Dissertations / Theses on the topic 'Catàlisi Asimètrica'

En la present Tesi Doctoral s'ha optimitzat i escalat la síntesi del (2R)-2-(1-adamantil)-2-aminoetanol enantiomèricament pur. La seva síntesi parteix de l'acetoacetat d'etil, on s'introdueix el substituent 1-adamantil en la posició intercarbonílica. La posterior transposició d'Schmidt, hidròlisi i reducció ens permet la obtenció del 2-(1-adamantil)-2-aminoetanol de forma racèmica.
La protecció del grup amino del 1,2-aminoalcohol permet la realització d'una ressolució enzimàtica. La Pseudomonas Cepacea transesterifdica més ràpidament l'acetat de vinil per un dels dos enantiòmers del substrat. Controlant la conversió del procés s'acaba obtenint producte de transesterificació amb un 73% e.e. i substracte de partida amb >99% e.e. La posterior desprotecció del grup amino permet obtenir el (2R)-2-(1-adamantil)-2-aminoetanol enantiomèricament pur.
A partir del 1,2-aminoalcohol enantiopur s'ha sintetitzat la (4R)-4-(1-adamantil)oxazolidin-2-ona, es tracta d'una estructura anàloga als magnífics auxiliars quirals que tant bons resultats han donat en síntesi diastereoselectiva. També s'han sintetitzat els lligands quirals bisoxazolina amb simetria C2 2,2'-isopropilidenbis[(4R)-4-(1-adamantil)-2-oxazolina], ((R,R)-Adam-Box), i 2,6-bis[4'-(R)-(1-adamantil)oxazolin-2'-il]piridina, (R,R)-Adam-pybox. Aquests lligands presenten la configuració absoluta invertida respecte als respectius anàlegs comercialment assequibles (S,S)-t-Bu-Box i (S,S)-ip-pybox. Aquests nous lligands sintetitzats presenten una cadena voluminosa i inflexible com a substituent als centres quirals.
El lligand quiral (R,R)-Adam-Box ha estat utilitzat com a lligand de coure (I) en la catàlisi asimètrica de les reaccions de ciclopropanació i oxidació al·lílica. Els valors d'excés enantiomèric obtinguts han estat molt bons (> 98% e.e.) i són comparables als obtinguts amb el seu anàleg comercialment asequible (S,S)-t-Bu-Box.
El lligand quiral (R,R)-Adam-pybox ha estat utilitzat com a lligand de Rodi (I) en la catàlisi asimètrica d'hidrosil·lilació de cetones. En aquest cas no s'obteniren bons resultats.
Ambdós lligands quirals (R,R)-Adam-Box i (R,R)-Adam-pybox, han estat utilitzats com a lligands de coure i metalls lantànids en la catàlisi asimètrica de reaccions de Diels-Alder. S'han obtingut bons resultats de diastereoselectivitat i enantioselectivitat. Aquests mateixos sistemes catalítics han estat usats en la catàlisi asimètrica de diverses reaccions de Michael, s'han obtingut bons rendiments i excessos enantiomèrics. S'han observat uns magnífics efectes del radi iònic del metall i dels impediments estèrics dels reactius en l'enantioselectivitat obtinguda.
Estudis mecanístics realitzats per ressonància magnètica nuclear, espectroscopia UV-Vis i espectrometria de masses, han identificat espècies clau per a la comprensió del mecanisme de la reacció de Michael catalitzada per metalls de transició o lantànids.
S'ha estudiat la capacitat de l'agent de solvatació quiral, (R,R)-ABTE®, com agent enantiodifernciador per ressonància magnètica nuclear de protó de diversos compostos dicarbonílics.
The synthesis of (2R)-2-(1-adamantyl)-2-aminoethanol enantiomericaly pure was achived. Starting from ethyl acetoacetate, 1-adamantyl sustituent was introduced at intercarbonilic position. After Schmidt rearrangement, hidrolysis and reduction racemic 2-(1-adamantyl)-2-aminoethanol was achieved.
Amino proteccion of 1,2-aminoalcohol afforded enzymatic resolution sustrate. Pseudomonas Cepacea transesterificate vinyl acetate faster with one of the sustrate enantiomers, thus, controling process conversion, transesterification product is obtained with 73% e.e. and unreacted stating material is found with >99% e.e. After amino group deprotection, enantiomerically pure (2R)-2-(1-adamantyl)-2-aminoethanol is afforded.
(4R)-4-(1-adamantyl)oxazolydin-2-one was syntethized from the enantiopure 1,2-aminoalcohol, this is a new chiral inductor for diastereoselective synthesis. Bisoxazoline chiral ligands (R,R)-Adam-Box and (R,R)-Adam-pybox were also synthetized from the same enantiopure 1,2-aminoalcohol. These C2-symmetrical chiral ligands present inverted absolute configuration respect their homologous comercially available (S,S)-t-Bu-Box and (S,S)-ip-pybox, and feature a highly steric hindered and inflexible sustituent on chiral carbon.
Chiral ligand (R,R)-Adam-Box was used in copper (I) asymmetric catalysis of cyclopropanation and allylic oxidation reactions. Enantiomeric exceses were good (>98%), comparing results obtained with its homologous commercially available (S,S)-t-Bu-Box.
Chiral ligand (R,R)-Adam-pybox was used in rodium (I) asymmetric catalysis of ketones hydrosilylation. In this case, no good results were obtained.
Both chiral lidands, (R,R)-Adam-Box and (R,R)-Adam-pybox, were tested as chiral inductors when using copper and lanthanides as a metal center on Diels-Alder reaction. Good levels of enantioselectivity and diastereoselectivity were obtained. These catalytic systems were also used on metal-mediated Michael asymmetric catalysis, good yields and enantioselectivities were obtained. A great effect of metal ionic radii and steric hinderance at reagents were observed on obtained product enantioselectivity.
Mechanistic studies based on NMR, UV-Vis and ESI-MS were carried out on metal-mediated Michael catalysis. Some key species were identified for a better iunderstanding of the catalytic process mediated for transition metals or lanthanides.
Chiral solvating agent, (R,R)-ABTE®, was tested as NMR enantiodifferntiating agent for several dicarbonylic compounds.

La Tesis describe una serie de complejos de Rutenio conteniendo ligandos quirales y su aplicación en catálisis asimétrica.

Por un lado se describe el complejo [RuCl(bpea)((S)-BINAP)](BF4), donde (S)-BINAP es una difosfina quiral y bpea un ligando N-tridentado. Su aplicación en catálisis de hidrogenación asimétrica de sustratos olefínicos y carbonílicos, tanto en fase homogénea como heterogénea (tras inmovilización sobre soportes alumino-fosfato), ha mostrado excelentes resultados de conversión y excesos enantioméricos.

Aparte, se ha desarrollado una familia de complejos con fórmula [Ru(T)(B)X], donde T representa un ligando tri-N-dentado, B una di-oxazolina quiral y X es Cl o H2O. Se ha estudiado la actividad catalítica de los aquocomplejos con T = tpm en epoxidaciones, determinándose la influencia de los sustituyentes en B sobre el rendimiento y la quimioselectividad, favorecidos por interacciones de tipo π-stacking. El uso de otros ligandos tridentados ha llevado a su rotura, habiéndose caracterizado sin embargo los correspondientes complejos
This Thesis describes a family of Ruthenium complexes containing chiral ligands and their application in asymmetric catalysis.

On one hand, the complex [RuCl(bpea)((S)-BINAP)](BF4) is described, where (S)-BINAP is a chiral diphosphine ligand and bpea is a N-tridentate one. Its application in hydrogenation asymmetric catalysis on olefinic and carbonylic substrates, both in homogeneous and heterogeneous phase (through attachment on AlPO4 supports), has showed excellent conversions and enantiomeric excesses.

Moreover, a new family of complexes with general formula [Ru(T)(B)X] has been developed, where T represents a tri-N-dentate ligand, B is a chiral di-oxazoline and X refers to Cl or H2O. The catalytic activity of the aquacomplexes with T = tpm towards epoxidation reactions has been tested, determining the influence of the substituents on B in the yields and chemo selectivity, favoured by ��-stacking interactions. The use of other tridentate ligands led to their rupture; nevertheless the corresponding complexes have been characterized.

En els últims anys, la creixent demanda de compostos enantiomèricament purs (fàrmacs, agroquímics, additius.) ha impulsat el desenvolupament de la catàlisi asimètrica, sobretot emprant compostos organometàl·lics quirals com a catalitzadors. En aquest context, la síntesi de nous lligands quirals és essencial per descobrir bons sistemes catalítics en catàlisi asimètrica. Els sucres són una font important de lligands per l'elevada disponibilitat i baix preu. A més, són compostos altament funcionalitzats amb centres estereogènics. Això permet la síntesi de sèries sistemàtiques de lligands amb l'objectiu d'obtenir altes activitats i selectivitats per cada reacció en particular.
Aquesta tesi s'ha centrat en la síntesi de compostos derivats de la D-(+)-xilosa i l'aplicació com a lligands de catalitzadors homogenis quirals en quatre reaccions asimètriques d'interès industrial: hidrogenació, substitució al·lílica, addició 1,4 i hidroformilació. Per assolir aquest objectiu s'ha plantejat la síntesi de dues famílies de compostos: difosfinits i tioèter-fosfinit (figura 1). Els difosfinits es diferencien en la configuració del carboni-3 de l'esquelet furanòsid (els dos esquelets resultants són xilofuranòsid i ribofuranòsid). Els tioèter-fosfinits es diferencien dels anteriors per la introducció d'un grup tioèter al carboni-5 de l'anell furanòsid i contenen tres grups tioèters amb diferents propietats electròniques i estèriques.


Figura 1. Compostos sintetitzats a partir de la D-(+)-xilosa.


Després de la introducció (capítol 1) i els objectius (capítol 2), al capítol 3 es discuteix la síntesi i caracterització de les dues famílies de compostos. També s'estudia la coordinació d'aquests compostos a Rh i Ir, la reactivitat respecte a l'hidrogen i l'aplicació en la hidrogenació d'olefines proquirals.
Per sintetitzar els compostos difosfinit i tioèter-fosfinit s'ha realitzat un ampli estudi explorant i avaluant diferents condicions de reacció. Els compostos difosfinit s'han preparat per reacció del corresponent diol amb clorur de difenilfosfina en presència de piridina i 4-dimetilaminopiridina. Els compostos tioèter-fosfinits s'han obtingut a partir del corresponent tioèter-alcohol per reacció amb clorur de difenilfosfina en presència de piridina i 4-dimetilaminopiridina. Els compostos intermedis diols i tioèter-alcohols s'han sintetitzat prèviament seguint rutes descrites a la bibliografia a partir de la D-(+)-xilosa. Els compostos s'han caracteritzat per espectroscòpia de ressonància magnètica nuclear (RMN) monodimensional de 1H, 13C i 31P i bidimensional de 13C-1H i 31P-1H.
Aquests compostos s'han fet reaccionar amb [M(cod)2]BF4 (M= Rh i Ir, cod= 1,5-ciclooctadiè). Els complexos organometàl·lics resultants [M(cod)(P-P)]BF4 i [M(cod)(P-SR)]BF4 (P-P=difosfinit i P-SR=tioèter-fosfinit) s'han caracteritzat per RMN monodimensional de 1H, 13C i 31P i bidimensional de 1H-1H, 13C-1H i 31P-1H. La caracterització dels complexos M/difosfinit ha mostrat que tots, excepte el complex Ir/difosfinit amb esquelet xilofuranòsid, presenten un únic isòmer. La caracterització dels complexos M/tioèter-fosfinit ha mostrat la presència d'un únic diastereoisòmer en què el substituent del sofre té una disposició pseudoaxial, que és important per obtenir una elevada enantioselectivitat en hidrogenació asimètrica. L'addició d'hidrogen als complexos d'iridi/tioèter-fosfinit ha permès formar les espècies cis-dihidruriridi (III) en les quals el substituent del sofre manté la disposició pseudoaxial.
Els sistemes M/difosfinit i M/tioèter-fosfinit (M= Rh i Ir) s'han provat com a catalitzadors quirals en la reacció d'hidrogenació asimètrica d'olefines proquirals. Els sistemes M/disfosfinit han proporcionat elevades activitats i excessos enantiomèrics de fins al 81%. S'ha observat un important efecte de la configuració del carboni-3 de l'esquelet furanòsid, del metall i del substrat que s'ha d'hidrogenar. Així, les millors enantioselectivitats s'obtenen en la hidrogenació del N-acetoamidoacrilat de metil amb el sistemes Rh/ribofuranòsid i Ir/xilofuranòsid. Els sistemes M/tioèter-fosfinit han proporcionat elevades activitats i millors enantioselectivitats (96%) que els sistemes M/difosfinit. Els resultats mostren que l'excés enantiomèric depèn de les propietats estèriques del substituent del grup tioèter, del metall i del substrat. Les millors enantioselectivitats s'obtenen en la hidrogenació del N-acetoamidoacrilat de metil i del N-acetoamidocinamat de metil amb el sistema de rodi que conté el lligand amb el substituent isopropil en la funció tioèter.
El capítol 4 descriu l'ús dels compostos difosfinit i tioèter-fosfinit com a lligands en reaccions de substitució al·lílica asimètrica (alquilació i aminació) catalitzades per pal·ladi. Concretament s'ha estudiat la reacció d'alquilació al·lílica de dos substrats amb propietats estèriques diferents: el substrat lineal rac-1,3-difenil-3-acetoxi-1-propè i el substrat cíclic rac-3-acetoxiciclohexè. El sistemes Pd-difosfinit han presentat bones activitats però baixa enantioselectivitat (fins al 31%). Els resultats indiquen que la configuració del carboni-3 de l'esquelet furanòsid controla el sentit de l'enantioselectivitat i que l'atac nucleofílic té lloc en posició trans al grup fosfinit unit al carboni-5 de l'esquelet furanòsid. Els sistemes Pd/tioèter-fosfinit han presentat millors activitats i enantioselectivitats més grans (93%) que els sistemes Pd/difosfinit. Els resultats mostren que l'excés enantiomèric depèn de les propietats estèriques del substituent del grup tioèter i del substrat. Així, les millors enantioselectivitats s'han assolit en la substitució al·lílica del substrat lineal amb el sistema de Pd que conté el lligand tioèter-fosfinit amb el grup voluminós isopropil. Els resultats també indiquen que l'atac nucleofílic, a diferència dels sistemes Pd/difosfinit, té lloc en posició trans al carboni al·lílic unit al grup fosfinit (carboni-3). D'altra banda, aquests lligands són més actius en alquilació al·lílica que en aminació al·lílica.
El capítol 5 descriu l'aplicació dels compostos difosfinits i tioèter-fosfinits com a lligands en la reacció d'addició 1,4 de compostos organometàl·lics a la 2-ciclohexenona catalitzada per coure. S'han obtingut bones enantioselectivitats (72%), elevades activitats (TOF > 1225 mols producte x (mol precursor catalític x h)-1) i excel·lents regioselectivitats en el producte d'addició 1,4 (100%)). Els resultats mostren que l'activitat i l'enantioselectivitat depenen del tipus de grup funcional unit al carboni-5 de l'esquelet furanòsid, de les propietats estèriques del substituent tioèter, del precursor de catalitzador i de l'agent alquilant. Les millors enantioselectivitats s'obtenen amb el sistema Cu/tioèter-fosfinit que conté el grup isopropil. No obstant això, l'activitat és millor amb els sistemes Cu/difosfinit. La utilització d'AlEt3 com a agent alquilant condueix a millors activitats però pitjors enantioselectivitats que el ZnEt2.
El capítol 6 exposa l'aplicació dels compostos difosfinits amb esquelet furanòsid com a auxiliars quirals en la reacció d'hidroformilació asimètrica de vinilarens catalitzada per rodi. Aquests sistemes han proporcionat elevades regioselectivitats en l'aldehid ramificat (99%) i moderats excessos enantiomèrics (fins al 63%). La presència de substituents para-metoxi i naftil al substrat té un efecte positiu sobre l'enantioselectivitat. Per primera vegada, s'ha determinat l'estructura de les espècies formades sota condicions d'hidroformilació amb lligands difosfinit mitjançant infraroig i RMN a alta pressió. L'estudi indica la presència d'un únic diastereoisòmer [HRh(P-P)(CO)2] on el lligand difosfinit es coordina en una estructura de bipiràmide trigonal en forma equatorial-equatorial. No obstant això, aquesta forma diastereoisomèrica no permet assolir una enantioselectivitat elevada.
In the last years, the growing demand of enantiomerically pure compounds (pharmacs, agrochemicals, additives...) has captured the interest of asymmetric catalysis. Asymmetric processes catalyzed by chiral transition-metal complexes have found many applications in this field. In this context, the synthesis of new chiral ligands is important to develop good catalytic systems in asymmetric catalysis. Carbohydrates have many advantages: they are readily available, are highly functionalized and have several stereogenic centers. This enables series of chiral ligands to be synthesized in the search for high activities and selectivities for each particular reaction.
This thesis has focused on the synthesis of compounds derived from D-(+)-xylose and their application as ligands of chiral homogeneous catalyst in four asymmetric industrial processes: hydrogenation, allylic substitution, 1,4-addition and hydroformylation. Thus, new diphosphinite and thioeter-phosphinite compounds have developed (figure 1). Diphosphinites have the opposite configuration at C-3 (two backbones are xylofuranoside and ribofuranoside). Thioether-phosphinites have a thiother moiety at C-5 bearing substituents with different steric and electronic properties.



Figura 1. Compounds synthetized from D-(+)-xylose.



After the introduction (chapter 1) and the objectives (chapter 2), chapter 3 contains the synthesis and characterization of the two families of compounds. This chapter also discusses the characterization of their Rh(I) and Ir(I) catalytic precursors and their application in the asymmetric hydrogenation of prochiral olefins.
Diphosphinite and thioether-phosphinite compounds have been synthesized from the corresponding alcohols. The reaction of diols with chlorodiphenylphosphine in the presence of pyridine and 4-(dimethylamino)-pyridine has provided the corresponding phosphinite ligands. The reaction of thioether-alcohols with chlorodiphenylphosphine in the presence of pyridine and 4-(dimethylamino)-pyridine has provided the corresponding thioether-phosphinite ligands. Diol and thioether-alcohol intermediates have been prepared on a large scales from D-(+)-xylose using standard procedures. Diphosphinites and thioether-phosphinites have been characterized by 1H, 13C and 31P and 13C-1H i 31P-1H MNR spectroscopy.
The reaction of these compounds with [M(cod)2]BF4 (M = Rh and Ir, cod = 1,5-ciclooctadiene) has led to [M(cod)(P-P)]BF4 and [M(cod)(P-SR)]BF4 (P-P = diphosphinite and P-SR = thioether-phosphinite) complexes. These complexes have been characterized by 1H, 13C and 31P and 13C-1H i 31P-1H MNR spectroscopy.
The characterization of M/diphosphinite complexes has showed that all, except Ir/diphosphinite complex with xylofuranoside backbone, have only one isomer. The characterization of M/thioether-phosphinite complexes has indicated that only one diastereomer, with pseudoaxial location of the sulfur substituents, is present in solution. Adding hydrogen to the iridium complexes has given cis-dihydridoiridium(III) complexes with pseudoaxial location of the sulfur substituents.
The M/diphosphinite and M/thioether-phosphinite systems have been tested as chiral catalysts in the asymmetric hydrogenation of prochiral olefins. Enantiomeric excesses of up to 81% with moderate to high activities have been obtained with M/diphosphinite systems. Our results have shown that enantioselectivity is dependent on the absolute configuration of the C-3 stereocenter of the carbohydrate bakcbone, on the metal source and on the substrate. Enantiomeric excesses of up to 96% with good activities have been obtained with M/thioether-phosphinite systems. Our results have shown that enantioselectivity depends on the steric properties of the substituent in the thioether moiety, the metal source and the substrate structure.
Chapter 4 reports the use of dihosphinite and thioether-phoshinite compounds as ligands in the palladium-catalyzed asymmetric allylic substitution reactions (alkylation and amination) of hindered linear and unhindered cyclic substrates. The use of diphosphinite ligands has provided good activity but low enantioselectivity (ee's up to 31%). Our results have indicated that the absolute configuration at carbon C-3 of the carbohydrate backbone controlles the sense of enantioselectivity and that the nucleophilic attack takes place trans to the phosphinite moiety attached to C-5. The Pd/thioether-phosphinite systems have led to best activities and enantioselectivities (ee's up to 93%) than the Pd/diphosphinite systems. Our results have shown that enantiomeric excesses depend on the steric properties of the substituent in the thioether moiety and the structure of substrate. Our results have showed that the nucleophilic attack takes place trans to the phosphinite moiety attached to C-3. Moreover, these ligands are more actives in allylic alkylation than allylic amination.
Chapter 5 contains the application of diphosphinite and thioether-phoshinite compounds as ligands in the asymmetric copper-catalyzed asymmetric 1,4-addition to 2-cyclohexenone. Good enantioselectivities (ee's up to 72%), high activities (TOF > 1225 mol product x (mol catalytic precursor x h)-1) and excellent regioselectivities in 1,4 product (100%) have been obtained. Our results show that activity and selectivity (chemo- and enantioselectivity) depend strongly on the type of functional group at C-5 position of the carbohydrate backbone, the steric properties of the substituent in the thioether moiety, the catalyst precursor and the alkylating agent. The best enantioselectivities have been obtained with Cu/thioether-phosphinite system containing isopropyl substituent. However, activity is better with Cu/diphosphinite systems. The use of AlEt3 as alkylating agent has led to better activities but worse enantioselectivities than the use of ZnEt2.
Chapter 6 discuss the application of diphosphinite compounds as chiral auxiliares in the rhodium-catalyzed asymmetric hydroformylation of vinyl arenes. These catalytic systems have led to high regioselectivities in the branched aldehyde (99%) and moderate enantiomeric excesses (up to 63%). The results have shown a remarkable substrate effect on enantioselectivity. Thus, the presence of para-methoxy and naphthyl substituents in the substrate has a positive effect on enantioselectivities. For the first time, the structure in solution of the species formed under hydroformylation conditions with diphosphinite ligands has been determined. The characterization of these rhodium complexes by NMR techniques and in situ IR spectroscopy have shown that the hydridorhodium dicarbonyl species exist in one diastereosiomeric equatorial-equatorial form. However, this strong coordination preference does not allow high enantioselectivity.

La reacció de Pauson-Khand (PK) és formalment una cicloaddició 2+1+1 entre un alquè, un alquí i una molècula de monòxid de carboni per donar lloc a una ciclopentenona. Aquesta reacció està mediada per una espècie de cobalt (0). El primer pas de la reacció és la formació d'un complex de dicobalthexacarbonil de l'alquí, d'estructura tetrahèdrica (per reacció entre l'alquí i Co2(CO)8). La posterior coordinació i inserció de l'olefina acabarà donant lloc a la ciclopentenona final. En aquesta reacció es poden formar fins a dos nous centres quirals de manera que és necessària la introducció d'un element quiral per controlar l'estereoquímica de la reacció. La coordinació amb un lligand quiral és l'aproximació més elegant per a desenvolupar versions asimètriques de la reacció. Dins del camp dels lligands destaquen els lligands bidentats P,S (PuPHOS i CamPHOS) desenvolupats al nostre grup de recerca. Aquets lligands es coordinen a un complex de cobalt en forma de pont, mitjançant el fòsfor i el sofre, donant lloc a dos diastereòmers. Cada un d'aquests diastereòmers reacciona amb elevada selectivitat amb olefines tensionades obtenint els corresponents adductes amb elevats excessos enantiomèrics.

Els lligands bidentats PuPHOS i CamPHOS estudiats consten en la seva estructura d'un carboni unit a tres heteroàtoms (P, O, S) fet que confereix certa acidesa al protó que sustenta. Per tant, aquest protó pot establir una interacció estabilitzant per pont d'hidrogen 'no clàssic' amb un grup acceptor adequat, contingut en l'estructura de l'alquí. Degut a la quiralitat intrínseca dels lligands, aquesta interacció només és possible en un dels dos diastereòmers de manera que es produeix un reconeixement eficaç entre el lligand i el complex de cobalt. Com a acceptors de pont d'hidrogen s'han emprat amb èxit complexos d'amides i sulfones. D'aquesta manera s'obtenen elevats excessos diastereomèrics (de fins el 99%) en la reacció d'intercanvi de lligand. Els estudis realitzats per 1H-RMN, difracció de raig X i càlculs teòrics del complexos obtinguts confirma l'existència d'un enllaç d'hidrogen no clàssic entre el lligand i el grup acceptor de pont d'hidrogen (en els diastereòmers majoritaris). D'altra banda, els càlculs teòrics realitzats situen aquest enllaç dins el camp de les interaccions per pont d'hidrogen no clàssiques més fortes. La posterior reacció de Pauson-Khand dels complexos majoritaris obtinguts transcorre amb elevada selectivitat amb el norbornadiè. S'obtenen els adductes corresponents amb bons rendiments (fins el 99%) i excel·lents excessos enantiomèrics (fins el 99%).

Per una altra banda s'ha sintetitzat una nova família de lligands: N-fosfinosulfinamides. Aquest tipus de compostos es troba descrit a la literatura. Aquests nous lligands, quirals en l'àtom de sofre, es coordinen també en forma de pont sobre els complexos de cobalt d'alquins mitjançant els àtoms de sofre i fòsfor. És el primer cop que es descriu la coordinació de compostos tipus sulfòxid a cobalt mitjançant l'àtom de sofre. La reacció de coordinació transcorre amb rendiments molt bons i selectivitats molt elevades, fins i tot en alquins no funcionalitzats (fins a 20:1 r.d.). La reacció de Pauson-Khand dels diastereòmers majoritaris, aïllables per cristal·lització en la majoria de casos, té lloc amb excel·lents rendiments i enantioselectivitats (fins a 99% de rendiment i 99% d'ee.).
"Hemilabile Ligands in the Pauson-Khand reaction".

The Pauson-Khand reaction is a cycloaddition, promoted or catalysed by cobalt, between an alkene and an alkyne with insertion of a carbon monoxyde molecule to give a cyclopentenone. If the olefin is disubstituted, two new stereogenic centres can be created. Among the ligands designed for this reaction, we must highlight the CamPHOS and the PhuPHOS ligands. They are bidentate P, S ligands. When coordinated to a bimetallic cobalt complex, a bridged structure where the sulphur and the phosphorus are coordinated to different metal atoms is obtained.

A unique methine moiety attached to three heteroatoms (O, P, S) and contained in the PuPHOS and CamPHOS ligands can serve as a strong hydrogen-bond donor. Nonclassical hydrogen bonding of this methine with an hydrogen-bond acceptor provides a completely diastereoselective ligand exchange process between an alkyne dicobalthexacarbonyl complex and a phosphine ligand. This weak contact has been studied by means of X-ray analysis, 1H NMR, and quantum mechanical calculations and revealed that thepresent interaction falls in the range of strong C-H···O bonds. The hydrogen-bond bias obtained in the ligand exchange process has been exploited in the asymmetric intermolecular Pauson-Khand reaction to yield the corresponding cyclization adducts in up to 99% ee.

Finally, a new family of chiral ligands for the asymmetric PK reaction was synthesized . Starting from the known (R)-(+)- tert-butyl tert-butanethiosulfinate the corresponding tert-butylsulfinamides can be achieved. Deprotonation with BuLi at low temperature, alkylation with diphenylphosphine chloride yielded the desired ligands. In order to avoid the internal oxygen transfer a protection-deportection step as borane complexes must be included. After heating a dicobalt hexacarbonyl complex in toluene in presence of these new ligands two tetracarbonyl diastereomers are formed. The yields and diasereoselectivities obtained were excellent even when unfunctionalized alkynes were used. Thus mixtures of diastereomers in a 6:1 to 20:1 ratio are obtained in 50-80% yields. The Pauson-Khand reaction of the major diastereomers obtained with norbornadiene proceeded with excellent yields and enantiomeric excesses.
Thus, in some cases quantitative yields and up to 99% ee are obtained in some cases.

La Tesi versa sobre l'ús en catàlisi asimètrica de lligands fosforats quirals -monodentats i bidentats- amb àtoms de fòsfor estereogènics. En la primera part es discuteix la preparació dels lligands de forma òpticament pura. El mètode emprat fou desenvolupat per Jugé i es basa en la utilització de borans com a grup protector dels productes fosforats i de l'aminoalcohol l'efedrina com a auxiliar quiral. A partir d'un intermedi cíclic amb l'efedrina, en el qual l'àtom de fòsfor ja està resolt, es duen a terme dues substitucions nucleofíliques que forneixen el fosfina-borà desitjat, que genera la fosfina lliure al ésser tractat amb morfolina.
En resum, s'han preparat i caracteritzat famílies de fosfines monodentades enantiomèricament pures i estèricament congestionades, de fórmula general
(S)-PPhRR', on R = 1-naftil, 9-fenantril, 1-pirenil o 2-bifenil i R' = Me, iPr, -CH2SiMe3 o -CH2SiPh3. També s'han preparat difosfines òpticament pures amb un pont -CH2CH2- o -CH2Si(Me2)CH2- entre els àtoms de fòsfor estereogènics.
En la segona part de la Tesi, s'han usat els lligands fosforats monodentats per preparar complexos al·lílics neutres de pal·ladi de fórmula general [Pd(al·lil)Cl(P)], on
P = lligands fosforat monodentat. Els complexos s'han caracteritzat exhaustivament
(en estat sòlid i en solució) i s'han analitzat i racionalitzat els isòmers que presenten i llurs mecanismes d'intercanvi. Alguns d'aquests complexos han servit de precursors a la reacció d'hidrovinilació de l'estirè i derivats, amb l'obtenció d'una selectivitat excel·lent envers el 3-fenil-1-butè en la majoria de casos (> 95%) i una enantioselectivitat moderada (40% e.e.) en alguns casos.
També s'han preparat complexos al·lílics catiònics de pal·ladi del tipus
[Pd(2-metilal·lil)PP]PF6, on PP = dos lligands monodentats P-estereogènics o una difosfina P-estereogènica. Després de caracteritzar aquests complexos, han estat emprats en l'alquilació al·lílica de l'acetat d'1,3-difenilal·lil i de l'acetat de cinamil, sota les condicions habituals. En el cas del primer substrat, s'han obtingut bones activitats i excessos enantiomèrics de fins el 74%, mentre que per al segon substrat s'han obtingut també bones activitats, acompanyades de bones regioselectivitats envers l'isòmer lineal.
Finalment, els lligands fosforats monodentats també s'han utilitzat per preparar complexos de ruteni del tipus [RuCl2(p-cimè)P], que han estat caracteritzats i usats en la ciclopropanació de l'estirè (i de l'alfa-metilestirè) amb diazoacetat d'etil i també en la transferència d'hidrogen de l'acetofenona amb isopropanol. En la ciclopropanació, s'han obtingut activitats baixes o moderades, regioselectivitats cis/trans baixes i enantioselectivitats moderades (fins al 69% d'e.e.), mentre en la transferència d'hidrogen s'han obtingut bones activitats però enantioselectivitats baixes (45% d'e.e. com a màxim).
The Thesis is devoted to the use in asymmetric catalysis of chiral phosphorus ligands both monodentate and bidentate, whose chirality arises from P-stereogenic atoms. In the first part, the synthesis of the ligands is discussed. The method employed to prepare the enantiopure ligands was developed by Jugé and it is based on the use of phosphine-boranes as intermediates and the aminoalcohol ephedrine as a chiral auxiliary.
Several families of sterically encumbered monodentate phosphines have been prepared and characterized. The general formula of these products is (S)-PPhRR', where R = 1-naphthyl, 9-phenanthryl or 2-biphenylyl and R' = Me, iPr, -CH2SiMe3 or -CH2SiPh3. Moreover, some diphosphines with the -CH2CH2- and -CH2Si(Me2)CH2- bridges between the phosphorus atoms have already been prepared.
In the second part, the monodentate ligands have been used to prepare palladium allylic complexes with the formula [Pd(allyl)Cl(P)], where P = monodentate phosphorus ligand. The complexes have been characterized (both in solution and in the solid state) focusing on the number and interconversion mechanisms between isomers.
Some complexes have been used in the asymmetric hydrovinylation of styrene and derivatives obtaining very high selectivities towards 3-phenyl-1-butene in most cases
(> 95%) and a moderate enantioselectivity (40 % e.e.) in some cases.
Cationic allylic complexes have also been prepared, with the formula [Pd(allyl)(PP)]PF6, where PP = two monodentate phosphines or a bidentate phosphine. After characterization, these complexes have been used in asymmetric allylic alkylation of both 1,3-diphenylallyl acetate and cinnamyl acetate, under standard conditions.
For the former substrate, good activities and e.e.'s up to 74% have been obtained whereas for the latter substrate good activities and regioselectivities (towards the linear product) were found.
Finally, with the monodentate ligands, ruthenium complexes with the formula [RuCl2(p-cymene)P] have been prepared and characterized. These complexes have been applied to the asymmetric cyclopropanation of sytrene (and -methylstyrene) with ethyl diazoacetate and in the asymmetric hydrogen transfer to acetophenone with isopropanol. In cyclopropanation, low to moderate activities and cis/trans selectivities as well as e.e.'s up to 69% were found. In hydrogen transfer, the activity was moderate and the enantioselectivities low, with a 45% of e.e. in the best case.

Tesi Doctoral M. Rosa Axet

La tesi consta del desenvolupament i aplicació de lligands difosfit derivats de carbohidrats a la reacció d'hidroformilació i hidrogenació catalitzada per rodi. També s'ha estudiat la aplicació de diferents lligands derivats de carbohidrats com ha estabilitzants de nanopartícules metàl·liques.

En el capítol 2 es discuteix la síntesi i caracterització de nous lligands difosfit. Aquesta nova sèrie de lligands modulables es caracteritza per tenir estructura de furanòsid amb simetria C2, on es poden introduir diferents substituents en l'anell i en els àtoms de fòsfor i canviar la configuració dels estereocentres de les posicions 2 i 5 de l'anell tetrahidrofurà. També s'estudien els respectius compostos de coordinació de rodi. Els lligands difosfit s'han utilitzat en la reacció d'hidroformilació asimètrica de l'estirè. Els complexes de rodi s'han emprat com a catalitzadors en la reacció de hidrogenació asimètrica de l' α-acetamidoacrilat de metil.

Els lligands difosfit s'han sintetitzat a partir de la D-glucosamina, del D-glucitol i del (2S,3S)-tartrat de dietil. Els complexes de rodi [Rh(cod)(L)]BF4, on L és un lligand difosfit prèviament descrit, s'han sintetitzat per reacció del complex de rodi [Rh(cod)2]BF4.

Els lligands difosfit derivats de carbohidrats s'han emprat en la reacció de hidroformilació asimètrica d'estirè catalitzada per rodi. Els sistemes Rh/difosfit han proporcionat moderades activitats i altes regioselectivitats en l'aldehid 2-fenilpropanal. Les enantioselectivitats observades en aquests sistemes van ser moderades (fins un ee del 46 % (S)) i fortament influïdes per la natura del lligand. S'ha obtingut fins una del 60% (S) d'excés enantiomèric en la hidroformilació del 4-metoxiestirè.

També s'han estudiat les espècies intermèdies de la reacció de hidroformilació amb els lligands difosfit mitjançant RMN d'alta pressió. En tots el casos estudiats s'ha observat la formació del complex [RhH(CO)2(L)] (L: difosfit), on tots els lligands difosfit estudiats es coordinen en posició bisequatorial.

Els complexes de rodi [Rh(cod)(L)]BF4 (L: difosfit) s'han emprat com a catalitzadors en la reacció d'hidrogenació asimètrica de l' α-acetamidoacrilat de metil. En general s'han observat baixes activitats i enantioselectivitats. La estructura del lligand va afectar considerablement a l'enantioselectivitat.

La reacció d'hidroformilació alilbenzens i propenilbenzens es una eina important per a obtenir intermedis d'alt valor afegit de la indústria farmacèutica i cosmètica. En el capítol 3 s'ha estudiat la hidroformilació asimètrica de alilbenzens i propenilbenzens catalitzada per rodi modificat amb lligands difosfit derivats de carbohidrats, ja que fins ara només s'havien estudiat amb sistemes basats amb difosfines. En la hidroformilació de l'anetol (propenilbenzè), amb el sistema Rh/difosfit, es van obtenir elevades regioselectivitats en el producte α-hidroformilat, fins a un 86%, observant-se millors activitats que les obtingudes per sistemes basats difosfines en condicions semblats, prèviament publicats. Només en algun cas es va observar enantioselectivitat. En la hidroformilació de l'estragol (alilbenzè), es van obtenir regioselectivitats moderades, 47% en l'isòmer β i 53% en l'isòmer γ, i en cap cas es van observar excessos enantiomèrics.

Un dels objectius de la tesi que es presenta és la síntesi de nanopartícules metàl·liques de pal·ladi estabilitzades per lligands derivats de carbohidrats mitjançant l'aproximació organometàl·lica, i per extensió la síntesi de nanopartícules metàl·liques de rodi i ruteni en presència d'aquest tipus de lligand pel mateix mètode. Així com l'aplicació d'aquestes nanopartícules com a catalitzadors en reaccions catalítiques enantioselectives.

Les nanopartícules de rodi es van utilitzar com a catalitzadors de la reacció asimètrica d'hidroformilació d'estirè. Es van obtenir baixes conversions i la regio- i enantioselectivitat van augmentar quan es va afegir excés del corresponent lligand. Els resultats obtinguts amb el corresponent sistema molecular, diluït o no, i els test d'enverinament del catalitzador amb mercuri i disulfur de carboni, suggereixen la formació de petites quantitats sistema homogeni quan s'utilitza el sistema col·loïdal.
Thesis M. Rosa Axet


This thesis deals with the development and application of diphosphite ligands derived from carbohydrates to rhodium-catalysed asymmetric hydroformylation and hydrogenation reactions. The use of various carbohydrate derivative ligands as stabilisers of metal nanoparticles is also studied.

The synthesis and the characterisation of the series of diphosphite ligands are described in Chapter 2. The results of the asymmetric hydroformylation of styrene and related vinyl arenes are also described. High-pressure NMR studies of [RhH(CO)2(L)] (L:diphosphite) under catalytic conditions reveal detailed information about the coordination behaviour of these diphosphite ligands. The respective cationic rhodium complexes of diphosphite ligands are prepared and characterised to be used in the hydrogenation of methyl acetamidoacrylate.

New diphosphite ligands with C2-symmetry and a tetrahydrofuran backbone have been synthesised in moderate to good yields starting from D-glucosamine, D-glucitol and (2S,3S)-diethyl tartrate. The rhodium cationic complexes of diphosphite ligands of general formula [Rh(cod)(L)]BF4, (L= diphosphite ligand) were prepared.

This new series of diphosphite ligands has been applied to the rhodium-catalysed asymmetric hydroformylation of styrene and related substituted vinyl arenes. High regioselectivities to the branched aldehyde (up to 90%) and moderate enantioselectivities (up to 46%ee) were obtained in the asymmetric hydroformylation of styrene. In the hydroformylation of p-methoxystyrene was obtained 60% of enantioselectivity. The configuration and substitution of the remote stereocenters at positions 2 and 5 of the tetrahydrofuran ring were observed to have a considerable influence on the enantioselectivity. The most significant result is that the configuration of the major isomer obtained in the hydroformylation reaction can be controlled by changing the configuration of these stereocenters.

The intermediate species in hydroformylation with diphosphite ligands were studied by high pressure-NMR spectroscopy. These species were prepared in situ under hydroformylation conditions, observing that the formation of the hydridorhodiumcarbonyl specie was very slow. The ligands coordinate in an equatorial-equatorial fashion in the trigonal-bipyramidal hydridorhodiumcarbonyl species.

Rhodium complexes were tested in the asymmetric hydrogenation of methyl acetamidoacrylate. The conversions and the enantioselectivities were low and were mainly influenced by the substitution in the biphenyl moiety and by the configuration of the remote centres at positions 2 and 5 of the tetrahydrofuran ring.

Chapter 3 discusses the use of diphosphite chiral ligands in the rhodium-catalysed hydroformylation of allylbenzene and propenylbenzene. The hydroformylation of these substrates, easily available from biomass, enables the facile synthesis of aldehydes that are useful in the perfume and pharmaceutical industry. The rhodium-diphosphite system was used in the hydroformylation of trans-anethole and led to high selectivities (as high as 86%) under mild conditions (60ºC, 40 bar). We also studied the asymmetric induction of the two diphosphite chiral ligands in this reaction. We only observed low enantioselectivities in the case of diphosphite in trans-anhetole hydroformylation. In the hydroformylation of estragole, we used rhodium-diphosphite ligand. In this case, regioselectivities on the branched aldehyde were low (47% of and 53% of lineal aldehyde) when excess of ligand was added. We also investigated the enantioselectivity but we did not observe asymmetric induction in the conditions studied.

Chapter 4 describes the novel application of carbohydrate derivative ligands as stabilisers of metal nanoparticles. Rhodium, platinum and ruthenium nanoparticles are prepared by the organometallic approach in the presence of carbohydrate derivative ligands. The proprieties of the nanoparticles were strong influenced by the metal precursor and the stabiliser used. The palladium nanoparticles were applied as catalyst in the allylic alkylation reaction showing excellent results. The application of rhodium nanoparticles as catalyst in the styrene hydroformylation provided low activities. The results of the colloidal system, the respective molecular system, and the poisoning test were suggesting the formation of small amounts of homogeneous catalyst from colloidal system.

INTRODUCCIÓ:
Un dels camps que recentment han experimentat un desenvolupament més intens en química orgànica és la catàlisi asimètrica. Dins de la catàlisi asimètrica, una de les àrees més estudiades en el nostre grup de recerca ha estat el desenvolupament de lligands per a diverses reaccions estereoselectives. En la present tesi es va voler ampliar l'ús de 1,2-aminoalcohols com a building blocks per a noves aplicacions i per això, es va requerir primer una síntesi eficient. Un cop optimitzada aquesta síntesi es procedí a l'estudi d'aquestes molècules com a nous catalitzadors per a reaccions d'organocatàlisi.

SÍNTESI DE β-AMINO ALCOHOLS:

El primer pas d'aquesta síntesi és l'obertura totalment regio- i estereoselectiva emprant al·lilamina com a equivalent sintètic de l'amoníac, seguit per una desprotecció senzilla i barata amb Pd/C. Aquestes metodologia és molt senzilla, molt convenient per a la preparació de 2-amino-2-aril-1,1-difeniletanols.

Normalment, la síntesi d'epòxids es fa mitjançant la reacció de Jacobsen. Degut a que aquesta reacció empra un catalitzador organometàl·lic, un dels nostres interessos va ser evitar l'ús de qualsevol metall. Vam realitzar llavors la síntesi d'epòxids mitjançant la reacció de Mitsunobu intramolecular de 1,2-diols. En començar a optimitzar la ciclodeshidratació del 1,1,2-trifenildiol amb DIAD i diferents fosfines, ens vam adonar que l'enantioselectivitat del procés depenia de la fosfina emprada.

Aquests resultats preliminars ens van sorprendre i van ser el motiu de començar l'estudi de la generalitat del procés depenent de les fosfines i diferents diols per així poder proposar un nou mecanisme alternatiu de la reacció.

APLICACIÓ DELS BETA-AMINOALCOHOLS: ORGANOCATÀLISI:

Fins els darrers anys els catalitzadors emprats per a la síntesi de nous compostos orgànics estaven basats en metalls de transició o enzims. Recentment, ha aparegut una tercera aproximació anomenada organocatàlisi. Aquest tipus de nova catàlisi empra molècules purament orgàniques i no és necessari l'ús de metalls. A més a més, aquests catalitzadors han demostrat ser robustos, barats i molt atractius per a la preparació de compostos que no toleren contaminació amb metalls (ex.fàrmacs).

Vista la importància de l'organocatàlisi en el camp de la catàlsisi enantioselectiva, vàrem proposar-nos el trobar aplicacions dels nostres aminoalcohols o derivats com a nous organocatàlitzadors. Una de les estructures bàsiques dels organocatalitzadors presents a la literatura és una amina secundària en un anell de 5 baules (ex. prolina, oxazolidinones). En base a això, vam pensar en oxazolidines derivades dels nostres aminoalcohols com a nous organocatalitzadors. Per assajar els nostres nous compostos s'emprà la reacció de Michael organocatalítica. En tots els casos es van obtenir bons rendiments i ee's entre bons i moderats però, desafortunadament, els catalitzadors resultaren ser relativament poc estables. Per aquest motiu, es va decidir proseguir amb catalitzadors basats en derivats de prolina.

Primerament es van sintetitzar nous catalitzadors derivats d'un precursor del Ramipril (medicament per al tractament d'atacs de cor) i posteriorment es varen assajar en la reacció de alfa-aminació. Per monitoritzar les reaccions es realitzaren estudis cinètics emprant un aparell de FT-IR in situ, i d'aquesta manera, poder comparar l'efecte de l'estructura del catalitzador en la reacció.Es va poder comprovar que les reaccions en tots els casos presenten un comportament autoinductiu i s'han proposat els mecanismes i estats de transició mediats pels nous catalitzadors.

APLICACIÓ DE 1,2-DIOLS: ORGANOCATÀLISI BASADA EN INTERACCIONS D'ENLLAÇ D'H:

Paral·lelament es va decidir reaccions organocatalítiques basades en enllaç d'hidrogen mediades amb els diols obtinguts prèviament per a la síntesi d'epòxids.

Primerament es va estudiar la capacitat d'interacció dels nostres diols amb diamines ja que, segons la literatura, és una característica molt important d'aquest tipus de compostos. Les constants de complexació es van obtenir per valoracions tant per RMN com per calorimetria.

Un cop obtinguts aquests resultats, es va emprar el complex més fort per a la reacció de d'hetero-Diels-Alder. En el nostre cas, els complexos són actius però els productes obtinguts vàren ser racèmics.
"SYNTHESIS OF NEW CATALISTS FOR ORGANOCATALYTIC REACTIONS"

INTRODUCTION:

One of our group areas is the development of chiral amino alcohols for different transformations. To extend the use of congested 1,2-amino alcohols as a common building block for other applications (such as organocatalysis), first an efficient synthesis of this structures was required.

SYNTHESIS OF β-AMINO ALCOHOLS:

A complete regio- and stereoselective ring-opening reaction was achieved by using allylamine as an ammonia equivalent followed by an easy and cheap deprotection with Pd/C and CH3SO3H.
Usually, we have synthesized the epoxides by using the Jacobsen epoxidation. One of our aims was to avoid the use of any metal to make the process "greener" so we decided to use the intramolecular Mitsunobu reaction of 1,2-diols.

When we tested the cyclodehydratation we realized that, depending on the phosphine used, opposite enantiomers of the epoxide were obtained.

These results surprised us and made us to study the scope and propose an alternative mechanism in the reaction.

AMINO ALCOHOLS APPLICATION:ORGANOCATALYSIS:

Until the last years the catalysts employed for enantioselective synthesis of organic compounds were transition metal complexes and enzymes. But recently, between these two approaches, a third one has emerged - organocatalysis. This kind of new catalysis use purely "organic" molecules and no metals are required which make them attractive for the preparation of compounds that do not tolerate metal contamination, e.g. pharmaceutical products.

We wanted to find applications of our amino alcohols or derivatives in organocatalytic reactions. Based in the literature, we thought that oxazolidines derived from aminoalcohols could be valid derivatives. Once they were synthesized, the Michael reaction was chosen as a test for our new oxazolidines. Good yields and good to moderate ee's were obtained in most cases but, unfortunately, these catalysts have a low stability so we decided to start studying organocatalytic reactions based on proline derivatives.

A precursor of Ramipril was used to obtain two new catalysts. These new catalysts were tested in the α-amination reaction. Kinetic studies have been done with an in situ FT-IR apparatus to compare the different structures and to propose the mechanisms with our new catalysts.

1,2-DIOLS APPLICATION: H-BOND BASED ORGANOCATALYSIS:

Simultaneously, we decided to try our diols as H-bond based organocatalysts. But, first of all, we studied the interaction of our diols with different diamines. The bonding constants values (Kb) were obtained by NMR and calorimetric studies. With these results in hand, we decided to use the strongest complexes in the Diels-Alder reaction. In our case the catalysts were active, but the obtained products were racemic.

Un dels principals mètodes per a sintetitzar productes enantiomericament purs és la catàlisi asimètrica utilitzant compostos organometàl•lics quirals. En aquesta estrategia, el disseny i preparació de lligands quirals és molt important. En aquest context, nosaltres hem desenvolupat nous lligands quirals per diverses reaccions de catàlisi asimètrica. Concretament ens hem centrat en: (a) L’aplicació d’una llibreria de lligands fosfit-fosforoamidit i difosforoamidit derivats de carbohidrats en la hidrogenació de olefines proquirals. Aquests lligands han donat excel•lents enantioselectivitats (up to >99% ee). (b) L’aplicació de les llibreries de lligands tioèter-fosfit, tioèter-fosfinit i tioèter-fosforoamidit derivats de carbohydrats en la hidrogenació catalitzada per iridi de olefins no funcionalitzades i en reaccions de substitució al•lílica catalitzada per paladi. Els resultats obtinguts en hidrogenació competeixen favorablement amb els millors resultats publicats prèviament. (c) L’aplicació de llibreries de lligands pseudo-dipèptids i tioamides derivats de carbohidrats en transferència d’hidrogen de cetones. Els resultats obtinguts, novament competeixen favorablement amb els publicats anteriorment obtenint excel•lents enantioselectivitats (up to 99%) per un ampli rang de substrats.
One of the main methods for producing enantiomerically pure compounds is metal asymmetric catalysis. An important step in this strategy is the design and preparation of chiral ligands. In this context, we have developed new chiral ligands for several important asymmetric catalytic reactions. Specifically we have focused on: (a) The application of a furanoside phosphite-phosphoroamidite and diphosphoroamidite ligand library in the hydrogenation of prochiral olefins. These ligands have provided excellent enantioselectivities (up to >99% ee). (b) The application of furanoside thioether-phosphite, thioether-phosphinite and thioether-phosphoroamidite ligand libraries in the challenging Ir-catalyzed hydrogenation of unfunctionalized olefins and in Pd-allylic substitution reactions. The results in hydrogenation compete favourable with the best ones previously reported. (c) The application of carbohydrate-based pseudo-dipeptide and thioamide ligand libraries in transfer hydrogenation of ketones. The results again compete favourable with the best one previously reported. Unprecedent enzyme-like behaviour has been obtained, providing ee’s up to 99% for a wide range of substrates.

Aquesta Tesi Doctoral es centra en el desenvolupament de sistemes organocatalítics dinàmics autoassemblats en un metall. En aquests catalitzadors el metall té una funció purament estructural i la catàlisi ve donada per efecte cooperatiu dels grups funcionals presents en els lligands. Les sals metàl·liques estudiades van ser de zinc i coure ja que generen complexos tetraèdrics i permeten que els lligands romanguin pròxims. Els lligands elegits contenen una piridina o bipiridina amb funcions catalítiques diferents (prolinamida o tiourea). La senzillesa d’aquests lligands ens ha permès dissenyar i provar quimioteques de lligands piridina/bipiridina ràpidament. En primer lloc, es va estudiar un sistema bifuncional format in situ per lligands basats en piridines autoassemblats a clorur de zinc. Aquesta xarxa catalítica va donar alts rendiments i elevades estereoselectivitats en la reacció aldòlica. A més, es va comprovar que l’addició d’aigua és crucial per la dissolució del conjunt d’espècies i també per obtenir millors estereoselectivitats. Per mitjà de tècniques espectroscòpiques es va observar que es tracta d’un sistema dinàmic, és a dir, en el sistema catalític coexisteixen diferents espècies en equilibri ràpid. Seguidament es van estudiar diferents sals de Cu(II), sent el sulfat de coure la sal més eficaç per tenir un sistema més actiu. En aquest sistema es va observar que el lligand tiourea reduïa el Cu(II) a Cu(I). La xarxa catalítica es va estudiar per espectroscòpia de RMN i EPR, i també per espectrometria de masses. Totes les dades espectroscòpiques i espectromètriques demostren que l’espècie responsable de la catàlisi és la formada per sulfat de Cu(I), un lligand prolinamida i un lligand tiourea però també hi ha altres espècies en equilibri. Aquest sistema també es va assajar en la reacció aldòlica i va donar alts rendiments i elevades estereoselectivitats a temperatura ambient, necessitant només 1% mol de sal de coure i 20% mol de cada un dels lligands. Finalment, es va desenvolupar un nou sistema catalític dinàmic basat en lligands tipus bipiridina. Aquests lligands són bidentats quelants i presenten un fort caràcter coordinant amb el metall; això ens permet tenir sistemes menys làbils i que el bescanvi sigui més lent. En aquest cas es va utilitzar el trifluoroacetat de zinc com a punt d’autoassemblatge dels lligands. Aquesta xarxa catalítica va ser estudiada per RMN i UV-Vis i es va demostrar que el catalitzador bifuncional autoassemblat al metall és l’espècie predominant en aquestes condicions. Aquest conjunt d’espècies va donar molt bons rendiments i excel·lents estereoselectivitats en la reacció aldòlica, baixant la càrrega de catalitzador a un 5-10% mol en temps de reacció més curts. L’addició d’una quantitat controlada d’aigua també és crucial per tal d’augmentar l’estereoselectivitat de la reacció. Com a conclusió general, s’ha demostrat la prova de concepte que és possible generar organocatalitzadors asimètrics eficients mitjançant autoassemblatge a centres metàl·lics. Aquests catalitzadors formen una xarxa de diverses espècies en equilibri ràpid, per la qual cosa és més adient parlar de sistema catalític. La comprensió dels aspectes fisicoquímics relacionats amb aquests equilibris és clau per a poder optimitzar la catàlisi.
In this thesis, I developed dynamic metal-templated organocatalytic systems for the asymmetric aldol reaction. Herein, ligands and metal salts were simply mixed together to generate efficient organocatalytic asymmetric networks in situ. In these entities, the catalytic function is carried out by the cooperative action of the ligands, and the metal centre participates as an assembly point, providing the correct geometry for catalysis. First, a bifunctional organocatalytic system consisting of simple pyridine ligands containing separate catalytic functionalities was assembled using ZnCl2. This metal-templated catalyst furnished high yields and stereoselectivities towards the aldol reaction. The addition of controlled amounts of water turned out to be crucial to dissolve the species and achieve optimal results. Then, the study of metal-templated dynamic organocatalytic systems led to the identification of CuSO4 as the most efficient template to assemble monofunctional prolinamide- and thiourea- modified pyridine ligands. The cooperative effects achieved with such a simple network delivered high reaction rates and stereoselectivities at room temperature in the asymmetric aldol reaction, requiring only 1 mol% of copper salt. Finally, we described the design and synthesis of a dynamic organocatalytic system of unprecedented functional ligands based on a bipyridine scaffold. This dynamic network turned out to be much more efficient due to decreased ligand exchange rate. This allowed reducing the catalyst loading and shortening reaction times while increasing yield and stereoselectivity. In conclusion, we described three efficient metal-templated dynamic organocatalytic systems suitable for the asymmetric aldol reaction. This approach has proven to be efficient for the first time.

Aquesta tesi doctoral descriu el desenvolupament i l’estudi del mecanisme de reaccions fotoquímiques organocatalítiques. Inicialment, ens centrem en el disseny de noves transformacions químiques promogudes per la formació de complexos donadors-acceptors d'electrons (EDA). En aquest context, es va desenvolupar una alquilació fotoquímica enantioselectiva en la posició alfa de cetones amb bromurs d'alquil pobres en electrons mitjançant la formació d’enamines. Posteriorment, vam ampliar aquesta estratègia, mitjançant la formació de complexos EDA, a l'alquilació fotoquímica d’indols amb bromurs d'alquil pobres en electrons. La segona part del meu doctorat es va caracteritzar per una progressiva transició des del desenvolupament de noves reaccions cap a un enfocament centrat en els estudis de mecanisme de reacció. En particular, vam realitzar un estudi detallat del mecanisme de reacció d'algunes transformacions fotoquímiques enantioselectives prèviament desenvolupades en el grup. Es va estudiar el mecanisme de l’alquilació fotoquímica d'aldèhids en la posició alfa mitjançant la formació d’enamines. El rendiment quàntic d’aquesta va revelar que es desenvolupava mitjançant un mecanisme en cadena radical. A més, estudis cinètics van establir que el pas en què l’enamina reacciona amb el radical centrat en el carboni, per formar l'enllaç carboni-carboni, era el pas limitant de la velocitat de reacció. Addicionalment, es va descobrir quin era el pas limitant de la velocitat de reacció de l'addició conjugada de radicals a enones cícliques β,β-disubstituïdes mitjançant la formació d'ions imini; reacció prèviament desenvolupada en el grup.
Esta tesis doctoral describe el desarrollo y los estudios del mecanismo de reacciones fotoquímicas organocatalíticas. Inicialmente, nos centramos en el diseño de nuevas transformaciones químicas que dependían de la formación de complejos dadores-aceptores de electrones (EDA). En este contexto, se desarrolló una alquilación fotoquímica enantioselectiva en la posición alfa de cetonas con bromuros de alquilo pobres en electrones a través de la formación de enaminas. Posteriormente, ampliamos esta estrategia, mediada por la formación de complejos EDA, a la alquilación fotoquímica de indoles con bromuros de alquilo pobres en electrones. Una transición progresiva desde el desarrollo de nuevas reacciones hacia un enfoque centrado en los estudios del mecanismo de reacción caracterizó la segunda parte de mi doctorado. En esta parte nos focalizamos en un estudio detallado de los mecanismos de reacción de algunas transformaciones fotoquímicas enantioselectivas previamente desarrolladas en el grupo. En concreto, se estudió el mecanismo de la alquilación fotoquímica de aldehídos en la posición alfa a través de la formación de enaminas. Por un lado, las ediciones del rendimiento cuántico de la reacción revelaron que ésta se desarrollaba mediante un mecanismo radicalario en cadena. Por otro lado, los estudios cinéticos establecieron que el paso en el que la enamina reacciona con el radical centrado en el carbono, para formar el enlace carbono-carbono, era el paso limitante de la velocidad de reacción. Además, también se descubrió cual era el paso limitante de la velocidad de reacción de la adición conjugada de radicales a enonas cíclicas β,β-disustituidas mediada por la formación de iones iminio; reacción que había sido previamente desarrollada en el grupo.
This doctoral thesis describes the development and mechanistic understanding of photochemical organocatalytic reactions. Initially, I focused on designing new chemical transformations that relied on the formation of electron-donor acceptor (EDA) complexes. Specifically, we developed an enamine-mediated enantioselective photochemical α-alkylation of ketones with electron-poor alkyl bromides. Subsequently, we expanded this EDA complex-mediated strategy to the photochemical alkylation of indoles with electron-poor alkyl bromides. The second part of my PhD work was characterized by a progressive transition from reaction development towards a mechanistically-oriented approach. In particular, I focused on detailed mechanistic studies of some photochemical enantioselective transformations previously developed in the group. We studied the mechanism of the enamine-mediated photochemical α-alkylation of aldehydes. Quantum yield measurements revealed that a radical chain mechanism was operative. Moreover, kinetic studies established the trapping of the carbon-centered radical by the enamine, to form the carbon-carbon bond, as the turnover-limiting step. Additionally, we uncovered the turnover-limiting step of the iminium ion-mediated radical conjugate addition to β,β-disubstituted cyclic enones which had been previously developed by the group.

La demanda constant de compostos enantiomèricament purs (fàrmacs, agroquímics, additius...) ha impulsat el desenvolupament de la catàlisi asimétrica emprant compostos organometàl.lics quiral com a catalitzadors. En aquest context, la síntesis de nous lligands quirals és essencial per descobrir bons sistemes catalítics en catàlisi asimètrica. Aquesta tesi s'ha centrat en el desenvolupament de tres noves lligandoteques quirals heterodadores i la seva aplicació a la substitució al·lílic catalizada per paladi. Es tracta de lligandoteques estables a l'aire, de fàcil manipulació i que s'han sintetizats en poques etapes a partir de productes d'elevada disponibilitat i baix preu. Combinant estudis teòrics i espectroscòpia de RMN, hem pogut afinar racionalment els lligands, millorar l'enantioselectivitat i identificar les espècies responsables dels resultats catalítics. A més a més, els productes de substitució al·lílic resultants es van utilitzar amb èxit per a la síntesi de molècules més complexes.
La demanda constante de compuestos enantioméricamente puros (fármacos, agroquímicos, aditivos...) ha impulsado el desarrollo de la catálisis asimétrica empleando compuestos organometálicos quiral como catalizadores. En este contexto, la síntesis de nuevos ligandos quirales es esencial para descubrir buenos sistemas catalíticos en catálisis asimétrica. Esta tesis se ha centrado en el desarrollo de tres nuevas ligandotecas quirales heterodadoras y su aplicación a la sustitución alílica catalizada por paladio. Se trata de ligandotecas estables al aire, de fácil manipulación y que se han sintetizado en pocas etapas a partir de productos de elevada disponibilidad y bajo precio. Combinando estudios teóricos y espectroscopia de RMN, hemos podido afinar racionalmente a los ligandos, mejorar la enantioselectividad e identificar las especies responsables de los resultados catalíticos. Además, los productos de sustitución alílica resultantes se utilizaron exitosamente para la síntesis de moléculas más complejas.
The constant demand for enantiomerically pure compounds (drugs, agrochemicals, additives ...) has driven the development of asymmetric catalysis using chiral organometallic compounds as catalysts. In this context, the synthesis of new chiral ligands is essential to discover good catalytic systems in asymmetric catalysis. This thesis has focused on the development of three new heterodonating chiral ligand libraries and their application to Pd-catalyzed allylic substitutions. These are ligand libraries stable in the air, easy to handle and have been synthesized in a few steps from readily available products and at low price. Combining theoretical studies and NMR spectroscopy, we were able to rationally fine-tune the ligands, improve enantioselectivity, and identify the species responsible for catalytic performance. In addition, the resulting allylic substitution products were successfully used for the synthesis of more complex molecules.

La present tesi doctoral se centra en el disseny i síntesi de lligands modulars fosforats de tipus fosfina-fosfit, en la seva aplicació posterior al desenvolupament de nous sistemes catalítics eficients i enantioselectius per a diferents transformacions hidrogenatives mediades per complexes de rodi derivats d’aquests lligands i en l’estudi del seu ús en la preparació de productes òpticament actius amb interès biològic, farmacèutic i agroquímic. En primer lloc, es descriu una innovadora estratègia sintètica per a la síntesi de nous lligands fosfina-fosfit que contenen un grup P-estereogènic i una cadena d’un sol àtom de carboni entre les dos funcionalitats fosforades com a característiques estructurals particulars. Posteriorment a la seva preparació, es va estudiar la seva aplicabilitat a reaccions d’hidrogenació i hidroformilació asimètriques d’alquens mediades per complexes de rodi derivats de lligands P-OP, obtenint alts valors de regio- i enantio-selectivitat en els productes de reacció. Per altra banda, el treball també cobreix el desenvolupament i l’aplicació de noves aproximacions catalítiques per a la síntesi de sulfòxids enantioenriquits a través de resolucions cinètiques hidrogenatives mediades per complexes de rodi derivats de lligands fosfina-fosfit. Aquesta estratègia sintètica, que es caracteritza per donar a lloc a dos sulfòxids enantioenriquits en una única etapa sintètica, s’ha aplicat a un ampli ventall de sulfòxids racèmics insaturats, obtenint alts valors de enantioselectivitat en els productes de reacció. A més a més, l’aplicabilitat sintètica d’aquesta estratègia catalítica ha pogut ser demostrada preparant tres intermedis sintètics enantioenriquits de compostos biològicament actius. Finalment, en l’última part del treball, es descriu el desenvolupament d’una nova metodologia estereoselectiva basada en la desimetrització hidrogenativa de 1,4-diens aquirals i la seva aplicació posterior a la preparació d’un conjunt d’alcohols secundaris i terciaris altament enantioenriquits que poden ser considerats productes d’alt interès sintètic.
La presente tesis doctoral se centra en el diseño y síntesis de ligandos modulares fosforados de tipo fosfina-fosfito, en su aplicación posterior al desarrollo de nuevos sistemas catalíticos eficientes y enantioselectivos para diferentes transformaciones hidrogenativas mediadas por complejos de rodio derivados de estos ligandos y en el estudio de su uso en la preparación de productos ópticamente activos con interés biológico, farmacéutico y agroquímico. En primer lugar, se describe una novedosa estrategia sintética para la síntesis de nuevos ligandos fosfina-fosfito que contienen un grupo P-estereogénico y una cadena de un solo átomo de carbono entre las dos funcionalidades fosforadas como características estructurales particulares. Posteriormente a su preparación se estudió su aplicabilidad en reacciones de hidrogenación y hidroformilación asimétricas de alquenos mediadas por complejos de rodio derivados de ligandos P-OP, obteniendo altos valores de regio- y enantio-selectividad en los productos de reacción. Por otra parte, el trabajo también cubre el desarrollo y aplicación de nuevas aproximaciones catalíticas para la síntesis de sulfóxidos enantioenriquecidos mediante resoluciones cinéticas hidrogenativas mediadas por complejos de rodio derivados de ligandos fosfina-fosfito. Esta estrategia sintética, que se caracteriza por dar lugar a dos sulfóxidos enantioenriquecidos en una única etapa sintética, se ha aplicado a un amplio rango de sulfóxidos racémicos insaturados, obteniendo altos valores de enantioselectividad en los productos de reacción. Además, la aplicabilidad sintética de esta estrategia ha podido ser demostrada preparando tres intermedios sintéticos enantioenriquecidos de compuestos biológicamente activos. Finalmente, en la última parte del trabajo, se describe el desarrollo de una nueva metodología estereoselectiva basada en la desimetrización hidrogenativa de 1,4-dienos aquirales y su aplicación posterior en la preparación de un amplio conjunto de alcoholes secundarios y terciarios altamente enantioenriquecidos, que pueden ser considerados productos de alto interés sintético.
The present doctoral thesis focusses on the design and synthesis of modular phosphine-phosphite ligands, on their further application in the development of new efficient and enantioselective catalytic systems for different rhodium-mediated hydrogenative transformations and on their application in the preparation of optically active compounds with biological, pharmaceutical and agrochemical interest. Firstly, a new synthetic methodology for the preparation of phosphine-phosphite ligands, which contain a P-stereogenic group and a single carbon atom spacer between the two phosphorus functionalities as particular structural features, is described. After their preparation, the applicability of the resulting rhodium catalysts in asymmetric hydrogenations and hydroformylations was assessed and high values of regio- and enantio-selectivity in the reaction products were observed. Secondly, the present work also encompasses the development and application of new catalytic approaches for the preparation of enantioenriched sulfoxides through hydrogenative kinetic resolutions mediated by rhodium complexes derived from phosphine-phosphite ligands. This synthetic methodology, in which two enantioenriched sulfoxides are obtained in a single synthetic step, has been applied in a structurally diverse array of racemic unsaturated sulfoxides. High values of enantioselectivity in the reaction products have been obtained. Moreover, the practicality of this strategy has been proved by the preparation of three enantioenriched synthetic intermediates of biologically active compounds. Finally, in the last part of the thesis, the development of a new stereoselective methodology based on a hydrogenative desymmetrization of achiral 1,4-dienes, together with its subsequent application in the preparation of an array of highly enantioenriched and synthetically valuable secondary and tertiary alcohols, are described.

En aquesta tesi es descriuen avenços recents en el camp de la catàlisi de iode (I/III). En concret s'usa aquesta química per a la formació de nous enllaços C-N, en busca d'alternatives verdes a les existents per a la formació d'1,2-diamines racèmiques i enantiopures. Aquests compostos són rellevants pel seu rol biològic i en l'àmbit de la química orgànica i farmacèutica. Recentment, la química de iode hipervalent i la catàlisi de iode (I/III) s'han proposat com a una via adequada per tal d'aconseguir aquest tipus de diamines. En primer lloc, es va desenvolupar una nova reacció de diaminació catalítica i racèmica, que va permetre la diaminació d'estirens en bon rendiment de forma pràctica i sense l'ús estequiomètric de reactius de iode hipervalent. Es van poder incorporar amb èxit bismesilamida i bistosilamida com a nucleòfils per a la diaminació. En segon lloc, es van escalar les síntesi per als pre-catalitzadors de iode Ishihara-Muñiz. Durant aquest escalat es va detectar la formació d'una forma meso- del pre-catalitzador. Quan es va poder evitar la formació d'aquesta espècie, es van obtenir les diamines amb l'excés enantiomèric més alt que mai s'ha descrit en la diaminació emprant química de iode hipervalent.
la meitat de carbonis quirals que els seus antecessors va demostrar bons rendiments en la reacció de diaminació. En el cas dels excessos enantiomèrics de les diamines, es va mantenir la major part de l'enantiodiferenciació que els catalitzadors amb simetria C2 eren capaç d'induir a les diamines finals. En esta tesis se describen avances recientes en el campo de la catálisis de yodo (I/III). En concreto se usa esta química para la formación de nuevos enlaces C-N, en busca de alternativas verdes a las existentes para la formación de 1,2-diaminas racémicas y enantiopuras. Estos compuestos son relevantes por su rol biológico y en el ámbito de la química orgánica y farmacéutica. Recientemente, la química de yodo hipervalente y la catálisis de yodo (I/III) se han propuesto como una vía adecuada para conseguir este tipo de diaminas. En primer lugar, se desarrolló una nueva reacción de diaminación catalítica y racémica, que permitió la diaminación de estirenos en buen rendimiento de forma práctica y sin el uso estequiométrico de reactivos de yodo hipervalente. Se pudieron incorporar con éxito bismesilamidas y bistosilamidas como nucleófilos para la diaminación. En segundo lugar, se escalaron las síntesis para los pre-catalizadores de yodo Ishihara-Muñiz. Durante este escalado se detectó la formación de una forma meso- del pre-catalizador. Cuando se pudo evitar la formación de esta especie, se obtuvieron las diaminas con el exceso enantiomérico más alto jamás descrito en la diaminación empleando química de yodo hipervalente.
mitad de carbonos quirales que sus antecesores demostró buenos rendimientos en la reacción de diaminación. En el caso de los excesos enantioméricos de las diaminas, se mantuvo la mayor parte de la enantiodiferenciación que los catalizadores con simetría C2 eran capaces de inducir en las diaminas finales. In this thesis are described recent advances in the field of iodine (I/III) catalysis. In particular, this chemistry is used for the formation of new C-N bonds, in search of greener alternatives to the existent methodologies for the formation of racemic and enantiopure 1,2-diamines. These compounds are relevant for their biological role and in the fields of organic and pharmaceutical chemistry. Recently, the chemistry of hypervalent iodine (III) and iodine (I/III) catalysis have been proposed as adequate ways for the formation of diamines. Initially, a new racemic catalytic diamination was developed, which allowed the diamination of styrenes in good yields in a practical way and without the use of stochiometric hypervalent iodine reagents. Bismesylamide and Bistosylamide could be incorporated as nucleophiles for the diamination reaction. Afterwards, a scale-up of the synthesis of Ishihara-Muñiz pre-catalysts was performed. During this upscaling, a meso-form of the pre-catalyst for the diamination reaction was detected. When the formation of this species could be avoided, the diamines were obtained in the highest ever reported ee using hypervalent iodine chemistry.

This doctoral thesis was focused on the design and synthesis of novel chiral ligands for application in asymmetric catalysis. One of the best examples of asymmetric catalysis is the asymmetric hydrogenation reaction for its atom economy, ease of access to both S and R enantiomers and almost ultimate enantiomeric excess obtainable in a multitude of substrates. There has been much investigation into this reaction and there has been a plethora of chiral ligands designed which catalyze this reaction in high enantiomeric excess using metals such as rhodium, iridium and ruthenium. The vast majority of these ligands are diphosphines with their chirality lying either on the backbone of the ligand or on the coordinating phosphorus atom itself. In the beginning of this work investigation was undertook to explore the possibility of successfully employing a new type of ligand class in the asymmetric hydrogenation reaction, namely the N-phosphino sulfinamide or PNSO ligands. PNSO ligands had been successfully applied to the asymmetric Pauson-Khand reaction in the Riera group yielding cyclopentenone Pauson-Khand adducts in high yield and very high enantioselectivity. The family of PNSO ligands prepared in the Riera group was attractive because apart from the high yields and enantioselectivities obtained from the reactions in which they were used, they proved to be easily prepared in short syntheses from commercially available starting materials. It was believed if they could be successfully applied in asymmetric hydrogenation for their ease of preparation they would be an attractive alternative to the diphosphine ligand class. Unfortunately the first two PNSO-Rh complexes successfully prepared provided low enantioselectivities and difficulties were encountered while trying to prepare further analogues. After some time trying to achieve PNSO-Rh complex analogues unsuccessfully the direction of the project was shifted away from the N-phosphino sulfinamide ligand class in asymmetric hydrogenation. The MaxPhos ligand had recently been developed in the group and had proven highly promising. A study was demanded of its substrate scope as applied in rhodium catalyzed asymmetric hydrogenation. Substrates already described in the literature were prepared and the asymmetric hydrogenation of them catalyzed by the MaxPhos-Rh precatalyst was performed and conditions to do so were optimized. Of seven substrates prepared the MaxPhos-Rh proved to hydrogenate five of those with high enantioselectivity. The TOF of the MaxPhos rhodium catalyst applied in the hydrogenation of the Z-MAC substrate was examined by monitoring the flux of hydrogen and was calculated at 0.065 s-1. MaxPhos complexes of cobalt and palladium were prepared to form part of the investigation into widening the reaction scope of the ligand. [(MaxPhos)Co2(CO)4(C2H2)] proved to catalyze the Pauson-Khand reaction of norbornadiene and 1-hexyne with 24 % yield and 28 %, a noteworthy enantiomeric excess for the catalytic asymmetric Pauson-Khand reaction. Chalcogenated derivatives of MaxPhos were prepared. The diselenide was used to explore the electronic nature of the ligand. The MaxPhos-rhodium carbonyl stretching was examined. MaxPhos-BH3 was used to prepare mono-chalcogenated MaxPhos derivatives. They were applied also in asymmetric hydrogenation once complexed to rhodium but enantiomeric excess of no more than 21 % was obtained in the hydrogenation of the substrate Z-MAC. The aminophosphine, a chiral building block and key intermediate in the preparation of the MaxPhos ligand, was used in the attempt to prepare bulky chiral amidine ligands and although two such species were prepared they proved inapplicable in asymmetric catalysis.
Se desarrollaron los ligandos N-fosfino sulfinamida (PNSO) en el grupo de Riera para su aplicación en la reacción Pauson-Khand asimétrica. Se probaron que estos ligandos eran muy eficaces en esta reacción y daban rendimientos y enantioselectividades muy altos de los aductos Pauson-Khand. Probar la eficacia de estos ligandos PNSO en hidrogenación asimétrica formó parte de este trabajo. Se prepararon dos ligandos PNSO, se complejaron con rodio formando complejos neutros. Se protonaron los complejos neutros con ácido tetraflorobórico para formar los complejos catiónicos. Se usaron estos complejos de rodio- PNSO, tanto los complejos neutros como los catiónicos como catalizadores en la hidrogenación asimétrica del sustrato Z-MAC. Los complejos de rodio con el ligando PNSO substituido por el grupo tolilo en azufre no hidrogenaba el sustrato pero los complejos de rodio con el ligando PNSO dotado de tres grupos tert-butilos hidrogenaba el sustrato aunque con baja selectividad. Después de un tiempo intentando conseguir análogos de ligandos tipo PNSO sin éxito se cambió la dirección del proyecto. Se decidió centrarse en el ligando MaxPHOS el cual había sido desarrollado recientemente en el grupo Riera. El ligando MaxPHOS demostró gran eficacia en hidrogenación asimétrica con dos sustratos pero se deseaba un estudio mas amplio del potencial del ligando así que se sintetizaron siete sustratos y se probó el catalizador MaxPHOS en la hidrogenación asimétricas de esos sustratos. El catalizador MaxPHOS-Rh proporcionó excesos enantioméricos muy altos en cinco de los siete sustratos. Se hizo un estudio de las propiedades electrónicas del ligando MaxPHOS aprovechando los estudios de (31)P RMN y el MaxPHOS diselenuro lo cual se preparó anteriormente. También se estudió el “stretching” carbonilo del complejo MaxPHOS-Rh. Se demostró que el ligando MaxPHOS era menos rico en electronos que el ligando trichickenfootphos. Se prepararon complejos de MaxPHOS con paladio y cobalto para examinar la eficacia del ligando en reacciones mas allá de hidrogenación asimétrica como la reacción Pauson–Khand catalítica asimétrica. Se sintetizaron varios derivados del ligando MaxPHOS a partir de los intermedios clave en la preparación del ligando y se probaron en hidrogenación asimétrica proporcionando excesos enantioméricos bajos.

Aquesta tesi se centra en la síntesi d'organocatalitzadors, especialment els suportats en polímer, i la seva aplicació en diverses transformacions asimètriques. En el capítol II, s'ha desenvolupat una cicloaddició [4 + 2] eficient, altament regio- i estereoselectiva entre alquilidenpirazolones i enals mitjançant catàlisi via dienamina dirigida per enllaç d'hidrogen. El capítol III descriu un organocatalizador de tipus isotiourea suportat en poliestirè (PS), robust i d'alta eficiència per a una varietat de reaccions formals de cicloaddició [4 + 2]. A més, també es demostra la reciclabilitat del catalitzador d'isotiourea immobilitzat (11 cicles, TON acumulat de 76,8) i la seva aplicació en un procés de flux continu (sense disminució del rendiment o ee després de 18 h). En el capítol IV s'investiga una cicloaddició [8 + 2], d'ordre superior, asimètrica i periselectiva entre enolats d'amoni quiral i azaheptafulvens, promoguda per un catalitzador de isotiourea immobilitzat. Els productes de cicloaddició [8 + 2] resultants són susceptibles de derivatització via cicloaddició [4 + 2] completament regioselectiva amb dienòfils actius, per proporcionar productes policíclics d'una manera directa. L'últim capítol se centra en una reacció en cascada consistent en desoligomerització de paraldehid / reacció aldòlica creuada de benzaldehids pobres en electrons (o el complex η6-benzaldehid Cr (CO) 3), promoguda per un sistema catalític dual. A més, els productes obtinguts poden derivatizarse fàcilment a medicaments o intermedis de productes naturals.
Esta tesis se centra en la síntesis de organocatalizadores, especialmente los soportados en polímero, y su aplicación en diversas transformaciones asimétricas. En el Capítulo II, se ha desarrollado una cicloadición [4 + 2] eficiente, altamente regio- y estereoselectiva entre alquilidenpirazolonas y enales mediante catálisis vía dienamina dirigida por enlace de hidrógeno. El Capítulo III describe un organocatalizador de tipo isotiourea soportado en poliestireno (PS) robusto y altamente eficiente para una variedad de reacciones formales de cicloadición [4 + 2]. Además, también se demuestra la reciclabilidad del catalizador de isotiourea inmovilizado (11 ciclos, TON acumulado de 76,8) y su aplicación en un proceso de flujo continuo (sin disminución del rendimiento o ee después de 18 h). En el capítulo IV se investiga una cicloadición [8 + 2], de orden superior, asimétrica y periselectiva entre enolatos de amonio quiral y azaheptafulvenos, mediada por un catalizador de isotiourea inmovilizado. Los productos de cicloadición [8 + 2] resultantes son asimismo susceptibles de derivatización vía cicloadición [4 + 2] completamente regioselectiva con dienófilos activos para proporcionar productos policíclicos de una manera directa. El último capítulo se centra en una reacción en cascada consistente en desoligomerización de paraldehído/reacción aldólica cruzada de benzaldehídos pobres en electrones (o el complejo η6-benzaldehído Cr(CO)3), promovida por un sistema catalítico dual. Además, los productos obtenidos pueden derivatizarse fácilmente a medicamentos o intermedios de productos naturales.
This thesis focuses on the synthesis of organocatalysts, especially polymer-supported ones and their application in various asymmetric transformations. In Chapter II, an efficient, highly regio- and stereoselective [4+2] cycloaddition between alkylidene pyrazolones and enals through H-bond-directing dienamine catalysis has been developed. Chapter III describes a robust, highly efficient polystyrene-supported (PS) isothiourea organocatalyst in a variety of formal [4+2] cycloaddition reactions. In addition, recyclability of the immobilized isothiourea catalyst (11 cycles, accumulated TON of 76.8) and its application in continuous flow process (no decrease in yield or ee after 18 h) are also demonstrated. Chapter IV investigates an asymmetric periselective [8+2] higher-order cycloaddition between chiral ammonium enolates and azaheptafulvenes catalyzed by an immobilized isothiourea catalyst. The resulting [8+2] cycloadducts can also undergo completely regioselective [4+2] cycloaddition with active dienophiles to afford bridged polycyclic products in a straightforward manner. The last Chapter focuses on the cascade deoligomerization/cross-aldol reactions of electron-poor benzaldehydes or η6-benzaldehyde Cr(CO)3 complex with paraldehyde can be promoted by a dual catalytic system. Moreover, the obtained products can be easily transferred to medicinal drugs or natural product intermediates.

The oxidative addition proved to be a useful method to prepare platinum (II) hydridotiolate by reaction of tetrakis(triphenylphosphine)platinum(0) with aminothiolate and phosphinothiolate ligands like cysteamine, cysteine ethyl and methyl Esther, 2-(diphenylphosphino)ethanetiol and 2-(diphenylphosphino)propanetiol.
The complexes are square-planar and the aminothiolate or phosphinothiolate ligands are chelated to platinum (II). The hydrido ligand is trans to the sulfur and the other coordination position is occuped by a triphenylphosphine ligand. The complexes are mononuclear and they show low symmetry. The only symmetry element, the plan is broke if the ligand is branched, obtaining asymmetric complexes C1.
If the ligand has electronic or esteric impediments the reaction doesn't run and the starting products are recovered. This was observed with N,N-dimethylcysteamine and penicylamine methyl esther ligands. In the special case of orthoaminotiophenol the hydridotiolate was obtained but the ligand was not chelated.
The aminothiolate complexes don't show solution equilibrium. Otherwise, the complexe with 2-(diphenylphosphino)ethanetiol show an isomerisation equilibrium which forms cis isomer as a minor component. The complexe with 2-(diphenylphosphino)-propanetiol shows a conformational equilibrium between chair and twist forms.
The complexes have been tested as catalyst precursors in hydroformylation and hydrosilylation reactions.
The hydroformylation reaction runs only in presence of SnCl2 as cocatalyst. Catalytic activity depends on the presence of triphenylphosphine and, with less magnitude, CO and H2 pressure. We also studied the enantioselectivity using a chiral complexe.
In the hydrosililation reaction, catalysts run with good results (<90%) using triethylsilane as silicon hydride. Dehydrogenative addition product has been also found in this reaction.

El desenvolupament de metodologies per a l’obtenció de compostos enantiomèricament purs ha incrementat en les últimes dècades, ja que aquests productes quirals tenen un gran impacte en la societat actual perquè són la base de fàrmacs, insecticides, perfums i productes naturals, entre altres. La catàlisi asimètrica en la que el catalitzador està basat en un centre metàl·lic i un lligand coordinat al metall ha estat la tècnica més emprada en els últims anys. Aquests complexos organometàl·lics ofereixen propietats molt concretes, com per exemple la seva gran selectivitat en els processos enantioselectius i altes activitats per a reaccions específiques. La modificació del lligand serà clau per a poder obtenir grans nivells de selectivitat i altes activitats; per això els lligands han de ser modulables, la qual cosa permetria poder realitzar canvis estructurals del lligand i poder estudiar la seva influencia en la reacció, i així saber l’estructura idònia del lligand que aporti millors resultats en la catàlisi asimètrica. En aquest context, aquesta tesi doctoral es basa en la síntesi de diferents lligands quirals fosfit-nitrogen i la seva aplicació en diferents reaccions enantioselectives catalitzades per metall. Més concretament,s'ha treballat en la substitució al·lílica asimètrica catalitzada per pal·ladi, la descarboxilació protonativa d'a-aryl oxindoles catalitzada per pal·ladi, la hidrogenació asimètrica d'olefines poc funcionalitzades catalitzada per iridi, la hidroboració asimètrica d'olefines catalitzada per iridi i la addició enantioselectiva de compostos organoaluminats a aldehids catalitzada per níquel.
El desarrollo de metodologías para la obtención de compuestos enantioméricamente puros ha incrementado durante las últimas décadas, debido a la importancia de estos productos quirales en la sociedad actual, ya que son la base de fármacos, insecticidas y perfumes, entre otros. La catálisis asimétrica en la que el catalizador está basado en un centro metálico i un ligando coordinado al metal, ha sido la técnica más usada en los últimos años. Estos complejos organometálicos ofrecen unas propiedades concretas, como por ejemplo su gran selectividad y elevada actividad. La modificación del ligando será clave para la obtención de elevados niveles de selectividad y actividad. Estos ligandos han de ser altamente modulables, lo que permitiría realizar cambios estructurales y así poder estudiar su influencia en la reacción. En este contexto, esta tesis doctoral se basa en la síntesis de ligandos quirales fosfito-nitrogeno y su aplicación en diferentes reacciones enantioselectivas catalizadas por metal. Más concretamente, se ha trabajado en la sustitución alílica asimétrica catalizada por paladio; la descarboxilación protonativa de alfa aril onxindolas catalizada por paladio, la hidrogenación asimétrica de olefinas poco funcionalizadas catalizada por iridio, la hidroboración asimétrica catalizada por iridio y la adición enantioselectiva de compuestos trialquilaluminio a aldehídos, catalizada por níque
Fine chemicals and natural product chemistry rely on enantiomerically pure compounds. The growing demand on these compounds has stimulated the research for efficient asymmetric processes, which provided high activity and selectivity with minimum energy consumption and minimum generation of byproducts. In drugs and also in natural product chemistry, one enantiomer has the desired properties whereas the opposite enantiomer is either inactive or has undesirable side-effects. The discovery of synthetic routes for obtaining enantiomerically pure compounds is therefore one of the most pursued goals in chemistry. Particularly, asymmetric catalysis is one of the most attractive approach because it can provide very high reactivity and selectivity. Usually, with this strategy, a transition-metal complex containing a chiral ligand catalyzes the transformation of a prochiral substrate to one enantiomer as major product. To reach high levels of reactivity and selectivity, several reaction parameters need to be optimized. For example, the design of a chiral ligand is perhaps one of the most crucial step. In this context, this thesis focuses on the development of new chiral ligand libraries, the synthesis of new chiral catalyst and their application in the Pd-catalyzed asymmetric allylic substitution, Pd-catalyzed decarboxylative protonation of oxindoles, Ir-catalyzed asymmetric hydrogenation, Ir-catalyzed asymmetric hydroboration and Ni-1,2-addition of organoaluminum to aldehydes.

The main contribution of this doctoral thesis has been devoted to the field of synthetic organic chemistry. The Pauson-Khand reaction (PKR) is a metal-catalyzed [2+2+1] cycloaddition between an alkyne, an alkene and a carbon monoxide molecule. In this thesis, we have reported novel synthetic protocols to overcome some limitations. These protocols are based in the use of ethylene glycol as additive, which enhances the selectivities and yields of the corresponding PK adducts in stoichiometric manner, in both intramolecular and intermolecular fashion. Moreover, this positive effect was also observed in catalytic PKR and, furthermore the cobalt catalyst could be recycled by simple liquid-liquid separation when using toluene as reaction solvent. This strategy was then applied to the enantioselective total synthesis of (R)-Sarkomycin, which is an antitumoral agent. Moreover, novel enantio- and regioselective isomerizations have been disclosed, focusing on allylic and heterocyclic compounds, using iridium catalysis or Lewis acids. First, Ir- MaxPHOX catalysts, which were designed by our research group, have been successfully employed in the unprecedented, enantioselective isomerization of allyl amides. On the other hand, commercially available and user-friendly Crabtree’s catalyst has been used for the regioselective isomerization of epoxides and N-sulfonyl aziridines. Finally, we have disclosed that B(C6F5)3, a Lewis acid, promotes the regioselective isomerization of 2,2-disubstituted oxetanes in extremely mild conditions. Moreover, and for all the selective isomerizations of heterocyclic compounds, DFT calculations have been performed to understand the reaction mechanism. Finally, highly enantioselective and efficient catalytic methods to afford chiral β-methyl amines have been reported. Particularly, we have studied the asymmetric hydrogenation of N-protected allyl amines, which are a class of minimally functionalized olefins. For this enantioselective transformation, iridium catalysts bearing chiral phosphine-oxazoline ligands (UbaPHOX and MaxPHOX) have been used. As result, enantioenriched chiral amines were obtained in high enantiomeric excesses. To showcase the applicability of this methodology, we have reported the formal synthesis of Lorcaserin, which is an anorectic, among some other examples of bioactive compounds.
La principal contribución de esta tesis doctoral se ha dedicado al campo de la química orgánica sintética. La reacción de Pauson-Khand (PKR) es una cicloadición catalizada por metales [2 + 2 + 1] entre un alquino, un alqueno y una molécula de monóxido de carbono. En esta tesis, hemos informado sobre nuevos protocolos sintéticos para superar algunas limitaciones. Estos protocolos se basan en el uso de etilenglicol como aditivo, que mejora las selectividades y rendimientos de los aductos PK correspondientes estequiométricamente, tanto intramolecularmente como intermolecularmente. Además, este efecto positivo también se observó en la PKR catalítica y, además, el catalizador de cobalto podría reciclarse mediante simple separación líquido-líquido cuando se usa tolueno como disolvente de reacción. Esta estrategia se aplicó luego a la síntesis enantioselectiva total de (R)-Sarkomicina, que es un agente antitumoral. Además, en esta tesis doctoral se han revelado nuevas isomerizaciones altamente regioselective, centrándose en compuestos alílicos y heterocíclicos, utilizando catálisis de iridio o ácidos de Lewis. Primero, los catalizadores Ir-MaxPHOX, que fueron diseñados por nuestro grupo de investigación, se han utilizado con éxito en la isomerización enantioselectiva sin precedentes de alilamidas. Por otro lado, el catalizador de Crabtree se ha utilizado para la isomerización regioselectiva de epóxidos y N-sulfonil aziridinas. Finalmente, hemos revelado que B(C6F5)3, un ácido de Lewis, promueve la isomerización regioselectiva de oxetanos 2,2-disustituidos en condiciones extremadamente suaves. Además, en todos estos procesos de isomerización de heterociclos se han realizado cálculos de DFT sobre el mecanismo de reacción. Finalmente, se han desvelado nuevos métodos catalíticos altamente enantioselectivos que proporcionan β-metilaminas quirales de forma eficiente. En particular, hemos estudiado la hidrogenación asimétrica de alilaminas N-protegidas, que son una clase de olefinas mínimamente funcionalizadas. Para esta transformación enantioselectiva, se han usado catalizadores de iridio que llevan ligandos quirales de fosfina-oxazolina (UbaPHOX y MaxPHOX). Como resultado, se obtuvieron aminas quirales con excesos enantioméricos elevados. Para mostrar la aplicabilidad de esta metodología, hemos presentado la síntesis formal de Lorcaserin, que es un anoréxico, entre otros ejemplos de compuestos bioactivos.

de la tesi titulada: 'Catalytic asymmetric hydroboration reaction of alkenes recycling of a catalyst'.

Si ens preguntem per la importància de les molècules asimètriques és just reconèixer que el món és quiral. La majoria de compostos orgànics que pertanyen als aromes, cosmètics, fàrmacs, nutrients, perfums, pesticides i vitamines, són alguns exemples de productes que tenen els seus principis actius en molècules enantiomèricament pures. La síntesi asimètrica és l'eina que ens permet generar substàncies òpticament actives a partir de substrats de fàcil accessibilitat, mitjançant l'acció d'un agent quiral. En aquest context, la catàlisi asimètrica pren importància no només per la capacitat de que un catalitzador format per un complex organometàl·lic, augmenti la velocitat de la reacció, sinó perquè permeti obtenir únicament o de forma majoritària l'enantiòmer desitjat.
Actualment, cada cop més es va prenent consciència de la necessitat de desenvolupar processos respectuosos amb el medi ambient alhora que la indústria demanda que aquests siguin de baix cost. L'estudi de la capacitat de recuperar el sistema catalític homogeni del medi de reacció és de gran interès pel desenvolupament de reaccions versàtils i igualment eficaces per a una possible aplicació posterior en l'àmbit de la indústria on s'utilitzen elevades quantitats de catalitzador. El reciclatge, doncs, es presenta com una solució neta i senzilla que permet disminuir les despeses econòmiques i reduir l'impacte mediambiental.
Al llarg d'aquesta tesi el lector pot diferenciar dos objectius principals: 1) l'estudi en profunditat de la reacció catalítica d'hidroboració asimètrica, el coneixement del cicle catalític de la reacció, fa possible entendre l'activitat i selectivitat del sistema catalític juntament amb el paper dels substrats i dels reactius, i 2) el desenvolupament de sistemes catalítics heterogenitzats que permeten el seu reciclatge. Per assolir aquests objectius es va plantejar l'estudi del mecanisme de la reacció d'hidroboració catalítica asimètrica la qual es va estendre a diversos substrats (vinilarens i perfluoroalquens). A més a més, es van estudiar diferents sistemes catalítics catiònics de Rh i Ir immobilitzats en argiles tipus esmectites (montmorillonita K-10 i bentonita) i en suports sintètics (silanotriolats de sodi) per ser aplicats en diverses reacció catalítiques heterogenitzades (hidroboració, sonogashira i dihidroboració).
of the thesis titled: 'Catalytic asymmetric hydroboration reaction of alkenes recycling of a catalyst'.

The world is chiral. Most organic compounds are chiral. Chemists working with perfumes, cosmetics, nutrients, flavours, pesticides, vitamins, and pharmaceuticals, to name a few examples, require access to enantiomerically pure compounds. But, how might we obtain enantiomerically pure compounds? The asymmetric synthesis permits to convert an achiral substance into a chiral, nonracemic one by the action of a chiral reagent. In this context, the asymmetric catalysis is of some importance. The catalysed reaction can be accelerated by small amounts of transition-metal complexes. In addition, it is an interesting strategy for enantioselectivity of the process.
The chiral catalytic system must be designed so that it can be easily recovered from the products and reused, and which responds to the challenge of improving the environmental and economic viability of the asymmetric process.
All this point, we planned to develop in the present thesis the following aspects: 1) understand how high activity and selectivity can be generated thought the hydroboration process and 2) design of a chiral catalytic system that can be easily recovered form the products and reused in the catalytic asymmetric hydroboration reaction.

Asymmetric hydrogenation of double bonds by means of organometallic catalysis is a powerful tool for organic synthesis; it is an efficient and simple method to produce valued chiral compounds. Among the many different existing ligands, phosphorous ones have proven very useful for these procedures. The ligand plays a vital role in the catalysis, as the ligand’s chirality can transferred to the product. There is a wide range of P-based chiral ligands and can be classified in 3 groups depending on where the chirality lies; on the P unit, on the C-backbone or on both the P unit and the C-backbone. In the first section of the present PhD thesis we have studied new methodologies for the synthesis of compounds with chiral phosphorous. We developed the reduction of an important chiral phosphinous acid developed in our group to the corresponding secondary phosphine borane by means of a completely enantioselective SN2@P. This phosphine is a known compound, useful to access important P-stereogenic ligands. We have also designed a derivative of the aforementioned phosphinous acid, which is much more stable. This derivative maintains all the reactivity of the phosphinous acid in the SN2@P reaction with nucleophiles. In the second section of the present PhD thesis we were able to produce a small family of P-stereogenic Ir-MaxPHOX catalysts. We have applied this library to the reduction of different interesting substrates from a pharmaceutical or agrochemical point of view. We hydrogenated different challenging imines (N-aryl imines and N-alkyl imines) to the corresponding amines with excellent enantioselectivities. We also reduced cyclic enamides (α- and β-enamides) to the corresponding amides. In this later case, the control over the ee was complete. These are the best results reported in the literature so far.
La hidrogenación asimétrica de dobles enlaces mediante catálisis es un método eficiente y simple para producir valiosos compuestos quirales. De entre los distintos ligandos existentes, los de fósforo han demostrado ser muy útiles en estos procesos. El ligando juega un rol vital en la catálisis debido a que la quiralidad en este se puede transmitir al al producto. Hay un amplio rango de ligandos que contienen fósforo y se pueden clasificar básicamente en 3 grupos según donde reside la quiralidad; en el esqueleto de carbono, en el átomo de P o bien en ambos. En la primera parte de la presente tesis doctoral hemos estudiado nuevas metodologías para la síntesis de moléculas con P* (fósforo quiral). Desarrollamos la reducción de un importante ácido fosfinoso quiral desarrollado por nuestro grupo a la correspondiente fosfina secundaria boronada mediante una reacción SN2@P completamente enantioselectiva. La fosfina obtenida es un compuesto conocido que se usa para sintetizar diferentes ligandos P-stereogenicos. También sintetizamos un derivado del ya antes mencionado ácido fosfinoso, el cual es mucho más estable. Demostramos que este derivado mantiene toda la reactividad en la reacción SN2@P con nucleófilos respeto al ácido fosfinoso. Durante la segunda parte de esta tesis sintetizamos una pequeña familia de catalizadores Ir-MaxPHOX y los usamos para hidrogenar asimétricamente distintos compuestos de interés para la industria farmacéutica y agroquímica. Hemos hidrogenado distintas iminas (N-aril y N-alquil iminas) a las correspondientes aminas con excelentes enantioselectividades. Conseguimos también reducir enamidas cíclicas (α- y β-enamidas) a las correspondientes amidas. Para este último caso, el control sobre el ee fue completo, consiguiendo así los mejores resultados para estos sustratos hasta la fecha.

Uno de los mayores retos en cromatografía enantioselectiva consiste en desarrollar fases estacionarias quirales (FEQs) con campos de aplicación extensos que permitan la separación de enantiómeros en cantidades industriales. En general, los selectores quirales poliméricos que adoptan estructuras secundarias helicoidales originan FEQs de aplicación más generalizada. Aunque el aminoácido prolina se ha considerado idóneo para inducir selectividad en procesos de reconocimiento enantioselectivo, las FEQs que lo contienen presentan una aplicabilidad muy reducida. Sin embargo, los péptidos de poliprolina, al igual que los polisacáridos, adoptan conformaciones helicoidales estables, y es imaginable que puedan originar FEQs con campos de aplicación y capacidad de carga más elevados. En la presente Tesis Doctoral se evalúa la adecuación de derivados de poli-(4R)-(3,5- dimetilfenil)aminocarboniloxi-L-prolina como selectores quirales (SQs) para la separación de enantiómeros en HPLC. Para la preparación de los oligómeros de prolina se utiliza un procedimiento de síntesis peptídica en fase sólida (SPPS) de tipo Boc. El sustituyente 3,5- dimetilfenilcarbamato en posición 4R del anillo de pirrolidina se introduce para dotar al selector quiral (SQ) de múltiples sitios de interacción (anillos aromáticos π y grupos polares) con los que participar en el reconocimiento molecular de los enantiómeros. El derivado de poliprolina obtenido se inmoviliza sobre gel de sílice en partículas, y las FEQs se empaquetan en columnas para cromografía. El comportamiento cromatográfico de las nuevas FEQs de poliprolina se analiza y compara frente al que proporcionan FEQs basadas en derivados de prolina análogos. Los ensayos cromatográficos comparativos determinan que los derivados de poliprolina presentan mayor enantioselectividad y un campo de aplicación más extenso, lo que sugiere un mecanismo de reconocimiento quiral distinto que no se centra exclusivamente en la complementariedad de las interacciones π-π. Además, presentan una capacidad de carga del orden de cinco veces superior con respecto a sus análogas monoméricas, lo que permite suponer que la estructura del oligómero está involucrada en el reconocimiento molecular de los compuestos racémicos. Sin embargo, la enantioselectividad de las FEQs de poliprolina se ve fuertemente afectada por la composición de la fase móvil que se utiliza. Las fases móviles de polaridad intermedia proporcionan separaciones quirales de elevada enantioselectividad. Sin embargo, en presencia de disolventes apolares, como el cloroformo, la enantioselectividad de las columnas de poliprolina se anula por completo. Este fenómeno es reversible, y se atribuye al cambio conformacional que experimentan los oligómeros de poliprolina según en el disolvente en que se encuentran. Los estudios de Dicroísmo Circular y RMN concluyen que los oligómeros de prolina poseen una conformación helicoidal estable de tipo PPII (trans) en disolventes polares. En cloroformo, los oligómeros presentan una distribución aleatoria cis/trans de ambas conformaciones helicoidales PPI y PPII, respectivamente. Este resultado permite concluir que el reconocimiento cromatográfico enantioselectivo se debe a la estructura helicoidal PPII que adopta el oligómero, y es presumible que el mecanismo de reconocimiento de los enantiómeros esté dirigido por la formación de un enlace de hidrógeno con el grupo carbonilo de amida del enlace peptídico. Por otra parte, los grupos arilaminocarbonil, distribuidos a lo largo de la cadena peptídica, juegan un papel importante amplificando el enantioreconocimiento. La inmovilización de los mismos derivados de poliprolina sobre matrices de gel de sílice monolítica permite la incorporación de una mayor cantidad de SQ y, consecuentemente, las FEQs monolíticas presentan una mayor enantioselectividad, campo de aplicación y capacidad de carga con respecto a sus análogas de sílice en partículas. La elevada permeabilidad y eficiencia de los lechos monolíticos permite obtener separaciones cromatográficas hasta cuatro veces más rápidas, sin pérdida de resolución. Por lo que se concluye que las columnas monolíticas con derivados de poliprolina constituyen unos buenos candidatos para separaciones de tipo preparativo y, a su vez, permiten su uso en análisis de rutina rápidos.
Nowadays, enantioselective chromatography using chiral stationary phases (CSPs) is the most widely used technique for the separation of enantiomers at analytical and preparative scale. In contrast to low molecular mass selectors, polymers tend to produce CSPs with a much broader application domain and loadability, properties that are often related to the ordered secondary structure in which these polymers are organized. In this work it is evaluated the adequacy of polyproline derivatives as chiral selectors (CS) for the separation of enantiomers by HPLC. The polyproline derivatives are prepared using a solid phase peptidic synthetic procedure. The individual proline units are modified with a 3,5- dimethylphenylcarbamate moiety to introduce interaction sites with the ability to participate in the recognition mechanism of the enantiomers. The polyproline oligomers obtained are covalently linked to silica gel chromatographic supports, and the resulting CSPs are packed in conventional HPLC columns. The chromatographic behaviour of the resulting polyproline CSPs is evaluated and compared with those containing an analogous monomeric proline. The chromatographic comparative studies conclude that polyproline CSPs present a higher enantioselectivity and a broader application domain than their monomeric counterparts. These results suggest a different recognition mechanism for polyproline, which is not exclusively centred on the complementarity of π-π interactions. Furthermore, the loading ability for the polyproline columns is five orders of magnitude superior with respect to their monomeric counterparts, a fact that also suggest an involvement of the oligomer structure in the molecular recognition of the enantiomers. Nevertheless, for polyproline CSPs, the enantioselectivity is highly dependent on the mobile phase used. This phenomenon is proved to be reversible and it is attributed to a conformational change in the oligomer structure. The immobilization of these polyproline derivatives on monolithic chromatographic matrices permits to obtain a higher CS coverage. Thus, monolithic polyproline columns demonstrate separation factors, enantioselectivity, applicability and a higher loading ability with respect to the analogous silica-based columns. Moreover, the high permeability and efficiency that characterizes the monolithic supports permits to reduce considerably the analysis time. In summary, it is concluded that the monolithic columns modified with polyproline derivatives are considered excellent candidates for enantioselective preparative separations and, in turn, these columns can be used for fast routine analysis.

En el context del camp de l’organocatàlisi, per una banda, de l’estudi de mecanismes de reaccions orgàniques, per l’altra, i de l’estudi de l’emergència de la quiralitat, s’han estudiat els següents temes: S’ha desenvolupat una metodologia per a l’addició enantioselectiva i organocatalítica de Michael d’oxazolones a maleïmides que proporciona accés a compostos amb possible interès biològic, amb dos centres estereogènics (un d’ells quaternari). La reacció empra com a catalitzador una base de Brønsted quiral comercial, derivada de la quinidina, i proporciona, en el cas d’un substituent fenil al carboni 4 de l’oxazolona, 47-80% rendiment com a un únic regioisòmer, relacions diastereomèriques des d’un 2:1 a un únic diastereòmer i 52-95% ee. En emprar un substituent alquil a l’oxazolona els resultats són similars però s’obté una mescla de regioisòmers. S’han estudiat els efectes cooperatius de la mescla arginina–àcid glutàmic com a catalitzador en la reacció aldòlica entre la ciclohexanona i el 4-nitrobenzaldehid. S’ha observat que la capacitat de cooperació és molt sensible a les condicions de reacció. En condicions de cooperació, la mescla d’aminoàcids proporciona millors selectivitats que els components per separat, tot i que també s’obté un elevat percentatge de producte d’eliminació. S’ha determinat que l’arginina és l’aminoàcid que actua com a catalitzador i s’han observat indicis d’un possible mecanisme autoinductiu. A més, s’ha estudiat la interacció entre la prolina i el guanidini de l’arginina protegida. S’ha investigat el mecanisme de la reacció entre un aldehid a,ß-insaturat i un nitroalquè en catàlisi per dienamina. S’ha caracteritzat un intermedi del cicle catalític que és propi d’un camí de reacció diferent al que havien proposat els autors que van desenvolupar la reacció. S’ha observat una clara diferència en les reaccions que empren catalitzadors basats en repulsions estèriques i aquells que tenen una posició nucleòfila lliure, i s’han estudiat els equilibris entre reactius, intermedis i el producte. D’acord amb els resultats obtinguts s’ha proposat un nou mecanisme de la reacció segons els dos tipus de catalitzador estudiats. S’ha examinat el trencament espontani de la simetria en la reacció aldòlica entre l’acetona i el 4-nitrobenzaldehid en absència d’un catalitzador extern. S’ha comprovat el fenomen i s’ha determinat que aquest té lloc en els primers instants del procés. S’ha aïllat una espècie del cru de reacció provinent d’una segona reacció aldòlica i se n’ha estudiat la possible relació amb el trencament espontani de la simetria. A més, s’ha proposat un nou model de xarxa de reaccions que condueix a un trencament espontani de la simetria sota control cinètic i posteriorment a un sistema racèmic. S’ha investigat la reacció autocatalítica asimètrica de Mannich entre cetones i imines derivades del glioxilat. En el cas d’utilitzar acetona, s’ha aconseguit preparar un mímic del producte de reacció però aquest no va presentar activitat catalítica. En utilitzar hidroxiacetona, s’ha observat que la reacció és favorable en un medi àcid però que és inhibida per bases, i s’ha descobert que el diastereòmer minoritari (anti) que s’obté en la mescla dels productes de reacció és millor catalitzador que el diastereòmer més abundant (sin), utilitzant RMN i microcalorimetria. A més, s’ha arribat a la conclusió que aquest és un procés no enantioselectiu. S’ha desenvolupat una variació d’un mètode ja existent per a la preparació més efectiva organocatalítica, diastereoselectiva i enantioselectiva dels adductes de Mannich anti. Finalment, s’ha proposat un mecanisme per a la reacció de Mannich autocatalítica en les reaccions d’hidroxiacetona. S’ha observat que la reacció de Morita–Baylis–Hillman entre la 2-ciclohexenona i el 1-metil-2-imidazolecarbaldehid té lloc sense utilitzar catalitzadors externs. A més, també s’ha observat el producte de reacció aldòlica. S’ha monitoritzat la reacció per RMN i espectrometria de masses tàndem, però no s’ha aconseguit determinar si es tracta d’un procés autocatalític, catalitzat pels reactius o bé un mecanisme competitiu on tenen lloc els dos processos.
In a context in the fields of organocatalysis, reaction mechanism studies and processes with emergence of chirality, the following studies have been made: A new method for the enantioselective organocatalytic Michael addition of oxazolones to maleimides has been developed, using chiral Brønsted bases derived from quinine as the catalyst. It allows the stereoselective synthesis of a-maleido-a-amino acids. The cooperative effects from the mixture arginine–glutamic acid as catalysts in the aldol reaction between cyclohexanone and 4-nitrobenzaldehyde have been studied, concluding that higher stereoselectivities are obtained when both amino acids are used at the same time. The origin of the cooperation has been examined, as well as the interaction between the amino acids and the reagents and product. The mechanism of the organocatalytic conjugated formal [2 + 2] cycloaddition between nitroalkenes and enals under dienamine catalysis has been investigated by screening different types of aminocatalysts and studying catalytic species by NMR. Evidences pointing to a different reaction pathway from the established one have been found. The spontaneous symmetry breaking in the aldol reaction between acetone and 4-nitrobenzaldehyde has been examined. We have seen that it occurs in the first reaction instances and a species that could be related to the process has been found. A new model for a reaction experiencing a spontaneous symmetry breaking has been proposed. The autocatalytic Mannich reaction has been investigated. Mechanistic studies have been performed by monitoring the reaction. Different situation have been examined: while in some cases the reaction can be enantioselective, in other cases the process it is totally racemic. A Morita-Baylis-Hillman reaction between 2-cyclohexenone and 1-methyl-2-imidazolecarbaldehyde in the absence of an external catalyst has been developed. The reaction can be reagent-catalyzed or autocatalytic, and evidences pointing to both pathways have been found by monitoring the reaction crude both by NMR studies and by MS2 studies.

La hidrogenación catalítica asimétrica es uno de los métodos más importantes en síntesis orgánica. Este proceso permite acceder a importantes productos quirales a escala multigramo utilizando hidrógeno (que es barato) y pequeñas cantidades de catalizador. Dichas hidrogenaciones requieren el empleo de complejos metálicos que contienen ligandos quirales y se presentan como un método muy atractivo desde el punto de vista de la economía atómica. Hasta el momento, se han descrito una amplia variedad de ligandos quirales empleados en la hidrogenación enantioselectiva. En nuestro grupo de investigación, existe una larga trayectoria de trabajo en este campo y recientemente se han diseñado y sintetizado ligandos con quiralidad en el átomo de fósforo, siendo la aminodifosfina MaxPHOS uno de los ejemplos. El complejo Rh-MaxPHOS ha ofrecido excelentes excesos enantioméricos en la hidrogenación asimétrica de a y ß dehidro aminoácidos. Estos buenos resultados abrían la puerta a una exploración más detallada sobre la capacidad de hidrogenación de este complejo ante diversos tipos de sustratos. Así, el primer objetivo de la presente tesis doctoral consistió en ampliar el alcance de este catalizador en una galería de N-acil-enamidas (ß-cetoenamidas. enamidas cíclicas tri-sustituidas y a-heteroarilenamidas) que posteriormente dieran lugar a aminas quirales con interés farmacológico. Por otro lado, el complejo Rh-MaxPHOS fue aplicado por primera vez a la reacción de Pauson-Khand intramolecular de una forma satisfactoria obteniendo moderados rendimientos (30-70%) y elevadas purezas ópticas (hasta un 86%) para diversos 1,6-eninos. Por consiguiente, se pensó en preparar otros compuestos metálicos con la misma aminodifosfina. Concretamente, se consideró en coordinar la difosfina MaxPHOS con iridio como metal y aplicar el compuesto en catálisis asimétrica. Específicamente, se aplicó en la hidrogenación asimétrica de enlaces C=C (olefinas trisustituidas con grupo polar adyacente) y C=N (iminas), donde la hidrogenación con rodio no permite reducir u obtener los productos finales deseados con elevada pureza óptica. En el marco del estudio de la hidrogenación asimétrica con nuestro catalizador quiral Rh-MaxPHOS, se decidió extender esta metodología a otro tipo de compuestos que, a su vez, también dieran lugar a productos de interés farmacológico. El grupo de la profesora Escubedo estaba interesada en el estudio de los efectos biológicos de cada enantiómero del MDMA, más conocido como éxtasis (3,4-metilenedioximetanfetamina), para analizar su interacción en los receptores nicotínicos acetilcolina. Teniendo en cuenta los buenos resultados obtenidos con el complejo Rh-MaxPHOS en la hidrogenación de varios tipos de sustratos, se planteó una colaboración en la que propusimos una síntesis asimétrica mediante la hidrogenación enantioselectiva de ß-aril-enamidas catalizada por el complejo de rodio (I) Rh-7. Desafortunadamente, esta ruta sintética no ofreció buenos resultados y se buscó una vía alternativa. Con este propósito, visualizamos una nueva y eficiente síntesis de ambos enantiómeros del MDMA basada en una reducción diastereomerica de iminas derivadas de la terc-butilsulfinamida ópticamente pura, que proporciona un simple y práctico método de obtener ambos enantiómeros del MDMA. Otra aplicación en catálisis asimétrica con el complejo Rh-7, se basó en llevar a cabo una nueva síntesis del ácido 2-aminosubérico, teniendo como etapa clave la hidrogenación enantioselectiva. El ácido 2-aminosubérico se ha utilizado en la síntesis de análogos de péptidos bioactivos como la oxitocina, vasopresina, somatostatina o calcitonina como cadena metilénica metabólicamente estable en la sustitución del puente disulfuro entre cisteínas. En este sentido, una de las líneas abiertas en nuestro grupo de investigación es la síntesis de derivados de somatostatina. Así, nos planteamos el diseño y efectuamos una síntesis de péptidos análogos de somatostatina mediante la introducción del ácido 2-aminosubérico en sustitución del puente disulfuro en la cadena peptídica, manteniendo otros aminoácidos no naturales en la secuencia que habían ofrecido una elevada actividad biológica. También, quisimos estudiar la importancia de la longitud de la cadena metilénica en este péptido cíclico. Así, sintetizamos otro análogo peptídico mediante la introducción de un aminoácido natural comercialmente disponible (Fmoc-D-Glutámico) en lugar del ácido 2-aminosubérico y de este modo, comparamos sus estructuras por RMN.
Asymmetric catalytic hydrogenation is one of the most important methodologies in organic synthesis. This process allows significant access to multi-gram scale chiral products using inexpensive hydrogen and low catalyst loadings. Such hydrogenations require the use of metal complexes containing chiral ligands, which are attractive in terms of atomic economy. So far a variety of chiral ligands have been described and used in enantioselective hydrogenations. In our research group, there is a long history of work in this field and we have recently designed and synthesized ligands with chirality at the phosphorus atom; aminodiphosphine MaxPHOS being one example. The Rh-complex with MaxPHOS ligand (Rh-7) has offered excellent enantiomeric excesses (ee) in the asymmetric hydrogenation of a and ß dehydroaminoacids. These promising results opened the door to a more detailed hydrogenation study of this complex with various types of substrates. The first objective of this thesis was to expand the scope of this catalyst to different N-acyl enamides (ß-ketoenamides, cyclic tri-substituted enamides and a-heteroarylenamides) which subsequently give rise to chiral amines of pharmacological interest. Furthermore, the Rh-MaxPHOS complex was for first time applied to the intramolecular Pauson-Khand reaction satisfactorily obtaining moderate yields (30-70%) and high optical purity (up to 86%) for various 1,6 -enines. Therefore, other metal compounds with the same aminodiphosphine were prepared. Specifically, it coordinated to iridium and applied in asymmetric catalysis. It was then applied in the asymmetric hydrogenation of C = C (tri-substituted olefins with adjacent polar group) and C = N (imines), where the hydrogenation with rhodium fails to reduce the desired final products with high optical purity. Under the study of the asymmetric hydrogenation with our chiral catalyst Rh-MaxPHOS (Rh-7), it was decided to extend this approach to other types of compounds which, in turn, also gave rise to products of pharmacological interest. The group of the professor Elena Escubedo was interested in the study of the biological effects of each enantiomer of MDMA, known as ecstasy (3,4-methylenedioxymethamphetamine), to analyze their interaction in the nicotinic acetylcholine receptors. Taking into account the promising results obtained with the Rh-7 complex in the hydrogenation of various types of substrates, a partnership in which we proposed an asymmetric synthesis by enantioselective hydrogenation of ß-aryl-enamides catalyzed by rhodium complex was proposed employing Rh-7. Unfortunately, this synthetic route did not offer good results and an alternative route was sought. For this purpose, we envisioned a new and efficient synthesis of both enantiomers of MDMA based optically pure diastereomeric reduction of imines derived from tert-butylsulfinamide, which provides a simple and practical method of obtaining both enantiomers of MDMA. Another application in asymmetric catalysis with Rh-7 complex was based on performing a new synthesis of 2-aminosuberic acid, with the key enantioselective hydrogenation stage. 2-aminosuberic acid has been used in the synthesis of analogues of bioactive peptides such as oxytocin, vasopressin, somatostatin, or calcitonin as a metabolically stable methylene chain in the replacement of the disulfide bridge between cysteines. In this sense, one of the open lines in our research group is the synthesis of analogues of somatostatin. Thus, we designed and synthesized analogues of somatostatin peptides with 2-aminosuberic acid replacing the disulfide bridge in the peptide chain, keeping other unnatural amino acids in the sequence that had previously displayed a high biological activity. Also, we wanted to study the importance of the methylene chain length of this cyclic peptide. Thus, another peptide analog was synthesized by introducing a commercially available natural amino acid (Fmoc-D-Glutamic acid) instead of 2-aminosuberic acid and we compared their structures by NMR.

En esta tesis se desarrolla una metodología general para la construcción tándem de manera asimétrica de importantes “building blocks” que se encuentran presentes en la estructuras de muchos productos naturales complejos y biológicamente activos, así como en compuestos de interés farmacológico significativo. Se ha desarrollado una metodología general para la síntesis del núcleo octahidroindolico utilizando materiales de partidas sencillos mediante (a) el tratamiento de un ß-ceto éster tert-butilico que presenta en su estructura un grupo amino monoprotegido y crotonaldehído en condiciones básicas mediante una secuencia tándem/domino one-pot de reacciones.1 Con el objetivo de simplificar las etapas de manipulación de la reacción se encontró que la utilización de una resina básica como el PS-BEMP aumenta el potencial y se obtiene de forma rápida y directa en un escaso número de pasos el sistema octahidroindólico. La utilización de diferentes aceptores de Michael sustituidos en las posiciones 2 y/o 3 permite la formación de una amplia gama de análogos de forma asimétrica con excelentes excesos enantioméricos y rendimientos moderados, otorgando una mayor robusteza a la metodología desarrollada. La aplicación a morfanos es diferente y requiere un cambio más sustancial ya que el átomo de N tosilado se incorpora en la unidad del aceptor de Michael ¿,ß-insaturado en lugar del ß-ceto ester como en el protocolo anterior para generar azabiciclos fusionados. (a) La metodología que se presenta para la obtención de sistemas de 2-azabiciclo[3.3.1]nonano (morfano) implica un proceso tándem basado en una reacción organocatalizada. La secuencia sintética, a partir de materiales de partida fácilmente disponibles, comporta la formación de tres nuevos enlaces: i) el primero en una reacción intermolecular de Michael que genera de manera organocatalizada y asimétrica un enlace C-C; ii) el segundo implica la formación de una ciclohexenona en medio básico completando una anelación de Robinson enantiocontrolada y iii) una reacción aza-Michael intramolecular para generar el sistema azabicíclico. Una nueva orientación de la reacción desarrollada anteriormente, permitió la formación de núcleos hidroisoquinolinicos presentes en el esqueleto pentacíclico yohimbinano. Esta vez, en lugar de una reacción aza-Michael se empleó una reacción de Pictet-Spengler. Tras la formación del enal (a través de una metátesis cruzada), la estructura pentacíclica fue generándose de manera espontánea por la naturaleza lábil y favorecida de la ciclación intramolecular permitiendo la obtención de la estructura deseada. El trabajo realizado en esta tesis, amplía el potencial de la reacción tándem inicialmente desarrollado y demuestra que es un proceso general que puede permitir la síntesis de diversos anillos de manera asimétrica.

Chiral amino alcohol derived lactams are a valuable scaffold for the enantioselective synthesis of alkaloids. In the present thesis the potential of this methodology was expanded and to demonstrate the synthetic utility of chiral tricyclic lactams obtainedthe enantioselective total synthesis complex cis-decahydroquinoline alkaloids was carried out. The alkaloids that were targeted for synthesis using the developed methodology were the lepadin alkaloids (marine alkaloids) and tricyclic cis-decahydroquinoline alkaloids such as cermizine B (Lycopodium alkaloids). To accomplish these objectives further studies on the functionalization of the decahydroquinoline system were required in order to install the appropriate substituents and functionalities for the synthesis of each target. During the present PhD thesis it was possible to complete the total synthesis of (+)-gephyrotoxin 287C, (−)-cermizine B, (−)-lepadin B and (+)-lepadin D and the formal total synthesis of (−)-lepadins A and C.

Durant els últims anys, els compostos fosfit han demostrat ser lligands eficients en diverses reaccions catalitzades por metalls de transició. En aquest context, hem desemvolupat diverses lligandoteques fosfit per la seva aplicació en reaccions per obtenit productes enantiomericament purs. Més concretament hem estudiat: (a) La síntesis i aplicació de 9 lligandoteques fosfit-nitrogen en l’hidrogenació d’olefines mínimament funcionalizades catalitzada per iridi i les reaccions de substitució al•lílica i Heck catalitzades per pal•ladi. Aquests lligands s’han dissenyat mitjançant variacions sistemàtiques de diversos paràmetres del lligand. En tots els casos s’han obtingut activitats i selectivitats excel•lents (ee’s superiors als 99%) per un ampli rang de substrats. Els resultats competeixen favorablement amb els publicats prèviament en la bibliografia. (b) L’aplicació de diversos tipus de lligandoteques fosfit en la hidrofomilació de vinilarens, olefines heterocícliques i enol esters terminals catalitzada per rodi obtenint resultats prometedors (ee’ de fins el 76%).
During the last years, phosphite-containing compounds have proved to be efficient ligands for several metal-catalyzed transformations. In this context, we have developed several phosphite-containing ligand libraries for their application in reactions leading to enantiomerically pure products. More concretely we have studied: (a) the synthesis and screening of 9 phosphite-nitrogen ligand libraries in the Ir-catalyzed hydrogenation of minimally functionalized olefins, Pd-catalyzed allylic substitution and Heck reactions. These ligand libraries have been designed by systematic modification of several ligand parameters. In all cases excellent activities, regio- and enantioselectivities (ee’s up to >99%) have been obtained for a broad range of substrates. These results compete favorably with those reported previously in the literature. (b) the screening of several types of phosphite containing ligand libraries in the Rh-catalyzed hydroformylation of vinylarenes, heterocyclic olefins and 1,1’-terminal enol esters obtaining promising results (ee’s up to 76%).

En esta Tesis Doctoral se han explorado y optimizado nuevas metodologías enantioselectivas y directas de formación de enlaces carbono-carbono catalizadas por complejos quirales de níquel(ll). Esencialmente, se han estudiado procesos asimétricos que involucran Ia formación in situ de enolatos quirales que participan en reacciones de alquilación con ortoésteres y acetales, en reacciones aldólicas con aldehidos aromaticos y en adiciones de Michael con compuestos carbonílicos α,β−insaturados. En el Capítulo I, después de evaluar seis catalizadores quirales y cinco scaffolds heterocíclicos, se ha desarrollado una reacción de alquilación directa, enantioselectiva y catalitica de Ia N-azidoacetil- 1,3-tiazolidin-2-tiona con ortoformiato de trimetilo. De acuerdo con Ia optimización llevada a cabo, empleamos Ia 1,3-tiazolidin-2-tiona como plataforma aquiral y el [(S)-ToiBINAP]NiCI2 como catalizador con el fin de obtener el mejor rendimiento (82%) y exceso enantiomérico (96% ee). Ademas, como el scaffold posee Ia capacidad de actuar como éster activo, en el Capítulo II se ha descrito Ia preparación de diferentes amidas en una sola etapa con excelentes rendimientos (60- 94%). Estas amidas se transformaron de forma facil y rapida en compuestos con potencial interes biol6gico como Ia (R)-Iacosamida y un amplio abanico de análogos. Los resultados descritos en ambos Capítulos han sido publicados recientemente en el artículo: " Direct, Enantioselective, and Nickel(//) Catalyzed Reactions of N-Azidoacetyl Thioimides with Trimethyl Orlhoformate: A New Combined Methodology for the Rapid Synthesis of Lacosamide and Derivatives." Teloxa. s. F.; Kennington, S. C. D.; Camats, M.; Romea, P.; Urpi, F.; Aull6n, G.; Font-Bardia, M. Chem. Eur. J. 2020, 26, 11540. En el Capítulo Ill se ha descrito el proceso para generar dos centros estereogénicos en una única etapa. Para conseguirlo, se ha optimizado Ia reacción del enolato de nlquel(ll) de Ia N-azidoacetil-1,3-tiazolidin-2-tiona con el acetal dimetílico del p-anisaldehído, de nuevo en una reacción directa, catalítica y enantioselectiva que ha permitido obtener un aducto de tipo α-azido-β-metoxicarboxílico con buen rendimiento (68%), aceptable diastereoselectividad (r. d. 81:19) y excelente exceso enantiomérico (99% ee). Siguiendo Ia misma linea, en el Capítulo IV se ha estudiado Ia reacción directa y catalitíca de Ia N­ azidoacetil-1,3-tiazolidin-2-tiona con aldehídos. De este estudio, se han diseñado dos metodologías directas, enantioselectivas y catalíticas. La primera implica las reacciones aldólicas con aldehidos aromáticos y Ia segunda con aldehídos α,β−insaturados que permite obtener los aductos de Michael. Los aldehídos alifáticos quedaron excluídos ya que solo generaron mezclas complejas o, en el mejor de los casos, se recuperó el material de partida inalterado. En el caso de los aldehídos propargílicos fue necesario cobaltar el triple enlace para obtener únicamente un 15% de rendimiento del aldol. A excepción de las reacciones de adición Michael en Ia que se obtienen compuestos 1,5- dicarbonílicos, en todas las estrategias desarrolladas, se consiguen estructuras tipo β-hidroxi o β-alcoxi-α-aminocarboxilicas que, como se demuestra en el Capítulo II, pueden ser transformadas fácilmente a sistemas más complejos ya sea reduciendo Ia azida o desplazando el scaffold con diferentes agentes nucleofílicos. Finalmente, y siguiendo este contexto, en el Capítulo V se ha detallado un conjunto de transformaciones en las que elscaffold actúa como éster activo y permite preparar muchos derivados de Ia anti β -hidroxifenilalanina. La estrategia desarrollada implica principalmente el tratamiento con α-aminoesteres, aminas primarias y secundarias, con enolatos y con agentes reductores del aldol sililado obtenido en el Capítulo IV: el N-[(2R,3R)-2-azido-3-fenil-3-triisopropilsililoxipropanoil]-1,3- tiazolidin-2-tiona. En todos los casos, los rendimientos fueron de buenos a excelentes.
In this Doctoral dissertation new enantioselective and direct methodologies for the construction of carbon-carbon bonds through catalyzed reactions by chiral nickel(ll) complexes have been explored and optimized. In Chapter I, a direct, enantioselective and catalytic alkylation reaction of N-azidoacetyl-1,3- thiazolidine-2-thione with trimethyl orthoformate has been developed. According to the carried out optimization, we used 1,3-thiazolidine-2-thione as an achiral scaffold and [(R)-ToiBINAP]NiCI2 as a chiral catalyst in order to afford the best yield (82%) and enantiomeric excess (96%). Furthermore, as the scaffold has also the ability to act as an active ester, in Chapter II has been described the preparation of different amides in one pot processes with excellent yields (60-94%). These amides were easily transformed into potential biologically active compounds such as (R)-Iacosamide and analogues.In Chapter Ill, a one pot process to generate two stereogenic center have been described. In this methodology, the reaction of the nickel(ll) enolate derived from N-azidoacetyl-1,3-thiazolidin- 2-thione with p-anisaldehyde dimethylacetal has been optimized in a direct, catalytic and enantioselective reaction too. This protocol gave access in good yield (68%), highly diastereoselectivity (dr. 81:19), and excellent enantiomeric excess (99%) to anti α-azido- ­ methoxycarboxylic adduct type. In Chapter IV, a new aldol and Michael type reactions methodologies have been developed from the reaction between N-azidoacetyl-1,3-thiazolidin-2-thione with aromatic aldehydes or α, β unsaturated aldehydes through direct, enantioselective and catalytic processes. Finally, in Chapter IV, a set of transformations has been detailed in which the scaffold act as an active ester giving access to a different β -hydroxyphenylalanine derivatives. The strategy involves the treatment with α-aminoesteres, primary and secondary amines, with enolates and reducing agents of some sililated aldols previously obtained in Chapter IV. In all the cases, the products were obtained in good to excellent yields.

El desarrollo de métodos para la creación de nuevos enlaces carbono-carbono de forma sostenible y selectiva es clave en la química orgánica actual. En las últimas décadas, ha aumentado de gran manera el interés en llevar a cabo este tipo de reacciones de forma catalítica, estereoselectiva y directa. De esta forma, la organocatálisis, un tipo de catálisis en la que se usa una molécula orgánica sencilla como catalizador, se ha convertido en un campo de trabajo de vital importancia dentro de la síntesis enantioselectiva y constituye uno de los avances más importantes en el área de la química del siglo XXI. El estudio de los mecanismos implicados en la organocatálisis asimétrica, es vital para un mayor entendimiento de estos procesos. Además, el desarrollo y optimización de catalizadores que puedan llevar a cabo estas reacciones permitirá en un futuro cercano aplicar estos métodos a la preparación de compuestos de alto valor añadido. Con el objetivo de profundizar en las distintas etapas involucradas en las reacciones organocatalíticas se ha desarrollado una metódica para establecer una escala de la tendencia relativa de distintas aminas secundarias a formar enamina. Esta escala relativa se ha realizado mediante experimentos de intercambio con 3-metilbutanal, 2-indanona y fenilacetaldehído y algunos de los catalizadores más populares. A su vez, se han llevado a cabo experimentos de competición y de intercambio con enaminas ya preformadas (enamina A + amina B = amina A + enamina B), donde se han confirmado las constantes de equilibrio establecidas y la posición de estas enaminas en la escala relativa. Paralelamente a este trabajo se han desarrollado una serie de nuevos organocatalizadores (bis-O-sililderivados de 4-hidroxiprolinoles) y se han aplicado posteriormente a reacciones de Michael organocatalíticas. Se ha evaluado el papel de estos como catalizadores de la reacción de Michael de distintos componentes carbonílicos con β- nitroestireno. Por primera vez, se han realizado adiciones de Michael organocatalíticas a nitroolefinas quirales catalizadas por prolina, ampliando el abanico de nitroalquenos utilizados para estas reacciones. De esta forma se ha demostrado que la estereoselectividad de la reacción está gobernada por el propio substrato, obteniéndose el mismo isómero mayoritario del aducto de Michael independientemente del enantiómero de la prolina utilizado. Para realizar una propuesta respecto a la configuración absoluta del estereoisómero formado en estas reacciones, se han llevado a cabo adiciones con cantidades estequiométricas de catalizador, logrando caracterizar el intermedio nitrociclobutánico, y estableciendo finalmente el estereoisómero mayoritario formado en estas adiciones estequiométricas de distintos aldehídos al nitroalqueno quiral. Finalmente para profundizar en el estudio del mecanismo de este tipo de reacciones, se han caracterizado toda una serie de ciclobutanos formados con distintos aminocatalizadores, entre ellos el catalizador de Jørgensen–Hayashi. En este caso se pone de manifiesto el efecto dominante del sustituyente voluminoso. Tras esto se han caracterizado un gran número de nitrociclobutanos a partir de distintos aldehídos, nitroolefinas y aminas secundarias, en diversos disolventes. Se puede concluir que, las centenares de reacciones de nitro-Michael descritas en la literatura química a lo largo de las últimas décadas, son, en realidad, cicloadiciones 2+2 (bien formales, bien concertadas asincrónicas) entre las correspondientes enaminas y nitroalquenos. Decenas de reacciones de nitro-Michael que no tienen lugar catalíticamente (en presencia de aminas secundarias) y que han sido postergadas o consideradas como inviables o demasiado lentas, funcionan rápida y cuantitativamente en condiciones estequiométricas. Siendo la causa ya conocida, aquí se ha demostrado que los nitrociclobutanos (visualizados como intermedios a veces demasiado estables, con lo que no se libera el catalizador) se forman siempre, bajo cualesquiera condiciones de reacción, tanto en disolventes apolares como polares con cualquier amina secundaria.
The study of the mechanisms involved in asymmetric organotalysis is vital for a greater understanding of these processes. Furthermore, the development and optimization of catalysts that can diastereo- and enantioselectively carry out these reactions may help in the near future to their application in total synthesis. With the aim of delving into the different stages involved in organocatalytic reactions, a method to establish a scale of the relative tendency of different secondary amines to form enamines has been developed by measuring equilibrium constants by NMR. Competition and exchange experiments have been carried out with preformed enamines (enamine A + amine B = amine A + enamine B) confirming the established equilibrium constants and the position of these enamines in the relative scale. At the same time, a series of new organocatalysts (bis-O-silylderivatives of 4- hydroxyprolinols) have been developed and subsequently applied to organocatalytic Michael reactions. The role of these as catalysts with different carbonyl compounds to β- nitrostyrene has been evaluated. The range of nitroalkenes used for these reactions was expanded using, for the first time, chiral nitroolefins under proline catalisis. In this way, it has been shown that the stereoselectivity of the reaction is governed by the substrate itself. To achieve a proposal regarding the absolute configuration of the Michael adduct formed in these reactions, stoichiometric additions were carried out. The structure of the major diastereomer formed in those additions could be finally established. Furthermore, in order to deepen our understanding of the mechanism and the intermediates formed in the Michael reactions with chiral nitroolefins a whole series of cyclobutanes have been characterized, using different aminocatalyst. With the Jørgensen– Hayashi catalyst, the dominant effect of the bulky substituent was revealed. Finally, a large number of nitrocyclobutanes have been characterized from various aldehydes, nitroolefins and secondary amines, in various solvents.

The Thesis deals with the preparation, coordination chemistry and use in asymmetric homogeneous catalysis of several optically pure P-stereogenic ligands containing a tert-butylmethylphosphino fragment. In the first part a highly stereoselective synthesis of the Secondary Phosphine Oxide (SPO) tert-butylmethylphosphine oxide is presented. Despite its simplicity, the stereoselective synthesis of this SPO had not been described in the literature. It is known that SPOs present a tautomeric equilibrium between the air-stable pentavalent form (phosphine oxide) and the trivalent form (phosphinous acid), usually completely shifted towards the pentavalent form but that can be displaced towards the phosphinous acid form by metal complexation. In the Thesis the complexation of the mentioned oxide towards Ru, Rh, Ir, Ni, Pd and Au has been explored, yielding a variety of coordination and organometallic compounds, with several coordination modes of the ligand. Some asymmetric catalytic applications of these species have also been studied, giving good conversions but low enantioselectivities. In the second part of the Thesis, the C1-symmetric P-stereogenic ligand MaxPhos has been coordinated to [MCp*Cl] (M = Rh and Ir) and [Ru(p-cymene)Cl] fragments, yielding cationic M-stereogenic organometallic compounds as tetrafluoroborate or hexafluorophosphate salts. Interestingly, in all cases a single stereoisomer has been formed, as confirmed by NMR and X-ray crystallography. This has been rationalised by steric grounds. For Ir, the abstraction of the remaining chloride ligand by silver salts produced a diastereoselective C–H activation of a tert-butyl group of the ligand. The complexes have been used in transfer hydrogenation giving good activities but no enantioselectivities. Finally the third part of the Thesis is devoted to the cyclometallation of [Ir(MaxPHOX)COD]BArF complexes (MaxPHOX stands for a type of P,N phosphinooxazoline ligand recently described by our group having three stereogenic centres) by several ligands under hydrogen atmosphere. It has been found that cyclometallated Ir(III)-hydrido complexes are formed, which are very stable and have been characterised thoroughly. They have been used in asymmetric hydrogenation of N-alkylimines, giving in general complete conversions and very high enantioselectivities (up to 96% ee) for these substrates, which rank among the best described to date. The mechanism of the reaction has been studied and the stereochemical outcome rationalised by means of DFT-based computational methods.
La Tesi presenta la preparació, coordinació i ús en catàlisi homogènia asimètrica d’una varietat de lligands P-estereogènics òpticament purs que contenen el grup tert- butimetilfosfina. A la primera part es presenta la síntesi, altament estereoselectiva, de l’òxid de fosfina secundari (SPO) òxid de tert-butilmetilfosfina. Malgrat la simplicitat d’aquest compost, no se n’havia descrit la síntesi de forma estereoselectiva a la bibliografia. Se sap que els SPOs presenten un equilibri tautomèric entre la forma pentavalent estable a l’aire (òxid de fosfina) i la forma trivalent (àcid fosfinós). Habitualment aquest equilibri es troba totalment desplaçat envers la forma pentavalent però es pot desplaçar cap a l’àcid fosfinós per complexació amb un metall. A la Tesi, s’ha estudiat la complexació de l’òxid esmentat a Ru, Rh, Ir, Ni, Pd i Au i ha donat una gran varietat de compostos de coordinació i organometàl·lics, en els quals el lligand presenta una varietat de modes coordinació. També s’han explorat algunes aplicacions catalítiques d’aquestes espècies i s’han trobat bones conversions però baixes enantioselectivitats. A la segona part de la Tesi el lligand P-estereogènic de simetria C1 MaxPhos s’ha coordinat a fragments [MCp*Cl] (M = Rh o Ir) i [Ru(p-cimè)Cl] i ha donat compostos organometàl·lics catiònics M-estereogènics en forma de sals de tretrafluoroborat o hexafluorofosfat. És interessant destacar que estudis de RMN i cristal·lografia de raigs X han demostrat que en tots els casos s’ha format un sol estereoisòmer, fet que s’ha racionalitzat per arguments estèrics. En el cas del Ir, la abstracció del lligand cloruro amb sals de plata ha provocat l’activació de l’enllaç C–H d’un grup tert-butil de lligand en forma diastereoselectiva. Tots els compostos preparats s’han utilitzat en transferència d’hidrogen asimètrica i han donat bones activitats però enantioselectivitats baixes. Finalment, la tercera part de la Tesi està dedicada a la ciclometal·lació de complexos [Ir(MaxPHOX)COD)BArF amb diferents lligands auxiliars sota atmosfera d’hidrogen, on MaxPHOX és un lligand P,N de tipus fosfinooxazolina que el nostre grup de recerca ha descrit recentment i que conté tres centres estereogènics. S’ha observat la formació de complexos ciclometal·lats Ir(III)-hidrur molt estables, que s’han caracteritzat exhaustivament. Aquests complexos s’han usat com a catalitzadors per la reacció d’hidrogenació asimètrica d’imines alquíliques i ha donat conversions completes i enantioselectivitats de fins el 96% d’ee, que es troben entre els millors que s’han descrit mai per a aquests tipus de substrats. S’ha estudiat el mecanisme de la reacció i el curs estereoquímic, que s’ha racionalitzat mitjançant mètodes computacionals de tipus DFT.

L’obtenció de compostos enantiomèricament purs ha esdevingut una necessitat que ha conduit a un important progrés en la catàlisi asimètrica, principalment usant compostos organometàl•lics quirals. Entre les diferents estratègies en l’optimització dels catal•litzadors per aconseguir elevades selectivitats i activitats, el disseny i correcta selecció de lligands quirals, modificant-ne les seves propietats és fonamental i la més utilitzada. Que un lligand sigui fàcil de sintetitzar a partir de compostos de partida accessibles i que aquests lligands siguin estables i fàcils de manipular, tenen un elevat interès en la industria. En aquest context, el principal objectiu d’aquesta tesi és la síntesi de diferents famílies de lligands quirals, acomplint els requisits prèviament esmentats, i la seva posterior aplicació a diverses reaccions asimètriques d’elevat interès industrial: hidrogenació d’olefines funcionalitzades i no funcionalitzades catalitzada per Rh i Ir, hidrogenació de cetones catalitzada per Ir, reaccions de substitució al•lílica catalitzades per Pd i reaccions de substitució propargílica catalitzada per Cu. S’han sintetitzat diverses famílies fosfit/fosfinit-tioèter/selenoèter, carbè-tioèter, amino-fosfit/fosfinit/fosfina, i varies famílies de lligands tridentats.
La obtención de compuestos enantioméricamente puros se ha convertido una necesidad que ha conducido a un importante progreso en la catálisis asimétrica, principalmente usando compuestos organometalicos quirales. Entre las diferentes estrategias en la optimización de los catalizadores para conseguir elevadas selectividades y actividades, el diseño y la correcta selección de ligandos quirales, modificando sus propiedades es fundamental y la más utilizada. Que un ligando sea fácil de sintetizar a partir de compuestos de partida accesibles y que estos ligandos sean estables y fáciles de manipular, tienen un elevado interés en la industria. En este contexto, el principal objetivo de esta tesis es la síntesis de distintas familias de ligandos quirales, cumpliendo con los requisitos previamente mencionados, y su posterior aplicación en distintas reacciones asimétricas de alto interés industrial: hidrogenación de alquenos funcionalizados y no funcionalizados catalizados por Rh y Ir, hidrogenación de cetonas catalizada por Ir, reacciones de substitución alílica catalizada por Pd y reacciones de substitución propargílica catalizada por Cu. Se han sintetizado diferentes familias de ligandos Fosfito/fosfinito-tioéter/selenoéter, carbeno-tioéter, amino-fosfito/fosfinito/fosfina, y varias familias de ligandos tridentados.
The obtaining of enantiomerically pure compounds has become a need that led to an important progress in asymmetric catalysis, mainly using organometallic chiral compounds. Among different strategies to optimize catalysts in order to obtain high selectivities and activities, the design and the correct selection of chiral ligands, modifying their properties, is fundamental and the most used strategy. Ligands easy to synthesize from readily accessible starting material and stable and easy to manipulate ligands, have a high interest in the industry. In this context, the main objective of this thesis is the synthesis of different chiral ligand families, according to the previously mentioned requirements, and their application in different asymmetric reactions with high industrial interest: Rh- and Ir-catalyzed hydrogenation of functionalized and minimally functionalized olefins; Ir-catalyzed hydrogenation of simple ketones; Pd-catalyzed asymmetric substitution of allylic acetates and Cu-catalyzed propargylic substitution. There have been synthesized different phosphite/phosphinite-thioether/selenoether, carbene-thioether, amino-phosphite/phosphinite/phosphine and various tridentated ligand families.

En un ambient biològic, intrínsecament asimètric, l’activitat de les substàncies quirals pot estar fortament condicionada per la seva estereoquímica. Aquesta és la raó per la qual les tècniques enantioselectives han esdevingut una eina essencial tant per la determinació analítica de la composició en enantiòmers d’una mostra com per la obtenció i preparació d’aquests isòmers de manera separada. Tot i que existeix un nombre considerable de procediments i tècniques quirals, la cromatografia juga un paper molt rellevant en aquest context. És per això que la recerca de noves fases estacionàries quirals (FEQs) capaces de resoldre un ventall extens de parells d’enantiòmers segueix sent de transcendental importància. En aquest aspecte, un dels avenços més sorprenents i inesperats és l’ús de selectors quirals (SQs) derivats de les cadenes d’oligoprolines. En una sèrie d’estudis anteriors, diferents FEQs derivatizades amb aquest tipus d’estructures van demostrar valors de d’enantioselectivitat i resolució així com un rang d’aplicació similars o superiors als de famílies de FEQs que contenen SQs d’un pes molecular semblant. En la present tesi doctoral, es presenta la síntesi d’un SQ de tipus octaprolina més simple, més enantioselectiu, més aplicable, més versàtil i més fàcil de sintetitzar que els estudiats en treballs anteriors. Per això, es descriu la síntesi d’un octapèptid de prolina que es dur a terme mitjançant un mètode de síntesi peptídica en fase sòlida (SPPS) tipus Fmoc. En el pèptid obtingut se li afegeix un grup terminal trimetilacetil (Tma) i a partir d’aquí es procedeix al ancoratge sobre sílice gel. Posteriorment es procedeix a la fabricació de la columna quiral resultant. El comportament cromatogràfic de la nova FEQ s’avalua i es compara amb FEQs similars que contenen grups 3,5-dimetilfenilcarbamats en la posició 4 de l’anell de pirrolidina de tots els monòmers que constitueixen la cadena. És en aquest punt on s’estableix un mecanisme d’enantioreconeixement principalment basat en interaccions mitjançant enllaços per pont d’hidrogen. A més a més, l’ús de diferents condicions cromatogràfiques permet demostrar que l’enantioselectivitat és clarament dependent de la fase mòbil utilitzada. Quan s’utilitzen mescles d’un alcà i un alcohol, o d’un alcà i un èter com a fase mòbil, s’obtenen valors d’enantioselectivitat força semblants. En canvi, en absència d’un dissolvent amb grups donadors d’enllaços d’hidrogen i amb presència de dissolvents clorats, força habituals en separacions enantioselectives, els factors de separació disminueixen significativament. No obstant, es demostra que la desaparició de l’enantioselectivitat és un fenomen totalment reversible que s’atribueix al canvi conformacional que experimenten les cadenes de poliprolina segons en el dissolvent en el qual es troben immerses Seguidament, diferents SQs de la família de les oligoprolines s’uneixen a columnes monolítiques de sílice gel. La derivatització es realitza de forma repetitiva i es procedeix a testar l’enantioselectivitat després de cada reacció. Així, es pot demostrar que l’habilitat enantioselectiva, la resolució i l’eficiència depenen de la quantitat de SQ contingut dins de cada columna, resultant ser la columna més derivatitzada la que exhibeix un millor comportament cromatogràfic. Quan les columnes monolítiques amb el mateix SQ es comparen amb les seves anàlogues particulades, les primeres mostren millor enantioselectivitat i un espectre d’aplicació més ampli. Finalment, quan s’examina la capacitat de càrrega, aquesta és de l’ordre de 3 a 20 vegades superior per les columnes monolítiques que les respectives particulades. Per acabar, l’enantioselectivitat i el comportament cromatogràfic de diferents FEQs tipus oligoprolina es proven sota condicions de fluids supercrítics, obtenint valors favorables d’enantioselectivitat, resolució i eficiència. Aquests valors són encara més positius quan es combinen les condicions de cromatografia de fluids supercrítics amb columnes de suports monolítics. No obstant, la millora més notable en aquestes noves condicions és la significant reducció del temps d’anàlisi, fet que obre les portes a utilitzar aquest tipus de FEQs per treballar en condicions de high-througput.
Nowadays, enantioselective chromatography has become a mature technique and chiral stationary phases (CSPs) nearly routine tools in the analysis and purification of enantiomers. One of the most striking and recent novelties in this area is the recognition of the outstanding and, in some way, unexpected enantioselectivity provided by oligopolyproline-derived chiral selectors (CSs). In a number of previous studies, oligoproline-based CSPs showed interesting enantioselectivity and a broad application domain, in spite of being constituted by relatively low-molecular weight CSs. For this reason, in this work, a proline octapeptide-derived chiral selector (CS) end- capped using a pivaloyl group was covalently linked to a silica gel chromatographic matrix by the C-terminal group. The chromatographic behavior of the resulting chiral CSP using different conditions was compared to those containing 3,5- dimethylphenylcarbamate residues on the proline units. An enantioselectivity highly dependent on the mobile phase used is observed for these CSPs. This phenomenon was proved to be reversible and it was attributed to a conformational change in the CS. Moreover, monolithic silica gel chromatographic matrices were derivatized repetitively with oligoproline-derived CSs. The enantioseparation ability, resolution and efficiency were found to depend on the content of CS attained after each reaction. Additionally, enantioselectivity and performance of the column with the highest CS coverage were compared to those of a bead-based CSP counterpart. The oligoproline-derivatized monolithic column demonstrated increased separation factors, resolution and broader applicability than the particle-based column. Finally, the loading capacity was found to be 3–20 times higher for the monolithic columns than their particle-based counterparts. An effect produced by the chromatographic silica support structure is suggested as the responsible of the enhanced capabilities of the derivatized monolithic columns with respect to that of their bead-based analogues. Finally, the chromatographic behaviour and performance of different polyproline- derived CSPs were tested using supercritical fluid chromatography (SFC). The compounds tested in the SFC conditions had already been resolved by normal phase HPLC. Great enantioselection ability was shown by the CSPs for the analytes tested in the new conditions. Resolution, efficiency and analysis time, were considerably enhanced with respect to NP-HPLC when CO2/alcohol mobile phases were used. Once again, monolithic columns clearly show enhanced chromatographic parameters and improved performance respect to their bead-based counterparts.

Els compostos de fòsfor han mostrat propietats úniques com a lligands per a la catàlisi asimètrica. El nostre grup de recerca ha estat dedicat a la síntesi de compostos P-estereogènics durant els darrers 5 anys. La present tesi doctoral ha estat dedicada al disseny i la síntesi de nous lligands P-estereogènics i a la seva aplicació en catàlisi asimètrica. S’ha sintetitzat una nova família de difosfines amb quiralitat a l’àtom de fòsfor anomenades ThaxPHOS. Aquests lligands han estat complexats a cobalt i s’ha estudiat les propietats dels catalitzadors obtinguts per a la reacció de Pauson-Khand asimètrica i catalítica entre norbornadiè i alquins terminals. Com a resultat d’aquest estudi s’ha obtingut les enones corresponents amb resultats sense precedents fins al moment. Seguidament s’ha desenvolupat una metodologia versàtil per a la síntesi de nous lligands P-estereogènics a partir d’aminofosfines òpticament pures. Mitjançant la hidròlisi àcida d’aminofosfines s’ha obtingut els àcids fosfinosos coresponents els quals han estat subjectes a la substitució nucleòfila a l’àtom de fòsfor. Mitjançant aquesta metodologia s’ha sintetitzat una nova família de lligands P-estereogènics. Per tal de mostrar la utilitat de la nova metodologia desenvolupada s’ha sintetitzat una nova família de lligands fosfino-oxazolina, 5, els quals han estat emprats per a la hidrogenació asimètrica catalitzada per iridi. Els catalitzadors obtinguts han mostrat una elevada activitat per a aquest tipus de reacció, donant els productes hidrogenats amb elevada selectivitat en alguns casos. Publicacions: - S. Orgué, T. León, A. Riera, X. Verdaguer, Org. Lett. 2015, 17, 250–253. - A. Flores-Gaspar, S. Orgué, A. Grabulosa, A. Riera, X. Verdaguer, Chem. Commun. 2015, 51, 1941–1944.
Phosphorus compounds have demonstrated unique properties as ligands for asymmetric catalysis. Our group has been devoted to the synthesis of P-stereogenic ligands in the last 5 years. The present doctoral thesis is devoted to the design and synthesis of new P-stereogenic ligands and its application in asymmetric catalysis. We synthesized a new family of P-stereogenic diphosphines called ThaxPHOS. These ligands were complexed to cobalt and the resulting catalysts have been studied for the catalytic and asymmetric Pauson-Khand reaction between norbornadiene and different terminal alkynes. As a result of this study the corresponding enones were obtained with unprecedented results so far. Next, we have developed a versatile method for the synthesis of new P-stereogenic ligands from optically pure aminophosphines. The acidic hydrolisis of aminophosphines was performed giving rise to phosphinous acid boranes. This compounds were used as electrophiles for nucleophilic substitutions at the P centre. Using this methodology it was synthesized a new family of P estereogenic ligands. In order to show the usefulness of the new methodology developed, it was synthesized a new family of phosphine-oxazoline ligands, 5, which have been used for iridium catalysed asymmetric hydrogenation. The catalysts obtained showed high activity for this type of reaction, giving rise to the hydrogenated products with high selectivity in some cases. Publications ; - S. Orgué, T. León, A. Riera, X. Verdaguer, Org. Lett. 2015, 17, 250–253. - A. Flores-Gaspar, S. Orgué, A. Grabulosa, A. Riera, X. Verdaguer, Chem. Commun. 2015, 51, 1941–1944.

La creixent demanda de compostos enantiomèricament purs, ha incrementat l’interès pel desenvolupament de metodologies per l’obtenció d'aquests compostos. Entre elles, la catàlisi asimètrica és la tècnica més emprada. En aquesta metodologia, l'elecció lligand quiral és clau per l'obtenció de elevades activitats i enantioselectivitats. En aquest context, aquesta tesis és centra en la síntesis de diferents famílies de lligands quirals altament modulars a partir de productes de partida d'elevada disponibilitat. Més concretament, s’han sintetitzat diverses famílies de lligands heterodadors P-oxazolina (P= fosfina, fosfinit, fosfit, fosforamidit), P-altres grups N-dadors (P= fosfit, fosforamidit, fosfonit i N= tiazol, sulfoximina, hidrazona, amina, piridina), P-tioèter (P= fosfina, fosfinit, fosfit) i una família de lligands fosfina quiral-fosfit. Aquests lligands s'han aplicat en la reacció d’hidrogenació d’olefines funcionalitzades i mínimament funcionalitzades catalitzada per Rh i Ir, la reacció de substitució al·lílica i la reacció de protonació descarboxilativa d’oxindoles ambdues catalitzades per Pd. A més a més, en alguns casos, s'han dut a terme estudis computacionals en combinació amb assajos experimentals per estudiar l'origen de les enantioselectivitats obtingudes o bé per guiar l'optimització dels lligand.
La creciente demanda de compuestos enantioméricamente puros, ha incrementado el interés por el desarrollo de metodologías para la obtención de dichos compuestos. Entre ellas, la catálisis asimétrica es la técnica mas utilizada. En dicha metodología, la elección del ligando quiral es clave para la obtención de elevada actividades i enantioselectividades. En este contexto, esta tesis se centra en la síntesis de diferentes familias de ligandos quirales altamente modulares a partir de productos de partida de elevada disponibilidad. Más concretamente, se ha trabajado en la síntesis de ligandos heterodadores P-oxazoline (P= fosfina, fosfinito, fosfito, fosforamidito), P-otros grupos N-dadores (P= fosfito, fosforamidito, fosfonito y N= tiazol, sulfoximina, hidrazona, amina, piridina), P-tioéter (P= fosfina, fosfinito, fosfito) i una familia de ligandos fosfina quiral-fosfito. Estos ligandos se han aplicado en la reacción de hidrogenación de olefinas funcionalitzadas i mínimamente funcionalitzadas catalizada por Rh i Ir, la reacción de substitución alílica y la reacción de protonación descarboxilativa de oxindolas ambas catalizadas por Pd. Además, en algunos casos, se han realizado cálculos computacionales en combinación con ensayos experimentales para estudiar el origen de las enantioselectividades obtenidas o bien para guiar la optimización de los ligandos.
The growing demand on enantiomerically pure compounds has stimulated the interest for the development of methodologies to obtain these compounds. Among them, asymmetric catalysis is one of the most employed tools. In this technic, the choice of the chiral ligand is fundamental to obtain high levels of activity and enantioselectivity. In this context, this thesis is focused on the synthesis of several families of highly modular chiral ligands from readily available starting materials. Particularly, we worked on the synthesis of P-oxazoline (P= phosphine, phosphinite, phosphite, phosphoroamidite), P-other N-donor groups (P= phosphite, phosphoroamidite, phosphonite and N= thiazole, sulfoximine, hydrazone, amine, pyridine), P-thioether (P= phosphine, phosphinite, phosphite) and a family of P*-stereogenic phosphine-phosphite ligands. These ligands have been applied in the Rh- and Ir-catalyzed hydrogenation of functionalized and minimally functionalized olefins, Pd-catalyzed allylic substitution reaction and Pd-catalyzed decarboxylative protonation. Furthermore, in some cases, DFT studies in combination with experimental ones have been performed to better understand the origin of the obtained enantioselectivities or in order to guide the ligand optimization.

Durant els darrers 15 anys, la organocatàlisi ha atret l'atenció de nombrosos grups de recerca, per aquest motiu, trobar nous conceptes en aquest camp no resulta gens senzill actualment. En aquesta tesi hem aconseguit combinar dos conceptes com la aminocatàlisi i la vinilogia (la propagació dels efectes electrònics a través d'un sistema conjugat π en compostos poli- insaturats), per tal de funcionalitzar exclusivament les posicions γ i δ d'aldehids insaturats. Aquesta estratègia permet preparar aldehids substituits en posició γ amb substituents alquílics a partir d'aldehids α,β-insaturats. D'altra banda la utilització d'aldehids α,β,γ,δ- di-insaturats, permet accedir mitjançant activació per ió imini a la preparació de espiro-onxindols, estructures importants per al desenvolupament de compostos amb interés biològic. En la segona part de la tesi, hem aconseguit combinar dos conceptes com la aminocatàlisi i la fotoquímica per tal de realitzar noves transformacions assimètriques que serien inaccesibles en el cas d'haver-se realizat en l'estat fonamental. Cal remarcar que les llums utilitzades per a desenvolupar aquesta metodologia descrita, son fàcilment adquirides ja sigui en el cas dels LEDs o de les bombetes fluorescents.
Durante los últimos 15 años, la organocatálisis ha recibido la atención de numerosos grupos de investigación, por este motivo, encontrar nuevos conceptos en este campo, actualmente no resulta nada fácil. En esta tesis doctoral hemos conseguido utilizar conjuntamente dos conceptos cómo la aminocatálisis y la vinilogia (la propagación de los efectos electrónicos a través de un sistema conjugado π en compuestos poli- insaturados), para funcionalizar exclusivamente las posiciones γ y δ de aldehídos insaturados. Esta estrategia permite preparar aldehídos sustituidos en posición γ con sustituyentes alquílicos partiendo de aldehídos α,β-insaturados. Por otra parte, la utilización de aldehídos α,β,γ,δ- di-insaturados, permite acceder mediante activación por ión iminio a la preparación de espiro-oxindoles, estructuras importantes para el desarrollo de compuestos con interés biológico. En la segunda parte de la tesis, hemos conseguido combinar dos conceptos como la aminocatálisis y la fotoquímica con el fin de realizar nuevas transformaciones asimétricas que serían inaccesibles en el caso de haberse realizado en el estado fundamental. Es digno de mención que las luces utilizadas para el desarrollo de esta metodología descrita, son facilmente adquiridas, ya sea en el caso de los LEDs o de las bombillas fluorescentes.
Over the past 15 years organocatalysis attracted a great number of research groups, for this reason finding new concepts in this field is nowadays remarkably difficult. In this manuscript, we successfully merge the concept of aminocatalysis with the principle of vinylogy (the propagation of the electronic effects through the conjugated π-system of poly-unsaturated compounds) in order to stereoselectively address γ and δ functionalizations of unsaturated aldehydes. This approach led to the synthesis of γ-alkylated aldehydes from α,β-unsaturated aldehydes with high enantiomeric excess. In the same time, the employment of α,β,γ,δ-diunsaturated aldehydes under iminium ion activation led to the highly stereoselective synthesis of spirooxindoles, valuable scaffolds for development of biologically interesting compounds. In the second part of this manuscript, we successfully merge the concept of aminocatalysis with photochemistry, in order to realize novel asymmetric functionalizations of aldehydes that would be otherwise unaccessible through standard ground-state reactivity. Notably, easily available light sources (LEDs of compact fluorescent lamps) were used for the development of the chemistry reported.

Tot el que ens envolta és quiral, per tant, una de las propietats més importants que recau en la disposició i la acció de fàrmacs ve donada por la quiralitat de la substància activa. En conseqüència, la estereoquímica representa un camp actiu, canviant i desafiant que combina diferents disciplines de las ciències naturals que condueixen als resultats més espectaculars. En aquest context, la present tesis es centra en: i) el desenvolupament de nous sistemes catalítics per a la producció de substàncies quirals, ii) la comprensió dels mecanismes de reacció posteriors, i iii) el disseny de processos més ecològics i sostenibles. Bio-nanohíbrids amb una alta varietat de propietats van ser obtinguts mitjançant la immobilització de la L-leucina i la poli-L-leucina en l’espai entre capes de materials del tipus hidrotalcita. Aquests catalitzadors són ecològics, fàcils de sintetitzar i no requereixen pre-activació. Substàncies amb una aplicació potencial en la indústria química i farmacèutica van ser obtingudes utilitzant aquests nanohíbrids com a catalitzadors, emprant un únic reactor, en la reacció d’addició aldòlica i la reacció de condensació de Claisen-Schmidt /epoxidació Juliá-Colonna. La cooperació entre la ciència de superfícies i la catàlisis va permetre revelar el verdader mecanisme de Juliá-Colonna mitjançant l’anàlisi amb micro-balança de cristall de quarts amb dissipació (QCM-D). Per últim, però no menys important, els reactors híbrids de membrana catalítica es poden utilitzar en la transformació de reaccions complexes en altres més trivials, com la producció de peròxid d’hidrogen in-situ i la posterior epoxidació de la calcona.
Todo lo que nos rodea es quiral, por lo tanto, una de las propiedades más importantes que subyace en la disposición y la acción de fármacos está dada por la quiralidad de la sustancia activa. En consecuencia, la estereoquímica representa un campo activo, cambiante y desafiante que combina diferentes disciplinas de las ciencias naturales que conducen a los resultados más espectaculares. En este contexto, la presente tesis se centra en: i) el desarrollo de nuevos sistemas catalíticos para la producción de sustancias quirales, ii) la comprensión de los mecanismos de reacción posteriores, y iii) el diseño de procesos más ecológicos sostenibles. Bio-nanohíbridos con una alta variedad de propiedades se obtuvieron mediante la inmovilización de L-leucina y poli-L-leucina en el espacio entre capas de materiales del tipo hidrotalcita. Estos catalizadores son ecológicos, fáciles de sintetizar y no requieren pre-activación. Sustancias con una aplicación potencial en la industria química y farmacéutica se obtuvieron utilizando estos nanohíbridos como catalizadores, empleando un único reactor, en la reacción de adición aldólica y la reacción de condensación de Claisen-Schmidt /epoxidación Juliá-Colonna. La cooperación entre la ciencia de superficies y la catálisis permitió revelar al verdadero mecanismo de Juliá-Colonna mediante el análisis con micro-balanza de cristal de cuarzo con disipación (QCM-D). Por último, pero no menos importante, los reactores híbridos de membrana catalítica se pueden emplear en la transformación de reacciones complejas en otras más triviales, como la producción de peróxido de hidrógeno in-situ y posterior epoxidación de la calcona.
Everything around us is chiral, thus, one of the most important properties which underlies the drug disposition and action is given by the chirality of the active substance. Consequently, stereochemistry represents an active, changing, and challenging field which combines different disciplines of natural sciences that lead to the most spectacular findings. In this context, the present thesis focuses on: i) the development of new catalytic systems for the production of chiral substances, ii) the understanding of the subsequent reaction mechanisms, and iii) the design of greener sustainable processes. Bio-nanohybrid materials with a high variety of properties were obtained by immobilizing L-leucine and poly-L-leucine in the interlayer space of hydrotalcite-type materials. These catalysts are eco-friendly, are facile to synthesize, and no pre-activation is required. Substances with potential application in pharmaceutical or fine chemical industries were obtained using these nanohybrids as catalysts in the aldol addition reaction and the one-pot Claisen-Schmidt condensation / Juliá-Colonna epoxidation reaction. Cooperation between surface science and catalysis revealed the real Juliá-Colonna mechanism by using quartz crystal microbalance with dissipation (QCM-D) analysis. Last but not the least, hybrid catalytic membrane reactors can be employed in transforming complex reactions into simpler ones, like the production of hydrogen peroxide in-situ and subsequent epoxidation of chalcone.