Dissertations / Theses: 'Cardiomyopathie dilatée'

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Labban, Nouhad. "Electrocardiographie de moyennage haute amplification : intérêt pronostique dans les cardiomyopathies dilatées : à propos de 60 observations." Lille 2, 1988. http://www.theses.fr/1988LIL2M061.

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Wehbe, Michel. "Etude de l’activité de réplication des formes de Coxsackievirus B3 complètes et tronquées dans la région 5’non codante dans un modèle de cardiomyocytes humains primaires en culture." Thesis, Reims, 2016. http://www.theses.fr/2016REIMS042.

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Abstract:

Les Entérovirus humains du groupe B (EV-B) et plus spécifiquement les virus Coxsackie B sont considérés comme une cause majeure des myocardites infectieuses aigues et chroniques dont 10% peuvent évoluer vers la cardiomyopathie dilatée (CMD). Les mécanismes moléculaires viraux impliqués dans la progression de la myocardite aiguë vers le stade de la CMD ne sont pas élucidés.L’analyse par séquençage NGS a montré chez 8 (33%) des 24 patients atteints de CMD inexpliquée l’existence de populations majoritaires tronquées de 19 à 50 nucléotides associées à des formes virales minoritaires complètes. La proportion de populations tronquées s’est révélée négativement corrélée au ratio ARN+/ARN- et à la charge virale. Des études immuno-histologiques et par hybridation in situ des tissus cardiaques ont montré que le clivage de la dystrophine était uniquement retrouvé dans les cardiomyocytes infectés par les EV-B. Pour étudier les activités de réplication des populations d’EV-B persistants, un réplicon (CVB3-emGFP) a été généré à partir d’une souche cardiotrope (CV-B3/28). La transfection d’ARN de synthèse complets et tronqués (d50) dans des cultures de cardiomyocytes humains primaires a mis en évidence des mécanismes de recombinaison et/ou de trans-complémentation entre ces 2 formes virales induisant de faibles activités de réplication.Nos résultats démontrent l’existence de mécanismes de coopération moléculaire entre des populations d’EV-B tronquées et complètes qui pourraient expliquer la mise en place du mécanisme de persistance virale observée au cours de la phase clinique de CMD. Ces résultats pourraient contribuer au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour prévenir et traiter les infections cardiaques à EV-B
Enteroviruses group B (EV-B) and more specifically Coxsackievirus B are recognized as major causes of acute and chronic infectious myocarditis, which 10% may progress towards dilated cardiomyopathy (DCM). Viral molecular mechanisms involved in the progression from acute myocarditis to the clinical stage of DCM remain unknown.Deep sequencing analysis showed in 8 (33%) of 24 unexplained DCM patients the existence of major CVB3 populations with deletions of 19 to 50 nucleotides associated with a minority of complete viral forms. The proportion of deleted viral populations was negatively correlated with RNA+/RNA- ratio and the viral load levels. Immuno-histological and in situ hybridization assays of DCM cardiac tissues demonstrated that the cleavage of dystrophin was found only in cardiomyocytes infected with EV-B. To study the replication activities of persistent EV-B populations, a replicon (CVB3-emGFP) was generated from a cardiotropic strain (CV-B3/28). Transfection of synthesized complete and truncated (d50) viral RNAs in primary human cardiomyocytes cultures revealed mechanisms of recombination and / or trans-complementation between these two viral forms inducing low replication activities.In conclusions, our original results demonstrated the existence of new molecular mechanisms of cooperation between EV-B deleted and complete viral populations that could explain the development of a viral persistence mechanism observed during the clinical phase of DCM. These findings may contribute to the development of new therapeutic strategies to prevent and treat persistent heart EV-B infections

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Bouin, Alexis. "Etude des caractères génétiques des Entérovirus persistants dans les tissus cardiaques de sujets atteints de cardiomyopathie dilatée idiopathique." Thesis, Reims, 2015. http://www.theses.fr/2015REIMS015.

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Abstract:

Les Entérovirus, et notamment les coxsackievirus B (CV-B), sont une cause commune de myocardite. Cette maladie peut évoluer vers une myocardite chronique jusqu’au stade de cardiomyopathie dilatée (CMD). Le mécanisme moléculaire permettant le passage de l’infection aigue à l’infection persistante dans le tissu cardiaque humain reste méconnu. Pour étudier les activités de réplication des CV-B persistant, un réplicon a été généré à partir d’une souche cardiotrope. Il a permis de caractériser les activités de réplication de CV-B persistant dans des cellules cardiaques humaines. Une analyse par séquençage à moyen débit a permis de mettre en évidence la sélection de variants tronqués dans le cœur pouvant expliquer la progression de la myocardite virale vers la CMD. De plus, l’existence de populations majoritaires tronquées de 19 à 50 nucléotides associées à des formes virales minoritaires complètes a été mise en évidence chez 8 patients atteints de CMD. La proportion de populations tronquées s’est révélée négativement corrélée au ratio ARN+/ARN- et à la charge virale (R2=0,748; P=0,016; R2= 0,36, P=0,038, respectivement). Des études immuno-histologiques et par hybridation in situ des tissus cardiaques ont montrées que le clivage de la dystrophine était uniquement retrouvé dans les cardiomyocytes infectés par les CV-B. La transfection d’ARN de synthèse complets et tronqués dans des cultures de cardiomyocytes humains primaires a mis en évidence une trans-complémentation entre les 2 formes virales induisant de faibles activités de réplication. Nos résultats démontre l’existence d’un nouveau mécanisme moléculaire de coopération entre des populations persistantes d’entérovirus B tronquées et complètes qui contribue à la physiopathologie de la CMD
Enteroviruses, especially group B coxsackieviruses (CV-B) are considered to be a common cause of acute human myocarditis, a disease that is a precursor of chronic myocarditis cases as well as dilated cardiomyopathy (DCM). The molecular mechanisms related to the switch from the acute to the CV-B chronic persistent infection in human cardiac tissues are still unknown. To study the replication activities of CV-B a replicon from a cardiotropic prototype strain was generated and was used to study persistent CV-B replication activities into human cardiac cells. Using NGS analyses, our results evidenced that the molecular selection of TD viral forms in heart could explain pathophysiological progression from acute viral myocarditis to DCM. Moreover, we demonstrated in 8 end-stage DCM patients the existence of CV-B major populations characterized by 5’NTR deletions ranging from 19 to 50 nucleotides that were associated with minor full-length viral forms. The amounts of persistent deleted populations appeared to be negatively correlated to RNA(+)/RNA(-) minus ratio and viral load values (R2=0.748; P=0.016; R2= 0.36, P=0.038, respectively). In situ hybridization and immunohistological assays in cardiac tissues demonstrated that the dystrophin disruption was only present in EV-B infected cardiomyocytes. Transfection of deleted and full-length RNA-populations in cultured primary human cardiomyocytes evidenced a trans-acting genomic complementation system between the two viral forms resulting in low viral replication activities. Our findings suggest a new molecular mechanism through which persistent low replicative EV-B deleted and full-length collaborative populations contribute to the pathogenesis of idiopathic DCM cases

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Tannous, Cynthia. "Rôle de la nicotinamide riboside kinase 2 dans le remodelage cardiaque pathologique." Thesis, Paris 6, 2017. http://www.theses.fr/2017PA066107/document.

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Abstract:

La cardiomyopathie dilatée (CMD) est caractérisée par une fraction d’éjection (FE) réduite, une fonction systolique altérée, une désorganisation de la matrice extracellulaire et des défauts métaboliques. Dans différents modèles de CMD, le niveau d’expression de la nicotinamide riboside kinase 2 (Nmrk2) impliquée dans la synthèse du NAD, un coenzyme majeur du métabolisme énergétique et une molécule de signalisation, est augmenté. NMRK2 est identique à « Muscle Integrin Binding Protein » se liant à l’hétérodimère intégrine β1/α7. Le rôle de Nmrk2 dans le cœur n’est pas connu. Les souris Nmrk2-KO jeunes développent une réponse hypertrophique concentrique normale en réponse à l’angiotensine II et à la constriction aortique. Les échocardiographies jusque 8 semaines post-TAC et au cours du vieillissement à l’état basal, montrent une diminution plus sévère de la FE et un développement de CMD. Les RT-QPCR montrent une augmentation du niveau d’expression de l’isoforme lente β de myosine. NMRK2 n’est pas requise pour maintenir le taux de NAD dans le cœur en réponse aux traitements pro-hypertrophiques et à un âge jeune. Par contre, au cours du vieillissement, les niveaux d’expression de Nmrk1 et Nampt sont diminués et à 24 mois, le NAD myocardique est réduit de 50% chez les souris Nmrk2-KO. A ce même âge, le complexe α7β1 est réduit. Les analyses histologiques montrent un défaut du dépôt de la laminine, la présence d’une fibrose et un élargissement de l’espace intercellulaire chez le mutant Nmrk2-KO. NMRK2 est requise pour préserver la fonction et la structure cardiaque et l’homéostasie du NAD à un âge avancé. Des composants moléculaires modulant sa voie pourraient être une option thérapeutique
Dilated cardiomyopathy (DCM) is a severe heart disease characterized by reduced ejection fraction, altered systolic function, extracellular matrix disorganization and metabolic defects. In different mice models of DCM, the expression of the nicotinamide riboside kinase 2 (Nmrk2) implicated in the synthesis of NAD, a major coenzyme in energy metabolism and a signaling molecule, is increased. NMRK2 is similar to the muscle integrin binding protein (MIBP) that binds to the integrin α7β1 heterodimer. The role of Nmrk2 in the heart is unknown. Young Nmrk2-KO mice develop a normal cardiac hypertrophic response to angiotensin-II exposure and transverse aorta constriction (TAC) but follow-up echocardiography until 8 weeks post-TAC and during aging from 5 to 24 months revealed a more severe decrease in the EF and the development of a DCM phenotype. RT-qPCR analysis of cardiac mRNAs showed an increase in the slow, cardiac, β myosin heavy chain isoform starting at 12 months. NMRK2 was not essential to maintain myocardial NAD levels in response to pro-hypertrophic treatments and in young adults. However Nmrk1 and Nampt expression level declined strongly with aging and Nmrk2-KO mice displayed a 50% reduction in myocardial NAD levels at 24 months. The α7β1 integrin complex was repressed at this age. Immunofluorescent analyses and electron microscopy revealed a defect in laminin deposition and enlarged intercellular space in the Nmrk2-KO heart. The Nmrk2 gene is required to preserve cardiac function and structure during aging and becomes indispensable for maintaining NAD at late age. Molecular characterization of compounds modulating this pathway could give future therapeutic prospect

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Korniat, Agathe. "Etude fonctionnelle des variants moléculaires du gène BAG3 associés à la cardiomyopathie dilatée humaine." Thesis, Paris 6, 2015. http://www.theses.fr/2015PA066716.

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Abstract:

Le gène BAG3 a été identifié comme étant un nouveau gène responsable de cardiomyopathie dilatée (CMD), première cause d'insuffisance cardiaque (IC). La protéine BAG3 est une co-chaperonne qui participe au contrôle de l'homéostasie protéique via son rôle dans l'autophagie, protégeant ainsi les cellules contre la protéotoxicité induite par les protéines dégradées ou mal repliées. L'hypothèse qu'une inactivation de la voie autophagique contrôlée par BAG3 induirait une protéotoxicité cardiomyocytaire à l'origine de la CMD apparait particulièrement attractive et constitue l'hypothèse centrale de ce travail. Nos résultats indiquent que les mutations de BAG3 abolissent l'interaction avec la chaperonne HSP70, une protéine centrale du contrôle qualité des protéines. Nous avons observé une cytotoxicité des mutants BAG3, une altération de la fonction chaperonne HSP70-dépendante et une absence de réponse autophagique en condition de stress (jeun, choc thermique, expression d'une protéine pro-agrégante). In vivo (modèle poisson-zèbre) l'extinction de l'expression de BAG3 ou la surexpression des mutants conduisent à l'apparition d'un phénotype d'insuffisance cardiaque (¿dème péricardique) chez les embryons injectés. Par édition génomique, nous développons également un modèle de cardiomyocytes dérivés de cellules iPS porteurs ou non de la mutation afin d'explorer plus en avant la fonction contractile de ces cellules. Nos résultats confirment donc le rôle de BAG3 dans la CMD et indiquent que l'altération de la fonction protéostasique serait à l'origine de la maladie. Cette nouvelle voie physiopathologique dans la CMD pourrait s'avérer être, plus généralement, une voie centrale dans l'IC
The BAG3 gene was identified as a novel gene responsible for dilated cardiomyopathy (DCM), a major cause of heart failure (HF). The BAG3 protein is a co-chaperone that participates in the control of protein homeostasis via its role in autophagy, protecting cells against the proteotoxicity induced by degraded or misfolded proteins. The hypothesis that inactivation of the autophagic pathway controlled by BAG3 would induce cardiomyocyte proteotoxicity behind the CMD appears particularly attractive and is the central hypothesis of this work. Our results indicate that BAG3 mutations abolish the interaction with the chaperone HSP70, a central actor of the protein quality control. We observed cytotoxicity of BAG3 mutants, an impaired HSP70-dependent chaperone function and absence of autophagic response under stress conditions (starvation, heat shock, expression of a pro-aggregating protein). In vivo (zebrafish model) the extinction of BAG3 expression or mutants overexpression lead to the occurrence of a heart failure phenotype (pericardial edema) in injected embryos. Through genomic edition, we also develop a model of iPS-derived cardiomyocytes carrying or not the mutation in order to further explore the contractile function of these cells. Our results confirm the role of BAG3 in DCM and indicate that the alteration of the proteostasis function is the cause of the disease. This new pathophysiological pathway in DCM may prove to be more generally, a central line in the IC

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Popek, Aude. "Caractérisation d'un modèle de souris transgénique de cardiomyopathie dilatée." Master's thesis, Université Laval, 2018. http://hdl.handle.net/20.500.11794/28380.

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Abstract:

La cardiomyopathie dilatée est une pathologie affectant la structure du myocarde menant, à terme, à une défaillance cardiaque. Elle constitue la troisième cause la plus importante de défaillance cardiaque. De nombreuses pathologies cardiaques, dont la cardiomyopathie dilatée, résultent de mutations sur le canal sodique voltage-dépendant Nav1.5, responsable de la phase de dépolarisation des potentiels d’action et donc de la contraction. La mutation R219H, sur ce canal, engendre un courant de protons en phase d’hyperpolarisation nommé « courant oméga ». Celui-ci provoquerait une augmentation de la concentration intracellulaire en sodium et en calcium via l’échangeur sodium-calcium à l’origine du remodelage du myocarde dans la cardiomyopathie dilatée. Objectif : La mutation R219H fut détectée chez un patient souffrant de cardiomyopathie dilatée et d’arythmie. Les travaux présentés dans ce mémoire consistèrent à déterminer si le modèle de souris R219H présentait un phénotype cardiaque similaire. Méthode : Une évaluation structurelle des coeurs a été effectuée au moyen de coupes histologiques. La technique de patch clamp servit à caractériser la biophysique de Nav1.5 et à enregistrer le courant oméga. Résultats : Les coupes histologiques permirent de mettre en évidence des dysfonctions structurelles chez les souris hétérozygotes et homozygotes ainsi qu’une désorganisation importante de la structure cellulaire. Les enregistrements d’électrophysiologie montrèrent une activation du canal plus précoce chez les souris hétérozygotes et homozygotes. Une diminution de l’amplitude des potentiels d’action et de la vitesse de conduction fut aussi observée. La présence d’un courant oméga chez les souris portant la mutation fut également confirmée. Les résultats obtenus semblent indiquer que la mutation R219H soit à l’origine du développement de la pathologie, bien que le mécanisme moléculaire sous-jacent reste à déterminer.
Dilated cardiomyopathy is a structural cardiac disorder leading to heart failure. It is the third most common cause of heart failure. Several cardiac pathologies, including dilated cardiomyopathy, result from mutations on the gene encoding the voltage-dependent sodium channel Nav1.5 which is responsible for the upstroke of the action potential and therefore for contraction. The mutation R219H on this channel drives a gating pore current of protons in hyperpolarizing condition called “omega current”. This current ought to induce a rise of the intracellular concentration of sodium and calcium through the sodium-calcium exchanger that might cause the structural remodelling developing in dilated cardiomyopathy. Objective: The mutation R219H has been identified in a patient with a mixed dilated cardiomyopathy and arrhythmia phenotype. In the present study, investigation of heart phenotype and electrophysiology of transgenic R219H mice model was conducted. Method: Histological analysis was used to examine cell structure and tissues. The biophysical properties of the Nav1.5 channel were characterized by means of the patch clamp technique. Results: Histological analysis disclosed structural dysfunctions and loss of structural organization in myocardial cells in both heterozygous and homozygous mice. Finally, a shift of activation in heterozygous and homozygous mice were observed in electrophysiological recordings. A decline of action potential amplitude and conduction velocity was also observed in homozygous mice. The presence of the omega current was confirmed in mice carrying the mutation. Those results suggest that R219H could cause the pathology even if the precise molecular mechanism is not unravelled yet.

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Sylvius, Nicolas. "Recherche de gènes morbides impliqués dans la cardiomyopathie dilatée." Paris 7, 2002. http://www.theses.fr/2002PA077179.

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Korniat, Agathe. "Étude fonctionnelle des variants moléculaires du gène BAG3 associés à la cardiomyopathie dilatée humaine." Electronic Thesis or Diss., Paris 6, 2015. http://www.theses.fr/2015PA066716.

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Abstract:

Le gène BAG3 a été identifié comme étant un nouveau gène responsable de cardiomyopathie dilatée (CMD), première cause d'insuffisance cardiaque (IC). La protéine BAG3 est une co-chaperonne qui participe au contrôle de l'homéostasie protéique via son rôle dans l'autophagie, protégeant ainsi les cellules contre la protéotoxicité induite par les protéines dégradées ou mal repliées. L'hypothèse qu'une inactivation de la voie autophagique contrôlée par BAG3 induirait une protéotoxicité cardiomyocytaire à l'origine de la CMD apparait particulièrement attractive et constitue l'hypothèse centrale de ce travail. Nos résultats indiquent que les mutations de BAG3 abolissent l'interaction avec la chaperonne HSP70, une protéine centrale du contrôle qualité des protéines. Nous avons observé une cytotoxicité des mutants BAG3, une altération de la fonction chaperonne HSP70-dépendante et une absence de réponse autophagique en condition de stress (jeun, choc thermique, expression d'une protéine pro-agrégante). In vivo (modèle poisson-zèbre) l'extinction de l'expression de BAG3 ou la surexpression des mutants conduisent à l'apparition d'un phénotype d'insuffisance cardiaque (¿dème péricardique) chez les embryons injectés. Par édition génomique, nous développons également un modèle de cardiomyocytes dérivés de cellules iPS porteurs ou non de la mutation afin d'explorer plus en avant la fonction contractile de ces cellules. Nos résultats confirment donc le rôle de BAG3 dans la CMD et indiquent que l'altération de la fonction protéostasique serait à l'origine de la maladie. Cette nouvelle voie physiopathologique dans la CMD pourrait s'avérer être, plus généralement, une voie centrale dans l'IC
The BAG3 gene was identified as a novel gene responsible for dilated cardiomyopathy (DCM), a major cause of heart failure (HF). The BAG3 protein is a co-chaperone that participates in the control of protein homeostasis via its role in autophagy, protecting cells against the proteotoxicity induced by degraded or misfolded proteins. The hypothesis that inactivation of the autophagic pathway controlled by BAG3 would induce cardiomyocyte proteotoxicity behind the CMD appears particularly attractive and is the central hypothesis of this work. Our results indicate that BAG3 mutations abolish the interaction with the chaperone HSP70, a central actor of the protein quality control. We observed cytotoxicity of BAG3 mutants, an impaired HSP70-dependent chaperone function and absence of autophagic response under stress conditions (starvation, heat shock, expression of a pro-aggregating protein). In vivo (zebrafish model) the extinction of BAG3 expression or mutants overexpression lead to the occurrence of a heart failure phenotype (pericardial edema) in injected embryos. Through genomic edition, we also develop a model of iPS-derived cardiomyocytes carrying or not the mutation in order to further explore the contractile function of these cells. Our results confirm the role of BAG3 in DCM and indicate that the alteration of the proteostasis function is the cause of the disease. This new pathophysiological pathway in DCM may prove to be more generally, a central line in the IC

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Chatzifrangkeskou, Maria. "Roles of ERK1/2 signaling in LMNA-cardiomyopathy." Thesis, Paris 6, 2016. http://www.theses.fr/2016PA066380/document.

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Abstract:

La cardiomyopathie dilatée est l'une des principales causes d'insuffisance cardiaque en Europe. Dans le cadre de la cardiomyopathie liée aux mutations du gène LMNA, en dépit des soins médicaux conventionnels, aucun traitement satisfaisant ne permet de pallier à la dilatation cardiaque progressive et à la perte de la contractilité. Le gène LMNA code pour les lamines nucléaires de type A, qui sont les principaux constituants de la lamina nucléaire. De précédents travaux démontrent que l'activation anormale de ERK 1/2 est impliquée dans la pathophysiologie de la cardiomyopathie dilatée liée aux mutations du gène LMNA. L'inhibition de la voie ERK 1/2 ralentit également la progression de la fibrose myocardique, relativement développée chez l'homme, en cas de cardiomyopathie dilatée. Dans le cadre de ma thèse, j’ai suggéré que l'activité aberrante de la voie TGF-β pourrait participer à l’activation anormale de ERK 1/2 et être impliquée dans la physiopathologie de dysfonction contractile ventriculaire gauche dans la cardiomyopathie liée aux mutations du gène LMNA. Les mécanismes moléculaires sous-jacents à la modulation de la signalisation ERK1/2, causée dans le cœur, par les mutations du gène LMNA, restent totalement incertains. De ce fait, j'ai testé l'hypothèse selon laquelle la modulation anormale de ERK1/2 induirait l'altération des cibles cytosoliques et modifierait le réseau du cytosquelette cardiaque. Mon travail a mis en évidence un nouveau partenaire de la forme active (phosphorylée) d’ERK1/2 : cofiline-1. La cofiline induit la déramification des filaments d'actine. Ce projet met en lumière un rôle inattendu joué par la signalisation ERK1/2 dans la dynamique de l'actine et dans le développement de la dysfonction ventriculaire gauche de la cardiomyopathie liée aux mutations du gène LMNA
Dilated cardiomyopathy is one of the leading causes of heart failure in Europe. Despite of the conventional medical care, there is no definitive treatment for the progressive cardiac dilatation and loss of contractility in LMNA cardiomyopathy often leading to sudden death or heart transplantation. LMNA gene encodes nuclear A-type lamins, which are the main constituents of the nuclear lamina. Previous studies clearly show that the abnormal ERK1/2 activation is involved in the pathophysiology of LMNA dilated cardiomyopathy. However, its role in the development of cardiac dysfunction remains unclear. Inhibition of ERK1/2 signaling also slows progression of myocardial fibrosis, which is prominent in humans with dilated cardiomyopathy. I suggested that aberrant TGF-β signaling activity could participate to the abnormal ERK1/2 activation and be involved is the pathophysiology of left-ventricular contractile dysfunction in LMNA cardiomyopathy. Given that the understanding of molecular and cellular mechanisms underlying the modulation of ERK1/2 signaling in the heart caused by LMNA mutation remains totally unclear, I tested the hypothesis that ERK1/2 abnormal modulation leads to alteration of cytosolic targets and alter cardiac cytoskeleton network. My work highlighted a novel partner of activated (phosphorylated) ERK1/2, ADF/cofilin-1. Cofilin promotes debranching of actin filaments. I showed that disrupted actin dynamics leads to abnormal sarcomere structure. This project unraveled an unexpected role played by ERK1/2 signaling in actin dynamics and in the development of left-ventricular dysfunction in LMNA cardiomyopathy

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Kadouch, James. "La cardiomyopathie dilatée : étiologie infectieuse possible : à propos d'une observation." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 1985. http://www.theses.fr/1985STR1M023.

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Juillière, Yves. "Facteurs de risque et facteurs pronostiques dans la cardiomyopathie dilatée idiopathique." Nancy 1, 1996. http://www.theses.fr/1996NAN10374.

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Piedallu, Océane. "Physiopathologie d'un modèle murin knock-in d'une mutation du gène BAG3 responsable d'insuffisance cardiaque humaine." Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2024. https://accesdistant.sorbonne-universite.fr/login?url=https://theses-intra.sorbonne-universite.fr/2024SORUL079.pdf.

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Abstract:

Nous avons généré avec succès un nouveau modèle murin récapitulant le phénotype de cardiomyopathie dilatée, y compris le dimorphisme sexuel observé chez l'homme, sans les limitations associées au modèle similaire publié précédemment. Ce modèle knock-in, exprimant la mutation V473M du domaine BAG de Bag3, orthologue à la mutation V468M provoquant une CMD chez l'homme, nous a permis d'étudier les mécanismes physiopathologiques précoces et tardifs impliqués dans le développement de la maladie. Les souris mutantes présentent une déficience de la macroautophagie en condition basale, mais pas en condition de carence nutritionnelle induite par un jeûne, indiquant une altération de la macroautophagie spécifique plutôt qu'en « bulk ». La co-expression d'une desmine mutée protéotoxique pro-agrégante chez les souris Bag3-V473M améliore de manière inattendue la fonction cardiaque et augmente l'ubiquitinylation de la desmine plutôt que d'exacerber le phénotype de CMD. Ceci suggère que la fonction normale de Bag3 peut aggraver la protéotoxicité associée à la desmine mutée à travers une surcharge de la voie agréphagique, tandis que Bag3-V473M, impacté dans son interaction avec HSP70, pourrait être limité dans la prise en charge des agrégats de desmine. Les analyses protéomiques et transcriptomiques ont confirmé une dérégulation de la protéostasie chez les souris mutantes, mais également révélé une altération métabolique. Plus précisément, il s'agirait d'un shift précoce de l'apport énergétique au niveau cardiaque des acides gras vers le glucose, corroboré par des analyses effectuées in vivo et du lipidome cardiaque. En conclusion, nos résultats montrent que la mutation du domaine BAG de Bag3 conduit à une altération de la macroautophagie spécifique, entraînant une dérégulation métabolique cardiaque précoce
We have successfully generated a new mouse model recapitulating dilated cardiomyopathy phenotype, including gender-dependant severity observed in humans, without the limitations associated with the previous similar model. This full knock-in model, expressing the hypomorphic V473M mutation of the BAG domain in Bag3, orthologous to the V468M mutation causing DCM in humans, enabled us to study the pathomechanisms involved both in the onset and later stage of the disease. The mutant mice were deficient in basal macroautophagy yet showed activation upon starvation-induced stimulation, indicating an alteration of specific rather than bulk macroautophagy. Co-expressing a proteotoxic pro-aggregative mutant desmin in Bag3-V473M mice unexpectedly improved cardiac function and increased desmin ubiquitinylation rather than exacerbate DCM features. This suggests that normal Bag3 function may worsen mutant-desmin associated proteotoxicity through aggrephagic pathway overload, while HSP70-interacting deficient V473M mutant may be incompetent in desmin aggregates cargo processing. Proteomic and transcriptomic analyses confirmed proteostasis dysregulation in mutant mice but also witness an early metabolic alteration consistent with a cardiac shift in energy supply from fatty-acids to glucose as an early event in the onset of the disease, supported by in vivo and cardiac lipidomic analyses. To conclude, our results shows that Bag3 BAG domain mutation impaired specific macroautophagy resulting in early cardiac metabolic dysregulation

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Borenstein, Nicolas. "Cardiomyoplastie cellulaire avec une préparation cellulaire sans culture pour le traitement de pathologies cardiaques non ischémiques." Paris 7, 2007. http://www.theses.fr/2007PA077029.

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Abstract:

L'insuffisance cardiaque se définit comme une inadéquation entre les besoins métaboliques et la capacité du cœur à assurer son rôle de pompe. Le concept de la transplantation de cellules souches ou progénitrices dans le myocarde pathologique pourrait être prévenue par l'apport précoce de cellules myogéniques. Cette « cardiomyoplastie cellulaire » a pour but ultime une amélioration des performances contractiles du coeur. Le travail présenté ici est le fruit d'une collaboration entre un centre de recherche chirurgical (IMM Recherche), et une unité de l'Institut Pasteur, spécialisée dans la biologie du développement et en particulier dans la myogenèse. Une grosse partie de l'étude a été de développer un modèle fiable et reproductible de cardiomyopathie dilatée sur un gros animal, le mouton. Parallèlement, la validation des techniques de préparation cellulaire sans culture a été entreprise. L'absence de culture est ici le cœur de l'originalité de notre démarche. Nos premières tentatives de faisabilité ont apporté formellement la preuve de la possibilité de ne pas cultiver les cellules satellites et de les voir se développer dans le myocarde sain. Cette préparation cellulaire a ensuite été implantée de manière autologue sur un modèle de préparation ventriculaire droite avant détransposition, puis sur le modèle de cardiomyopathie dilatée. Nos résultats démontrent bien une amélioration fonctionnelle sur ce dernier modèle. Une partie centrale de notre démarche a également été de valider des méthodes de traçage cellulaire, par des méthodes chimiques, puis par l'exploitation d'un modèle porcin très consanguin, permettant, en théorie, la greffe de cellules mâles chez les femelles
Heart failure is defined as a state of imbalance between metabolic needs and the capacity of the heart to work efficiently as a pump. The concept of transplantation of stem or progenitor cells in diseased myocardium in order to improve contractile performances of the heart is also known as cellular cardiomyoplasty. Our work stems from a collaboration between a large animal surgical facilty (IMM Recherche) and a more fundamental unit specialized in myogenesis at Institut Pasteur. Our work focused on the potential benefit of cellular transplantation with non cultured cells, obtained from a muscle biopsy, into overtoaded right ventricle (detransposition model in the lamb) or dysfunctional myocardium (dilated cardiomyopathy model in the adult sheep). We could demonstrate functional improvement in the latter model. In parallel, we sought to validate chemical markers for cellular tracking upon grafting and we finalized our project with the validation of an original, highly inbred porcine model, in order to track, with genetic molecular biology techniques, male cells into female myocardium

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Deloux, Robin. "Effets de l’exercice et d’une modulation du métabolisme du NAD sur la fonction cardiaque et musculaire dans la cardiomyopathie dilatée Voluntary Exercise Improves Cardiac Function and Prevents Cardiac Remodeling in a Mouse Model of Dilated Cardiomyopathy Nicotinamide Riboside Preserves Cardiac Function in a Mouse Model of Dilated Cardiomyopathy Aged Nicotinamide Riboside Kinase 2 Deficient Mice Present an Altered Response to Endurance Exercise Training." Thesis, Sorbonne université, 2018. http://www.theses.fr/2018SORUS545.

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Abstract:

L’insuffisance cardiaque est un syndrome complexe et multifactoriel caractérisé par une atteinte globale des capacités métaboliques cardiaques. L’exercice est une stratégie bien connue de prévention des maladies cardiovasculaires et ses effets bénéfiques sur le métabolisme musculaire sont assez bien établis. En revanche, son impact sur le tissu cardiaque en condition pathologique et notamment dans le contexte de la cardiomyopathie dilatée (CMD) sont encore très peu décrits. D’autre part, les taux de NAD ont été décrit comme altérés dans le contexte de l’insuffisance cardiaque chez l’homme et dans différents modèles animaux. Une stratégie alternative aux traitements pharmacologiques actuels serait d’utiliser des précurseurs de la famille des vitamines B3 pour stimuler la biosynthèse du NAD+ et ainsi cibler plus directement les troubles métaboliques associés à l’insuffisance cardiaque. Parmi ces précurseurs, le Nicotinamide Riboside (NR), utilisé par les kinases NMRK semble être le plus prometteur, mais ses effets n’ont jamais été décrits dans le cœur et dans le contexte de la CMD. Cette thèse a pour objectif d’étudier les effets de l’exercice et de la modulation du métabolisme du NAD par le NR sur la fonction cardiaque et musculaire dans le contexte de la CMD, ainsi que le rôle de la kinase NMRK2 dans la modulation des taux de NAD et dans la réponse au NR. Les résultats obtenus ont permis de mettre en évidence le rôle bénéfique de l’exercice et de la supplémentation en NR sur la fonction cardiaque dans le contexte de la CMD, même si la kinase NMRK2 ne semble pas prendre une part essentielle à ces effets
Heart failure is a complex and multifactorial syndrome characterized by a global reduction of cardiac metabolic capacities. Exercise is a well-known strategy used for the prevention of cardiovascular diseases and its beneficial effects on skeletal muscle metabolism are well established. However, its impact on cardiac tissue in a pathological context and notably in the context of dilated cardiomyopathy are still very poorly described. Moreover, NAD levels has been described to be altered with heart failure in humans and in different animal models. An alternative strategy to actual pharmacological treatments would be to use precursors of the vitamin B3 family to boost NAD biosynthesis and target more precisely the metabolic troubles associated with heart failure. Among those precursors, Nicotinamide Riboside (NR), used by NMRK kinases seems promising, but its effects have never been described in the heart and in the context of DCM. The objective of this thesis is to characterize the effects of exercise and of a modulation of NAD metabolism by NR on cardiac and skeletal muscle in the context of DCM, and the role played by NMRK2 kinase in modulating NAD levels and in response to NR. Our results described the beneficial role of exercise and NR supplementation of cardiac function in the context of DCM, even though the NMRK2 doesn’t seems to be essential to these effects

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Batoumeni, Vivien. "High-content imaging and proteostasis deregulation study in dilated cardiomyopathy associated with myofibrillar myopathy due to a desmin mutation (DES E439K)." Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2024. http://www.theses.fr/2024SORUS043.

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Abstract:

Les myopathies myofibrillaires liées à la desmine, également appelées desminopathies, sont des maladies génétiques rares causées par des mutations du gène DES qui se caractérisent principalement par l'apparition progressive d'une faiblesse musculaire. Dans de nombreux cas, ces pathologies sont également associées à une cardiomyopathie dilatée, conduisant à une insuffisance cardiaque, qui est une cause majeure de décès chez ces patients. En effet, outre les troubles de la contractilité cardiaque communs à toutes les cardiomyopathies dilatées, celles induites par une mutation du gène DES se caractérisent par la présence d'agrégats protéiques, de dysfonction mitochondriale et de désorganisation des myofibrille. À ce jour, aucun traitement efficace, qu'il soit pharmacologique ou chirurgical, ne peut inverser cette maladie cardiaque progressive. L'objectif de cette thèse est d'abord de mettre en évidence les mécanismes physiopathologiques impliqués dans l'émergence et le maintien de la maladie. Puis de mettre en avant les phénotypes morphologiques cellulaires DESE439K, dans le but de les moduler par un traitement avec des composés annotés. Ces essais permettent de déduire et de valider des cibles biologiques préalablement identifiées, afin d'ouvrir la voie vers de nouvelles approches thérapeutiques. Dans ce contexte, l'objectif précis était de se focaliser sur l'état de la protéostasie et des systèmes de contrôle de la qualité protéique (PQC). Pour atteindre ces objectifs, cette étude a utilisé exclusivement des modèles in vitro de cardiomyopathie dilatée induite par la mutation DESE439K, se reposant sur des cardiomyocytes dérivés de cellules souches pluripotentes induites humaines (iPSC-CM) cultivées en monocouches 2D ou en myocarde humain (EHM). Ainsi, après avoir validé que les modèles récapitulaient les caractéristiques de la cardiomyopathie dilatée, il a été montré que dans un contexte de mutation DESE439K, la protéostasie cellulaire était perturbée et la PQC activée, notamment le processus d'autophagie. Une approche d'imagerie à haut contenu a ensuite été mise en œuvre pour mieux caractériser et quantifier les propriétés phénotypiques des iPSC-CM porteurs de la mutation DESE439K. Cette méthode nous a permis de quantifier les effets de composés chimiques annotés et de sélectionner ceux capables d'inverser le phénotype cellulaire. L'identification des mécanismes d'action de ces composés a confirmé l'implication des processus de réponse au stress mitochondrial et du réticulum endoplasmique dans l'établissement des phénotypes pathologiques
Myofibrillar myopathies linked to desmin, also known as desminopathies, are rare genetic diseases caused by mutations in the DES gene primarily characterized by the progressive appearance of muscle weakness. In many cases, these pathologies are also associated with dilated cardiomyopathy, leading to heart failure, which is a major cause of death in these patients. Indeed, in addition to the disorders of cardiac contractility common to all dilated cardiomyopathies, those induced by a DES gene mutation are characterized by the presence of protein aggregates, mitochondrial dysfunction and myofibril disorganization. To date, no effective treatment, pharmacological or surgical approach, can reverse this progressive and disabling heart disease. The purpose of this PhD was first to highlight pathophysiological mechanisms involved in the establishment and maintenance of the disease. Then to better shed light on the cellular DESE439K morphological phenotypes, with the aim of modulating them by treatment with annotated compounds. These assays allow us to deduce and validate biological targets previously identified, in order to open the way toward new therapeutic approaches. In this context, the precise aim was to focus on the state of proteostasis and protein quality control systems (PQC).To reach these objectives, this study exclusively used in vitro models of DESE439K mutation-induced dilated cardiomyopathy based on cardiomyocyte derived from human induced pluripotent stem cells (iPSC-CM) cultured as 2D monolayers or as engineered human myocardium (EHM). Thus, after validation that the models recapitulated the hallmarks of dilated cardiomyopathy, it was shown that in a DESE439K mutation context, cellular proteostasis was disrupted and PQC activated, notably the autophagy process. A high-content imaging approach was then implemented to better characterize and quantify the phenotypic properties of iPSC-CM carrying the DES E439K mutation. This method allowed us to quantify the effects of annotated small compounds and to select those capable of reversing the cellular phenotype. The identification of the mechanisms of action of these compounds confirmed the involvement of mitochondrial and endoplasmic reticulum stress response processes in the establishment of pathological phenotypes.In conclusion, this study highlights the importance of regulating cellular proteostasis and mitochondrial homeostasis in dilated cardiomyopathy caused by the DES gene mutation, which could represent an interesting therapeutic approach

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Carmignac, Virginie. "Génétique moléculaire et physiopathologie de deux nouvelles formes de myopathie à début précoce avec cardiomyopathie dilatée fatale." Paris 6, 2007. http://www.theses.fr/2007PA066310.

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Abstract:

La titine est une protéine clé du sarcomère codée par un gène de 363 exons (TTN). Chez l’homme, les 13 mutations hétérozygotes décrites provoquent des pathologies tardives du cœur ou du muscle squelettique. La desmine, codée par le gène DES, est le filament intermédiaire du muscle. Les mutations causent la desminopathie caractérisée par des agrégats dans les fibres musculaires. Nous avons établi que des délétions homozygotes de TTN ou DES, délétant les extrémités C-terminales des protéines, sont associées à deux formes récessives de myopathie à début précoce où une cardiomyopathie dilatée fatale coexiste avec une atteinte squelettique peu évolutive. La déplétion des ARNm mutés provoque la réduction des protéines mutées dans les muscles striés, expliquant le statut sain des hétérozygotes. Dans les muscles TTN-/-, les molécules de titine sont tronquées et incorporées aux sarcomères. Chez les patients DES-/-, la desmine est absente suite à la déplétion des ARNm.

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Chatzifrangkeskou, Maria. "Roles of ERK1/2 signaling in LMNA-cardiomyopathy." Electronic Thesis or Diss., Paris 6, 2016. https://accesdistant.sorbonne-universite.fr/login?url=https://theses-intra.sorbonne-universite.fr/2016PA066380.pdf.

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Abstract:

La cardiomyopathie dilatée est l'une des principales causes d'insuffisance cardiaque en Europe. Dans le cadre de la cardiomyopathie liée aux mutations du gène LMNA, en dépit des soins médicaux conventionnels, aucun traitement satisfaisant ne permet de pallier à la dilatation cardiaque progressive et à la perte de la contractilité. Le gène LMNA code pour les lamines nucléaires de type A, qui sont les principaux constituants de la lamina nucléaire. De précédents travaux démontrent que l'activation anormale de ERK 1/2 est impliquée dans la pathophysiologie de la cardiomyopathie dilatée liée aux mutations du gène LMNA. L'inhibition de la voie ERK 1/2 ralentit également la progression de la fibrose myocardique, relativement développée chez l'homme, en cas de cardiomyopathie dilatée. Dans le cadre de ma thèse, j’ai suggéré que l'activité aberrante de la voie TGF-β pourrait participer à l’activation anormale de ERK 1/2 et être impliquée dans la physiopathologie de dysfonction contractile ventriculaire gauche dans la cardiomyopathie liée aux mutations du gène LMNA. Les mécanismes moléculaires sous-jacents à la modulation de la signalisation ERK1/2, causée dans le cœur, par les mutations du gène LMNA, restent totalement incertains. De ce fait, j'ai testé l'hypothèse selon laquelle la modulation anormale de ERK1/2 induirait l'altération des cibles cytosoliques et modifierait le réseau du cytosquelette cardiaque. Mon travail a mis en évidence un nouveau partenaire de la forme active (phosphorylée) d’ERK1/2 : cofiline-1. La cofiline induit la déramification des filaments d'actine. Ce projet met en lumière un rôle inattendu joué par la signalisation ERK1/2 dans la dynamique de l'actine et dans le développement de la dysfonction ventriculaire gauche de la cardiomyopathie liée aux mutations du gène LMNA
Dilated cardiomyopathy is one of the leading causes of heart failure in Europe. Despite of the conventional medical care, there is no definitive treatment for the progressive cardiac dilatation and loss of contractility in LMNA cardiomyopathy often leading to sudden death or heart transplantation. LMNA gene encodes nuclear A-type lamins, which are the main constituents of the nuclear lamina. Previous studies clearly show that the abnormal ERK1/2 activation is involved in the pathophysiology of LMNA dilated cardiomyopathy. However, its role in the development of cardiac dysfunction remains unclear. Inhibition of ERK1/2 signaling also slows progression of myocardial fibrosis, which is prominent in humans with dilated cardiomyopathy. I suggested that aberrant TGF-β signaling activity could participate to the abnormal ERK1/2 activation and be involved is the pathophysiology of left-ventricular contractile dysfunction in LMNA cardiomyopathy. Given that the understanding of molecular and cellular mechanisms underlying the modulation of ERK1/2 signaling in the heart caused by LMNA mutation remains totally unclear, I tested the hypothesis that ERK1/2 abnormal modulation leads to alteration of cytosolic targets and alter cardiac cytoskeleton network. My work highlighted a novel partner of activated (phosphorylated) ERK1/2, ADF/cofilin-1. Cofilin promotes debranching of actin filaments. I showed that disrupted actin dynamics leads to abnormal sarcomere structure. This project unraveled an unexpected role played by ERK1/2 signaling in actin dynamics and in the development of left-ventricular dysfunction in LMNA cardiomyopathy

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N'Guyen, Yohan. "Détection moléculaire des formes complètes et tronquées en région 5’non codante des Entérovirus et conséquences sur la réponse inflammatoire chez des patients souffrant de myocardite ou de cardiomyopathie dilatée Virus detection and semiquantitation in explanted heart tissues of idiopathic dilated cardiomyopathy adult patients by use of PCR coupled with mass spectrometry analysis Enterovirus but not Parvovirus B19 is associated with idiopathic dilated cardiomyopathy and endomyocardial CD3, CD68, or HLA-DR expression Major Persistent 5' Terminally Deleted Coxsackievirus B3 Populations in Human Endomyocardial Tissues Enterovirus Persistence in Cardiac Cells of Patients With Idiopathic Dilated Cardiomyopathy Is Linked to 5' Terminal Genomic RNA-Deleted Viral Populations With Viral-Encoded Proteinase Activities." Thesis, Reims, 2019. http://www.theses.fr/2019REIMM203.

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Abstract:

Des ARN génomiques d’Enterovirus (EV) tronqués en région 5’ Non-Codante ont été détectés dans les tissus cardiaques de cas de myocardite aigue et de cardiomyopathie dilatée (CMD). La cinétique d’apparition de ces formes virales cardiaques et leurs conséquences sur la réponse inflammatoire sont inconnues. Une technique de PCR-MS a permis de détecter des ARN d’EV seuls (32%) ou associés à l’ADN du PVB19 (48%) chez des patients souffrant de CMD idiopathique. Chez ces patients, la présence exclusive d’ARN EV était associée avec un immunomarquage endomyocardique positif pour CD3, CD68 ou HLA-DR. Dans ces cas de CMD, une stratégie de « RACE-PCR » a montré que les populations EV tronquées de 37 à 50 nucleotides (nt) représentaient les formes persistantes majoritaires (80%) associées à des formes tronquées intermédiaires (19%) et complètes (1%). Dans des cas de myocardite à EVs, les proportions des ARN tronqués de 37 à 50 nt (84%) étaient supérieures à celles des formes intermédiaires et complètes (P<10-3). Dans le sous groupe des patients avec une myocardite sévère, les proportions des populations tronquées de 8 à 36 nt étaient supérieures (P=0.02) et associées à des niveaux plus élevés d’ARNm d’IFN-β (P=0.02). La transfection de cardiomyocytes par des ARN viraux synthétiques tronquées de 8 à 36 nt dans des proportions identiques à celles des cas sévères, induit des niveaux supérieurs d’ARNm (P<10-3) et protéiques d’IFN-β (P=0.02). Les populations EV tronquées en région 5‘NC sont majoritaires dès la phase de myocardite aigue et les proportions des formes minoritaires tronquées de 15 à 36 nt pourraient moduler l’activation de la voie des IFN-β et la sévérité de la pathologie
Major enterovirus (EV) populations characterized by 5’ terminal genomic RNA deletions (TD) ranging up to 50 nucleotides were previously identified in cardiac tissues from acute myocarditis and chronic dilated cardiomyopathy (DCM) patients. Dynamics of emergence and impact of various EV-TD populations onto the inflammatory response remains unknown. Using a PCR-MS approach EV-RNAs were detected alone (32%) or with PVB19 genomes in 48 % of patients with an idiopathic DCM. Among these patients, EV- RNA was associated with a positive endomyocardial CD3, CD68 ou HLA-DR immunostaining. In these EV-DCM cases, a quantitative "RACE-PCR" system showed that 37 to 50 nt EV-TD forms were the major persistant viral populations (80%) in association with 15 to 36 nt EV-TD (19%) and full-length (FL) (1%) forms. In samples from myocarditis cases, levels of 37 to 50 nt EVB-TD forms (84%) appeared to be statistically higher than other EV-TD (8%) and FL forms (8%) (P<10-3). Among severe myocarditis cases subgroup, levels of 15 to 36 nt EV-TD forms were significantly higher (P=0.02)) and associated with higher IFN-β mRNA levels (P=0.02)) than in non-severe myocarditis patients. HCM transfection of synthetic 8 to 36 nt EV-TD forms induced higher IFN-β mRNA (P<10-3) and cytokine levels (P=0.02) comparatively to those obtained after transfection by others deleted EV RNA forms. EV-RNA TD populations appeared to be major in acute myocarditis and DCM cases. Moreover, the proportions of minor 15 to 36nt EV-TD forms could modulate the innate immune sensing mechanisms in cardiomyocytes and therefore the clinical severity of cardiac infection

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Morales, Rodríguez Blanca. "Exploration of altered molecular pathways involved in pathophysiology of LMNA-cardiomyopathy." Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2018. http://www.theses.fr/2018SORUS327.

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Abstract:

Les cardiomyopathies dilatées sont caractérisées par un affaiblissement du ventricule gauche induisant une diminution de la force de contraction. Des mutations du gène LMNA ont été identifiées comme responsables d’une forme de cardiomyopathie dilatée, i.e. cardiomyopathie-LMNA. Actuellement aucun traitement curatif n’est disponible, il est donc indispensable de comprendre les bases moléculaires de la maladie afin de développer des traitements. Mon objectif a été de déchiffrer ces mécanismes en me concentrant sur le stress oxydatif et l'homéostasie calcique. Nous nous sommes intéressés au stress oxydant, montrant une augmentation des niveaux de stress oxydatif dans le cœur des souris LmnaH222P, associée à une diminution du glutathion. L'administration de N-acétyl cystéine a entraîné une augmentation du glutathion, une diminution des marqueurs de stress oxydatif incluant les protéines carbonyles et les peroxydes lipidiques et une amélioration de la structure et de la fonction ventriculaire gauche dans un modèle de cardiomyopathie-LMNA. De plus, nous avons observé un niveau anormalement élevé de l'expression de la sarcolipine (SLN) cardiaque, qui est un inhibiteur de la pompe Ca2+ ATPase du réticulum sarcoplasmique (SERCA). J’ai donc étudié son implication dans l'instauration de la cardiomyopathie-LMNA en induisant sa surexpression in vitro et in vivo. Simultanément, dans l'hypothèse d'un rôle délétère de la surexpression de SLN, j’ai inhibé l’expression de la protéine. De plus, afin de disposer d’un modèle in vitro, j’ai développé deux lignées cellulaires cardiaques sur-exprimant la SLN. Mes résultats suggèrent que la SLN pourrait être un régulateur essentiel de la pompe SERCA dans le muscle cardiaque dans le cadre de la cardiomyopathie-LMNA. Collectivement, nos résultats fournissent des possibles pistes thérapeutiques
Dilated cardiomyopathy is characterized by enlargement of the left ventricular chamber, resulting in poor left ventricular function. Mutations in LMNA gene have been identified in patients presenting dilated cardiomyopathy (i.e. LMNA-cardiomyopathy), often leading to heart failure. Although early treatments may delay progression, more definitive therapies await better understanding of the molecular basis to develop treatments. The main aim of my thesis was to decipher molecular pathways implicated in the development of the disease. In the 1st part of my thesis I showed an increased oxidative stress levels in the hearts of LmnaH222P/H222P mice, associated with a decrease of glutathione. Oral administration of N-acetyl cysteine led to a marked improvement of glutathione content, a decrease in oxidative stress markers including protein carbonyls and an improvement of left ventricular structure and function in a model of LMNA-cardiomyopathy. The 2nd part of my thesis aims to investigate the abnormal elevated cardiac expression level of sarcolipin (SLN), an inhibitor of the sarco/endoplasmic reticulum (SR) Ca2+ ATPase (SERCA) in the hearts of LmnaH222P/H222P mice. I studied its implication in the development of the LMNA-cardiomyopathy inducing an overexpression in cardiac cell lines as well as in wild type mice. Simultaneously, hypothesizing a pathological effect of SLN overexpression, I used RNA interference to inhibit its expression. These findings suggest that sarcolipin is a critical regulator of SERCA in LMNA-cardiomyopathy. Collectively, these results provide molecular insights into LMNA-cardiomyopathy and open novel therapeutic avenue for this debilitating cardiac disease

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Montaudon, Elodie. "Etude des effets des auto-anticorps anti-récepteurs β1- et β3- adrénergiques sur le système cardiovasculaire chez le rat Lewis." Nantes, Ecole nationale vétérinaire, 2015. https://doc-veto.oniris-nantes.fr/GED_CHN/197436891561/Montaudon_Elodie.pdf.

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Abstract:

Des études menées chez l’homme ont montré que les auto-anticorps anti-récepteurs β1-adrénergiques (RA-β) (AAC-β) participent, via leur action agoniste, à la pathogénie de la cardiomyopathie dilatée (CMD). D’autres travaux ont également montré la présence mais leur rôle physiopathologique a très peu été exploré jusqu’à présent. Le premier objectif de cette thèse a donc été d’étudier l’effet fonctionnel des anticorps anti-RA-β3 (AC-β3), anticorps produits chez le rat mais présentant des caractéristiques similaires aux AAC-β3 détecté chez les patients. Ainsi, par des études in vitro de contractilité, nous avons révélé l’effet cardiodépresseur des AC-β3. En outre, nos précédents travaux avaient montré que l’immunisation des rats pendant 3 mois contre les RA-β1 induisait une dysfonction endothéliale, suggérant également une action des AAC-β au niveau vasculaire. Ainsi, le deuxième objectif de ce travail a été de déterminer l’impact de l’immunisation active chronique de rats Lewis (3 à 6 mois) contre les RA-β3 seuls ou combinés aux RA-β1 sur la fonction cardiaque et sur la réactivité vasculaire. Les résultats ont montré que l’action à long terme d’une dysfonction systolo-diastolique associée à un remodelage de l’expression des RA-β cardiaques. Au niveau vasculaire, les AC-β1 induisent une altération de la vasorelaxation ?-adrénergique alors que les AC-β3 l’améliorent via l’augmentation de l’expression des RA-β et de la NO synthase endothéliale. Enfin, mes travaux ont permis d’évaluer l’effet in vivo de l’immunisation passive aigue des AC-β1 et β3 sur la fonction circulatoire.

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Montaudon, Elodie. "Etude des effets des auto-anticorps anti-récepteurs β1- et β3- adrénergiques sur le système cardiovasculaire chez le rat Lewis." Nantes, 2015. http://www.theses.fr/2015NANT069F.

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Abstract:

Des études menées chez l’homme ont montré que les auto-anticorps anti-récepteurs β1-adrénergiques (RA-β) (AAC-β) participent, via leur action agoniste, à la pathogénie de la cardiomyopathie dilatée (CMD). D’autres travaux ont également montré la présence mais leur rôle physiopathologique a très peu été exploré jusqu’à présent. Le premier objectif de cette thèse a donc été d’étudier l’effet fonctionnel des anticorps anti-RA-β3 (AC-β3), anticorps produits chez le rat mais présentant des caractéristiques similaires aux AAC-β3 détecté chez les patients. Ainsi, par des études in vitro de contractilité, nous avons révélé l’effet cardiodépresseur des AC-β3. En outre, nos précédents travaux avaient montré que l’immunisation des rats pendant 3 mois contre les RA-β1 induisait une dysfonction endothéliale, suggérant également une action des AAC-β au niveau vasculaire. Ainsi, le deuxième objectif de ce travail a été de déterminer l’impact de l’immunisation active chronique de rats Lewis (3 à 6 mois) contre les RA-β3 seuls ou combinés aux RA-β1 sur la fonction cardiaque et sur la réactivité vasculaire. Les résultats ont montré que l’action à long terme d’une dysfonction systolo-diastolique associée à un remodelage de l’expression des RA-β cardiaques. Au niveau vasculaire, les AC-β1 induisent une altération de la vasorelaxation ?-adrénergique alors que les AC-β3 l’améliorent via l’augmentation de l’expression des RA-β et de la NO synthase endothéliale. Enfin, mes travaux ont permis d’évaluer l’effet in vivo de l’immunisation passive aigue des AC-β1 et β3 sur la fonction circulatoire.

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Gretteau, Paul-Antoine. "Identification d’échanges génétiques modulaires entre des populations d’ARN complets ou tronqués en région 5’non codante d’Entérovirus du groupe B dans des cardiomyocytes humains primaires : impact sur la pathogénèse des cardiomyopathies dilatées inexpliquées chez l’Homme." Thesis, Reims, 2018. http://www.theses.fr/2018REIMM203.

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Abstract:

Les entérovirus du groupe B (EV-B) sont une cause majeure de myocardite aiguë, précurseur de la myocardite chronique et de la cardiomyopathie dilatée (CMD) chez l’homme. Les mécanismes moléculaires viraux impliqués dans la progression de la myocardite aiguë vers la phase chronique et la CMD restent inconnus. En utilisant une approche NGS, nous avons détecté des populations persistantes majoritaires d’EV-B tronquées en extrémité 5’, associées à des formes complètes mineures dans des cas de CMD. Afin évaluer leur impact sur la fonctionnalité des cardiomyocytes, nous avons transfecté dans des cardiomyocytes primaires (HCM) des ARN viraux clonés et identiques à ceux détectés dans les cas de CMD. Les formes EV-B majoritaires tronquées en extrémité 5’, seules ou associées à des populations complètes « auxiliaires » pourraient altérer les fonctions des HCM par des activités de la P2A virale. L'existence de mécanismes de recombinaison génomique entre les populations virales persistantes tronquées et complètes a été étudiée par un test de recombinaison d’ARN EV-B défectifs transfectés dans des HCM. Cette approche in vitro a produit majoritairement des recombinants non-homologues caractérisés par des échanges génétiques dans la région 5’NC (spacer1/2). Nos résultats indiquent l’existence d’événements de recombinaison génomique en région 5’ entre les populations d’EV-B tronquées et complètes qui pourraient contribuer au développement de la CMD. Une meilleure compréhension des mécanismes de persistance virale permettra le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour lutter contre les infections chroniques par les EV-B
Group-B Enteroviruses (EV-B) are a common cause of human acute myocarditis, a disease that is a precursor of chronic myocarditis and dilated cardiomyopathy (DCM). However, the viral molecular mechanisms involved in the progression of acute to chronic myocarditis and subsequently to DCM remain unknown. Using NGS approach, we detected persistent major EV-B populations characterized by 5’ terminal genomic deletions ranging from 17 to 50 nucleotides associated with minor complete viral forms in explanted hearts of DCM cases. To assess their impact on cardiomyocyte functions, we transfected viral RNA clones mimicking the viral genomes found in patients’ tissues into primary human cardiomyocytes (HCM). Our findings demonstrated that the major persistent 5’ deleted viral forms alone or associated with full-length populations of helper RNAs could impair cardiomyocyte functions by viral 2Apro activities in EV-DCM cases. To assess the existence of genomic recombination mechanisms between persistent deleted and full-length viral helper populations, we used a recombination assay based on the rescue of non-replicative EV-B RNAs transfected in HCM. This in vitro approach produced major (75%) non-homologous recombinants that nucleotides sequencing characterized modular exchanges into the spacers 1 & 2 of the 5’NC region. Our findings indicate the existence of genomic recombination events through which, 5’ deleted and complete collaborative EV-B populations could significantly contribute to the pathogenesis of unexplained DCM cases. A better understanding of these viral persistence mechanisms will stimulate new therapeutic strategies research for chronic infections caused by EV-B

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Moreau, Adrien. "Le pore oméga, un défaut biophysique commun aux mutations des canaux Nav1.5 causant le développement des arythmies associées à la cardiomyopathie dilatée." Doctoral thesis, Université Laval, 2015. http://hdl.handle.net/20.500.11794/27241.

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Abstract:

Les canaux sodiques dépendants du voltage (Nav) sont des protéines transmembranaires largement exprimées au sein de l’organisme. Ils sont responsables de l’initiation des potentiels d’action au niveau des cellules excitables et régissent ainsi de nombreuses fonctions physiologiques telles que les fonctions cognitives et sensorielles, les fonctions motrices et la fonction cardiaque. Au niveau du coeur, le sous-type Nav1.5 est majoritairement exprimé à la surface des cardiomyocytes. Leurs dysfonctions sont traditionnellement associées à de nombreux troubles électriques cardiaques. Des mutations de ces canaux ont récemment été reliées au développement d’un phénotype clinique complexe associant diverses arythmies et la cardiomyopathie dilatée (DCM), une atteinte morphologique. L’objectif de mon doctorat a donc été l’identification mais aussi la caractérisation d’un potentiel défaut biophysique commun à l’ensemble des mutations Nav1.5 associées au développement de ce phénotype clinique atypique. Premièrement, nous nous sommes intéressés à deux mutations des canaux Nav1.5 retrouvées chez des patients atteints de DCM, et dont les altérations biophysiques ont été décrites comme divergentes. L'étude parallèle de ces deux mutants nous a amenés à identifier une caractéristique commune : la création d’une nouvelle voie de perméation alternative au sein des canaux Nav1.5, le pore oméga. Dans un second temps, nous avons souhaité consolider l’association entre la création du pore oméga et le développement pathologique. Cette seconde étude portant sur deux autres mutants Nav1.5 a permis de confirmer l’apparition d’un pore oméga et ainsi d’accroître la suspicion du caractère délétère de ce pore oméga. Finalement, à l’aide d’une cinquième mutation des canaux Nav1.5, nous avons investigué les conséquences physiopathologiques de la création d’un pore oméga. Cette étude, a clairement démontré les conséquences néfastes d'un tel pore au niveau de l’homéostasie ionique cellulaire. Ces perturbations se répercutent par la suite sur les signaux électriques, les propriétés morphologiques mais aussi fonctionnelles des cardiomyocytes. Les études menées lors de mon doctorat ont ainsi abouti à l'identification du pore oméga comme étant une caractéristique biophysique commune aux mutations des canaux Nav1.5 associées au développement des arythmies et de la dilatation cardiaque.
Voltage gated sodium channels (Nav) are broadly expressed in the human body. They are responsible for the initiation of action potentials (AP) in excitable cells. They underlie several physiological processes such as the cognitive, the sensitive, the motor and the cardiac functions. Nav1.5 channel is the main Nav expressed in the heart. Their dysfunctions are usually associated to the development of pure electrical disorders. However, mutations of Nav1.5 have recently been linked to the development of an atypical clinical phenotype combining complex arrhythmias and dilated cardiomyopathy (DCM). The main objective of my thesis has been to identify and characterize a common biophysical defect for all Nav1.5 mutations located in the channel’s voltage sensitive domains (VSDs) and associated with the atypical clinical phenotype. We were first interested in the case of two families of patients who displayed the same clinical phenotype although they carried two different Nav1.5 mutations, which have been reported to induce divergent biophysical defects. We identified a new alternative permeation pathway (called omega pore or gating pore) in the VSD of mutant Nav1.5 channels. This omega pore might constitute a common biophysical defect for all Nav1.5 mutations located in the channel’s VSDs. The second axe consisted in strengthening the association between mutations in the VSD of Nav1.5 and the creation of a gating pore. This research, based on the study of two other Nav1.5 mutations, confirmed the creation of an omega pore and increased the suspicion of the cardiovascular pathogenic potential of such an alternative permeation pathway. Finally, we studied a fifth Nav1.5 mutation. We used this mutation to characterize the pathological consequences of the creation of an omega pore. This study revealed that the creation of an omega pore disrupts the ionic homeostasis of cardiomyocytes. This homeostatic imbalance then affects electrical signals, cell morphology and also the function of cardiac myocytes. The studies of my thesis permitted to identify the omega pore as a potential common biophysical defect of Nav1.5 mutations located in the channel’s VSDs and associated to the arrhythmias and DCM. Furthermore, we also identified the pathological mechanism linking these mutations and the observed atypical clinical phenotype.

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Serose, Armelle. "Développement d'une nouvelle approche thérapeutique basée sur IGF-1 pour la cardiomyopathie dilatée dans un modèle de hamster déficient en delta-sarcoglycane." Phd thesis, Université Paris-Diderot - Paris VII, 2007. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00186657.

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Abstract:

Les patients atteints de dystrophies musculaires présentent de plus en plus fréquemment des complications cardiaques, qui sont majoritairement des cardiomyopathies dilatées (CMD), et qui déterminent leur pronostic vital. Dans ce contexte, les traitements de l'atteinte cardiaque sont ceux de l'insuffisance cardiaque, qui agissent sur l'environnement fonctionnel du cœur, mais pas directement sur l'atteinte myocardique.
L'objectif de cette thèse a été d'évaluer les effets d'un traitement novateur de la CMD dans les dystrophies musculaires, en utilisant le hamster de la lignée CHF147. La démarche proposée est d'induire un phénomène compensateur de la dilatation cardiaque et ainsi d'améliorer le pronostic vital, en utilisant les propriétés de l'Insulin-like Growth Factor 1 (IGF-1).
Des hamsters CHF147 jeunes ont été traités pendant un temps court, de façon systémique avec la protéine recombinante IGF-1 (rhIGF-1) à faible dose. Les effets macroscopiques, histologiques et fonctionnels du traitement ont été évalués 35 jours après le début de celui-ci et les voies de signalisation impliquées dans l'induction des effets observés ont été étudiées. Une étude de survie a été réalisée afin de mesurer les effets du traitement à long terme. L'évaluation des effets à court terme de l'administration de rhIGF-1 sur la CMD du hamster CHF147 indique un ralentissement de la dilatation des cavités cardiaques ainsi que de l'extension de la fibrose myocardique, et une préservation de multiples paramètres fonctionnels, tels que le débit cardiaque, le volume d'éjection, la pression de fin de diastole et, en particulier, la contractilité myocardique. Les effets observés sont dus en partie à des modifications au niveau des protéines impliquées dans le cycle du calcium. A long terme, la survie des hamsters CHF147 traités augmente significativement d'environ 20% et est associée à une préservation partielle de la fonction cardiaque.
Toutefois, une augmentation du niveau sérique d'IGF-1 pourrait augmenter le risque d'effets secondaires délétères. Afin de limiter les effets systémiques d'IGF-1 et de cibler son administration au cœur, nous avons injecté localement le plasmide pCMV-IGF1 codant pour l'IGF-1 dans le myocarde des hamsters CHF147. Les effets du traitement ont été évalués après 35 jours et montrent des résultats comparables à ceux obtenus avec la protéine rhIGF-1.
En conclusion, ce travail de thèse a montré qu'un traitement basé sur IGF-1 permet de ralentir l'évolution de la CMD des hamsters CHF147, en préservant la structure et la fonction cardiaques, et d'améliorer significativement leur survie. IGF-1 semble donc être un candidat prometteur pour la mise au point d'une approche par thérapie génique dans l'insuffisance cardiaque, due à une CMD, dans le contexte des dystrophies musculaires.

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Montnach, Jérôme. "Troubles du rythme et cardiomyopathies associés au canal sodique Nav1. 5." Nantes, 2014. http://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show.action?id=940e902f-9389-40db-8e3f-3d354365b389.

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Abstract:

Le canal sodique Nav1. 5 est responsable de la genèse et de la propagation du potentiel d‘action cardiaque. Il est aujourd'hui considéré comme faisant partie d'un complexe macromoléculaire impliqué dans des pathologies électriques mais aussi structurales. Dans une première partie, nous avons caractérisé le remodelage myocardique dans un modèle murin invalidé à l'état hétérozygote pour Scn5a (la souris Scn5a+/-). Nous avons pu montrer que le développement de fibrose ventriculaire était dépendent de la voie du TGF-β et était associée avec le remodelage de l'expression et de l'organisation de la Connexine43. Nous avons aussi pu montrer que la réduction seule du courant sodique n'induisait pas la pathologie, la présence de la protéine à la membrane est donc déterminante. Cette étude montre une interaction fonctionnelle entre Nav1. 5 et la Connexine43 dans la physiopathologie de la maladie de Lenègre. Dans une deuxième partie, nous avons développé un nouveau modèle murin de syndrome du QT long de type 3, la souris Scn5a+/ΔQKP. Ce modèle regroupe l'ensemble des caractéristiques cliniques retrouvées chez les patients que ce soit l'allongement de l'intervalle QTc, les arythmies ventriculaires et la dilatation myocardique. L'étude de cette mutation in vivo a permis de confirmer la présence courant sodique persistant de mettre en évidence le remodelage pathologique des protéines associées au cycle du calcium. Le traitement aigu de ces souris avec la Ranolazine supprime les arythmies ventriculaires et normalise l'intervalle QTc. Ceci ouvre la voie à l'utilisation de cette molécule en traitement chronique pour améliorer la survie des patients atteints de syndrome QT long de type 3
Nav1. 5 is the main sodium channel implicated in genesis and propagation of cardiac action potential. Currently, it's a part of a macromolecular complex involved in electrical and structural disorders. In a first part, we have characterized myocardial remodelling in a mouse model heterozygously invalidated for Scn5a (Scn5a+/- mice). We demonstrated that ventricular fibrotic process is TGF-β dependant and is associated with Connexin43 expression and organization remodelling. We also demonstrated that reduction of sodium current is not sufficient to induce pathology, the loss of Nav1. 5 protein is the fundamental in this process. This study shows a functional interaction between Nav1. 5 and Connexin43 in the Lenègre disease processing. In a second part, we have developed a new mice model for type 3 long QT syndrome, the Scn5a+/ΔQKP mice. This model reproduces the phenotype of the human mutation carriers, long QT syndrome, ventricular arrhythmias and heart failure. In vivo study permits to confirm persistent sodium current and to focus on pathological remodelling of calcium cycle's proteins. Acute treatment using Ranolazine suppresses arrhythmias and normalise QTc. That opens the possibility to use Ranolazine as a chronic treatment for mice and for patients witch develop type 3 long QT syndrome

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Diguet, Nicolas. "Couplage de l’expression des gènes du cytosquelette et du métabolisme énergétique par le Facteur de Réponse au Sérum (SRF) : implications dans la cardiomyopathie dilatée." Paris 6, 2013. http://www.theses.fr/2011PA066743.

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Gary-Bobo, Guillaume. "Rôle du facteur de réponse au sérum dans le remodelage cardiaque post-natal chez la souris." Paris 7, 2008. http://www.theses.fr/2008PA077063.

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Abstract:

Le Facteur de Réponse au Sérum (SRF) est impliqué dans la transcription de nombreux gènes musculaires, la différenciation et la fonction cardiaque. Deux modèles murins de délétion conditionnelle de SRF (Srf-flex2neo) ont été obtenus (délétion totale : aMHC-MerCreMer Sf/Sf et délétion partielle : Desmine-Cre Sf/Sf). Le premier modèle entraîne une diminution importante de l'expression des protéines contractiles cardiaques, et conduit à une cardiomyopathie dilatée, une insuffisance cardiaque et à la mort de l'animal. Le second modèle permet une expression mosaïque de SRF qui touche 50% des cardiomyocytes. La survie des mutants est altérée, la moitié meurt avant l'âge de 3 mois en développant une hypertrophie ventriculaire avec insuffisance cardiaque. Le ventricule gauche comporte des cardiomyocytes atrophiques et une désorganisation tissulaire avec des lésions focales fibreuses. Deux populations cellulaires sont observées : des cardiomyocytes SRF négatif (atrophiques) et SRF positif (hypertrophiques), leur hétérogénéité morphologique est responsable de l'apparition des lésions focales. Une étude sur les effets thérapeutiques d'une surexpression de l'Insulin Growth-like Factor (mlGF1) montre que mlGF1 est capable d'améliorer le phénotype des mutants Desmine⁻/⁻ mais pas celui des mutants Desmine-Cre Sf/Sf suggérant que SRF est un médiateur important de l'action de mlGF1. L'ensemble de ces résultats montre que SRF est nécessaire au fonctionnement cardiaque adulte et qu'il a un rôle central dans les mécanismes de remodelage des cardiomyocytes en réponse au stress mécanique
Serum response factor (SRF) is involved in the transcription of numerous muscle-specific genes, differentiation and cardiac function. Two mouse models (Srf-flex2neo) have been obtained by the conditional deletion of SRF (total deletion: aMHC-MerCreMer Sf/Sf and partial deletion: Desmin-Cre Sf/Sf). The first model brings about a significant decrease in the expression of cardiac contractile proteins and leads to dilated cardiomyopathy, congestive heart failure and finally death of the animal. The second model allows the mosaic expression of SRF, observed in about 50% of cardiomyocytes. The survival of the mutants is affected with half of the population dying before the age of 3 months following the development of a ventricular hypertrophy with congestive heart failure. Atrophic cardiomyocytes and tissue disorganization with focal fibrous lesions are found in the left ventricle. Two cellular populations are observed: SRF négative (atrophie) and SRF positive (hypertrophic) cardiomyocytes, their morphological heterogeneity being responsible for the appearance of focal lesions. Study on the therapeutic effects of overexpression of insulin growth-like factor (mlGF1) show that mlGF1 is capable of improving the phenotypic defects of mutants Desmine ⁻/⁻ but not those of mutants Desmine-Cre Sf/Sf, suggesting that SRF is an important mediator of the action of mlGFl Together these results show that SRF is necessary for adult cardiac function and that it has a central role in the mechanisms of cardiomyocyte remodeling in response to mechanical stress

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Biquand, Ariane. "De la caractérisation de la cardiomyopathie dilatée à la modulation à visée thérapeutique des voies de signalisation impliquées dans le phénotype cardiaque de myopathies d’origine génétique." Thesis, université Paris-Saclay, 2020. http://www.theses.fr/2020UPASE004.

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Abstract:

La cardiomyopathie dilatée est la forme la plus courante d'atteinte cardiaque associée aux myopathies d'origine génétiques. Elle est caractérisée par une hypokinésie du myocarde et une dilatation des cavités cardiaques, qui sont liés à un remodelage cardiaque important sous la forme d'une atteinte des cardiomyocytes associée à la présence de fibrose. Les DCM constituent actuellement la principale cause d'insuffisance cardiaque et de transplantation cardiaque. Parmi myopathies, 2 des formes les plus fréquemment associées à des atteintes cardiaques, sont les déficiences en titine et en dystrophine. La titine est une protéine géante qui joue un rôle crucial dans l'intégrité du sarcomère et la tension passive musculaire, notamment dans le cœur. La dystrophine, dont les mutations conduisent à la dystrophie musculaire de Duchenne est une protéine de la structure du sarcolemme indispensable au maintien de l'architecture et à l'intégrité des fibres musculaires au cours des contractions. L'objectif de l'étude était, à partir de la caractérisation de 2 modèles portant des mutations dans les 2 gènes d'intérêt, de définir des perturbations moléculaires qui pourraient être ciblées par des approches thérapeutiques. La caractérisation du muscle strié squelettique et du cœur du modèle Titine a été faite à plusieurs niveaux : morphologique, fonctionnel et moléculaire. Elle a permis de mettre en évidence un phénotype cardiaque de type cardiomyopathie dilatée avec une diminution de la fonction systolique et une importante dilatation du ventricule gauche associées à la mise en place d'un important tissu fibrotique. Le modèle dystrophine était déjà caractérisé dans la littérature. L'évaluation du transcriptome cardiaque par un séquençage de l'ARN dans les 2 modèles a permis d'identifier des cascades moléculaires communes impliquées dans l'insuffisance cardiaque. Enfin, l'effet de la modulation de ces voies sur le phénotype cardiaque du modèle Titine, le plus sévère, a été évalué par des approches pharmacologiques inhibitrices et par l'utilisation de vecteurs de transfert de gène ciblant des gènes fortement dérégulés. La modulation de ces voies a permis l'atténuation de certains paramètres de la cardiomyopathie dans le modèle titine. Ces modulations seront maintenant effectuées sur le modèle dystrophine afin de définir si les approches peuvent être généralisées et donc représenter une piste pour des approches génériques de la cardiomyopathie
Dilated cardiomyopathy (DCM) is the most common form of heart disease associated with genetic myopathies. It is characterized by myocardial hypokinesia and dilation of the heart chambers, which are linked to significant cardiac remodeling with cardiomyocyte damage and fibrosis. DCM is currently the leading cause of heart failure and heart transplantation. Among the myopathies, titin and dystrophin deficiencies are 2 of the most frequent forms associated with cardiac damage. Titin is a giant protein that plays a crucial role in the integrity of the sarcomere and passive muscle tension, especially in the heart. Dystrophin, encoded by DMD, is a structural protein of the sarcolemma, essential for maintaining the architecture and integrity of muscle fibers during muscle contraction. Mutations in DMD leads to Duchenne muscular dystrophy. The objective of this study was from the characterization of 2 models carrying mutations in the 2 genes of interest, to define modified molecular pathways which could be targeted by therapeutic approaches. Characterization of the skeletal muscle and heart of the titin model was made on morphological, functional and molecular levels. The characterization highlights a cardiac phenotype of DCM with decrease in systolic function and dilation of the left ventricle associated with fibrotic tissue. The dystrophin model was already characterized in the literature. The evaluation of the cardiac transcriptome by RNA sequencing in the 2 models allowed identification of common molecular cascades implicated in heart failure. Finally, the effect of modulating these pathways on the cardiac phenotype of the titin model, the most severe, was evaluated by pharmacological inhibitors and by gene transfer vectors targeting highly dysregulated genes. The modulation of these pathways allowed the decrease of some DCM parameters in the model. These modulations will now be carried out on the dystrophin model in order to define if these approaches can be generalized and therefore represent a target for generic approaches of dilated cardiomyopathy

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Bugosen, José Antonio. "Myocardiopathie dilatée induite par une tachycardie jonctionnelle par rythme réciproque : guérison aprés électrofulguration d'un faisceau de Kent latent : à propos d'un cas." Bordeaux 2, 1991. http://www.theses.fr/1991BOR2M002.

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Liu, Hui. "Implication deTRPM4 dans des troubles du rythme cardiaque." Thesis, Lyon 1, 2013. http://www.theses.fr/2013LYO10084.

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Abstract:

En utilisant la méthode de génétique inverse, la mutation causale d'un bloc de conduction cardiaque familial a été localisée sur le bras long du chromosome 19 en 13.3 dans une grande famille libanaise. Après avoir testé 12 gènes candidats, nous avons trouvé 3 mutations différentes dans trois familles indépendantes de bloc de conduction cardiaque isolé. Les conséquences des 3 mutations ont été explorées par des études électrophysiologiques. Il s'agit dans les 3 cas d'un gain de fonction. Puis, une cohorte de 248 patients atteints de syndrome de Brugada a été étudiée. Onze mutations du gène TRPM4 ont été trouvées chez 20 patients. Les conséquences électrophysiologiques des mutations étaient diverses. Ensuite, des cohortes de patients atteints de syndrome du QT long, de fibrillation auriculaire ou de cardiomyopathie dilaté ont été étudiées. Nous avons également trouvé des mutations ou des variants prédisposants du gène TRPM4 chez ces patients. Une étude électrophysiologique doit être réalisée pour comprendre le rôle de TRPM4 dans ces autres pathologies. Enfin, notre étude immunohistochimique a démontré que TRPM4 est fortement exprimé dans le système de conduction cardiaque mais aussi plus faiblement dans les cardiomyocytes auriculaires et ventriculaires communs. Ce travail a permis d'impliquer pour la première fois le gène TRPM4 dans des maladies humaines. Ce travail donne les bases pour comprendre le rôle du canal TRPM4 dans le fonctionnement cardiaque. C'est le préalable nécessaire avant de pouvoir développer de nouvelles thérapeutiques dans le futur
By using reverse genetics, the causal mutation of a familial cardiac conduction block was localized to the long arm of chromosome 19 in 13.3. After screening 12 candidate genes, we found 3 different mutations in three independent families with isolated cardiac conduction block. The consequences of these 3 mutations were explored by electrophysiological studies. In all 3 mutations it was a gain of function. Then, a cohort of 248 patients with a Brugada syndrome was studied. Eleven mutations were found in the TRPM4 gene in 20 patients. The electrophysiological consequences of these mutations were diverse. Then, cohorts of patients with long QT syndrome, atrial fibrillation, and dilated cardiomyopathy were studied. We found also mutations or predisposing variants in these patients. An electrophysiology study should be conducted to understand the role of TRPM4 in these other pathologies. Finally, our immunohistochemical study showed that TRPM4 is highly expressed in the cardiac conduction system but also although with less intensity in common auricular and ventricular cardiomyocytes. This work implied for the first time the TRPM4 gene in human diseases. This work provides the basis to understand the role of the TRPM4 channel in cardiac function. This is a prerequisite to be able to develop novel therapies in the future

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Hovhannisyan, Yeranuhi. "Modélisation cardiaque des myopathies myofibrillaires à l'aide de cellules souches pluripotentes induites pour explorer la pathogenèse cardiaque Polyacrylamide Hydrogels with Rigidity-Independent Surface Chemistry Show Limited Long-Term Maintenance of Pluripotency of Human Induced Pluripotent Stem Cells on Soft Substrates Modéliser la myopathie myofibrillaire pour élucider la pathogenèse cardiaque Synemin-related skeletal and cardiac myopathies: an overview of pathogenic variants Desmin prevents muscle wasting, exaggerated weakness and fragility, and fatigue in dystrophic mdx mouse Effects of the selective inhibition of proteasome caspase-like activity by CLi a derivative of nor-cerpegin in dystrophic mdx mice." Thesis, Sorbonne université, 2020. http://www.theses.fr/2020SORUS095.

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Abstract:

La myopathie myofibrillaire est une maladie neuromusculaire à évolution lente caractérisée par de graves troubles musculaires causés par des mutations dans le gène codant pour des protéines du cytosquelette. L'un des gènes affectés en relation avec le développement de la MFM est DES. Des mutations dans le gène de la desmine entraînent des myopathies des muscles squelettiques et cardiaques. Cependant, les évènements qu'elles entraînent et qui sont à l’origine des phénotypes pathologiques cardiaques restent mal connus. Mon objectif est de créer un modèle in vitro de MFM basé sur des cellules souches pluripotentes humaines afin d'étudier le rôle des mutations spécifiques dans la desmine sur le développement et la fonction des cellules cardiaques. Pour atteindre cet objectif, en collaboration avec les docteurs A. Behin, K. Wahbi et la société Phenocell, nous avons généré des iPSC à partir des cellules sanguines périphériques de patients souffrant d'une forme de cardiomyopathie induite par une mutation de la desmine. Les lignées iPSC générées contenant les mutations du gène codant la desmine ont permis d’étudier le rôle d’une mutation dans la spécification et la fonction des cardiomyocytes. La bioénergétique mitochondriale, la structure cellulaire et la fonction contractiles ont été évaluées au niveau cellulaire. En conclusion, il convient de noter que les mutations de la desmine conduisent à une désorganisation des structures des sarcomères dans les cardiomyocytes et à une perturbation de l'expression des protéines mitochondriales. Ce qui conduit à une altération des fonctions de la mitochondrie. Ces données permettent d’améliorer notre compréhension des mécanismes moléculaire qui sous-tendent le développement de la MFM
Myofibrillar Myopathy is a slowly progressive neuromuscular disease characterized by severe muscular disorders caused by mutations in the gene encoded cytoskeletal proteins. One of the genes described in connection with the development of MFM is DES. Mutations in the desmin gene lead to skeletal and cardiac muscles myopathies. However, the cardiac pathological consequences caused by them remain poorly understood. My objective is to create an in vitro human stem cell model of MFM to specifically investigate the role of patient-specific mutations in desmin on cardiac lineage development and function. To achieve that objective, in collaboration with Drs. Behin and K. Wahbi and Phenocell, we generate patient-specific iPSC from peripheral blood cells of the patient suffering severel form of desmin-deficient cardiomyopathy. The generated iPSC lines carrying DES gene mutations enable a powerful examination of the role of desmin mutation on cardiomyocyte specification and function. Bioenergetic, structural, and contractile function will be assessed in a single cell. In conclusion, it should be noted that desmin mutations lead to a disorganization of sarcomere structures in cardiomyocytes and to a perturbation of mitochondrial protein expression. This leads to a distortion of functions in the mitochondria. These data facilitate the understanding of the molecular pathway underlying the development of desmin-related myopathy. And the system we have created could also allow us to better evaluate the correlation between the desmin genotype and phenotype in terms of effect on the heart

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Jebeniani, Imen. "Etude in vitro et in vivo d'une cardiomyopathie secondaire à une laminopathie." Thesis, Aix-Marseille, 2017. http://www.theses.fr/2017AIXM0025.

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Abstract:

La mutation LMNA H222P est responsable de dystrophie musculaire d’Emery Dreifuss autosomale dominante (DMED-AD). Les patients atteints de DMED-AD souffrent d’une dystrophie musculaire et de cardiomyopathie dilatée. Les mécanismes moléculaires impliqués dans cette pathologie sont encore peu connus. Dans mes travaux de thèse, je me suis servie de cellules souches pluripotentes murines ainsi que de souris portant la mutation LMNA H222P afin d’étudier une approche thérapeutique potentielle. L'échocardiographie des souris LMNA H222P in utero révèle une dilatation des cœurs embryonnaires dès E13.5, ce qui indique une origine développementale de la maladie. La différenciation cardiaque des cellules souches pluripotentes murines est altérée dès le stade mésoderme. Aussi, les niveaux d’expression de Mesp1, snail1 et twist, gènes impliqués dans la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) sont diminués dans les cellules mutées en comparaison avec les cellules sauvages en cours de différenciation. L'immunoprécipitation de la chromatine dans les cellules différenciées révèle une diminution spécifique de la marque d'histone H3K4me1 sur des régions régulatrices de Mesp1 et Twist. L'inhibition de LSD1, une déméthylase spécifique de H3K4me1 rétablit le taux de la marque H3K4me1 sur les régions génomiques étudiées dans les cellules mutées. De plus, la baisse de LSD1 améliore la contraction des cardiomyocytes différenciés obtenus à partir des cellules souches embryonnaires portant la mutation LMNA H222P. L'inhibiteur de LSD1, utilisé dans les essais cliniques en cancérologie, pourrait être une molécule thérapeutique potentielle pour le traitement des laminopathies à phénotype cardiaque
The LMNA H222P missense mutation in autosomal dominant Emery-Dreifuss muscular dystrophy patients is responsible for a muscular dystrophy and dilated cardiomyopathy. The molecular mechanisms underlying the origin and development of the pathology are still unknown. Herein, we used mouse pluripotent stem cells as well as a mutant mouse, all harboring the LMNA H222P mutation, to investigate potential therapeutic approaches. Echocardiography of LMNA H222P mice in utero revealed dilatation of heart as early as E13.5, pointing to a developmental origin of the disease. Cardiac differentiation of mouse pluripotent stem cells was impaired as early as the mesodermal stage. Expression of Mesp1, a mesodermal cardiogenic gene as well as snail1 and twist, involved in epithelial-mesenchymal transition (EMT) of epiblast cells, was decreased in mutated cells when compared to wild type in the course of differentiation. In turn, cardiomyocyte differentiation was impaired. Chromatin immunoprecipitation assays of the H3K4me1 epigenetic mark in differentiating cells revealed a specific decrease of this histone mark on regulatory regions of MesP1 and Twist. Downregulation or inhibition of LSD1, that specifically demethylates H3K4me1, rescued the epigenetic landscape in mutated cells. In turn downregulation of LSD1 rescued contraction in cardiomyocytes differentiated from LMNA H222P pluripotent stem cells. Our data point to LSD1 inhibitor, used in clinical trials in cancerology, as potential therapeutic molecule for laminopathies with a cardiac phenotype

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Mazevet, Marianne. "Etude de la cardiotoxicité induite par les traitements anticancéreux : Rôle d’Epac dans la cardiotoxicité induite par la Doxorubicine." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2015. http://www.theses.fr/2015SACLS190/document.

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Abstract:

La doxorubicine induit un stress oxydant, des dommages à l’ADN conduisant aussi bien à la mort des cellules cancéreuses que des cardiomyocytes. De nos jours, plusieurs hypothèses non reliées à la mort cellulaire et impliquant d’autres mécanismes ou l’altération des signalisations cardiaques telles que la signalisation β-adrénergique ont émergé. Cette thèse a donc pour objectif l’étude du rôle d’Epac, facteur d’échange directement activé par l’AMP cyclique, lui-même produit après stimulation β-adrénergique, dans la cardiotoxicité induite par la doxorubicine. En effet, la doxorubicine induit une cardiomyopathie dilatée 15 semaines après traitement associée à une altération de l’homéostasie calcique. Ces altérations sont corrélées à la modulation temps et dose-dépendantes de la signalisation d’Epac. Cette même altération globale de la signalisation d’Epac a également été observée in vitro après 24h de traitement à la dox. De plus, l’inhibition spécifique d’Epac 1 a permis la prévention des dommages à l’ADN et de façon subséquente de la mort des cardiomyocytes. L’invalidation du gène d’Epac1 chez la souris a également permis la prévention in vivo des altérations de l’homéostasie calcique ainsi que de la fonction cardiaque induite par la dox. Enfin, l’inhibition d’Epac n’interfère pas avec l’efficacité antitumorale de la doxorubicine sur différentes lignées cancéreuses. En conclusion, nous avons identifié Epac comme nouvelle cible thérapeutique de la cardiotoxicité induite par la dox permettant sa prévention sans réduire l’efficacité du traitement anticancéreux
The mechanisms underlying doxorubicin (Dox)-induced cardiotoxicity involve reactive oxygen species generation, DNA intercalation and topoisomerase II (TopII) inhibition which trigger DNA damage, oxidative stress, alteration of calcium homeostasis and lead to cardiomyocyte death. Now, evidences have emerged that Dox may promote cardiotoxicity by alternative mechanisms or by signaling pathways modulation including β-adrenergic signaling unrelated directly to cell death. This study provides in vitro and in vivo evidence of the guanine exchange factor directly activated by Epac role, a guanine exchange factor directly activated by cyclic AMP produced after β-AR stimulation, in cardiotoxicity induced by doxorubicin. Indeed, Dox leads to the development of a dilated cardiomyopathy (DCM) 15 weeks post treatment in mice associated with calcium homeostasis abnormalities. These alterations were associated with time- and dose-dependent alterations of Epac signaling. The same alterations of Epac signaling were observed in vitro after 24h of dox treatment. Furthermore, we first showed that the specific pharmacologic or genetic inhibition of Epac1 but not Epac2 prevents the deleterious effects of Dox in vitro. These cardioprotection were confirmed in vivo in transgenic Knock-out Epac1 mice. Epac 1 inhibition did not interfere with the attempted Dox antitumor efficiency on tumor cell lines. Altogether, these findings identify the cAMP-binding protein, Epac, as a potential therapeutic target of dox-induced cardiotoxicity

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Chakouri, Nourdine. "Mécanismes physiopathologiques précoces impliqués dans différentes cardiomyopathies induites." Thesis, Montpellier, 2018. http://www.theses.fr/2018MONT4001.

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Abstract:

Les stress physiopathologiques cardiaques sont associés dans la plupart des cas à une production d’espèces réactives oxygénées (ROS). Les ROS entrent dans plusieurs mécanismes physiologiques, cependant, des niveaux élevés de production de ROS produisent généralement des changements délétères dans la performance contractile et conduisent à un remodelage cardiaque défavorable. Il est maintenant établit qu’un stress oxydant important entraîne une altération de l'expression et/ou la fonction des protéines sarcomériques contribuant aux dysfonctions contractiles observées dans les diverses pathologies cardiaques. Ce travail de thèse a consisté à étudier l’impact du stress oxydant sur la fonction contractile cardiaque in-vivo, ex-vivo, et in-vitro dans diffèrent modèles de stress physiopathologiques cardiaques. Plus précisément, nous avons étudié le remodelage précoce de la machinerie contractile in-vitro, notamment les modifications post-traductionnelles des protéines sarcomériques dépendantes directement ou indirectement des ROS, mais aussi, la conséquence de ces modifications sur la fonction contractile cardiaque in-vivo et ex-vivo. Pour cela, nous avons généré deux modèles animaux de stress physiopathologiques cardiaques (exercice physique et chimiothérapie) ayants des mécanismes moléculaires différents tout en étant reliés par une perturbation commune : une production importante de ROS. Ainsi, ce travail de thèse s’est intéressé à la compréhension des mécanismes physiopathologiques à l’origine de : i) la dysfonction diastolique résultante d’un exerce physique épuisant, ii) la cardiomyopathie résultante de la prise d’anthracyclines. Dans ces études, nous avons étudié les modifications post-traductionnelles induites par les ROS des protéines sarcomériques (MyBP-C et TnI), ainsi que les conséquences sur la fonction cardiaque in-vivo, ex-vivo, et in-vitro. Ce travail de thèse a permis de montrer l’importance de la voie oxydative dans la régulation/dérégulation de la fonction cardiaque, aussi bien à l’échelle de l’organe qu’à l’échelle de la cellule. Il démontre notamment, que la voie oxydative peut interagir avec la voie adrénergique pour modifier les propriétés contractiles (étude #1). De plus, ce travail a permis de mettre en évidence que la voie oxydative induit des modifications précoces des propriétés contractiles qui sont hétérogènes à travers le ventricule gauche (étude #2)
Cardiac pathophysiological stress is generally associated with reactive oxygen species (ROS) production. ROSs are involved in several physiological mechanisms, however, high levels of ROS production induce deleterious changes in contractile performance and lead to adverse cardiac remodeling. It is now established that significant oxidative stress results in impaired expression and/or function of sarcomeric proteins and contribute to contractile dysfunctions observed in various cardiac pathologies.This work aim to study the oxidative stress impact on cardiac contractile function in-vivo, ex-vivo, and in-vitro, in different models of cardiac pathophysiological stress. Specifically, we studied the in-vitro contractile machinery early remodeling, including post-translational modifications of sarcomeric proteins directly or indirectly related to ROS, and the consequences of these modifications on cardiac contractile function in-vivo and ex-vivo. For this purpose, we used two animal models of cardiac pathophysiological stress (intense physical exercise and chemotherapy) having different molecular mechanisms but connected by an important ROS production.Thus, this thesis work focused on the pathophysiological mechanisms involved in diastolic dysfunction induced by an exhausting physical exercise and the anthracyclines induced cardiomyopathy. In these studies, we investigated ROS-induced post-translational modifications of sarcomeric proteins (MyBP-C and TnI), as well as, the consequences on cardiac function in-vivo, ex-vivo, and in-vitro. This work has shown the oxidative pathway importance in the cardiac function regulation/deregulation. Especially, it demonstrates that the oxidative pathway can interfere with the adrenergic pathway to modify contractile properties (study #1). In addition, this work has shown that the oxidative pathway induces early heterogeneous changes across the left ventricle in contractile properties (study #2)

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Laugier, Laurie. "Identification de marqueurs de susceptibilité dans les formes chroniques de la maladie de Chagas." Thesis, Aix-Marseille, 2017. http://www.theses.fr/2017AIXM0226.

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Abstract:

La maladie de Chagas est une maladie parasitaire causée par le protozoaire Trypanosoma cruzi et transmise par des insectes hématophages . Elle est composée de 2 phases : la phase aiguë et la phase chronique. Parmi les individus infectés, 30 % développent la forme chronique de la maladie. Les patients présentent des atteintes cardiaques, digestives (œsophage, côlon) et cardiodigestives. Notre étude a été focalisée sur les patients atteints de cardiomyopathie chagasique (CCC). Notre objectif est d’identifier des gènes de susceptibilité pouvant être impliqués dans le développement des formes chroniques. Notre étude a permis de mettre en évidence une variation d’expression de certains gènes entre les CCC et les contrôles. Nous nous sommes également intéressés aux processus épigénétiques pouvant réguler l’expression des gènes. Une étude de la méthylation de l’ADN croisée avec l’étude du transcriptome nous ont permis d’identifier des gènes présentant à la fois des variations d’expression et de méthylation. Pour certains de ces gènes, nous avons démontré que la méthylation est responsable de la variation d’expression observée. Enfin, nous avons étudié un ARN long non-codant, MIAT. Nous avons démontré qu’il est surexprimé chez les CCC par rapport aux contrôles et dans un modèle murin infecté par T. cruzi. De plus, l’analyse de l’expression de micro-ARNs couplée à une analyse de transcriptome nous a permis d'identifier plusieurs micro-ARNs indispensables à la régulation de l’expression des gènes. Enfin, une étude protéomique nous a permis de mettre en évidence une augmentation de la production de protéine pour certains gènes, en lien avec l’augmentation de l’expression observée
Chagas disease is a parasitic disease caused by the protozoan Trypanosoma cruzi and transmitted by the hematophagous insects. The disease is composed by acute and chronic phases. Among the infected individuals, 30 % develop chronic form. They suffer from heart, digestive (esophagus, colon) and cardiodigestives injury. Our study was focused on patients with dilated chagasic cardiomyopathy (CCC). Our goal is to identify susceptibility genes that may be involved in the development of chronic forms. Our study revealed a variation in the expression of certain genes between CCC group and controls. We are also interested in epigenetic processes that can regulate the expression of genes. A study of the DNA methylation crossed with the transcriptome allowed us to identify genes presenting both variations in expression and methylation. For some of these genes we demonstrated that methylation is responsible for the expression variation observed. Finally, we studied a long non-coding RNA called MIAT. Our study demonstrated that it is overexpressed in CCC compared to controls and in a murine model infected by T. cruzi. Furthermore, the analysis of the expression of micro-RNAs crossed with transcriptome analysis allowed us to identify several micro-RNAs whose functions are essential in the regulation of gene expression. Finally, a proteomic study allowed us to demonstrate an increase in the production of protein for certain genes, correlated with the increase in expression levels observed

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Julien, de Zelicourt Antoine-Jean de. "Rôle délétère de CD38 dans la myopathie de Duchenne et bénéfices thérapeutiques de son inhibition." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019SACLS501.

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Abstract:

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie génétique touchant le gène DMD sur le chromosome X, entraînant l'absence d'une protéine du cytosquelette : la dystrophine. Son incidence à la naissance est d’environ un nouveau-né sur 3500 garçons. La dystrophine étant normalement exprimée dans tous les types musculaires, son absence se manifeste par une dégénérescence progressive des muscles squelettiques, lisses et cardiaque, conduisant au décès du patient vers l'âge de 30 ans par insuffisance cardiaque ou respiratoire.Deux caractéristiques majeures de la DMD sont, d'une part, une concentration calcique cytoplasmique anormalement élevée, liée notamment à une activation excessive des récepteurs à la ryanodine (RyRs) et, d'autre part, un déficit en NAD+ entraînant une altération du métabolisme énergétique. Cette dérégulation majeure de l’homéostasie calcique, couplée au déficit énergétique, conduisent in fine à la mort cellulaire.L'enzyme CD38 est justement un consommateur important de NAD+, afin de produire deux seconds messagers, le NAADP et l'ADPR cyclique, connus pour être des modulateurs positifs des RyRs. Le rôle de CD38 n’étant pas connu dans la DMD, et son activité pouvant être délétère dans cette pathologie, nous avons donc émis l'hypothèse que son inhibition pourrait être bénéfique sur ces deux aspects importants de la pathologie.Afin de vérifier cette hypothèse, nous avons réalisé plusieurs expériences chez la souris mdx, le modèle murin de la DMD. Tout d’abord, notre étude montre que CD38 est plus exprimée et plus active chez la souris mdx que chez la souris WT, renforçant ainsi l’intérêt de la cibler dans la DMD. Afin de tester le potentiel thérapeutique de notre stratégie, nous avons traités des souris mdx avec un inhibiteur de CD38. Chez les souris traitées, l’endurance est améliorée et la force musculaire restaurée. Afin d’approfondir le rôle de CD38 chez la souris mdx sur le long terme, nous avons ensuite généré un double mutant en croisant des souris mdx avec des souris CD38-/-. Nous avons d'abord évalué l'impact de CD38 sur la consommation de NAD+, en mesurant les taux de NAD+ dans différents muscles : nos résultats montrent un déficit majeur de NAD+ dans tous les tissus de souris mdx, et une restauration à des valeurs normales chez la souris mdx/CD38-/-. Nous observons également une réduction considérable de l'activité calcique spontanée dans les cardiomyocytes de souris mdx/CD38-/-, associée à une normalisation de la sensibilité des RyRs dans ces cellules. Pour étudier les effets fonctionnels de l'inhibition de CD38 dans la DMD, nous avons ensuite évalué des paramètres clés de cette pathologie. Les données obtenues chez la souris mdx/CD38-/- montrent une importante amélioration du phénotype histologique et fonctionnel, avec une réduction de la fibrose musculaire accompagnée de bénéfices importants sur les performances musculaires et respiratoires ainsi qu’un rétablissement total de la fonction cardiaque. Enfin, dans un protocole de stress bêta-adrénergique, la délétion de CD38 chez la souris mdx a également permis de prévenir les dommages histologiques et l'hypertrophie cardiaque induits par l'isoprotérénol, qui simule l'apparition d'une cardiomyopathie chez les patients atteints de DMD.Notre étude montre que CD38, plus active et plus exprimée chez la souris mdx, contribue de manière importante à son phénotype dystrophique. Une réduction de son activité permet de réduire l’excès de Ca2+, de rétablir le niveau de NAD+, et d’obtenir des bénéfices fonctionnels importants chez la souris. Enfin, notre étude sur des myotubes humains issus de patients DMD montre qu’un anticorps anti-CD38 réduit l’excès de Ca2+ libéré, soulignant ainsi que notre stratégie innovante ciblant CD38 pourrait être rapidement disponible pour les patients, grâce au développement d’anticorps thérapeutiques anti-CD38 déjà sur le marché
Duchenne muscular dystrophy (DMD) is the most common rare disease, affecting about one in 3500 newborn boys in the world. This genetic disease originates from the loss of function of a gene carried by the X chromosome, encoding dystrophin, a protein of the subsarcolemmal cytoskeleton complex. Dystrophin is normally expressed in all muscle types and its absence leads to membrane fragility. The disease is manifested by progressive degeneration of skeletal, smooth and cardiac muscles, which leads to the patient death at about 30 years of age, due to cardiac or respiratory failure.Two major consequences of the absence of dystrophin are a muscular abnormal high cytoplasmic Ca2+ concentration linked to an excessive ryanodine receptors activation, and a deficit in cellular NAD+ levels leading to impaired energetic metabolism. This Ca2+ dysregulation will induce many pathophysiological Ca2+-dependent processes which, coupled with energetic impairment, leads to muscle cells necrosis or apoptosis.Interestingly, the enzyme CD38, is an important NAD+ consumer through its production of two-second messengers, namely NAADP and cyclic ADPR, known to be positive modulators of ryanodine receptors. Actually, CD38 contribution to DMD pathophysiology is not known. We hypothesized that CD38 activity could be deleterious in this pathology, and thus that its inhibition could be beneficial in DMD.We performed experiments in the mdx mouse, which is the main DMD rodent model. The first highlight of our study is that CD38 is actually more expressed and more active in the mdx mouse compared to WT, showing its high potential as therapeutic target in DMD. We then performed as proof of concept pharmacological experiments with a CD38 inhibitor. We found that mdx mice treated displayed endurance (grid time) and strength (grip test) restored to normal values. In order to study the long term role of CD38 in the mdx mouse, we then generated double mutant by crossing mdx mice with CD38-/- mice. We first evaluated the impact of CD38 on NAD+ consumption, by measuring NAD+ levels in various muscle tissues in mdx and in mdx/CD38-/-mice. Our data showed a dramatic deficit of NAD+ levels in all muscles extracted from mdx mice, whereas NAD+ levels were fully restored to normal values in mdx/CD38-/-mice. We also observed a considerable reduction in the pathological spontaneous Ca2+ activity in cardiomyocytes extracted from mdx/CD38-/- mice, associated with a normalization of RyR sensitivity. To further evaluate the beneficial effects of targeting CD38 in DMD, we then measured key histological and functional parameters in the mdx/CD38-/- mouse. The data obtained in mdx/CD38-/- mice demonstrated that deletion of CD38 in mdx mice strongly improves the structural and functional phenotype since we have a clear reduction in the onset of fibrosis and a very significant improvement of skeletal and respiratory function and a full recovery of the cardiac function. Finally, we show that deleting CD38 in mdx mice also prevented isoproterenol-induced heart failure and hypertrophy, a protocol which simulates the onset of cardiomyopathy in DMD patients.All these data strongly support the hypothesis that CD38 is a major contributor of the DMD phenotype and that a reduction in CD38 activity could prevent or delay the cellular damages resulting from both a deficit in NAD+ levels and a disruption of Ca2+ homeostasis in DMD. Last but not least, our study shows that the treatment of human myotubes derived from DMD patient with an anti-CD38 antibody reduces excessive Ca2+ release in these cells. This result strongly suggest that our innovative strategy could be rapidly applied in DMD patients, thanks to the recent development of human therapeutic anti-CD38 antibodies

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Willott, Ruth Heather. "Functional analyses of cardiomyopathic contractile proteins : mutations in troponin that cause familial hypertrophic cardiomyopathy and familial dilated cardiomyopathy." Thesis, University of Oxford, 2003. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.400293.

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McKenna, Charles J. "Dilated cardiomyopathy." Thesis, University of Edinburgh, 1999. http://hdl.handle.net/1842/28586.

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Abstract:

The most popular hypothesis with regarding the aetiology of dilated cardiomyopathy (DCM) is an autoimmune/familial prevalence of roughly 25%. Alcohol has been implicated as a 'trigger' for DCM but a causal relationship has not yet been established. The objectives of this study were to be determine: 1) the frequency of familial DCM in a group of patients with DCM in Ireland; 2) the distribution of HLA-types in patients with familial and non-familial DCM; 3) the relationship between alcohol consumption and DCM. 100 probands with DCM were identified. All had normal coronary arteries angiography, as well as the other usual exclusions. The disease was defined as definitely familial if at least one first-degree relative fulfilled both ECHO criteria, i.e. LVIDD > 57mm and LVEF <50%, and possibly familial if only one of the ECHO criteria was met. Patients and controls had a questionnaire filled with regards to their alcohol intake. Categories included for statistical analysis were: 1) those that drank more than the recommended weekly intake of alcohol (21 units for men, 14 units for women). 2) those that were CAGE positive for alcohol abuse. The familial incidence of DCM in this patient group is a 'definite' 25% and 'possible' 45%. It is familial DCM which is DR4-linked, implying an autoimmune predisposition in this subgroup of patients. The DR4 halotype identifies over two-thirds of the families at risk for the disease. Significantly more DCM patients than controls either abuse alcohol or drink it in excess of recommended limits. This is the first case-control study to look at alcohol consumption in DCM and confirms previous suspicions of a causal link.

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LAURENT, JEAN-CYRIL. "Le bilan etiologique des cardiomyopathies dilatees : a propos de 111 patients hospitalises dans un service de cardiologie adulte sur une periode de huit ans." Lille 2, 1993. http://www.theses.fr/1993LIL2M168.

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WAMPACH, HUBERT. "Mesure des volumes cardiaques par methode radio-isotopique dans les cardiopathies dilatees." Lille 2, 1991. http://www.theses.fr/1991LIL2M306.

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Taylor, Matthew Roy Grayson. "Genetic analysis of dilated cardiomyopathy /." Connect to full text via ProQuest. IP filtered, 2005.

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Abstract:

Thesis (Ph.D. in Clinical Sciences) -- University of Colorado at Denver and Health Sciences Center, 2005.
Typescript. Includes bibliographical references (leaves 134-149). Free to UCDHSC affiliates. Online version available via ProQuest Digital Dissertations;

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Sharma, Sapna Devi. "The genetics of dilated cardiomyopathy." Thesis, University of Aberdeen, 2004. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.425051.

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Abstract:

Dilated cardiomyopathy (DCM) is a leading cause for cardiac transplantation with an estimated prevalence of 36.5 per 100,000 individuals in the USA. DCM is a disorder characterized by ventricular dilation and systolic contractile dysfunction. It is the result of a heterogenous group of inherited and acquired disorders and is an important cause of heart failure. Idiopathic DCM is the most common cause of DCM and accounts for ~50% of cases with a familial basis found in up to 35%. A genome wide screen in four generations of a Puerto Rican kindred with autosomal dominant isolated familial dilated cardiomyopathy (FDCM) was conducted. Two-point linkage analysis mapped the disease locus to chromosome 14q11.2-13 (lod score = 5.11 at q = 0). The b-myosin heavy chain (b-MHC) candidate gene mapped to this region and direct sequencing identified a single nucleotide T168C mutation (Ser®Pro⁵³²) which was highly conserved across a range of different species. A novel mismatch primer that converted the half-site to a full recognition site for the SphI endonuclease independently confirmed the mutation and its absence in 192 normal chromosomes. A further disease causing mutation 2378^C^®G replacing Phe764Leu in b-MHC was identified in an unrelated family. A further two unrelated FDCM families were found to have deleted one of four tandem lysine residues (DLys210) of the cardiac troponin T gene. Understanding the monogenic disorders provides us with important knowledge not only about the rare condition being studied but also about potential mechanisms underlying the more common phenotypes. This finding may open up novel and perhaps unpredictable therapeutic targets.

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DESSEIGNE, PIERRE. "Arythmies ventriculaires graves dans la myocardiopathie dilatee primitive." Lyon 1, 1989. http://www.theses.fr/1989LYO1M178.

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BUFFERNE, THIERRY. "Place de la biopsie endomyocardique dans le bilan des cardiomyopathies dilatees : etude prospective de 62 observations." Clermont-Ferrand 1, 1989. http://www.theses.fr/1989CLF13073.

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Lercher, Anne-Marie. "Pronostic et prise en charge des myocardiopathies dilatées : analyse à partir d'une série consécutive de 71 cas." Bordeaux 2, 1993. http://www.theses.fr/1993BOR2M128.

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SOCIE, ARNOULD ISABELLE. "Myocardite virale de l'adulte : difficultes diagnostiques et place eventuelle de la myocardite dans le cadre des cardiomyopathies dilatees." Reims, 1990. http://www.theses.fr/1990REIMM031.

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Ducros, Marc. "Le cœur dans l'hémochromatose : intérêt de l'échocardiographie : à propos de neuf cas." Bordeaux 2, 1988. http://www.theses.fr/1988BOR25036.

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Assomull, Ravi Gulab. "Cardiovascular magnetic resonance in dilated cardiomyopathy." Thesis, University of Cambridge, 2013. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.607644.

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Gazanhes-Juan, Sylvie. "La Cardiomyopathie de l'interféron : à propos d'un cas." Montpellier 1, 1999. http://www.theses.fr/1999MON11145.

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Cohen, Niaz. "Molecular biology of X-linked dilated cardiomyopathy." Thesis, Imperial College London, 2004. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.409407.

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Dissertations / Theses on the topic 'Cardiomyopathie dilatée'

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