis, Université du Droit et de la Santé - Lille II, 2005. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00068299.
Full textAbstract:
Deux systèmes enzymatiques clés dans l'inflammation se sont révélés être impliqués dans de nombreux cancers (côlon, pancréas, sein, poumon) et notamment dans le cancer de la prostate (CaP). La 5-lipoxygénase (5-LO) contrôle la formation des leucotriènes, médiateurs de l'inflammation de l'allergie. La cyclooxygénase existe sous deux isoformes : COX1 et COX2. COX1 est exprimée de manière constitutive et COX2 est exprimée de manière inductible.
La voie des cyclooxygénases contrôle la formation des prostaglandines, médiateurs de la réponse inflammatoire. En regard des similitudes de leurs surexpressions dans le cancer humain,
il est possible d'envisager un nouveau traitement du cancer ciblé sur la dérégulation
du métabolisme de l'acide arachidonique. L'objet de cette étude est de participer à la recherche sur le cancer de la prostate par la conception puis la synthèse en parallèle de
N-benzoyltétrahydro-γ-carbolines, inhibiteurs potentiels mixtes 5-LO / COXs. Dans ce but,
une stratégie de synthèse de type convergente fut développée à partir de chlorhydrates
de phénylhydrazine substitués en position para et de dérivés de pipéridin-4-one qui se cyclisent
en tétrahydro-γ-carbolines par catalyse acide (méthode de Fischer). Parallèlement à cette voie de synthèse, un composé inhibiteur de la 5-LO, le méthoxytétrahydropyranne (MTHP) du ZD-2138, est alkylé par une chaîne polyméthylénique à trois carbones. La condensation de la tétrahydro-γ-carboline et du MTHP alkylé en milieu basique fournit un composé dont l'azote indolique libre est ensuite benzoylé ou benzylé. Les activités 5-LO et COX1/COX2 ont été obtenues ex vivo
sur sang total humain. Les tests concernant l'inhibition de la prolifération cellulaire sont effectués sur différentes lignées cellulaires (de type L-1210, MCF7 et PC-3) afin de mettre en évidence
le pouvoir cytotoxique des composés.
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Adam, Stéphane. "Alkylation diastéréosélective d'amides. Application à la synthèse asymétrique de tétrahydroisoquinoléines et de tétrahydro-β-carbolines." Rouen, 2001. http://www.theses.fr/2001ROUES008.
Full textAbstract:
Dans notre travail, nous décrivons la première application d'un acide carboxylique chiral comme auxiliaire dans une réaction d'alkylation diastéréosélective en α d'azote de composés hétérocycliques. L'acide L-2, 3, 4, 6 Di-O-isopropilydène-2-céto-gulonique (DIGA) a été choisi en raison de sa structure. Il a été utilisé pour alkyler des tétrahydroisoquinoléines, des tétrahydro-β-carbolines, et des benzyles amines avec des excès supérieurs à 80 %. Une première série d'expériences a permis d'apporter des informations sur le mécanisme. Grâce à une réaction de transmétallation étain/lithium, nous avons pu mettre en évidence que l'étape diastéréosélective serait celle de substitution du lithium par l'électrophile. Alors que la diastéréosélectivité observée lors de l'alkylation de benzylamines cycliques est encore modérée, l'utilisation d'auxiliaires chiraux plus simples devrait nous fournir des renseignements supplémentaires sur le mécanisme.
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Dellouve-Courillon, Christine. "Mise en évidence de sites différents sur le récepteur des benzodiazépines au moyen de la synthèse de nouveaux ligands et du marquage par photoaffinité avec une béta-carboline photoactivable." Paris 11, 1989. http://www.theses.fr/1989PA112024.
Full textAbstract:
Nous avons synthétisé de nouveaux ligands constitués d'une partie "béta-carboline" et d'une partie "benzodiazépine", les béta-carbolino [3. 2-a] benzodiazépine-1. 4 dione-2. 5. Des subtitutions sur la béta-carboline ou la benzodiazépine, ou des modifications du cycle de la diazépine ont fourni un ensemble de dérivés dont nous avons étudié l'affinité pour le récepteur. Cette approche a apporté des informations sur les propriétés chimiques de certains dérivés de béta-carbolines et a établi des relations entre l'affinté et la structure de toute une famille de composés nouveaux. La synthèse d'une béta-carboline photoactivable et hautement affine pour le récepteur des benzodiazépines, a permis de marquer le récepteur par photoaffinité. Ce marquage conserve la liaison des benzodiazépines agonistes ([3H]Flunitrazépam, Diazépam), mais affecte beaucoup plus celle des béta-carbolines antagonistes ([3H]Béta-CCP, béta-CCE). Ces résultats corroborent l'hypothèse de sites différents sur le même récepteur, et montrent un réciprocité avec les résultats du photomarquage par le Flunitrazépam.
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Lacotte, Pierre. "Synthèse et évaluation d’inhibiteurs du transport de l’iode dans la thyroïde." Thesis, Paris 11, 2012. http://www.theses.fr/2012PA112359/document.
Full textAbstract:
L’objectif de ces travaux est de découvrir et de valoriser des petites molécules organiques inhibant l’influx de l’iode dans les cellules thyroïdiennes. Ces composés présentent en effet un double intérêt : à court terme, ils peuvent être dérivés en biosondes afin de mieux caractériser les protéines impliquées dans les mécanismes de transport d’iode par génétique chimique directe. A plus long terme, ces inhibiteurs représentent des candidats-médicaments potentiels pour le traitement de pathologies thyroïdiennes et/ou pour la protection de populations exposées aux radioisotopes de l’iode. Pour chacune des deux familles d’inhibiteurs considérées, nous avons donc tout d’abord synthétisé une chimiothèque d’une centaine d’analogues ; puis ces derniers ont été évalués biologiquement afin de fournir un ensemble de relations structure-activité. Par ailleurs, la configuration absolue des centres stéréogènes nécessaire à l’activité biologique a été déterminée : dans chacun des cas, une stéréochimie particulière est responsable du pouvoir inhibiteur des composés. A partir de ces informations, une dizaine d’analogues « de seconde génération » a été synthétisée dans chaque famille, en combinant plusieurs modifications structurales contribuant à l’activité biologique. Après évaluation biologique, neuf d’entre eux possèdent des IC50 < 6 nM et des propriétés physico-chimiques satisfaisantes pour des candidats-médicaments. Enfin, dans chaque famille, une biosonde photoactivable biotinylée a été synthétisée et utilisée en photomarquage d’affinité. Plusieurs protéines marquées spécifiquement ont été repérées, qui correspondraient à des protéines-cibles de chacun des inhibiteurs et dont l’identification reste à acheverThis work was intended to discover small organic molecules acting as iodide uptake inhibitors in thyroid cells. These compounds can indeed be derivatized into biochemical probes for further characterization of proteins involved in iodide transport mechanisms. On the long term, these inhibitors also appear as attractive drug candidates for treatment of thyroid pathologies or radioprotection against iodine isotopes. A similar strategy was adopted for both of the two inhibitor families. First, we synthesized a chemical library of around 100 analogues; we measured their IC50 against iodide uptake in FRTL-5 cells to get structure-activity relationships. Absolute configuration of stereogenic centers was also investigated, and a preferential stereochemistry was found to be responsible for activity. From this basis, around twenty « second-generation » analogues were synthesized by combining fragments contributing to biological activity. Biological evaluation indicated that nine were very potent inhibitors, with IC50 < 6 nM and satisfying physicochemical properties required for drug candidates. Finally, one photoactivatable biotinylated probe was developed in each family and used for photoaffinity labeling. Several specifically labeled proteins are still under identification and constitute new potential therapeutic targets
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Rocca, Patrick. "Nouvelle synthèse d'aza-carbazoles par association des réactions de métallation et de couplage croisé hétéro-aromatique. Préparation d'alcaloïdes de la famille des béta-carbolines." Rouen, 1992. http://www.theses.fr/1992ROUES037.
Full textAbstract:
La thèse décrit une nouvelle voie d'accès aux quatre carbolines fondamentales par association des réactions de métallation et de couplage croisé catalysé par le palladium. Cette stratégie, totalement convergente et régiosélective, nécessite la synthèse des quatre ortho-fluoroiodopyridines et de l'acide (pivaloylaminophényl) boronique comme intermédiaires clés. La méthode a été étendue à la préparation de béta-carbolines substituées en position alpha et des molécules naturelles présentant des propriétés pharmacologiques notables ont été synthétisées: harmane, alpha-éthyl-béta-carboline, pavettine et nitramarine. Enfin, la préparation d'alcaloïdes plus complexes a été abordée avec la synthèse de l'isoharmine et du squelette carboné de la Lavendamycine
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De, Carvalho Annelise. "Contribution to the in vitro evaluation of trisubstituted harmine derivatives effects on the protein synthesis in cancer cell lines." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2017. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/262289.
Full textAbstract:
SUMMARY: Cancers represent one of the main causes of death worldwide. Together with surgery and radiotherapy, chemotherapy constitutes a main therapeutic tool in cancer treatment. However, combat remains challenging because of the intrinsic and/ or acquired resistance mechanisms displayed by cancers to these agents. In order to maintain their continuous growth, multiplication and dissemination, cancer cells display a number of biological hallmarks. Growing evidence of the remarkable association of the protein synthesis process with the onset and progression of cancer has led to extensive revision and research on the role of translation in this disease as well as its potential in therapy. Initiation of translation is especially dysregulated in cancer. Thus, strategies targeting different translation steps, ranging from upstream inhibitors - like mTOR inhibitors - to direct inhibition of specific translation initiation factors, represent potential and selective recent alternatives to conventional chemotherapies. In this work, we have investigated the antiproliferative effects of the previously synthetized harmine derivative CM16, with a particular emphasis on its effects on the protein synthesis of cancer cells. We confirmed CM16 cytostatic effects and showed its selectivity towards cancerous cells. The correlation of the growth inhibition profile of CM16 in the NCI 60-cell-line with those of other protein synthesis inhibitors led us to investigate such potential inhibition in vitro. CM16 induced inhibition of protein synthesis and it seems to specifically affect the initiation phase of translation, as it affected the organization of ribosome and polysomes. Phosphorylation on the initiation factor 2α (eIF2α) could be partly responsible for the inhibitory effect observed, as evidenced in this work. Also, the transcriptomic comparison of cell models displaying different levels of sensitivity to CM16 suggested that EIF1AX, EIF3E and EIF3H could drive, at least partly, their sensitivity to this compound. Proteomic study of glioma cells treated or not with CM16 was then conducted. Although the proteins of the genes mentioned above were not identified by this technic, we evidenced tiny but significant changes in Hs683 glioma cell proteomic profile through LC-MS shotgun approach. Thanks to 2-DE gel comparison, proteins differentially expressed in these conditions were identified, such as HspB1, Ebp1, BTF3, galectin, cofilin, dUTPase, PGAM1 and CK-18. These might be involved in the antiproliferative and protein synthesis inhibitory activities of CM16, particularly when considering their roles in cancer cell biology, bringing additional insights to the elucidation of the mechanism of action of this harmine derivative in cancer cells.RÉSUMÉ: Les cancers figurent parmi les principales causes de mortalité dans le monde. Avec la chirurgie et la radiothérapie, la chimiothérapie reste une des principales manières de lutter contre le cancer. Néanmoins, en raison des mécanismes de résistance intrinsèques et / ou acquis à ces agents, le traitement du cancer reste difficile. Pour assurer leur prolifération, leur dissémination et le développement de la maladie, les cellules cancéreuses présentent certaines caractéristiques biologiques. La mise en évidence de liens remarquables entre la synthèse protéique et l'apparition et la progression du cancer a conduit à une révision et à une recherche plus approfondie de la dérégulation de la traduction au sein des cellules cancéreuses ainsi que de son potentiel en tant que cible thérapeutique. La phase d’initiation de la traduction est particulièrement dérégulée dans le cancer. Ainsi, les stratégies ciblant différentes étapes de la traduction, depuis l’inhibition des voies de signalisation en amont du processus - comme les inhibiteurs de mTOR - à l'inhibition directe des facteurs spécifiques d'initiation de la traduction, représentent de potentielles alternatives sélectives aux chimiothérapies actuelles. Dans le cadre de ce travail, nous avons étudié les effets antiprolifératifs du composé CM16, un dérivé de l'harmine préalablement synthétisé, et, en particulier, ses effets sur la synthèse des protéines des cellules cancéreuses. Nous avons confirmé les effets cytostatiques du composé CM16 et avons montré sa sélectivité vis-à-vis des cellules cancéreuses. Le profil de réponse des 60 lignées cellulaires cancéreuses du panel du NCI s’est avéré corréler avec ceux d'autres inhibiteurs connus de la synthèse protéique, ce qui nous a conduits à investiguer in vitro cette potentielle inhibition. Le CM16 inhibe la synthèse protéique et semble affecter spécifiquement la phase d'initiation de la traduction étant donné que nous avons observé une désorganisation des ribosomes et polysomes. L’induction de la phosphorylation du facteur d'initiation 2α (eIF2α) pourrait en partie être responsable de l'effet inhibiteur de la synthèse protéique. La comparaison transcriptomique des modèles du NCI présentant des degrés divers de sensibilité au CM16 suggère que EIF1AX, EIF3E et EIF3H puissent, au moins en partie, être impliquées dans la sensibilité des cellules cancéreuses au composé CM16. Nous avons ensuite réalisé une étude du profil protéomique des cellules de gliomes traitées ou non par le CM16. Bien que les cibles identifiées ci-dessus n’ont pu être identifiées par cette technique, de légères mais significatives différences dans le protéome des cellules de gliomes traitées avec le CM16 ont été mises en évidence par LC-MS shotgun. Grâce à étude comparative de gels en deux dimensions, des protéines différentiellement exprimées dans ces conditions ont été identifiées, telles que HspB1, Ebp1, BTF3, galectine 1, cofiline, dUTPase, PGAM1 et CK-18. Celles-ci pourraient être impliquées dans les effets antiprolifératifs et inhibiteurs sur la synthèse protéique induits par le CM16, notamment suite à leurs rôles dans la biologie tumorale, contribuant ainsi à l'élucidation du mécanisme d'action de ce dérivé harmine dans les cellules cancéreuses.
Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Pharmacie)
info:eu-repo/semantics/nonPublished
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Pirovani, Rodrigo Vezula 1984. "Síntese de potenciais nucleases artificiais derivadas do alcalóide (+/-)-tripargina e síntese total da lingbiabelina M." [s.n.], 2014. http://repositorio.unicamp.br/jspui/handle/REPOSIP/249271.
Full textAbstract:
Orientador: Ronaldo Aloise PilliTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química
Made available in DSpace on 2018-08-26T12:56:24Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Pirovani_RodrigoVezula_D.pdf: 8130990 bytes, checksum: 09b4b459a43a3e2d8f59756e8bcc77bc (MD5) Previous issue date: 2014
Resumo: No capitulo um, apresentamos o planejamento e a síntese de nucleases artificiais baseadas na estrutura da (+/-)-tripargina (19), que poderia intercalar no ADN e apresenta um grupo guanidínico que pode se ligar a grupos fosfatos. Esta foi preparada usando uma estratégia desenvolvida no nosso laboratório em escala multigramas. Dois novos análogos contendo um resíduo guanidínico adicional foram preparados, visto que estes podem aumentar a atividade catalítica desses compostos. O derivado 1,2-bisguanilado 20 foi preparado em 8 etapas com 37% de rendimento global. O análogo 1,9-bisguanilado 21 foi sintetizado com 13% de rendimento para 10 etapas. Também foram preparados três análogos 22-24 contendo uma cadeia hidroxílica lateral em bons rendimentos totais (55, 52 e 31%, respectivamente) a partir do ácido 4-aminoburitírico, bem como três intermediários avançados 70d-72d com duas cadeias guanidínicas e uma cadeia hidroxílica. Estes últimos foram preparados em 12 etapas a partir da triptamina em rendimentos globais variando entre 9-14%. Apesar dos esforços, não encontramos uma condição em que observássemos a atividade catalítica para a (+/-)-tripargina (19) e os derivados bisguanilados 20 e 21, mesmo tendo sido observado que se tenha visto por titulação usando-se RMN-31P uma interação supramolecular entre 19 e o p-nitrofenilfosfato de sódio, com predominância do complexo 1:1 em solução. No capítulo dois, descrevemos a síntese convergente da lingbiabelina M (95) com a finalidade de elucidar sua estrutura tridimensional. Pela estratégia inicial, esta foi dividida em três fragmentos principais: dois deles continham anéis tiazólicos 101 e 106 e foram preparados usando-se uma química clássica para a formação desses heterociclos. A parte policetídica foi sintetizada aplicando-se a metodologia de Masamune para se obter o ácido 107 em 19% de rendimento para 6 etapas. Para finalizar a síntese, os fragmentos 101, 106 e 107 foram acoplados em 49% de rendimento para 6 etapas. Pode-se, assim, confirmar que o produto natural 95 apresenta a esterioquímica (2S, 3S, 14R, 20S) proposta por Gerwick e colaboradores quando de seu isolamento
Abstract: In chapter one, the design and synthesis of artificial nucleases based on the structure of (+/-)-trypargine (19) are introduced. These compounds which contain a guanidine group known to be involved in molecular recognition in biological systems could present the propensity to insert into DNA. Two new analogues containing an additional guanidinic group were prepared, since these may enhance the catalytic activity of these compounds. 1,2-Bisguanylated compound 20 was prepared in 8 steps in 37% overall yield. The analogous 1,9-bisguanylated 21 was synthesized in 13% global yield over 10 steps. Three more analogs 22-24 containing a hydroxylic side chain were prepared in good overall yields (55, 52 and 31%, respectively) from 4-aminoburitiric acid. The synthesis of three advanced intermediates 70d-72d with two guanidinic groups and one hydroxylic chain in 13 steps from tryptamine (31) in overall yields ranging from 9-14% is also disclosed. Despite all efforts, we were not able to find a condition to observe the catalytic activity for (+/-)-trypargine (19) and bisguanylated derivatives 20 and 21, although some supramolecular interaction was observed by 31P-NMR titration between 19 and the p-nitrophenylphosphate sodium salt, predominantly a 1:1 complex in solution. In chapter two, we have described the convergent synthesis of lyngbyabellin M (95) in order to elucidate its stereochemical nature. By retrosynthetic analysis, our target was divided into three main portions: two of them contained thiazole rings 101 and 106, which were prepared using traditional hetericyclic chemistry. The polyketide core was synthesized through the Masamune anti-aldol reaction, giving acid 107 in 19% overall yield over 6 steps. To complete the synthesis, the fragments 101, 106 and 107 were coupled in 49% yield over 6 steps. Thus, we confirmed that the natural product 95 has the stereochemistry (2S, 3S, 14R, 20S) proposed by Gerwick et al, as described in their work of isolation
Doutorado
Quimica Organica
Doutor em Ciências
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Papamicaël, Cyril. "Métallation régiosélective d'α- et de γ-carbolines. Application à la synthèse de molécules polycycliques." Rouen, 1997. http://www.theses.fr/1997ROUES008.
Full textAbstract:
Ce travail décrit la préparation d'alpha et de gamma carbolines possédant un groupement ortho-directeur de la réaction de métallation. Nous avons effectué l'étude de la réaction de lithiation régiosélective sur les composés ainsi préparés. Dans la série de l'alpha carboline, nous sommes parvenus à réaliser la réaction de métallation régiosélectivement en position 4 avec les groupements N,N-diisopropylcarboxamide et pivalamide. Par contre, pour les groupements N-tert-butylcarboxamide et tert-butyloxycarbonylamino, nous avons observé la réaction secondaire d'addition. Dans la série de la gamma carboline, nous avons effectué la réaction de lithiation en position 4 avec des groupements carboxamides. Quant aux groupements dérivés d'amines, nous avons constaté l'addition de l'agent métallant. Les résultats ont été corrélés avec les calculs MNDO des énergies moléculaires. Dans la série de l'alpha carboline, nous avons étudié la réaction de couplage entre un dérivé iodé obtenu grâce à la réaction de lithiation et un acide boronique aromatique. Finalement, à partir d'une orthodiamine obtenue grâce à la réaction de métallation, nous avons construit des cycles imidazoles accolés au cycle pyridinique. Ainsi, nous avons obtenu un précurseur à la synthèse de 2 produits naturels : la grossularine-1 et -2.
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Pires, Ana Paula Salum. "Estudos de farmacocinética dos alcalóides da ayahuasca." Universidade de São Paulo, 2010. http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9141/tde-21012011-162520/.
Full textAbstract:
O uso de substâncias alucinógenas há muito tempo é alvo de discussões, em virtude do grande número de adeptos que possui e das conseqüências que pode acarretar ao indivíduo e ao complexo contexto social no qual ele se enquadra na sociedade. Dentro desse panorama vem se destacando à utilização de uma bebida denominada ayahuasca, preparada pela infusão de plantas nativas da região da Bacia Amazônia, originariamente utilizada por indígenas em rituais xamânicos. A ayahuasca combina a ação alucinogênica da dimetiltriptamina (DMT), um agonista serotoninérgico de receptores 5-HT2A/2C com β-carbolinas, que são inibidoras da monoaminoxidase-A (MAO-A). Com o aumento do consumo dessa bebida em cerimônias de alguns movimentos sincréticos religiosos do Brasil como o Santo Daime e a União do Vegetal (UDV), recentemente teve seu uso para esse fim regulamentado e aprovado pela legislação brasileira. Nos últimos anos, esses grupos religiosos têm se espalhado na Europa e Estados Unidos, chamando a atenção de pesquisadores internacionais quanto aos efeitos da ayahuasca. Entretanto, relativamente poucas investigações tem sido realizadas, inclusive dos aspectos básicos como os estudos farmacocinéticos de seus princípios ativos em humanos. Da mesma forma, métodos analíticos para determinação dos principais alcalóides na bebida e em amostras biológicas também são escassos na literatura científica. No presente trabalho, será realizado um estudo farmacocinético dos alcalóides da ayahuasca. Para tanto, um método utilizando cromatografia em fase gasosa com detector de nitrogênio-fósforo (GC-NPD) para determinação simultânea de DMT e β-carbolinas em ayahuasca foi desenvolvido e validado. O método para quantificação em plasma é de fundamental importância para determinação das concentrações dos alcalóides nessa matriz e comparação dos níveis no plasma e os efeitos observados nos voluntários que ingeriram a bebida.The use of hallucinogenic substances has long been a matter of debate, due to the large number of supporters and has consequences that can result in the individual and the complex social context in which it fits into society. In this view has been increasing the use of a drink called ayahuasca, prepared by the infusion of plants native to the Amazon Basin region, originally used by indigenous people in shamanic rituals. Ayahuasca combines the action of hallucinogenic dimethyltryptamine (DMT), a serotonin receptor agonist 5-HT2A/2C with β-carbolines, which are inhibitors of monoamine oxidase A (MAO-A). With the increased consumption of this drink in ceremonies of some syncretic religious movements in Brazil and the Santo Daime and Uniao do Vegetal (UDV), recently had its use for that purpose is regulated and approved by the Brazilian legislation. In recent years, these religious groups have spread in Europe and the United States, calling the attention of international researchers on the effects of ayahuasca. However, relatively little research has been carried out, including the basics such as pharmacokinetic studies of its active compounds in humans. Similarly, analytical methods for determination of major alkaloids in drink and in biological samples are also rare in the literature. In this work, a detailed pharmacokinetic study of ayahuasca alkaloids. Therefore, a method using gas chromatography with nitrogen detector-phosphorus (GC-NPD) for the simultaneous determination of DMT and β-carbolines in ayahuasca was developed and validated. The method for quantification in plasma is of fundamental importance for determining the concentrations of alkaloids in the array and comparing the levels in plasma and the effects observed in volunteers who ingested the drink.
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Torres, Juliana Mariano. "Estudo cin?tico da atividade anticolinester?sica de derivados ?- Carbol?nicos do produto natural harmana." Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro, 2011. https://tede.ufrrj.br/jspui/handle/jspui/1144.
Full textAbstract:
Submitted by Sandra Pereira (srpereira@ufrrj.br) on 2016-08-01T17:07:57Z
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2011 - Juliana Mariano Torres.pdf: 1156662 bytes, checksum: 6ae713d0002e13c804fc2eba73bd8f5b (MD5)Made available in DSpace on 2016-08-01T17:07:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2011 - Juliana Mariano Torres.pdf: 1156662 bytes, checksum: 6ae713d0002e13c804fc2eba73bd8f5b (MD5) Previous issue date: 2011-07-22
Conselho Nacional de Desenvolvimento Cient?fico e Tecnol?gico, CNPq.
The increase in life expectancy is a worldwide occurrence that shows the relative success of public health politics, and Brazil is among the countries where people are living longer and in better physical health. But the increase in life expectancy has a negative effect: the appearance of degenerative diseases typical of old age, including several forms of dementia, like Alzheimer?s Disease (AD) that is certainly the most important. It is an irreversible and progressive disease characterized by neuronal deterioration that results in loss of cognitive functions such as memory, communication skills, judgment and reasoning. Donepezil, rivastigmine and galantamine are medicines used for the treatment of AD and act reversibly inhibiting the acetylcholinesterase (AChE). Evidences suggest that the enzyme butyrylcholinesterase (BChE), closely related to AChE, plays a significant role in AD because it is involved in neural functions such as cholinergic co-regulation and non-cholinergic neurotransmission. The aim of this research is to provide new substances with anticholinesterase action by using ?-carboline derivatives from the natural product harmane and carry out a kinetic study to determine the inhibition profile of the enzymes AChE e BChE, which could help in the discovery of new compounds which could be useful in the treatment of AD. Firstly, a screening was carried out with seven ?-carboline derivatives. In a second stage, a kinetic investigation, employing Ellman?s method, was run with these compounds and all of them presented high anticholinesterase action for both AChE and BChE. All seven derivatives presented a non-competitive reversible inhibition.
Torres, Juliana Mariano. ESTUDO CIN?TICO DA ATIVIDADE ANTICOLINESTER?SICA DE DERIVADOS -CARBOL?NICOS DO PRODUTO NATURAL HARMANA. 2011. Disserta??o (mestrado em Qu?mica Org?nica). Instituto de Ci?ncias Exatas, Departamento de Qu?mica, Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro, Serop?dica, RJ, 2011. O aumento da expectativa de vida ? um fen?meno mundial que mostra o relativo sucesso de pol?ticas de sa?de p?blica, e o Brasil se inclui entre os pa?ses em que as pessoas est?o vivendo por mais tempo e em condi??es melhores de sa?de. No entanto, o aumento da expectativa de vida tem como efeito negativo o aparecimento de doen?as degenerativas, t?picas de idades mais avan?adas, incluindo-se as v?rias formas de dem?ncia e entre estas, a mais importante ?, sem d?vida, a Doen?a de Alzheimer (DA), patologia irrevers?vel e progressiva caracterizada pela deteriora??o neuronal que resulta em perda de fun??es cognitivas, tais como mem?ria, capacidade de comunica??o, julgamento e racioc?nio. Para o tratamento da DA s?o utilizados f?rmacos como o donepezil, galantamina e rivastigmina, os quais agem inibindo revers?velmente a acetilcolinesterase (AChE). Evid?ncias sugerem que a enzima butirilcolinesterase (BChE), intimamente relacionada com a AChE, tem um papel significante na DA, uma vez que est? envolvida em fun??es neurais tais como a corregula??o da neurotransmiss?o colin?rgica e n?o-colin?rgica. Esta pesquisa pretendeu estudar novas subst?ncias com a??o anticolinester?sica utilizando derivados -carbol?nicos do produto natural harmana, bem como fazer um estudo cin?tico a fim de descobrir qual o perfil de inibi??o das enzimas AChE e BChE, a fim de buscar novos compostos que poderiam ser ?teis no tratamento dos sintomas da DA. Desta forma, foi efetuada preliminarmente uma triagem com 7 derivados -carbol?nicos e posteriormente foi realizada uma investiga??o cin?tica com estes compostos, uma vez que, todos apresentaram alta a??o anticolinester?sica tanto para AChE quanto para BChE. A cin?tica enzim?tica foi estudada segundo o m?todo de Ellman. Contudo, observou-se que todos os 7 derivados apresentaram uma inibi??o revers?vel n?o competitiva.
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LeBlanc, Gregory Andrew. "The nigrostriatal toxicity of beta-carbolines." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 1998. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk2/ftp01/MQ31222.pdf.
Full text
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Zarrinmayeh, Hamideh. "Synthesis of gbs-carbolines and their tetrahydro derivatives." Virtual Press, 1986. http://liblink.bsu.edu/uhtbin/catkey/479637.
Full textAbstract:
The synthesis of 3-carbomethoxy-1,4-dimethyl-acarboline (50a), 3-carbomethoxy-l-ethyl-4-methyl-~carboline(50b), 3-carbomethoxy-4-methyl-l-phenyl-acarboline(50c), 3-carbomethoxy-4-methyl-1-(2-pyridyl)$-carboline(50d), 3-carbomethoxy-1-(2-furyl)-4-methyl$-carboline(50f), 3-carbomethoxy-4-methyl-l-styryl-Scarboline(50g), 3-carbo-methoxy-4-methyl-1-(2-quinolyl)R-carboline(50h), 1-acethyl-3-carbomethoxy-4-methyl-SS-carboline(50i) and 3-carbomethoxy-1-(2-hydroxyphenyl)4-methyl-1-2-3-4-tetrahydro-S-carboline are described. Treatment of a-methyltryptophan methyl ester with acetaldehyde, propionaldehyde, benzaldehyde, pyridine carboxaldehyde, salicylaldehyde, furfural, cinnamaldehyde, quinolin carboxaldehyde or pyruvic aldehyde in aprotic solvents afforded the corresponding tetrahydro-S-carboline. These compounds were dehydrogenated in the presence of palladium-charcoal(10%) in refluxing xylene to give the S-carbolines. The percent yield, mp, nmr and it data are given for these compounds.In some cases it was noticed that all, or a portion of, the dehydrogenation reaction leading to the a-carboline occurs during the cyclization (50i). In addition, the stereoselective preparation of the starting material, S-methyltryptophan methyl esters, in a good yield is described.
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MEURILLON, KLEINBAUER SYLVIE. "Mise au point d'une méthode de dosage de quatre cabolines : étude des conditions de leur formation au cours des traitements thermiques du tryptophane et des proteines." Caen, 1991. http://www.theses.fr/1991CAEN2041.
Full textAbstract:
Le dosage des beta carbolines harmane et norharmane est realise par chromatographie liquide a haute performance (c. L. H. P. ) avec detection fluorimetrique. Le dosage des gamma carbolines trp-p-1 et trp-p-2 est realise par la meme voie apres separation en chromatographie sur couche mince des beta carbolines. La limite de detection est de 0,5 ppm pour harmane et norharmane et de 10 ppm pour trp-p-1 et trp-p-2. Des ajouts doses de norharmane, harmane, trp-p-1 et trp-p-2 introduits dans des pyrolysats de tryptophane sont recuperes avec des rendements qui sont respectivement 98; 104; 55,7 et 57,4 pour cent. La cinetique de formation des carbolines et leurs rendements ont ete etudies par la pyrolyse du dl-tryptophane: les beta carbolines sont produites a des temperatures inferieures a 250c avec un maximum a 450c pour norharmane et 550c pour harmane. De meme les gamma carbolines ont une formation optimale entre 450c et 550c, mais leur presence n'a pu etre observee qu'a partir de 350c. La formation de trp-p-2 est hautement correlee a celle de norharmane. L'etude de la formation des beta carbolines au cours du chauffage des proteines a 450c fait apparaitre que le rendement en carbolines calcule par gramme de tryptophane varie d'une proteine a l'autre. La comparaison du mode de pyrolyse en ampoules ouvertes ou scellees revele des differences suivant la nature du produit chauffe. Dans le cas d'alpha lactalbumine, le traitement en ampoule scellee agit defavorablement sur la formation de norharmane seulement, tandis que dans le cas du tryptophane, ce meme traitement favorise la formation des deux carbolines. La plus grande fraction des molecules formees est presente dans la partie volatile
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Potier, Marie-Claude. "Heterogeneite des recepteurs des benzodiazepines : etudes biochimiques et pharmacologiques." Paris 6, 1988. http://www.theses.fr/1988PA066488.
Full textAbstract:
Etude de molecules "hybrides" benzodiazepine-beta-carboline concues d'apres les modeles theoriques postulant l'existence de sites de liaison differents pour les benzodiazepines et les beta-carbolines sur un meme recepteur. Seules les molecules hybrides ayant a la fois les elements finis structuraux necessaires a la liaison des benzodiazepines et de beta-carbolines se lient aux recepteurs des benzodiazepines avec une forte affinite
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Lacotte, Pierre. "Synthèse et évaluation d'inhibiteurs du transport de l'iode dans la thyroïde." Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00923159.
Full textAbstract:
L'objectif de ces travaux est de découvrir et de valoriser des petites molécules organiques inhibant l'influx de l'iode dans les cellules thyroïdiennes. Ces composés présentent en effet un double intérêt : à court terme, ils peuvent être dérivés en biosondes afin de mieux caractériser les protéines impliquées dans les mécanismes de transport d'iode par génétique chimique directe. A plus long terme, ces inhibiteurs représentent des candidats-médicaments potentiels pour le traitement de pathologies thyroïdiennes et/ou pour la protection de populations exposées aux radioisotopes de l'iode. Pour chacune des deux familles d'inhibiteurs considérées, nous avons donc tout d'abord synthétisé une chimiothèque d'une centaine d'analogues ; puis ces derniers ont été évalués biologiquement afin de fournir un ensemble de relations structure-activité. Par ailleurs, la configuration absolue des centres stéréogènes nécessaire à l'activité biologique a été déterminée : dans chacun des cas, une stéréochimie particulière est responsable du pouvoir inhibiteur des composés. A partir de ces informations, une dizaine d'analogues " de seconde génération " a été synthétisée dans chaque famille, en combinant plusieurs modifications structurales contribuant à l'activité biologique. Après évaluation biologique, neuf d'entre eux possèdent des IC50 < 6 nM et des propriétés physico-chimiques satisfaisantes pour des candidats-médicaments. Enfin, dans chaque famille, une biosonde photoactivable biotinylée a été synthétisée et utilisée en photomarquage d'affinité. Plusieurs protéines marquées spécifiquement ont été repérées, qui correspondraient à des protéines-cibles de chacun des inhibiteurs et dont l'identification reste à achever.
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Kamlah, Alexandra [Verfasser]. "Entwicklung neuer Synthesewege zu beta-Carbolinen / Alexandra Kamlah." München : Verlag Dr. Hut, 2019. http://d-nb.info/1186453222/34.
Full text
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Östergren, Anna. "Selective Retention of β-Carbolines and 7,12-Dimethylbenz[a]anthracene in the Brain : Role of Neuromelanin and Cytochrome P450 for Toxicity." Doctoral thesis, Uppsala universitet, Institutionen för farmaceutisk biovetenskap, 2005. http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:uu:diva-5941.
Full textAbstract:
The ß-carbolines norharman and harman structurally resemble the synthetic compound 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) that is known for its ability to damage neuromelanin-containing dopaminergic neurons of the substantia nigra and thereby induce parkinsonism. MPTP is, however, not normally present in the environment whereas the ß-carbolines are present in cooked food and tobacco smoke. In this thesis it was demonstrated that norharman and harman had affinity to melanin and were retained in neuromelanin-containing neurons of frogs up to 30 days post-injection (the longest survival time examined). It was also demonstrated that norharman induced neurodegeneration, activation of glia cells and motor impairment in mice. Furthermore, this compound induced ER stress and cell death in PC12 cells. An in vitro model of dopamine melanin-loaded PC12 cells was developed in order to study the effect of melanin on norharman-induced toxicity. In this model, melanin seemed to attenuate toxicity induced by low concentrations of norharman. After exposure to the highest concentration of norharman, melanin clusters were disaggregated and there was an increased expression of stress proteins and caspases-3, known to be involved in apoptosis. The polycyclic aromatic hydrocarbon, 7,12-dimethylbenz[a]anthracene was demonstrated to have a CYP1A1-dependent localization in endothelial cells in the choroid plexus, in the veins in the leptomeninges and in the cerebral veins of mice pre-treated with CYP1-inducers. These results demonstrate that the distribution of environmental compounds could be influenced by the presence of neuromelanin and expression of CYP enzymes in the brain and that norharman may induce neurotoxic effects in vivo and in vitro.
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Wurzlbauer, Anne. "Neue Kinaseinhibitoren vom β- und γ-Carbolin-Typ." Diss., Ludwig-Maximilians-Universität München, 2013. http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:19-164692.
Full text
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Pinet, Sandra. "Etude de voies d'accès aux ecteinascidines." Université Joseph Fourier (Grenoble), 1999. http://www.theses.fr/1999GRE10237.
Full textAbstract:
Les ecteinascidines, substances extraites du tunicier ecteinascidia turbinata presentent des activites biologiques interessantes aussi bien in vitro qu'in vivo. La premiere synthese de l'ecteinascidine 743, a ete realisee, dans une optique exploratoire, en 1996 par corey et coll. Ces molecules sont formees de deux fragments tetrahydroisoquinoleiques (sous-unites a et b) relies a un troisiemes fragment (sous-unite c) par une lactone soufree a dix chainons comportant un motif spiro. La sous-unite c peut etre de type tetrahydroisoquinoleine, tetra, hydrocarboline ou amino. Nous avons envisage differentes strategies de synthese, impliquant la preparation d'acides amines non proteiques. Pour acceder aux sous-unites c, trois strategies ont ete etudiees : - l'addition d'ions cyanure sur des doubles liaisons c = n de 3,4-dihydro-isoquinoleines diversement activees, suivie d'une transformation du nitrile en carbonyle. - la degradation oxydative de doubles liaisons de 4-isoxazolines synthetisees par cycloadditions 1,3-dipolaires. - l'obtention d'amino-acides par reaction de pictet-spengler. Cette methode a conduit aux cibles de facon racemique. L'ensemble des sous-unites a et b peut etre obtenu par addition d'un organometallique aromatique, synthetise a partir du sesamol, sur une molecule tricyclique. Le tricycle peut etre obtenu a partir d'un acide amine aromatique. Ce dernier a ete prepare diastereoselectivement, par addition d'un enolate d'imidazolidinone sur un benzaldehyde substitue, derive de la vanilline. D'abord, nous avons tente de preparer le tricycle par addition 1,4 intramoleculaire de l'amine sur une lactone , insaturee aromatique. Nous n'avons pu mener a terme cette etude (difficultes pour preparer la lactone). Nous avons oriente ensuite nos recherches vers une reaction de pictet-spengler intramoleculaire pour controler la regiochimie de la cyclisation. Celle-ci implique, au prealable, l'esterification du phenol de l'acide amine aromatique par la serine, puis l'oxydation de l'hydroxy en aldehyde. L'esterification a ete realisee avec succes. Enfin il apparait qu'une reaction de pictet-spengler intermoleculaire, en presence de zncl 2, peut etre regioselective. Cette reaction a conduit a un analogue de la sous unite a.
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Strödke, Benjamin. "Carbazol- und ß-Carbolin-Derivate als neuartige Kinase-Inhibitoren." Diss., lmu, 2008. http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:19-86055.
Full text
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Strödke, Benjamin. "Carbazol- und b-Carbolin-Derivate als neuartige Kinase-Inhibitoren." München Verl. Dr. Hut, 2008. http://d-nb.info/989216705/04.
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Wurzlbauer, Anne [Verfasser]. "Neue Kinaseinhibitoren vom β- und γ-Carbolin-Typ / Anne Wurzlbauer." München : Verlag Dr. Hut, 2014. http://d-nb.info/1047995220/34.
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Kamlah, Alexandra [Verfasser], and Franz [Akademischer Betreuer] Bracher. "Entwicklung neuer Synthesewege zu β-Carbolinen / Alexandra Kamlah ; Betreuer: Franz Bracher." München : Universitätsbibliothek der Ludwig-Maximilians-Universität, 2018. http://d-nb.info/1185394079/34.
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Baron, Marc. "Développement de nouvelles méthodologies pour la synthèse de spirotétrahydro-β-carbolines." Phd thesis, Université Claude Bernard - Lyon I, 2014. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00985371.
Full textAbstract:
Ces travaux ont consisté à optimiser une voie de synthèse des spirotétrahydro-β-carbolines. Une stratégie en trois étapes à partir du 3-(2-nitrovinyl)indole a été élaborée avec la séquence linéaire suivante : addition de Michael, réduction de la fonction nitro en amine et cyclisation de Pictet-Spengler. L'addition de Michael a été développée sans protection préalable de l'indole sous activation ultrasons. La réduction de la fonction nitro en amine a été menée en présence d'hypophosphites. Au cours de cette étude, la désoxygénation des cétones aromatiques a été identifiée comme réaction secondaire de la réduction et a fait l'objet d'un développement approfondi. Une nouvelle voie d'accès à des isatines fonctionnalisées en position C-5 par substitution des sels de diazonium a été mise au point notamment par la réaction de Heck-Matsuda qui a fait l'objet d'une étude plus complète. La réaction finale de Pictet-Spengler entre tryptamines et isatines aboutit aux spiroindolones. Finalement, l'activité biologique des dérivés spirotétrahydro-β-carbolines synthétisés a été évaluée et l'un d'entre eux a montré une très bonne activité envers le Plasmodium falciparum
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Béghyn, Terence. "Activité antiplasmodiale de nouvelles tétrahydro-β-carbolines chirales : découverte et optimisation." Lille 2, 2006. http://www.theses.fr/2006LIL2S044.
Full textAbstract:
Chaque année, des millions de personnes sont infectées par Plasmodium, le parasite responsable du Paludisme. Les résistances nombreuses aux antipaludiques classiques ont créé un réel besoin de nouveaux traitements. Il est aujourd'hui essentiel de découvrir des molécules actives sur de nouvelles cibles antiparasitaires. Nous avons utilisé une stratégie peu courante consistant à s'inspirer de toutes les connaissances acquises sur une cible humaine pour concevoir des composés actifs sur une cible orthologue plasmodiale. Les phosphodiestérase (PDE) sont des enzymes responsables de l'hydrolyse des nucléotides cycliques AMPc et GMPc, seconds messagers impliqués dans l'homéostasie cellulaire. Ces enzymes sont exprimées chez tous les mammifères, mais aussi chez des organismes inférieurs comme Plasmodium. Nous avons conçu et synthétisé des inhibiteurs de phosphodiestérase dérivés du tadalafil, médicament inhibiteur de la PDE5 humaine, possédant un noyau tétrahydro--carboline. Nous avons évalué leur activité antiplasmodiale et avons identifié des composés actifs in vitro et in vivo sur le parasite. Une étape d'optimisation des composés a été entreprise pour répondre aux exigences scientifiques et techniques d'un projet de développement d'un médicament antiparasitaire.
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Gremmen, Christiaan. "Synthesis of dimeric tetrahydro-[beta]-carbolines as bivalent receptor ligands an asymmetric N-sulfinyl Pictet-Spengler approach /." [S.l. : Amsterdam : s.n.] ; Universiteit van Amsterdam [Host], 2002. http://dare.uva.nl/document/65786.
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Mousa, Souad Abd. "Photochemistry of β-carbolines and azine dyes in solution and colloidal systems." Thesis, Swansea University, 2012. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.678433.
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Motatu, Iulia-Alexandra. "Synthèse et évaluation des propriétés anticancéreuses de nouveaux dérivés de tétrahydro gbs carbolines." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2015. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/209137.
Full textAbstract:
ResuméLe cancer reste une maladie grave car il représente une des causes principales de décès dans les pays développés. Plus d'un tiers de cancers solides réagi très faiblement à la chimiothérapie conventionnelle et/ou développe rapidement une résistance au traitement. Des thérapies ciblées, utilisées en association avec les traitements conventionnels, pourraient augmenter la survie des patients. C’est dans le cadre des thérapies ciblées que ce travail de thèse s’inscrit.
Nous nous sommes intéressés à synthétiser de nouvelles molécules qui pourraient être efficaces contre les cancers résistants à l'apoptose et donc aux traitements conventionnels. La principale cible de notre projet était la kinase DYRK1A, qui a été décrite comme étant impliquée dans la prolifération cellulaire et la résistance à l'apoptose. Dans ce but, une série de nouvelles molécules, principalement des dérivés de la tétrahydro-β-carboline, a été synthétisée et leurs propriétés antitumorales ont été caractérisées in vitro. En effet, ces structures ressemblent à celle de l’harmicine, un alcaloïde apparenté à l’harmine, l’inhibiteur de DYRK1A le plus sélectif et le plus puissant connu à ce jour.
Une méthodologie "one-pot" très efficace, développée au Laboratoire de Chimie Organique (ULB), a été utilisée pour obtenir les squelettes de type tétrahydro-β-carboline. Le deuxième chapitre de cette thèse détaille cette méthodologie et décrit la librairie de 47 dérivés qui ont été synthétisés.
Un second objectif de ce travail était de développer une version énantiosélective de cette méthodologie afin de la rendre encore plus intéressante. Cette partie, décrite dans le troisième chapitre, a été réalisée avec succès en collaboration avec l’Unité de Recherche en Chimie Organique et Macromoléculaire de l'Université du Havre (Le Havre, France). Les expériences que nous avons réalisées ont permis, non seulement d'obtenir le composé le plus actif avec un bon excès énantiomérique, mais également de mieux comprendre les aspects mécanistiques qui constituent la base de l'énantiosélectivité.
L'évaluation des propriétés anticancereuses des composés synthétisés est ensuite détaillée dans le quatrième chapitre. Les analyses toxicologiques et pharmacologiques ont montré que trois molécules présentent une bonne activité antitumorale in vitro avec une sélectivité prometteuse entre les cellules cancéreuses et les cellules normales. D’une manière inattendue, les tests biologiques plus poussés, que nous avons réalisés, ont suggéré que ces molécules n'agissent pas comme des inhibiteurs de kinases. Elles interfèrent en fait sur la prolifération cellulaire, en ciblant des facteurs de transcription spécifiques, par des mécanismes qui doivent encore être élucidés. Ces expériences biologiques ont été réalisées en collaboration avec le Laboratoire de Toxicologie et Cancérologie Expérimentale (ULB).
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Summary
Cancer is a devastating disease which remains one of the major causes of death in developed countries. More than one third of adult solid cancers respond very poorly to chemotherapy and/or rapidly develop resistance to treatment. Targeted therapies, used in combination with conventional treatments could be used to increase the survival of cancer patients.
In this work we were interested in developing new molecules related to the targeted therapy concept that could be effective against cancer types that are resistant to apoptosis and thereby to conventional treatments. The leading target of our project was the DYRK1A kinase, which was described as being involved in cell proliferation and resistance to apoptosis. For this purpose, a series of new molecules, mainly tetrahydro β carboline derivatives, has been synthesized and their antitumoral properties were characterized in vitro. Indeed these structures resemble harmicine, an alkaloid similar to harmine, the most selective and potent DYRK1A inhibitor known to date.
An efficient “one-pot” methodology, developed in the Laboratoire de Chimie Organique (ULB) was used to obtain the tetrahydro β carboline scaffolds. Chapter II of this work describes the use of this methodology for the synthesis of a library of 47 derivatives.
A second goal of this work was to further improve this methodology by developing an enantioselective version. This part, described in chapter III, was carried out successfully in collaboration with the Research Unit in Macromolecular and Organic Chemistry of Université du Havre (Le Havre, France). The experiments we have performed enabled us not only to obtain the most active compound with a good enantiomeric excess, but also to gain insight of the mechanism responsible for the enantioselectivity.
The fourth chapter details the evaluation of the anti cancer properties of the synthesised compounds. The pharmacological and toxicological analyses showed that 3 molecules display actual anti-tumor activity in vitro with a promising selectivity between cancerous and normal cells. Surprisingly, further biological assays we have performed suggested that these molecules do not act as kinase inhibitors but influence cell proliferation through the targeting of specific transcription factors by mechanisms that remain to be deciphered. The biological experiments were performed in collaboration with the Cancerology and Experimental Toxicology Laboratory (ULB).
Doctorat en Sciences
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