Academic literature on the topic 'Catàlisi Asimètrica'

En la present Tesi Doctoral s'ha optimitzat i escalat la síntesi del (2R)-2-(1-adamantil)-2-aminoetanol enantiomèricament pur. La seva síntesi parteix de l'acetoacetat d'etil, on s'introdueix el substituent 1-adamantil en la posició intercarbonílica. La posterior transposició d'Schmidt, hidròlisi i reducció ens permet la obtenció del 2-(1-adamantil)-2-aminoetanol de forma racèmica.
La protecció del grup amino del 1,2-aminoalcohol permet la realització d'una ressolució enzimàtica. La Pseudomonas Cepacea transesterifdica més ràpidament l'acetat de vinil per un dels dos enantiòmers del substrat. Controlant la conversió del procés s'acaba obtenint producte de transesterificació amb un 73% e.e. i substracte de partida amb >99% e.e. La posterior desprotecció del grup amino permet obtenir el (2R)-2-(1-adamantil)-2-aminoetanol enantiomèricament pur.
A partir del 1,2-aminoalcohol enantiopur s'ha sintetitzat la (4R)-4-(1-adamantil)oxazolidin-2-ona, es tracta d'una estructura anàloga als magnífics auxiliars quirals que tant bons resultats han donat en síntesi diastereoselectiva. També s'han sintetitzat els lligands quirals bisoxazolina amb simetria C2 2,2'-isopropilidenbis[(4R)-4-(1-adamantil)-2-oxazolina], ((R,R)-Adam-Box), i 2,6-bis[4'-(R)-(1-adamantil)oxazolin-2'-il]piridina, (R,R)-Adam-pybox. Aquests lligands presenten la configuració absoluta invertida respecte als respectius anàlegs comercialment assequibles (S,S)-t-Bu-Box i (S,S)-ip-pybox. Aquests nous lligands sintetitzats presenten una cadena voluminosa i inflexible com a substituent als centres quirals.
El lligand quiral (R,R)-Adam-Box ha estat utilitzat com a lligand de coure (I) en la catàlisi asimètrica de les reaccions de ciclopropanació i oxidació al·lílica. Els valors d'excés enantiomèric obtinguts han estat molt bons (> 98% e.e.) i són comparables als obtinguts amb el seu anàleg comercialment asequible (S,S)-t-Bu-Box.
El lligand quiral (R,R)-Adam-pybox ha estat utilitzat com a lligand de Rodi (I) en la catàlisi asimètrica d'hidrosil·lilació de cetones. En aquest cas no s'obteniren bons resultats.
Ambdós lligands quirals (R,R)-Adam-Box i (R,R)-Adam-pybox, han estat utilitzats com a lligands de coure i metalls lantànids en la catàlisi asimètrica de reaccions de Diels-Alder. S'han obtingut bons resultats de diastereoselectivitat i enantioselectivitat. Aquests mateixos sistemes catalítics han estat usats en la catàlisi asimètrica de diverses reaccions de Michael, s'han obtingut bons rendiments i excessos enantiomèrics. S'han observat uns magnífics efectes del radi iònic del metall i dels impediments estèrics dels reactius en l'enantioselectivitat obtinguda.
Estudis mecanístics realitzats per ressonància magnètica nuclear, espectroscopia UV-Vis i espectrometria de masses, han identificat espècies clau per a la comprensió del mecanisme de la reacció de Michael catalitzada per metalls de transició o lantànids.
S'ha estudiat la capacitat de l'agent de solvatació quiral, (R,R)-ABTE®, com agent enantiodifernciador per ressonància magnètica nuclear de protó de diversos compostos dicarbonílics.
The synthesis of (2R)-2-(1-adamantyl)-2-aminoethanol enantiomericaly pure was achived. Starting from ethyl acetoacetate, 1-adamantyl sustituent was introduced at intercarbonilic position. After Schmidt rearrangement, hidrolysis and reduction racemic 2-(1-adamantyl)-2-aminoethanol was achieved.
Amino proteccion of 1,2-aminoalcohol afforded enzymatic resolution sustrate. Pseudomonas Cepacea transesterificate vinyl acetate faster with one of the sustrate enantiomers, thus, controling process conversion, transesterification product is obtained with 73% e.e. and unreacted stating material is found with >99% e.e. After amino group deprotection, enantiomerically pure (2R)-2-(1-adamantyl)-2-aminoethanol is afforded.
(4R)-4-(1-adamantyl)oxazolydin-2-one was syntethized from the enantiopure 1,2-aminoalcohol, this is a new chiral inductor for diastereoselective synthesis. Bisoxazoline chiral ligands (R,R)-Adam-Box and (R,R)-Adam-pybox were also synthetized from the same enantiopure 1,2-aminoalcohol. These C2-symmetrical chiral ligands present inverted absolute configuration respect their homologous comercially available (S,S)-t-Bu-Box and (S,S)-ip-pybox, and feature a highly steric hindered and inflexible sustituent on chiral carbon.
Chiral ligand (R,R)-Adam-Box was used in copper (I) asymmetric catalysis of cyclopropanation and allylic oxidation reactions. Enantiomeric exceses were good (>98%), comparing results obtained with its homologous commercially available (S,S)-t-Bu-Box.
Chiral ligand (R,R)-Adam-pybox was used in rodium (I) asymmetric catalysis of ketones hydrosilylation. In this case, no good results were obtained.
Both chiral lidands, (R,R)-Adam-Box and (R,R)-Adam-pybox, were tested as chiral inductors when using copper and lanthanides as a metal center on Diels-Alder reaction. Good levels of enantioselectivity and diastereoselectivity were obtained. These catalytic systems were also used on metal-mediated Michael asymmetric catalysis, good yields and enantioselectivities were obtained. A great effect of metal ionic radii and steric hinderance at reagents were observed on obtained product enantioselectivity.
Mechanistic studies based on NMR, UV-Vis and ESI-MS were carried out on metal-mediated Michael catalysis. Some key species were identified for a better iunderstanding of the catalytic process mediated for transition metals or lanthanides.
Chiral solvating agent, (R,R)-ABTE®, was tested as NMR enantiodifferntiating agent for several dicarbonylic compounds.

La Tesis describe una serie de complejos de Rutenio conteniendo ligandos quirales y su aplicación en catálisis asimétrica.

Por un lado se describe el complejo [RuCl(bpea)((S)-BINAP)](BF4), donde (S)-BINAP es una difosfina quiral y bpea un ligando N-tridentado. Su aplicación en catálisis de hidrogenación asimétrica de sustratos olefínicos y carbonílicos, tanto en fase homogénea como heterogénea (tras inmovilización sobre soportes alumino-fosfato), ha mostrado excelentes resultados de conversión y excesos enantioméricos.

Aparte, se ha desarrollado una familia de complejos con fórmula [Ru(T)(B)X], donde T representa un ligando tri-N-dentado, B una di-oxazolina quiral y X es Cl o H2O. Se ha estudiado la actividad catalítica de los aquocomplejos con T = tpm en epoxidaciones, determinándose la influencia de los sustituyentes en B sobre el rendimiento y la quimioselectividad, favorecidos por interacciones de tipo π-stacking. El uso de otros ligandos tridentados ha llevado a su rotura, habiéndose caracterizado sin embargo los correspondientes complejos
This Thesis describes a family of Ruthenium complexes containing chiral ligands and their application in asymmetric catalysis.

On one hand, the complex [RuCl(bpea)((S)-BINAP)](BF4) is described, where (S)-BINAP is a chiral diphosphine ligand and bpea is a N-tridentate one. Its application in hydrogenation asymmetric catalysis on olefinic and carbonylic substrates, both in homogeneous and heterogeneous phase (through attachment on AlPO4 supports), has showed excellent conversions and enantiomeric excesses.

Moreover, a new family of complexes with general formula [Ru(T)(B)X] has been developed, where T represents a tri-N-dentate ligand, B is a chiral di-oxazoline and X refers to Cl or H2O. The catalytic activity of the aquacomplexes with T = tpm towards epoxidation reactions has been tested, determining the influence of the substituents on B in the yields and chemo selectivity, favoured by ��-stacking interactions. The use of other tridentate ligands led to their rupture; nevertheless the corresponding complexes have been characterized.

En els últims anys, la creixent demanda de compostos enantiomèricament purs (fàrmacs, agroquímics, additius.) ha impulsat el desenvolupament de la catàlisi asimètrica, sobretot emprant compostos organometàl·lics quirals com a catalitzadors. En aquest context, la síntesi de nous lligands quirals és essencial per descobrir bons sistemes catalítics en catàlisi asimètrica. Els sucres són una font important de lligands per l'elevada disponibilitat i baix preu. A més, són compostos altament funcionalitzats amb centres estereogènics. Això permet la síntesi de sèries sistemàtiques de lligands amb l'objectiu d'obtenir altes activitats i selectivitats per cada reacció en particular.
Aquesta tesi s'ha centrat en la síntesi de compostos derivats de la D-(+)-xilosa i l'aplicació com a lligands de catalitzadors homogenis quirals en quatre reaccions asimètriques d'interès industrial: hidrogenació, substitució al·lílica, addició 1,4 i hidroformilació. Per assolir aquest objectiu s'ha plantejat la síntesi de dues famílies de compostos: difosfinits i tioèter-fosfinit (figura 1). Els difosfinits es diferencien en la configuració del carboni-3 de l'esquelet furanòsid (els dos esquelets resultants són xilofuranòsid i ribofuranòsid). Els tioèter-fosfinits es diferencien dels anteriors per la introducció d'un grup tioèter al carboni-5 de l'anell furanòsid i contenen tres grups tioèters amb diferents propietats electròniques i estèriques.


Figura 1. Compostos sintetitzats a partir de la D-(+)-xilosa.


Després de la introducció (capítol 1) i els objectius (capítol 2), al capítol 3 es discuteix la síntesi i caracterització de les dues famílies de compostos. També s'estudia la coordinació d'aquests compostos a Rh i Ir, la reactivitat respecte a l'hidrogen i l'aplicació en la hidrogenació d'olefines proquirals.
Per sintetitzar els compostos difosfinit i tioèter-fosfinit s'ha realitzat un ampli estudi explorant i avaluant diferents condicions de reacció. Els compostos difosfinit s'han preparat per reacció del corresponent diol amb clorur de difenilfosfina en presència de piridina i 4-dimetilaminopiridina. Els compostos tioèter-fosfinits s'han obtingut a partir del corresponent tioèter-alcohol per reacció amb clorur de difenilfosfina en presència de piridina i 4-dimetilaminopiridina. Els compostos intermedis diols i tioèter-alcohols s'han sintetitzat prèviament seguint rutes descrites a la bibliografia a partir de la D-(+)-xilosa. Els compostos s'han caracteritzat per espectroscòpia de ressonància magnètica nuclear (RMN) monodimensional de 1H, 13C i 31P i bidimensional de 13C-1H i 31P-1H.
Aquests compostos s'han fet reaccionar amb [M(cod)2]BF4 (M= Rh i Ir, cod= 1,5-ciclooctadiè). Els complexos organometàl·lics resultants [M(cod)(P-P)]BF4 i [M(cod)(P-SR)]BF4 (P-P=difosfinit i P-SR=tioèter-fosfinit) s'han caracteritzat per RMN monodimensional de 1H, 13C i 31P i bidimensional de 1H-1H, 13C-1H i 31P-1H. La caracterització dels complexos M/difosfinit ha mostrat que tots, excepte el complex Ir/difosfinit amb esquelet xilofuranòsid, presenten un únic isòmer. La caracterització dels complexos M/tioèter-fosfinit ha mostrat la presència d'un únic diastereoisòmer en què el substituent del sofre té una disposició pseudoaxial, que és important per obtenir una elevada enantioselectivitat en hidrogenació asimètrica. L'addició d'hidrogen als complexos d'iridi/tioèter-fosfinit ha permès formar les espècies cis-dihidruriridi (III) en les quals el substituent del sofre manté la disposició pseudoaxial.
Els sistemes M/difosfinit i M/tioèter-fosfinit (M= Rh i Ir) s'han provat com a catalitzadors quirals en la reacció d'hidrogenació asimètrica d'olefines proquirals. Els sistemes M/disfosfinit han proporcionat elevades activitats i excessos enantiomèrics de fins al 81%. S'ha observat un important efecte de la configuració del carboni-3 de l'esquelet furanòsid, del metall i del substrat que s'ha d'hidrogenar. Així, les millors enantioselectivitats s'obtenen en la hidrogenació del N-acetoamidoacrilat de metil amb el sistemes Rh/ribofuranòsid i Ir/xilofuranòsid. Els sistemes M/tioèter-fosfinit han proporcionat elevades activitats i millors enantioselectivitats (96%) que els sistemes M/difosfinit. Els resultats mostren que l'excés enantiomèric depèn de les propietats estèriques del substituent del grup tioèter, del metall i del substrat. Les millors enantioselectivitats s'obtenen en la hidrogenació del N-acetoamidoacrilat de metil i del N-acetoamidocinamat de metil amb el sistema de rodi que conté el lligand amb el substituent isopropil en la funció tioèter.
El capítol 4 descriu l'ús dels compostos difosfinit i tioèter-fosfinit com a lligands en reaccions de substitució al·lílica asimètrica (alquilació i aminació) catalitzades per pal·ladi. Concretament s'ha estudiat la reacció d'alquilació al·lílica de dos substrats amb propietats estèriques diferents: el substrat lineal rac-1,3-difenil-3-acetoxi-1-propè i el substrat cíclic rac-3-acetoxiciclohexè. El sistemes Pd-difosfinit han presentat bones activitats però baixa enantioselectivitat (fins al 31%). Els resultats indiquen que la configuració del carboni-3 de l'esquelet furanòsid controla el sentit de l'enantioselectivitat i que l'atac nucleofílic té lloc en posició trans al grup fosfinit unit al carboni-5 de l'esquelet furanòsid. Els sistemes Pd/tioèter-fosfinit han presentat millors activitats i enantioselectivitats més grans (93%) que els sistemes Pd/difosfinit. Els resultats mostren que l'excés enantiomèric depèn de les propietats estèriques del substituent del grup tioèter i del substrat. Així, les millors enantioselectivitats s'han assolit en la substitució al·lílica del substrat lineal amb el sistema de Pd que conté el lligand tioèter-fosfinit amb el grup voluminós isopropil. Els resultats també indiquen que l'atac nucleofílic, a diferència dels sistemes Pd/difosfinit, té lloc en posició trans al carboni al·lílic unit al grup fosfinit (carboni-3). D'altra banda, aquests lligands són més actius en alquilació al·lílica que en aminació al·lílica.
El capítol 5 descriu l'aplicació dels compostos difosfinits i tioèter-fosfinits com a lligands en la reacció d'addició 1,4 de compostos organometàl·lics a la 2-ciclohexenona catalitzada per coure. S'han obtingut bones enantioselectivitats (72%), elevades activitats (TOF > 1225 mols producte x (mol precursor catalític x h)-1) i excel·lents regioselectivitats en el producte d'addició 1,4 (100%)). Els resultats mostren que l'activitat i l'enantioselectivitat depenen del tipus de grup funcional unit al carboni-5 de l'esquelet furanòsid, de les propietats estèriques del substituent tioèter, del precursor de catalitzador i de l'agent alquilant. Les millors enantioselectivitats s'obtenen amb el sistema Cu/tioèter-fosfinit que conté el grup isopropil. No obstant això, l'activitat és millor amb els sistemes Cu/difosfinit. La utilització d'AlEt3 com a agent alquilant condueix a millors activitats però pitjors enantioselectivitats que el ZnEt2.
El capítol 6 exposa l'aplicació dels compostos difosfinits amb esquelet furanòsid com a auxiliars quirals en la reacció d'hidroformilació asimètrica de vinilarens catalitzada per rodi. Aquests sistemes han proporcionat elevades regioselectivitats en l'aldehid ramificat (99%) i moderats excessos enantiomèrics (fins al 63%). La presència de substituents para-metoxi i naftil al substrat té un efecte positiu sobre l'enantioselectivitat. Per primera vegada, s'ha determinat l'estructura de les espècies formades sota condicions d'hidroformilació amb lligands difosfinit mitjançant infraroig i RMN a alta pressió. L'estudi indica la presència d'un únic diastereoisòmer [HRh(P-P)(CO)2] on el lligand difosfinit es coordina en una estructura de bipiràmide trigonal en forma equatorial-equatorial. No obstant això, aquesta forma diastereoisomèrica no permet assolir una enantioselectivitat elevada.
In the last years, the growing demand of enantiomerically pure compounds (pharmacs, agrochemicals, additives...) has captured the interest of asymmetric catalysis. Asymmetric processes catalyzed by chiral transition-metal complexes have found many applications in this field. In this context, the synthesis of new chiral ligands is important to develop good catalytic systems in asymmetric catalysis. Carbohydrates have many advantages: they are readily available, are highly functionalized and have several stereogenic centers. This enables series of chiral ligands to be synthesized in the search for high activities and selectivities for each particular reaction.
This thesis has focused on the synthesis of compounds derived from D-(+)-xylose and their application as ligands of chiral homogeneous catalyst in four asymmetric industrial processes: hydrogenation, allylic substitution, 1,4-addition and hydroformylation. Thus, new diphosphinite and thioeter-phosphinite compounds have developed (figure 1). Diphosphinites have the opposite configuration at C-3 (two backbones are xylofuranoside and ribofuranoside). Thioether-phosphinites have a thiother moiety at C-5 bearing substituents with different steric and electronic properties.



Figura 1. Compounds synthetized from D-(+)-xylose.



After the introduction (chapter 1) and the objectives (chapter 2), chapter 3 contains the synthesis and characterization of the two families of compounds. This chapter also discusses the characterization of their Rh(I) and Ir(I) catalytic precursors and their application in the asymmetric hydrogenation of prochiral olefins.
Diphosphinite and thioether-phosphinite compounds have been synthesized from the corresponding alcohols. The reaction of diols with chlorodiphenylphosphine in the presence of pyridine and 4-(dimethylamino)-pyridine has provided the corresponding phosphinite ligands. The reaction of thioether-alcohols with chlorodiphenylphosphine in the presence of pyridine and 4-(dimethylamino)-pyridine has provided the corresponding thioether-phosphinite ligands. Diol and thioether-alcohol intermediates have been prepared on a large scales from D-(+)-xylose using standard procedures. Diphosphinites and thioether-phosphinites have been characterized by 1H, 13C and 31P and 13C-1H i 31P-1H MNR spectroscopy.
The reaction of these compounds with [M(cod)2]BF4 (M = Rh and Ir, cod = 1,5-ciclooctadiene) has led to [M(cod)(P-P)]BF4 and [M(cod)(P-SR)]BF4 (P-P = diphosphinite and P-SR = thioether-phosphinite) complexes. These complexes have been characterized by 1H, 13C and 31P and 13C-1H i 31P-1H MNR spectroscopy.
The characterization of M/diphosphinite complexes has showed that all, except Ir/diphosphinite complex with xylofuranoside backbone, have only one isomer. The characterization of M/thioether-phosphinite complexes has indicated that only one diastereomer, with pseudoaxial location of the sulfur substituents, is present in solution. Adding hydrogen to the iridium complexes has given cis-dihydridoiridium(III) complexes with pseudoaxial location of the sulfur substituents.
The M/diphosphinite and M/thioether-phosphinite systems have been tested as chiral catalysts in the asymmetric hydrogenation of prochiral olefins. Enantiomeric excesses of up to 81% with moderate to high activities have been obtained with M/diphosphinite systems. Our results have shown that enantioselectivity is dependent on the absolute configuration of the C-3 stereocenter of the carbohydrate bakcbone, on the metal source and on the substrate. Enantiomeric excesses of up to 96% with good activities have been obtained with M/thioether-phosphinite systems. Our results have shown that enantioselectivity depends on the steric properties of the substituent in the thioether moiety, the metal source and the substrate structure.
Chapter 4 reports the use of dihosphinite and thioether-phoshinite compounds as ligands in the palladium-catalyzed asymmetric allylic substitution reactions (alkylation and amination) of hindered linear and unhindered cyclic substrates. The use of diphosphinite ligands has provided good activity but low enantioselectivity (ee's up to 31%). Our results have indicated that the absolute configuration at carbon C-3 of the carbohydrate backbone controlles the sense of enantioselectivity and that the nucleophilic attack takes place trans to the phosphinite moiety attached to C-5. The Pd/thioether-phosphinite systems have led to best activities and enantioselectivities (ee's up to 93%) than the Pd/diphosphinite systems. Our results have shown that enantiomeric excesses depend on the steric properties of the substituent in the thioether moiety and the structure of substrate. Our results have showed that the nucleophilic attack takes place trans to the phosphinite moiety attached to C-3. Moreover, these ligands are more actives in allylic alkylation than allylic amination.
Chapter 5 contains the application of diphosphinite and thioether-phoshinite compounds as ligands in the asymmetric copper-catalyzed asymmetric 1,4-addition to 2-cyclohexenone. Good enantioselectivities (ee's up to 72%), high activities (TOF > 1225 mol product x (mol catalytic precursor x h)-1) and excellent regioselectivities in 1,4 product (100%) have been obtained. Our results show that activity and selectivity (chemo- and enantioselectivity) depend strongly on the type of functional group at C-5 position of the carbohydrate backbone, the steric properties of the substituent in the thioether moiety, the catalyst precursor and the alkylating agent. The best enantioselectivities have been obtained with Cu/thioether-phosphinite system containing isopropyl substituent. However, activity is better with Cu/diphosphinite systems. The use of AlEt3 as alkylating agent has led to better activities but worse enantioselectivities than the use of ZnEt2.
Chapter 6 discuss the application of diphosphinite compounds as chiral auxiliares in the rhodium-catalyzed asymmetric hydroformylation of vinyl arenes. These catalytic systems have led to high regioselectivities in the branched aldehyde (99%) and moderate enantiomeric excesses (up to 63%). The results have shown a remarkable substrate effect on enantioselectivity. Thus, the presence of para-methoxy and naphthyl substituents in the substrate has a positive effect on enantioselectivities. For the first time, the structure in solution of the species formed under hydroformylation conditions with diphosphinite ligands has been determined. The characterization of these rhodium complexes by NMR techniques and in situ IR spectroscopy have shown that the hydridorhodium dicarbonyl species exist in one diastereosiomeric equatorial-equatorial form. However, this strong coordination preference does not allow high enantioselectivity.

La reacció de Pauson-Khand (PK) és formalment una cicloaddició 2+1+1 entre un alquè, un alquí i una molècula de monòxid de carboni per donar lloc a una ciclopentenona. Aquesta reacció està mediada per una espècie de cobalt (0). El primer pas de la reacció és la formació d'un complex de dicobalthexacarbonil de l'alquí, d'estructura tetrahèdrica (per reacció entre l'alquí i Co2(CO)8). La posterior coordinació i inserció de l'olefina acabarà donant lloc a la ciclopentenona final. En aquesta reacció es poden formar fins a dos nous centres quirals de manera que és necessària la introducció d'un element quiral per controlar l'estereoquímica de la reacció. La coordinació amb un lligand quiral és l'aproximació més elegant per a desenvolupar versions asimètriques de la reacció. Dins del camp dels lligands destaquen els lligands bidentats P,S (PuPHOS i CamPHOS) desenvolupats al nostre grup de recerca. Aquets lligands es coordinen a un complex de cobalt en forma de pont, mitjançant el fòsfor i el sofre, donant lloc a dos diastereòmers. Cada un d'aquests diastereòmers reacciona amb elevada selectivitat amb olefines tensionades obtenint els corresponents adductes amb elevats excessos enantiomèrics.

Els lligands bidentats PuPHOS i CamPHOS estudiats consten en la seva estructura d'un carboni unit a tres heteroàtoms (P, O, S) fet que confereix certa acidesa al protó que sustenta. Per tant, aquest protó pot establir una interacció estabilitzant per pont d'hidrogen 'no clàssic' amb un grup acceptor adequat, contingut en l'estructura de l'alquí. Degut a la quiralitat intrínseca dels lligands, aquesta interacció només és possible en un dels dos diastereòmers de manera que es produeix un reconeixement eficaç entre el lligand i el complex de cobalt. Com a acceptors de pont d'hidrogen s'han emprat amb èxit complexos d'amides i sulfones. D'aquesta manera s'obtenen elevats excessos diastereomèrics (de fins el 99%) en la reacció d'intercanvi de lligand. Els estudis realitzats per 1H-RMN, difracció de raig X i càlculs teòrics del complexos obtinguts confirma l'existència d'un enllaç d'hidrogen no clàssic entre el lligand i el grup acceptor de pont d'hidrogen (en els diastereòmers majoritaris). D'altra banda, els càlculs teòrics realitzats situen aquest enllaç dins el camp de les interaccions per pont d'hidrogen no clàssiques més fortes. La posterior reacció de Pauson-Khand dels complexos majoritaris obtinguts transcorre amb elevada selectivitat amb el norbornadiè. S'obtenen els adductes corresponents amb bons rendiments (fins el 99%) i excel·lents excessos enantiomèrics (fins el 99%).

Per una altra banda s'ha sintetitzat una nova família de lligands: N-fosfinosulfinamides. Aquest tipus de compostos es troba descrit a la literatura. Aquests nous lligands, quirals en l'àtom de sofre, es coordinen també en forma de pont sobre els complexos de cobalt d'alquins mitjançant els àtoms de sofre i fòsfor. És el primer cop que es descriu la coordinació de compostos tipus sulfòxid a cobalt mitjançant l'àtom de sofre. La reacció de coordinació transcorre amb rendiments molt bons i selectivitats molt elevades, fins i tot en alquins no funcionalitzats (fins a 20:1 r.d.). La reacció de Pauson-Khand dels diastereòmers majoritaris, aïllables per cristal·lització en la majoria de casos, té lloc amb excel·lents rendiments i enantioselectivitats (fins a 99% de rendiment i 99% d'ee.).
"Hemilabile Ligands in the Pauson-Khand reaction".

The Pauson-Khand reaction is a cycloaddition, promoted or catalysed by cobalt, between an alkene and an alkyne with insertion of a carbon monoxyde molecule to give a cyclopentenone. If the olefin is disubstituted, two new stereogenic centres can be created. Among the ligands designed for this reaction, we must highlight the CamPHOS and the PhuPHOS ligands. They are bidentate P, S ligands. When coordinated to a bimetallic cobalt complex, a bridged structure where the sulphur and the phosphorus are coordinated to different metal atoms is obtained.

A unique methine moiety attached to three heteroatoms (O, P, S) and contained in the PuPHOS and CamPHOS ligands can serve as a strong hydrogen-bond donor. Nonclassical hydrogen bonding of this methine with an hydrogen-bond acceptor provides a completely diastereoselective ligand exchange process between an alkyne dicobalthexacarbonyl complex and a phosphine ligand. This weak contact has been studied by means of X-ray analysis, 1H NMR, and quantum mechanical calculations and revealed that thepresent interaction falls in the range of strong C-H···O bonds. The hydrogen-bond bias obtained in the ligand exchange process has been exploited in the asymmetric intermolecular Pauson-Khand reaction to yield the corresponding cyclization adducts in up to 99% ee.

Finally, a new family of chiral ligands for the asymmetric PK reaction was synthesized . Starting from the known (R)-(+)- tert-butyl tert-butanethiosulfinate the corresponding tert-butylsulfinamides can be achieved. Deprotonation with BuLi at low temperature, alkylation with diphenylphosphine chloride yielded the desired ligands. In order to avoid the internal oxygen transfer a protection-deportection step as borane complexes must be included. After heating a dicobalt hexacarbonyl complex in toluene in presence of these new ligands two tetracarbonyl diastereomers are formed. The yields and diasereoselectivities obtained were excellent even when unfunctionalized alkynes were used. Thus mixtures of diastereomers in a 6:1 to 20:1 ratio are obtained in 50-80% yields. The Pauson-Khand reaction of the major diastereomers obtained with norbornadiene proceeded with excellent yields and enantiomeric excesses.
Thus, in some cases quantitative yields and up to 99% ee are obtained in some cases.

La Tesi versa sobre l'ús en catàlisi asimètrica de lligands fosforats quirals -monodentats i bidentats- amb àtoms de fòsfor estereogènics. En la primera part es discuteix la preparació dels lligands de forma òpticament pura. El mètode emprat fou desenvolupat per Jugé i es basa en la utilització de borans com a grup protector dels productes fosforats i de l'aminoalcohol l'efedrina com a auxiliar quiral. A partir d'un intermedi cíclic amb l'efedrina, en el qual l'àtom de fòsfor ja està resolt, es duen a terme dues substitucions nucleofíliques que forneixen el fosfina-borà desitjat, que genera la fosfina lliure al ésser tractat amb morfolina.
En resum, s'han preparat i caracteritzat famílies de fosfines monodentades enantiomèricament pures i estèricament congestionades, de fórmula general
(S)-PPhRR', on R = 1-naftil, 9-fenantril, 1-pirenil o 2-bifenil i R' = Me, iPr, -CH2SiMe3 o -CH2SiPh3. També s'han preparat difosfines òpticament pures amb un pont -CH2CH2- o -CH2Si(Me2)CH2- entre els àtoms de fòsfor estereogènics.
En la segona part de la Tesi, s'han usat els lligands fosforats monodentats per preparar complexos al·lílics neutres de pal·ladi de fórmula general [Pd(al·lil)Cl(P)], on
P = lligands fosforat monodentat. Els complexos s'han caracteritzat exhaustivament
(en estat sòlid i en solució) i s'han analitzat i racionalitzat els isòmers que presenten i llurs mecanismes d'intercanvi. Alguns d'aquests complexos han servit de precursors a la reacció d'hidrovinilació de l'estirè i derivats, amb l'obtenció d'una selectivitat excel·lent envers el 3-fenil-1-butè en la majoria de casos (> 95%) i una enantioselectivitat moderada (40% e.e.) en alguns casos.
També s'han preparat complexos al·lílics catiònics de pal·ladi del tipus
[Pd(2-metilal·lil)PP]PF6, on PP = dos lligands monodentats P-estereogènics o una difosfina P-estereogènica. Després de caracteritzar aquests complexos, han estat emprats en l'alquilació al·lílica de l'acetat d'1,3-difenilal·lil i de l'acetat de cinamil, sota les condicions habituals. En el cas del primer substrat, s'han obtingut bones activitats i excessos enantiomèrics de fins el 74%, mentre que per al segon substrat s'han obtingut també bones activitats, acompanyades de bones regioselectivitats envers l'isòmer lineal.
Finalment, els lligands fosforats monodentats també s'han utilitzat per preparar complexos de ruteni del tipus [RuCl2(p-cimè)P], que han estat caracteritzats i usats en la ciclopropanació de l'estirè (i de l'alfa-metilestirè) amb diazoacetat d'etil i també en la transferència d'hidrogen de l'acetofenona amb isopropanol. En la ciclopropanació, s'han obtingut activitats baixes o moderades, regioselectivitats cis/trans baixes i enantioselectivitats moderades (fins al 69% d'e.e.), mentre en la transferència d'hidrogen s'han obtingut bones activitats però enantioselectivitats baixes (45% d'e.e. com a màxim).
The Thesis is devoted to the use in asymmetric catalysis of chiral phosphorus ligands both monodentate and bidentate, whose chirality arises from P-stereogenic atoms. In the first part, the synthesis of the ligands is discussed. The method employed to prepare the enantiopure ligands was developed by Jugé and it is based on the use of phosphine-boranes as intermediates and the aminoalcohol ephedrine as a chiral auxiliary.
Several families of sterically encumbered monodentate phosphines have been prepared and characterized. The general formula of these products is (S)-PPhRR', where R = 1-naphthyl, 9-phenanthryl or 2-biphenylyl and R' = Me, iPr, -CH2SiMe3 or -CH2SiPh3. Moreover, some diphosphines with the -CH2CH2- and -CH2Si(Me2)CH2- bridges between the phosphorus atoms have already been prepared.
In the second part, the monodentate ligands have been used to prepare palladium allylic complexes with the formula [Pd(allyl)Cl(P)], where P = monodentate phosphorus ligand. The complexes have been characterized (both in solution and in the solid state) focusing on the number and interconversion mechanisms between isomers.
Some complexes have been used in the asymmetric hydrovinylation of styrene and derivatives obtaining very high selectivities towards 3-phenyl-1-butene in most cases
(> 95%) and a moderate enantioselectivity (40 % e.e.) in some cases.
Cationic allylic complexes have also been prepared, with the formula [Pd(allyl)(PP)]PF6, where PP = two monodentate phosphines or a bidentate phosphine. After characterization, these complexes have been used in asymmetric allylic alkylation of both 1,3-diphenylallyl acetate and cinnamyl acetate, under standard conditions.
For the former substrate, good activities and e.e.'s up to 74% have been obtained whereas for the latter substrate good activities and regioselectivities (towards the linear product) were found.
Finally, with the monodentate ligands, ruthenium complexes with the formula [RuCl2(p-cymene)P] have been prepared and characterized. These complexes have been applied to the asymmetric cyclopropanation of sytrene (and -methylstyrene) with ethyl diazoacetate and in the asymmetric hydrogen transfer to acetophenone with isopropanol. In cyclopropanation, low to moderate activities and cis/trans selectivities as well as e.e.'s up to 69% were found. In hydrogen transfer, the activity was moderate and the enantioselectivities low, with a 45% of e.e. in the best case.

Tesi Doctoral M. Rosa Axet

La tesi consta del desenvolupament i aplicació de lligands difosfit derivats de carbohidrats a la reacció d'hidroformilació i hidrogenació catalitzada per rodi. També s'ha estudiat la aplicació de diferents lligands derivats de carbohidrats com ha estabilitzants de nanopartícules metàl·liques.

En el capítol 2 es discuteix la síntesi i caracterització de nous lligands difosfit. Aquesta nova sèrie de lligands modulables es caracteritza per tenir estructura de furanòsid amb simetria C2, on es poden introduir diferents substituents en l'anell i en els àtoms de fòsfor i canviar la configuració dels estereocentres de les posicions 2 i 5 de l'anell tetrahidrofurà. També s'estudien els respectius compostos de coordinació de rodi. Els lligands difosfit s'han utilitzat en la reacció d'hidroformilació asimètrica de l'estirè. Els complexes de rodi s'han emprat com a catalitzadors en la reacció de hidrogenació asimètrica de l' α-acetamidoacrilat de metil.

Els lligands difosfit s'han sintetitzat a partir de la D-glucosamina, del D-glucitol i del (2S,3S)-tartrat de dietil. Els complexes de rodi [Rh(cod)(L)]BF4, on L és un lligand difosfit prèviament descrit, s'han sintetitzat per reacció del complex de rodi [Rh(cod)2]BF4.

Els lligands difosfit derivats de carbohidrats s'han emprat en la reacció de hidroformilació asimètrica d'estirè catalitzada per rodi. Els sistemes Rh/difosfit han proporcionat moderades activitats i altes regioselectivitats en l'aldehid 2-fenilpropanal. Les enantioselectivitats observades en aquests sistemes van ser moderades (fins un ee del 46 % (S)) i fortament influïdes per la natura del lligand. S'ha obtingut fins una del 60% (S) d'excés enantiomèric en la hidroformilació del 4-metoxiestirè.

També s'han estudiat les espècies intermèdies de la reacció de hidroformilació amb els lligands difosfit mitjançant RMN d'alta pressió. En tots el casos estudiats s'ha observat la formació del complex [RhH(CO)2(L)] (L: difosfit), on tots els lligands difosfit estudiats es coordinen en posició bisequatorial.

Els complexes de rodi [Rh(cod)(L)]BF4 (L: difosfit) s'han emprat com a catalitzadors en la reacció d'hidrogenació asimètrica de l' α-acetamidoacrilat de metil. En general s'han observat baixes activitats i enantioselectivitats. La estructura del lligand va afectar considerablement a l'enantioselectivitat.

La reacció d'hidroformilació alilbenzens i propenilbenzens es una eina important per a obtenir intermedis d'alt valor afegit de la indústria farmacèutica i cosmètica. En el capítol 3 s'ha estudiat la hidroformilació asimètrica de alilbenzens i propenilbenzens catalitzada per rodi modificat amb lligands difosfit derivats de carbohidrats, ja que fins ara només s'havien estudiat amb sistemes basats amb difosfines. En la hidroformilació de l'anetol (propenilbenzè), amb el sistema Rh/difosfit, es van obtenir elevades regioselectivitats en el producte α-hidroformilat, fins a un 86%, observant-se millors activitats que les obtingudes per sistemes basats difosfines en condicions semblats, prèviament publicats. Només en algun cas es va observar enantioselectivitat. En la hidroformilació de l'estragol (alilbenzè), es van obtenir regioselectivitats moderades, 47% en l'isòmer β i 53% en l'isòmer γ, i en cap cas es van observar excessos enantiomèrics.

Un dels objectius de la tesi que es presenta és la síntesi de nanopartícules metàl·liques de pal·ladi estabilitzades per lligands derivats de carbohidrats mitjançant l'aproximació organometàl·lica, i per extensió la síntesi de nanopartícules metàl·liques de rodi i ruteni en presència d'aquest tipus de lligand pel mateix mètode. Així com l'aplicació d'aquestes nanopartícules com a catalitzadors en reaccions catalítiques enantioselectives.

Les nanopartícules de rodi es van utilitzar com a catalitzadors de la reacció asimètrica d'hidroformilació d'estirè. Es van obtenir baixes conversions i la regio- i enantioselectivitat van augmentar quan es va afegir excés del corresponent lligand. Els resultats obtinguts amb el corresponent sistema molecular, diluït o no, i els test d'enverinament del catalitzador amb mercuri i disulfur de carboni, suggereixen la formació de petites quantitats sistema homogeni quan s'utilitza el sistema col·loïdal.
Thesis M. Rosa Axet


This thesis deals with the development and application of diphosphite ligands derived from carbohydrates to rhodium-catalysed asymmetric hydroformylation and hydrogenation reactions. The use of various carbohydrate derivative ligands as stabilisers of metal nanoparticles is also studied.

The synthesis and the characterisation of the series of diphosphite ligands are described in Chapter 2. The results of the asymmetric hydroformylation of styrene and related vinyl arenes are also described. High-pressure NMR studies of [RhH(CO)2(L)] (L:diphosphite) under catalytic conditions reveal detailed information about the coordination behaviour of these diphosphite ligands. The respective cationic rhodium complexes of diphosphite ligands are prepared and characterised to be used in the hydrogenation of methyl acetamidoacrylate.

New diphosphite ligands with C2-symmetry and a tetrahydrofuran backbone have been synthesised in moderate to good yields starting from D-glucosamine, D-glucitol and (2S,3S)-diethyl tartrate. The rhodium cationic complexes of diphosphite ligands of general formula [Rh(cod)(L)]BF4, (L= diphosphite ligand) were prepared.

This new series of diphosphite ligands has been applied to the rhodium-catalysed asymmetric hydroformylation of styrene and related substituted vinyl arenes. High regioselectivities to the branched aldehyde (up to 90%) and moderate enantioselectivities (up to 46%ee) were obtained in the asymmetric hydroformylation of styrene. In the hydroformylation of p-methoxystyrene was obtained 60% of enantioselectivity. The configuration and substitution of the remote stereocenters at positions 2 and 5 of the tetrahydrofuran ring were observed to have a considerable influence on the enantioselectivity. The most significant result is that the configuration of the major isomer obtained in the hydroformylation reaction can be controlled by changing the configuration of these stereocenters.

The intermediate species in hydroformylation with diphosphite ligands were studied by high pressure-NMR spectroscopy. These species were prepared in situ under hydroformylation conditions, observing that the formation of the hydridorhodiumcarbonyl specie was very slow. The ligands coordinate in an equatorial-equatorial fashion in the trigonal-bipyramidal hydridorhodiumcarbonyl species.

Rhodium complexes were tested in the asymmetric hydrogenation of methyl acetamidoacrylate. The conversions and the enantioselectivities were low and were mainly influenced by the substitution in the biphenyl moiety and by the configuration of the remote centres at positions 2 and 5 of the tetrahydrofuran ring.

Chapter 3 discusses the use of diphosphite chiral ligands in the rhodium-catalysed hydroformylation of allylbenzene and propenylbenzene. The hydroformylation of these substrates, easily available from biomass, enables the facile synthesis of aldehydes that are useful in the perfume and pharmaceutical industry. The rhodium-diphosphite system was used in the hydroformylation of trans-anethole and led to high selectivities (as high as 86%) under mild conditions (60ºC, 40 bar). We also studied the asymmetric induction of the two diphosphite chiral ligands in this reaction. We only observed low enantioselectivities in the case of diphosphite in trans-anhetole hydroformylation. In the hydroformylation of estragole, we used rhodium-diphosphite ligand. In this case, regioselectivities on the branched aldehyde were low (47% of and 53% of lineal aldehyde) when excess of ligand was added. We also investigated the enantioselectivity but we did not observe asymmetric induction in the conditions studied.

Chapter 4 describes the novel application of carbohydrate derivative ligands as stabilisers of metal nanoparticles. Rhodium, platinum and ruthenium nanoparticles are prepared by the organometallic approach in the presence of carbohydrate derivative ligands. The proprieties of the nanoparticles were strong influenced by the metal precursor and the stabiliser used. The palladium nanoparticles were applied as catalyst in the allylic alkylation reaction showing excellent results. The application of rhodium nanoparticles as catalyst in the styrene hydroformylation provided low activities. The results of the colloidal system, the respective molecular system, and the poisoning test were suggesting the formation of small amounts of homogeneous catalyst from colloidal system.

INTRODUCCIÓ:
Un dels camps que recentment han experimentat un desenvolupament més intens en química orgànica és la catàlisi asimètrica. Dins de la catàlisi asimètrica, una de les àrees més estudiades en el nostre grup de recerca ha estat el desenvolupament de lligands per a diverses reaccions estereoselectives. En la present tesi es va voler ampliar l'ús de 1,2-aminoalcohols com a building blocks per a noves aplicacions i per això, es va requerir primer una síntesi eficient. Un cop optimitzada aquesta síntesi es procedí a l'estudi d'aquestes molècules com a nous catalitzadors per a reaccions d'organocatàlisi.

SÍNTESI DE β-AMINO ALCOHOLS:

El primer pas d'aquesta síntesi és l'obertura totalment regio- i estereoselectiva emprant al·lilamina com a equivalent sintètic de l'amoníac, seguit per una desprotecció senzilla i barata amb Pd/C. Aquestes metodologia és molt senzilla, molt convenient per a la preparació de 2-amino-2-aril-1,1-difeniletanols.

Normalment, la síntesi d'epòxids es fa mitjançant la reacció de Jacobsen. Degut a que aquesta reacció empra un catalitzador organometàl·lic, un dels nostres interessos va ser evitar l'ús de qualsevol metall. Vam realitzar llavors la síntesi d'epòxids mitjançant la reacció de Mitsunobu intramolecular de 1,2-diols. En començar a optimitzar la ciclodeshidratació del 1,1,2-trifenildiol amb DIAD i diferents fosfines, ens vam adonar que l'enantioselectivitat del procés depenia de la fosfina emprada.

Aquests resultats preliminars ens van sorprendre i van ser el motiu de començar l'estudi de la generalitat del procés depenent de les fosfines i diferents diols per així poder proposar un nou mecanisme alternatiu de la reacció.

APLICACIÓ DELS BETA-AMINOALCOHOLS: ORGANOCATÀLISI:

Fins els darrers anys els catalitzadors emprats per a la síntesi de nous compostos orgànics estaven basats en metalls de transició o enzims. Recentment, ha aparegut una tercera aproximació anomenada organocatàlisi. Aquest tipus de nova catàlisi empra molècules purament orgàniques i no és necessari l'ús de metalls. A més a més, aquests catalitzadors han demostrat ser robustos, barats i molt atractius per a la preparació de compostos que no toleren contaminació amb metalls (ex.fàrmacs).

Vista la importància de l'organocatàlisi en el camp de la catàlsisi enantioselectiva, vàrem proposar-nos el trobar aplicacions dels nostres aminoalcohols o derivats com a nous organocatàlitzadors. Una de les estructures bàsiques dels organocatalitzadors presents a la literatura és una amina secundària en un anell de 5 baules (ex. prolina, oxazolidinones). En base a això, vam pensar en oxazolidines derivades dels nostres aminoalcohols com a nous organocatalitzadors. Per assajar els nostres nous compostos s'emprà la reacció de Michael organocatalítica. En tots els casos es van obtenir bons rendiments i ee's entre bons i moderats però, desafortunadament, els catalitzadors resultaren ser relativament poc estables. Per aquest motiu, es va decidir proseguir amb catalitzadors basats en derivats de prolina.

Primerament es van sintetitzar nous catalitzadors derivats d'un precursor del Ramipril (medicament per al tractament d'atacs de cor) i posteriorment es varen assajar en la reacció de alfa-aminació. Per monitoritzar les reaccions es realitzaren estudis cinètics emprant un aparell de FT-IR in situ, i d'aquesta manera, poder comparar l'efecte de l'estructura del catalitzador en la reacció.Es va poder comprovar que les reaccions en tots els casos presenten un comportament autoinductiu i s'han proposat els mecanismes i estats de transició mediats pels nous catalitzadors.

APLICACIÓ DE 1,2-DIOLS: ORGANOCATÀLISI BASADA EN INTERACCIONS D'ENLLAÇ D'H:

Paral·lelament es va decidir reaccions organocatalítiques basades en enllaç d'hidrogen mediades amb els diols obtinguts prèviament per a la síntesi d'epòxids.

Primerament es va estudiar la capacitat d'interacció dels nostres diols amb diamines ja que, segons la literatura, és una característica molt important d'aquest tipus de compostos. Les constants de complexació es van obtenir per valoracions tant per RMN com per calorimetria.

Un cop obtinguts aquests resultats, es va emprar el complex més fort per a la reacció de d'hetero-Diels-Alder. En el nostre cas, els complexos són actius però els productes obtinguts vàren ser racèmics.
"SYNTHESIS OF NEW CATALISTS FOR ORGANOCATALYTIC REACTIONS"

INTRODUCTION:

One of our group areas is the development of chiral amino alcohols for different transformations. To extend the use of congested 1,2-amino alcohols as a common building block for other applications (such as organocatalysis), first an efficient synthesis of this structures was required.

SYNTHESIS OF β-AMINO ALCOHOLS:

A complete regio- and stereoselective ring-opening reaction was achieved by using allylamine as an ammonia equivalent followed by an easy and cheap deprotection with Pd/C and CH3SO3H.
Usually, we have synthesized the epoxides by using the Jacobsen epoxidation. One of our aims was to avoid the use of any metal to make the process "greener" so we decided to use the intramolecular Mitsunobu reaction of 1,2-diols.

When we tested the cyclodehydratation we realized that, depending on the phosphine used, opposite enantiomers of the epoxide were obtained.

These results surprised us and made us to study the scope and propose an alternative mechanism in the reaction.

AMINO ALCOHOLS APPLICATION:ORGANOCATALYSIS:

Until the last years the catalysts employed for enantioselective synthesis of organic compounds were transition metal complexes and enzymes. But recently, between these two approaches, a third one has emerged - organocatalysis. This kind of new catalysis use purely "organic" molecules and no metals are required which make them attractive for the preparation of compounds that do not tolerate metal contamination, e.g. pharmaceutical products.

We wanted to find applications of our amino alcohols or derivatives in organocatalytic reactions. Based in the literature, we thought that oxazolidines derived from aminoalcohols could be valid derivatives. Once they were synthesized, the Michael reaction was chosen as a test for our new oxazolidines. Good yields and good to moderate ee's were obtained in most cases but, unfortunately, these catalysts have a low stability so we decided to start studying organocatalytic reactions based on proline derivatives.

A precursor of Ramipril was used to obtain two new catalysts. These new catalysts were tested in the α-amination reaction. Kinetic studies have been done with an in situ FT-IR apparatus to compare the different structures and to propose the mechanisms with our new catalysts.

1,2-DIOLS APPLICATION: H-BOND BASED ORGANOCATALYSIS:

Simultaneously, we decided to try our diols as H-bond based organocatalysts. But, first of all, we studied the interaction of our diols with different diamines. The bonding constants values (Kb) were obtained by NMR and calorimetric studies. With these results in hand, we decided to use the strongest complexes in the Diels-Alder reaction. In our case the catalysts were active, but the obtained products were racemic.

Un dels principals mètodes per a sintetitzar productes enantiomericament purs és la catàlisi asimètrica utilitzant compostos organometàl•lics quirals. En aquesta estrategia, el disseny i preparació de lligands quirals és molt important. En aquest context, nosaltres hem desenvolupat nous lligands quirals per diverses reaccions de catàlisi asimètrica. Concretament ens hem centrat en: (a) L’aplicació d’una llibreria de lligands fosfit-fosforoamidit i difosforoamidit derivats de carbohidrats en la hidrogenació de olefines proquirals. Aquests lligands han donat excel•lents enantioselectivitats (up to >99% ee). (b) L’aplicació de les llibreries de lligands tioèter-fosfit, tioèter-fosfinit i tioèter-fosforoamidit derivats de carbohydrats en la hidrogenació catalitzada per iridi de olefins no funcionalitzades i en reaccions de substitució al•lílica catalitzada per paladi. Els resultats obtinguts en hidrogenació competeixen favorablement amb els millors resultats publicats prèviament. (c) L’aplicació de llibreries de lligands pseudo-dipèptids i tioamides derivats de carbohidrats en transferència d’hidrogen de cetones. Els resultats obtinguts, novament competeixen favorablement amb els publicats anteriorment obtenint excel•lents enantioselectivitats (up to 99%) per un ampli rang de substrats.
One of the main methods for producing enantiomerically pure compounds is metal asymmetric catalysis. An important step in this strategy is the design and preparation of chiral ligands. In this context, we have developed new chiral ligands for several important asymmetric catalytic reactions. Specifically we have focused on: (a) The application of a furanoside phosphite-phosphoroamidite and diphosphoroamidite ligand library in the hydrogenation of prochiral olefins. These ligands have provided excellent enantioselectivities (up to >99% ee). (b) The application of furanoside thioether-phosphite, thioether-phosphinite and thioether-phosphoroamidite ligand libraries in the challenging Ir-catalyzed hydrogenation of unfunctionalized olefins and in Pd-allylic substitution reactions. The results in hydrogenation compete favourable with the best ones previously reported. (c) The application of carbohydrate-based pseudo-dipeptide and thioamide ligand libraries in transfer hydrogenation of ketones. The results again compete favourable with the best one previously reported. Unprecedent enzyme-like behaviour has been obtained, providing ee’s up to 99% for a wide range of substrates.

Aquesta Tesi Doctoral es centra en el desenvolupament de sistemes organocatalítics dinàmics autoassemblats en un metall. En aquests catalitzadors el metall té una funció purament estructural i la catàlisi ve donada per efecte cooperatiu dels grups funcionals presents en els lligands. Les sals metàl·liques estudiades van ser de zinc i coure ja que generen complexos tetraèdrics i permeten que els lligands romanguin pròxims. Els lligands elegits contenen una piridina o bipiridina amb funcions catalítiques diferents (prolinamida o tiourea). La senzillesa d’aquests lligands ens ha permès dissenyar i provar quimioteques de lligands piridina/bipiridina ràpidament. En primer lloc, es va estudiar un sistema bifuncional format in situ per lligands basats en piridines autoassemblats a clorur de zinc. Aquesta xarxa catalítica va donar alts rendiments i elevades estereoselectivitats en la reacció aldòlica. A més, es va comprovar que l’addició d’aigua és crucial per la dissolució del conjunt d’espècies i també per obtenir millors estereoselectivitats. Per mitjà de tècniques espectroscòpiques es va observar que es tracta d’un sistema dinàmic, és a dir, en el sistema catalític coexisteixen diferents espècies en equilibri ràpid. Seguidament es van estudiar diferents sals de Cu(II), sent el sulfat de coure la sal més eficaç per tenir un sistema més actiu. En aquest sistema es va observar que el lligand tiourea reduïa el Cu(II) a Cu(I). La xarxa catalítica es va estudiar per espectroscòpia de RMN i EPR, i també per espectrometria de masses. Totes les dades espectroscòpiques i espectromètriques demostren que l’espècie responsable de la catàlisi és la formada per sulfat de Cu(I), un lligand prolinamida i un lligand tiourea però també hi ha altres espècies en equilibri. Aquest sistema també es va assajar en la reacció aldòlica i va donar alts rendiments i elevades estereoselectivitats a temperatura ambient, necessitant només 1% mol de sal de coure i 20% mol de cada un dels lligands. Finalment, es va desenvolupar un nou sistema catalític dinàmic basat en lligands tipus bipiridina. Aquests lligands són bidentats quelants i presenten un fort caràcter coordinant amb el metall; això ens permet tenir sistemes menys làbils i que el bescanvi sigui més lent. En aquest cas es va utilitzar el trifluoroacetat de zinc com a punt d’autoassemblatge dels lligands. Aquesta xarxa catalítica va ser estudiada per RMN i UV-Vis i es va demostrar que el catalitzador bifuncional autoassemblat al metall és l’espècie predominant en aquestes condicions. Aquest conjunt d’espècies va donar molt bons rendiments i excel·lents estereoselectivitats en la reacció aldòlica, baixant la càrrega de catalitzador a un 5-10% mol en temps de reacció més curts. L’addició d’una quantitat controlada d’aigua també és crucial per tal d’augmentar l’estereoselectivitat de la reacció. Com a conclusió general, s’ha demostrat la prova de concepte que és possible generar organocatalitzadors asimètrics eficients mitjançant autoassemblatge a centres metàl·lics. Aquests catalitzadors formen una xarxa de diverses espècies en equilibri ràpid, per la qual cosa és més adient parlar de sistema catalític. La comprensió dels aspectes fisicoquímics relacionats amb aquests equilibris és clau per a poder optimitzar la catàlisi.
In this thesis, I developed dynamic metal-templated organocatalytic systems for the asymmetric aldol reaction. Herein, ligands and metal salts were simply mixed together to generate efficient organocatalytic asymmetric networks in situ. In these entities, the catalytic function is carried out by the cooperative action of the ligands, and the metal centre participates as an assembly point, providing the correct geometry for catalysis. First, a bifunctional organocatalytic system consisting of simple pyridine ligands containing separate catalytic functionalities was assembled using ZnCl2. This metal-templated catalyst furnished high yields and stereoselectivities towards the aldol reaction. The addition of controlled amounts of water turned out to be crucial to dissolve the species and achieve optimal results. Then, the study of metal-templated dynamic organocatalytic systems led to the identification of CuSO4 as the most efficient template to assemble monofunctional prolinamide- and thiourea- modified pyridine ligands. The cooperative effects achieved with such a simple network delivered high reaction rates and stereoselectivities at room temperature in the asymmetric aldol reaction, requiring only 1 mol% of copper salt. Finally, we described the design and synthesis of a dynamic organocatalytic system of unprecedented functional ligands based on a bipyridine scaffold. This dynamic network turned out to be much more efficient due to decreased ligand exchange rate. This allowed reducing the catalyst loading and shortening reaction times while increasing yield and stereoselectivity. In conclusion, we described three efficient metal-templated dynamic organocatalytic systems suitable for the asymmetric aldol reaction. This approach has proven to be efficient for the first time.

Aquesta tesi doctoral descriu el desenvolupament i l’estudi del mecanisme de reaccions fotoquímiques organocatalítiques. Inicialment, ens centrem en el disseny de noves transformacions químiques promogudes per la formació de complexos donadors-acceptors d'electrons (EDA). En aquest context, es va desenvolupar una alquilació fotoquímica enantioselectiva en la posició alfa de cetones amb bromurs d'alquil pobres en electrons mitjançant la formació d’enamines. Posteriorment, vam ampliar aquesta estratègia, mitjançant la formació de complexos EDA, a l'alquilació fotoquímica d’indols amb bromurs d'alquil pobres en electrons. La segona part del meu doctorat es va caracteritzar per una progressiva transició des del desenvolupament de noves reaccions cap a un enfocament centrat en els estudis de mecanisme de reacció. En particular, vam realitzar un estudi detallat del mecanisme de reacció d'algunes transformacions fotoquímiques enantioselectives prèviament desenvolupades en el grup. Es va estudiar el mecanisme de l’alquilació fotoquímica d'aldèhids en la posició alfa mitjançant la formació d’enamines. El rendiment quàntic d’aquesta va revelar que es desenvolupava mitjançant un mecanisme en cadena radical. A més, estudis cinètics van establir que el pas en què l’enamina reacciona amb el radical centrat en el carboni, per formar l'enllaç carboni-carboni, era el pas limitant de la velocitat de reacció. Addicionalment, es va descobrir quin era el pas limitant de la velocitat de reacció de l'addició conjugada de radicals a enones cícliques β,β-disubstituïdes mitjançant la formació d'ions imini; reacció prèviament desenvolupada en el grup.
Esta tesis doctoral describe el desarrollo y los estudios del mecanismo de reacciones fotoquímicas organocatalíticas. Inicialmente, nos centramos en el diseño de nuevas transformaciones químicas que dependían de la formación de complejos dadores-aceptores de electrones (EDA). En este contexto, se desarrolló una alquilación fotoquímica enantioselectiva en la posición alfa de cetonas con bromuros de alquilo pobres en electrones a través de la formación de enaminas. Posteriormente, ampliamos esta estrategia, mediada por la formación de complejos EDA, a la alquilación fotoquímica de indoles con bromuros de alquilo pobres en electrones. Una transición progresiva desde el desarrollo de nuevas reacciones hacia un enfoque centrado en los estudios del mecanismo de reacción caracterizó la segunda parte de mi doctorado. En esta parte nos focalizamos en un estudio detallado de los mecanismos de reacción de algunas transformaciones fotoquímicas enantioselectivas previamente desarrolladas en el grupo. En concreto, se estudió el mecanismo de la alquilación fotoquímica de aldehídos en la posición alfa a través de la formación de enaminas. Por un lado, las ediciones del rendimiento cuántico de la reacción revelaron que ésta se desarrollaba mediante un mecanismo radicalario en cadena. Por otro lado, los estudios cinéticos establecieron que el paso en el que la enamina reacciona con el radical centrado en el carbono, para formar el enlace carbono-carbono, era el paso limitante de la velocidad de reacción. Además, también se descubrió cual era el paso limitante de la velocidad de reacción de la adición conjugada de radicales a enonas cíclicas β,β-disustituidas mediada por la formación de iones iminio; reacción que había sido previamente desarrollada en el grupo.
This doctoral thesis describes the development and mechanistic understanding of photochemical organocatalytic reactions. Initially, I focused on designing new chemical transformations that relied on the formation of electron-donor acceptor (EDA) complexes. Specifically, we developed an enamine-mediated enantioselective photochemical α-alkylation of ketones with electron-poor alkyl bromides. Subsequently, we expanded this EDA complex-mediated strategy to the photochemical alkylation of indoles with electron-poor alkyl bromides. The second part of my PhD work was characterized by a progressive transition from reaction development towards a mechanistically-oriented approach. In particular, I focused on detailed mechanistic studies of some photochemical enantioselective transformations previously developed in the group. We studied the mechanism of the enamine-mediated photochemical α-alkylation of aldehydes. Quantum yield measurements revealed that a radical chain mechanism was operative. Moreover, kinetic studies established the trapping of the carbon-centered radical by the enamine, to form the carbon-carbon bond, as the turnover-limiting step. Additionally, we uncovered the turnover-limiting step of the iminium ion-mediated radical conjugate addition to β,β-disubstituted cyclic enones which had been previously developed by the group.