Dissertations / Theses: 'Cardiotonique'

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Buron, Christophe. "Strophantus : étude allopathique et homéopathique." Bordeaux 2, 1995. http://www.theses.fr/1995BOR2P063.

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Quillévéré, Sandrine. "Connaissances actuelles sur les Hellébores." Paris 5, 1996. http://www.theses.fr/1996PA05P007.

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Tran, Thi Minh Hien. "Etude toxicologique et pharmacologique de principes actifs extraits de la plante "Cerbera odollam" Gaertn." Paris 5, 1992. http://www.theses.fr/1992PA05P098.

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Weintraub, Joe͏̈lle. "Les hétérosides cardiotoniques : propriétés pharmacologiques et mécanisme de leur action inotrope positive." Paris 5, 1988. http://www.theses.fr/1988PA05P057.

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Brugidou, Christophe. "Développement de Digitalis lanata (Ehrh.) et sélection pour la production d'un hétéroside cardiotonique, la digoxine." Grenoble 2 : ANRT, 1987. http://catalogue.bnf.fr/ark:/12148/cb376034842.

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Uber, Bucek Élizabeth. "Élaboration d'un médicament cardiotonique à partir des graines de "Thevetia peruviana" (Pers. ) K. Schum. (Apocynacées)." Paris 11, 1992. http://www.theses.fr/1992PA114842.

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Brugidou, Christophe. "Developpement de digitalis lanata (ehrh. ) et selection pour la production d'un heteroside cardiotonique : la digoxine." Paris 6, 1987. http://www.theses.fr/1987PA066288.

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Resende, de Azevedo Jacqueline. "Etude de la cristallisation d’une nouvelle molécule à efficacité cardiotonique dans un mélange liquide ionique - eau." Thesis, Ecole nationale des Mines d'Albi-Carmaux, 2014. http://www.theses.fr/2014EMAC0009/document.

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Abstract:

La cristallisation par effet anti-solvant, comme technique de production de micro/nanoparticules, présente certains inconvénients. En effet, pour des molécules nouvellement synthétisées ou découvertes, comme le LASSBio-294, les solubilités dans l'eau et dans les solvants organiques sont faibles ce qui limite l'application de cette opération. L'utilisation de solvants alternatifs ouvre de nouvelles perspectives de recristallisation de ce type de molécules. Dans ce travail, nous nous sommes intéressés à la cristallisation du LASSBio-294 en utilisant un liquide ionique comme solvant. Ce sont des sels organiques fondus à température ambiante, qui ont la particularité d’avoir une tension de vapeur nulle. Ils constituent une nouvelle classe de solvants non volatiles et ininflammables qui présentent des propriétés originales. Dans un premier temps, des liquides ioniques (LIs) dérivés du cation imidazolium ont été utilisés comme solvant alternatif. La solubilité a été mesurée dans 5 LIs,dans l’eau et dans des mélanges eau/LI. Dans l’eau pure la solubilité est très faible (5 ppm). En revanche, dans certains LIs, elle est supérieure à 200 mg/g solution. Les résultats de solubilité dans des mélanges eau/LI ont permis de choisir le rapport eau/LI pour l’obtention d’un bon rendement en solide. En complément, une étude de la stabilité du solide en suspension a été menée dans différents systèmes aqueux. Cette étude a montré sa possible hydrolyse. Dans un deuxième temps, la recristallisation a été réalisée avec le 1-éthyl-3-méthylimidazolium méthyl phosphonate [emim][CH3O(H)PO2] comme solvant et l’eau comme anti-solvant. Deux approches sont présentées en vue de favoriser le mélange : l'utilisation de dispositifs de mélange et l'introduction des ultrasons pendant le processus de cristallisation. L’influence de paramètres tels que le rapport anti-solvant/solvant, la concentration initiale et la présence d'additifs a été étudiée. Les solides formés puis séchés en étuve ont été caractérisés par granulométrie laser, microscopie électronique à balayage, diffractométrie de rayons X, calorimétrie différentielle à balayage et test de dissolution. Malgré une diminution de la taille des particules élémentaires, l'état d'agglomération des cristaux obtenus n'a pas permis une augmentation de la vitesse de dissolution. En modifiant le mode de séchage (séchage par atomisation), cette agglomération est réduite et la dissolution améliorée. De plus, la présence d'un polymère entérique en solution lors du séchage par atomisation des cristaux synthétisés a eu un effet notable sur la structure des agglomérats formés. Ces derniers peuvent se désagréger, se disperser et se dissoudre rapidement
The anti-solvent crystallization allows obtaining micro/nanoparticles, but it presents some disadvantages. In the case of new pharmaceutical molecules, as the LASSBio-294, the solubility in water or organic solvents is very low limiting the application of this operation. The use of Ionic Liquids (ILs) as alternative solvents opens new perspectives in pharmaceutical processing through anti-solvent crystallization process. Unlike conventional solvents, ILs are entirely composed of ions. ILs are organic salts, usually liquid at room temperature, and which are composed of a relatively large asymmetric organic cation and of an inorganic or organic anion. ILs derived from imidazolium cation are used as alternative solvents for this drug, water being used as anti-solvent. First, the solubility is measured in 5 ILs, in water and in water/IL mixtures. In pure water, the solubility is very low (5 ppm). However, for some ILs, it is greater than 200 mg/g solution. The results of solubility in water/IL mixtures permit to choose a water/IL ratio leading to a good solid theoretical yield. Then recrystallization is performed with 1-ethyl-3-methylimidazolium methyl phosphonate [emim][CH3O(H)PO2] as the preferred solvent. Antisolvent crystallization represents a class of process characterized by the mixing between a solution and an antisolvent to produce solid particles. The influence of solvent/anti-solvent ratio, initial concentration, and additives is studied. The solids formed and dried in an oven are characterized by laser granulometry, scanning electron microscopy, X-ray diffraction, differential scanning calorimetry, and dissolution test. Despite the decrease of elementary particles size, the agglomeration state of particles does not permit to improve the dissolution rate. The agglomeration is reduced and the dissolution improved by modifying the drying process (spray drying). Moreover, the presence of an enteric polymer during the spray drying process has a significant impact on the structure of the formed agglomerates. These are disaggregated, dispersed and dissolved very quickly

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GRIMA, BILLING MICHELE. "Le canal sodium : inhibition par les antagonistes du calcium, l'amiodarone, les beta-bloquants, les derives de la guanidine, stimulation par les nouveaux cardiotoniques." Strasbourg 1, 1987. http://www.theses.fr/1987STR13192.

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Menger, Laurie Colombe Aude. "Effets anticancereux des glucosides cardiotoniques par induction d'une mort cellulaire immunogène." Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00757180.

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Abstract:

L'efficacité de certains agents anti-cancéreux, notamment les anthracyclines et l'oxaliplatine repose sur l'induction d'une mort cellulaire immunogène (MCI) pouvant conduire à une réponse immunitaire anti-tumorale spécifique. Les cellules succombant à ce type particulier d'apoptose vont subir certaines modifications définies par un modèle spatio-temporel précis. Celui-ci est caractérisé par la mise en place de signaux d'apparition séquentielle, dont le plus précoce est l'exposition membranaire d'une protéine du réticulum endoplasmique, la calréticuline (CRT) qui constitue un signal de danger essentiel à la phagocytose des cellules mourantes par les cellules dendritiques. Ensuite, à un stade apoptotique, la sécrétion d'adénosine triphosphate (ATP) dépendante de l'autophagie active l'inflammasome NLRP3 et induit la polarisation des cellules T CD8+ productrices d'IFN-. Enfin, au cours de la nécrose secondaire, le relargage d'un facteur pro-immunogène High-mobility group protein B1 (HMGB1) est indispensable à une présentation antigénique optimale aux cellules T CD4+ et CD8+, contribuant ainsi à l'activité tumoricide de la chimiothérapie et protégeant l'hôte d'une éventuelle rechute. De manière à identifier de nouvelles molécules capables d'induire une réponse immunitaire anti-tumorale spécifique, un criblage à haut débit de bibliothèques de composés approuvés par la FDA (Food and Drug Administration) a été réalisé grâce à l'utilisation de microscopie automatisée et de biosenseurs permettant la détection de l'exposition de la CRT, de la sécrétion d'ATP et du relargage d'HMGB1. Ce criblage multiparamétrique à haut débit a permis d'identifier les glucosides cardiotoniques (GCs), déjà bien connus pour leur activité cytotoxique préférentielle des cellules cancéreuses, comme étant des inducteurs efficaces de la MCI. Cette découverte a été validée par des méthodes alternatives in vitro, suivis d'une étude de la mécanistique d'induction de la MCI par les GCs. Les résultats ont mis en évidence une inhibition spécifique de la sous-unité α1 de la pompe Na + / K + ATPase, qui à son tour modifie l'homéostasie calcique de la cellule cible, un effet reproduit par les ionophores du Ca2 +. Nous avons ensuite montré que les CGs, en combinaison avec des chimiothérapies non immunogènes (cisplatine ou mitomycine C) pouvaient vacciner des souris syngéniques contre une ré-injection de cellules cancéreuses vivantes et que les effets antinéoplastiques de ces agents endommageants l'ADN pouvaient être potentialisés par les GCs dans les hôtes immunocompétents mais pas dans les souris immunodéficientes. Enfin, une analyse rétrospective de patients atteints de carcinomes et traités par un GC couramment utilisé en clinique dans la prise en charge de l'insuffisance cardiaque, la digoxine (n=145) a révélé une amélioration significative de la survie globale par rapport à celle de patients non traités (n=290). Les patients ont été appariés en fonction de leur âge, sexe, type de cancer et principaux paramètres pronostiques. Des analyses plus approfondies ont ensuite révélées que la digoxine n'affectait pas la survie globale des patients déjà traités par des agents chimiothérapeutiques immunogènes mais celle des patients ayant reçu des agents autres que les anthracyclines ou l'oxaliplatine.

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Moreno, Y. Banuls Laetitia. "Caractérisation du potentiel anticancéreux des bufadiénolides, un groupe de stéroïdes cardiotoniques." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2014. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/209315.

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Abstract:

La pompe à sodium, la Na+/K+-ATPase, est un échangeur ionique transmembranaire impliqué dans le maintien de l’homéostasie ionique. Elle est principalement constituée de deux sous-unités, la sous-unité alpha, qui correspond au site catalytique de la pompe, et la sous-unité beta qui régule son activité.

La sous-unité alpha de la pompe à sodium possède un site de fixation pour les stéroïdes cardiotoniques, molécules bien connues pour leur utilisation dans le traitement des décompensations cardiaques sévères et des arythmies auriculaires. Les stéroïdes cardiotoniques peuvent être subdivisés en deux groupes, les cardénolides et les bufadiénolides.

Diverses études épidémiologiques ont mis en évidence l’activité anticancéreuse des stéroïdes cardiotoniques. En effet, lorsque l’on compare le risque de développement d’un cancer, la mortalité liée au cancer ainsi que le taux de récidive d’un cancer du sein ou d’un cancer prostatique chez les patients traités par de la digoxine dans le cadre de leur traitement cardiaque et les patients non traités, on observe un réel bénéfice des stéroïdes cardiotoniques.

Il a déjà été démontré que la pompe à sodium, en plus de sa fonction d’échangeur ionique, possède un rôle central dans de nombreux mécanismes de signalisation cellulaire, impliquant notamment les processus de migration, d’invasion et de mort cellulaire.

De plus, de nombreux cancers au pronostic sombre présentent des altérations dans l’expression des sous-unités alpha de la pompe à sodium. C’est le cas par exemple des cancers pulmonaires non à petites cellules (NSCLC), des gliomes, des mélanomes et des cancers rénaux qui surexpriment la sous-unité &
Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques
info:eu-repo/semantics/nonPublished

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Grenier, Alain. "Composés digitaliques endogènes : revue bibliographique et étude expérimentale durant la période périnatale chez le rat." Paris 5, 1991. http://www.theses.fr/1991PA05P157.

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Zannad, Faiez. "Phénomènes ioniques dans le mécanisme d'action des digitaliques." Lyon 1, 1986. http://www.theses.fr/1986LYO1H061.

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Quiniou, Gilles. "Les nouveaux inotropes positifs dans le traitement de l'insuffisance cardiaque, à propos d'une étude ouverte au centre hospitalier de la côte basque sur l'Enoxinome oral." Bordeaux 2, 1989. http://www.theses.fr/1989BOR25216.

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Sandre, Catherine. "Production et caractérisation d'anticorps monoclonaux antidigitoxine : application au dosage de la digitoxine et à l'étude de composés "Digitalis-like"." Paris 11, 1992. http://www.theses.fr/1992PA114836.

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Marciniak, Gilbert. "Nouveaux heterocycles doues d'activites antiangineuses, inotropes positives ou antagonistes des canaux calciques : synthese, modelisation et relations structure-activite." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 1987. http://www.theses.fr/1987STR13142.

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Abstract:

Recherche par modelisation moleculaire sur ordinateur d'une structure commune a cinq inotrpes positifs connus ; synthese et proprietes pharmacologiques de nouveaux inotropes positifs (pyridyl-quinoles) ; preparation et pharmacologie de composes apparentes a la perhexiline ; synthese et activite biologique de dihydropyridines

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Bertrix, François. "Digitaliques et sujets âgés : enquête rétrospective sur deux années dans un service de médecine interne gériatrique." Bordeaux 2, 1995. http://www.theses.fr/1995BOR2M047.

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Lechat, Philippe. "Interactions digitaliques : catécholamines au niveau cardiaque." Paris 6, 1987. http://www.theses.fr/1987PA061002.

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Urtizberea, Michel. "Intoxication aigûe par les hétérosides cardiotoniques : contribution à son traitement par le développement d'un fragment monoclonal anti-digitoxine et modélisation toxicocinétique-toxicodynamique." Paris 5, 1990. http://www.theses.fr/1990PA05P621.

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Grima-Billing, Michèle. "Le Canal sodium inhibition par les antagonistes du calcium, l'amiodarone, les bêta-bloquants, les dérivés de la guanidine : stimulation par les "nouveaux cardiotoniques /." Grenoble 2 : ANRT, 1987. http://catalogue.bnf.fr/ark:/12148/cb37605604m.

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Louazani, Samir. "Etude par analyse d'image de la désynchronisation d'une culture de cellules cardiaques sous l'influence de digitaliques." Lyon 1, 1998. http://www.theses.fr/1998LYO10190.

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Abstract:

De nombreuses drogues cardioactives utilisees pour leurs effets anti-arythmiques ou inotropes ont egalement une action sur la conduction entre les cellules du tissu cardiaque (dromotropie). Cet effet est difficile a quantifier directement sur l'organe entier et necessite en general une etude electrophysiologique detaillee au niveau cellulaire. Nous proposons ici une approche du desynchronisme cellulaire sur culture de cellules de rats nouveau-nes contractiles spontanement, par analyse d'images dynamiques sous microscope. Des sequences de 128 images correspondant a plusieurs contractions successives sont acquises et memorisees dans un analyseur. Tout d'abord synchrones, les cultures sont de plus en plus desynchronisees par ajout d'une dose croissante de digitaliques. Pour obtenir un parametre de desynchronisme independant des modifications du rythme induites par la drogue, les images sont traitees globalement, et nous avons exclu toute intervention manuelle de delimitation de zones. De meme, aucune hypothese restrictive n'a ete appliquee aux cellules individuellement (forme, nombre, etc). Les sequences ont ete dans un premier temps traitees par une methode classique de correlation croisee puis par des methodes originales faisant appel aux proprietes statistiques des fonctions de repartition des luminances, calculees a partir d'images derivees temporellement (adaptation de la methode de h. Rix, laboratoire i3s, nice sophia antipolis). Dans ce dernier cas, les resultats du traitement sont presentes sous forme d'images parametriques 3d, facilitant leur interpretation. Quelle que soit la methode employee, les resultats obtenus apres traitement par les differentes methodes sont compares en termes de sensibilite de detection du desynchronisme et de rapidite d'obtention, le but final etant de mettre au point un dispositif de mesure simple et rapide des effets dromotropes d'une drogue cardioactive, a des fins de screening pharmacologique (courbes dose - reponse) en utilisant le modele de cellules en culture en contraction spontanee.

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Cociglio, Marylène. "Du dosage de médicaments par chromatographie liquide aux applications cliniques." Montpellier 1, 1991. http://www.theses.fr/1991MON13518.

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Goasguen, Olivier. "Intoxications digitaliques et traitement par les fragments (Fab) d'anticorps antidigitaliques : étude à propos de 36 cas." Bordeaux 2, 1995. http://www.theses.fr/1995BOR2M120.

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Mansier, Pascale. "Contribution a l'etude de l'effet inotrope des digitaliques dans le coeur de mammifere : role du calcium membranaire." Paris 7, 1987. http://www.theses.fr/1987PA077286.

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Abstract:

Bien que les derives digitaliques soient utilises frequemment en cas de defaillance cardiaque, leur mecanisme d'action est mal connu. Une etude biochimique des recepteurs de ces drogues a ete entreprise et a permis de relier l'atpase-(na, k) et l'effet inotrope des digitaliques. La mise au point d'une preparation de sarcolemme a partir de coeurs de rats adultes ou de lapins adultes a ete realisee

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Bernadet, Philippe. "Etude de la cinétique de contraction segmentaire du ventricule gauche sous inotropes dans les myocardiopathies." Bordeaux 2, 1991. http://www.theses.fr/1991BOR23105.

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Muller, Florian. "Identification des cibles moléculaires des composés de la famille des glycosides cardiaques." Thesis, Université de Lorraine, 2014. http://www.theses.fr/2014LORR0231/document.

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Abstract:

Les glycosides cardiaques (GCs) utilisés en clinique contre les maladies cardiaques sont des inhibiteurs de la pompe sodium-potassium-ATPase. Récemment il a été montré que ces composés ont un effet anti-cancéreux. Nous avons étudié les effets de l’UNBS1450, un GC modifié partiellement extrait de la plante Calotropis procera. Nous avons analysé ses effets sur une protéine responsable de la résistance aux traitements anti-cancéreux : Mcl-1. L’UNBS1450 diminue son expression dans différents types de cancer à des concentrations très faibles. Cette modulation est capitale pour l’induction de la mort cellulaire. De plus, l’UNBS1450 diminue l’expression d’une protéine importante dans la prolifération cellulaire : c-Myc, cette modulation intervient dans les mêmes conditions, que celles qui permettent la diminution de Mcl-1. Nous avons observé que l’UNBS1450 est actif dans les cancers du sein, en bloquant le cycle cellulaire et la prolifération. Dans cette étude, nous avons montré que l’UNBS1450 et les CGs en général, d’une part induisent la mort cellulaire en diminuant l’expression de Mcl-1, et d’autre part affecte la prolifération cellulaire en modulant c-Myc
Cardiac glycosides (CGs) are used in clinics to treat heart diseases. They inhibit the sodium-potassium-ATPase. Recently, anti-cancers activities have been ascribed to these compounds. In this study, we investigated the anti-cancer effects of UNBS1450, a compound partially modified from a CG extracted from the plant Calotropis procera. We analyzed its activities against a protein responsible for the chemoresistance of cancer cells: Mcl-1. We found that UNBS1450 decreases the levels of Mcl-1 in many forms of cancer, at very low concentrations. This modulation is important to induce cancer cell death and is common to other CGs. Furthermore, UNBS1450 also decreases the intracellular levels of another protein important for the cancer cell proliferation: c-Myc. This modulation takes place in the same conditions determining Mcl-1 decrease. Finally, we found UNBS1450 active on breast cancer, by blocking the cell cycle and proliferation of the breast cancer cells. In this study, we have shown that UNBS1450 and CGs in general induce cell death by decreasing the expression of Mcl-1 protein and affect cell proliferation with the concomitant decrease of c-Myc protein

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Auger, Jérémie. "Impact des antibiotiques céfprozil et céfoxitine sur le microbiote Eggerthella lenta, lié au métabolisme du cardiotonique digoxine." Thèse, 2018. http://hdl.handle.net/1866/23628.

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Abstract:

La digoxine est un cardiotonique largement employé pour contrôler les symptômes de l'insuffisance cardiaque et de la fibrillation auriculaire. Il est connu depuis les années 1980 que le métabolite principal de la digoxine, la dihydrodigoxine, est produit exclusivement par le microbiome intestinal (métabolisme de premier passage) et plus précisément la bactérie Eggerthella lenta. Aux États-Unis, c'est 14% des participants à une étude qui excrétaient 40% et plus de la dose sous la forme de ce métabolite rapidement éliminable et ayant perdu son affinité pour sa cible. De plus, chaque année, la digoxine est le médicament qui engendre le plus d'hospitalisations pour effets secondaires toxiques. Les effets secondaires très problématiques de la digoxine sont souvent déclenchés par l'ajout d'antibiotiques (surtout les macrolides) à la prescription de digoxine. La théorie explorée ici explique les évènements de toxicité chez les patients métabolisateurs. Ces derniers ont une dose quotidienne de maintien de digoxine plus élevée pour compenser l'action de la bactérie et, lorsque ces patients reçoivent un antibiotique pour une infection non reliée à leur condition cardiaque, l'arrêt du métabolisme par le microbiome engendre une augmentation de la biodisponibilité de la digoxine. Si la concentration plasmatique du médicament augmente trop, les effets secondaires peuvent aller jusqu'à causer la mort. Dans le présent projet, nous avons vérifié la sensibilité de E. lenta à deux antibiotiques de la famille des céphalosporines de seconde génération, in vivo et in vitro. Pour les 18 volontaires qui ont été exposés à 2x500mg de céfprozil durant une semaine, il y a une tendance à la baisse de l'abondance de la bactérie d'intérêt (par 58,3% par rapport au niveau initial), mais pas de significativité au niveau des tests statistiques. Pour les échantillons complets de microbiome fécal, mis en culture avec et sans antibiotiques, il y a une différence statistiquement significative avec une valeur-p de 0,0457, alors que la croissance de E. lenta a été impactée négativement par l'ajout de céfprozil au milieu de culture. Les résultats valident une prémisse importante pour la démonstration du rôle du microbiome dans la pharmacocinétique de la digoxine et la gestion clinique du médicament cardiotonique.
Digoxin is a widely used cardiotonic drug in the management of heart failure and atrial fibrillation. It has been known since the early 1980's that the main metabolite of digoxin, dihydrodigoxin, is synthesized by the gut microbiome during first pass metabolism and is exclusively produced by the bacteria Eggerthella lenta. In a clinical study done in the U.S.A., there were 14% of high metabolizers, for whom over 40% of the oral digoxin dose is transformed to the inactive metabolite and rapidly eliminated. Digoxin toxicity is the leading cause of hospitalization from medication's secondary effects. The toxicity events are often associated with the addition of an antibiotic (mostly from the macrolides class) to the patient's drugs regiments. The theory explored in this project could help explain the toxicity events in metabolizers. These patients have a higher daily digoxin maintenance dose to counteract the effects of the microbiome and are then prescribed antibiotics for an infection unrelated to their heart condition. The antibiotic alters E. lenta negatively, which cannot metabolize digoxin anymore and therefore augments the bioavailability of the cardiotonic. If the plasmatic concentration reaches dangerous levels (over 2ng/ml of plasma), the patients face adverse effects that include death. In the present project, we evaluated the susceptibility of E. lenta to two second generation cephalosporins, in vivo and in vitro. With the 18 healthy volunteers that were exposed to 2x500mg of cefprozil daily for 7 days, we observed a diminution of the abundance of the bacteria of interest by 58,3% from the initial levels. This change did not however produce statistically significant tests results. For the complete fecal microbiome that were cultivated in vitro, with or without cefprozil, the difference between the two conditions resulted in a statistically significant p-value of 0.0457, confirming the sensitivity of E. lenta to this cephalosporin. These results validate an important premise for the demonstration of the importance of the gut microbiome in the pharmacokinetics of digoxin and the clinical management of the drug to avoid toxicity events in clinical practice.

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Da, Costa Elodie. "Caractérisation des activités épigénétiques et anticancéreuses de la proscillaridine A dans les cancers pédiatriques." Thesis, 2019. http://hdl.handle.net/1866/24599.

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Abstract:

Les glycosides cardiotoniques sont des inhibiteurs des pompes sodium / potassium utilisés pour le traitements des insuffisances cardiaques, qui détiennent également des activités anticancéreuses et épigénétiques récemment caractérisées. Toutefois, dans l’objectif de repositionner ces médicaments comme traitement anticancéreux, les mécanismes sousjacents aux activités anticancéreuses et épigénétiques des glycosides cardiotoniques restent à être déterminés. Dans nos travaux, nous révélons que la proscillaridine A est le glycoside cardiotonique qui détient des activités anticancéreuses et épigénétiques les plus puissantes dans des lignées de cancer du côlon, de leucémies et de sarcomes pédiatrique. De plus, nous avons identifié que l’activité anticancéreuse de la proscillaridine A corrèle positivement avec le niveau d’expression protéique du proto-oncogène MYC dans un panel de 14 lignées cellulaires cancéreuses. Dans les lignées cellulaires exprimants un haut niveau de MYC telles que les lignées leucémiques, la proscillaridine A agit comme un inhibiteur de MYC et module sa stabilité protéique ainsi que la régulation transcriptionnelle et translationnelle de ces cibles. Cette inhibition est induite par la baisse significative de l’expression des enzymes épigénétiques les lysines acétyltransférases (KATs), qui contrôlent l’ajout des résidus d’acétylcoenzyme A sur les histones et sur d'autres protéines dont MYC. La baisse d’expression des KATs résultent à une baisse de l’acétylation des résidus de l’histone 3 et à une reprogrammation de l’acétylome des cellules cancéreuses surexprimant MYC. Ces changements au niveau de la chromatine induisent une reprogrammation transcriptionnelle et phénotypique des cellules surexprimant MYC, qui se traduit par une perte de la transcription des programmes oncogéniques et l’induction des programmes associés à la différenciation cellulaire. Pour finir, nous avons évalué le potentiel synergique anticancéreux et épigénétique de la proscillaridine A avec le médicament épigénétique la décitabine dans des lignées cancéreuses exprimants des niveaux différentiels de MYC. Dans une lignée résistante à la proscillaridine A et exprimant de faible niveau de MYC (lignée de cancer de côlon), la décitabine et la proscillaridine A démontrent des activités épigénétiques synergiques tandis que dans une lignée sensible à la proscillaridine A et surexprimant MYC (lignée de sarcome pédiatrique), la décitabine et la proscillaridine A démontrent des activités antiprolifératives synergiques. Dans ces travaux, nous avons donc démontré le potentiel de repositionner la proscillaridine A dans les cancers surexprimant MYC. Également, nous démontrons le potentiel synergique anticancéreux et épigénétique de la proscillaridine A avec la décitabine et nous suggérons d’étudier cette combinaison de médicaments dans les cancers plus résistants à la proscillaridine A.
Cardiac glycosides are sodium/potassium pomps’ inhibitors used for the treatment of heart failure, and whose anticancer and epigenetic activities have been recently characterized. However, in order to repurpose cardiac glycosides as anticancer drugs, mechanistic studies are required to identify the anticancer and epigenetic mechanism of actions. In our experiments, proscillaridin A exhibited the most powerful anticancer and epigenetic activities in colon cancer, leukemia, and sarcoma cell lines. Moreover, we demonstrated that in a panel of 14 cancer cell lines, proscillaridin A anticancer activities positively correlated with MYC protooncogene expression level. In high MYC expressing cell lines such as leukemia, proscillaridin A inhibited MYC expression through protein destabilization and through transcriptomic and translational regulation of MYC targets. Theses inhibitions are induced by the loss of lysine acetylatransferase (KAT) expressions, which are epigenetic enzymes controlling the addition of acetyl-coenzyme A on histones and other proteins such as MYC. KAT inhibitions are responsible for the global loss of histone 3 acetylation and acetylome reprogrammation in high MYC expressing cancer cells. These chromatin changes induced transcriptomic and phenotypic reprogrammation, defined by a loss of the transcription of oncogenic programs and the induction of cell differentiation. To finish, we evaluated the anticancer and epigenetic synergic potential of proscillaridin A in combination with the epigenetic drug the decitabine in cancer cell lines expressing different MYC levels. In a cancer cell line resistant to proscillaridin A treatments and expressing low MYC level (colon cancer cell line), the combination of decitabine and proscillaridin A demonstrated synergistic epigenetic activity although, in a cell line sensitive to proscillaridin A treatments and expressing high MYC level (sarcoma cell line), the combination of decitabine and proscillaridin A exhibited synergistic anti-proliferative activity. To conclude, we highlighted the potential of repurposing proscillaridin A as an anticancer treatment in high MYC expressing cells. Furthermore, we demonstrated the anticancer and epigenetic synergistic potential of proscillaridin A in combination with decitabine and we propose to study the drug combination in cancers that are resistant to proscillaridin A treatment.

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