To see the other types of publications on this topic, follow the link: Cellule dendritique plasmacytoïde.
Dissertations / Theses on the topic 'Cellule dendritique plasmacytoïde'
Create a spot-on reference in APA, MLA, Chicago, Harvard, and other styles
Consult the top 50 dissertations / theses for your research on the topic 'Cellule dendritique plasmacytoïde.'
Next to every source in the list of references, there is an 'Add to bibliography' button. Press on it, and we will generate automatically the bibliographic reference to the chosen work in the citation style you need: APA, MLA, Harvard, Chicago, Vancouver, etc.
You can also download the full text of the academic publication as pdf and read online its abstract whenever available in the metadata.
Browse dissertations / theses on a wide variety of disciplines and organise your bibliography correctly.
1
Zucchini, Nicolas. "Etude in vivo des cellules dendritiques plasmacytoïdes murines à l'infection par le cytomégalovirus murin." Aix-Marseille 2, 2009. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/2009AIX22090.pdf.
Full textAbstract:
Les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) sont caractérisés par leur habilité à produire rapidement de forts taux d'interféron de type I (IFN-I) en réponse à de nombreux virus, notamment lors de l'infection in vivo par le cytomégalovirus murin (MCMV). Les pDC contribuent aussi à la production d'autres cytokines. Cependant, leur relative contribution pour ces fonctions comparées à d'autres celliles n'est pas clairement établie. En outre, le rôle global des pDC dnas la réistance de l'hôte à l'infection virale est difficile à étudier avec rigueur, en partie en raison de l'absence d'une méthode permettant la déplétion efficace et spécifique de ces cellules in vivo. Les expressions de l'IFN-I, de l'IL-2 et du TNF-a ont été examinées par cytométrie en flux multiparamétrique permettant d'identifier les sources cellulaires et les mécanismes molléculaires impliqués pour la production de ce cytokines innées dans divers tissus précocement après l'infection par le MCMV. Les pDC spléniques sont la principale source de cytokines innées précocement après l'infection par le MCMV, avec production simultanée de trois cytokines dans des cellules individuelles. De plus, un rôle redondant de TLR-7 et -9 a été identifié pour la régulation de ces fonctions. Dans le but d'obtenir différents modèles murins conçus pour permettre l'étude rigoureuse des fonctions des pDC, nous sommes sur le point de générer des souris qui exprimeront spécifiquement la recombinase CRE dans les pDCPlasmacytoid dentritic cells (pDC) are characterized by their ability to rapidly produce high levels of type I interferon (IFN-I) in response to many viruses, especially during in vivo infection by murine cytomegalovirus (MCMV). PDC also contribute to the production of other cytokines. However, their relativecontribution to these functions compared to other cells in unclear. In addtition, the overall role of pDC in the host resistance to viral infection is difficult to study rigorously, partly beacause of the lack beacause of a method for the effective and specific depletion of these cells in vivo. The expressions of IFN-I, IL-2 and TNF-a were examined by multiparameter flow cytometry identify the cellular souces and molecular mechanisms involved in the production if innate cytokines in various tissues early after infection by MCMV. Splenic pDC are the main source of innate cytokines early after infection been identified to regulate these functions. In order to obtain different mouse models designed for the rigorous study of pDC functions, we are about to generate mice that express CRE recombinase specifically in pDC
2
Nehmar, Ramzi. "Contribution à l'étude de la pathogénèse de la polyarthrite rhumatoïde : analyse des mécanismes régulateurs de la réponse inflammatoire." Thesis, Strasbourg, 2016. http://www.theses.fr/2016STRAJ122.
Full textAbstract:
Durant ce travail de thèse j’ai étudié des mécanismes de contrôle de la réponse inflammatoire qui, lorsqu’ils sont dérégulés, peuvent mener à une pathologie autoimmune/autoinflammatoire sévère, la Polyarthrite Rhumatoïde (PR). J’ai essentiellement analysé deux aspects de ces mécanismes : en premier lieu, j’ai pu participer à la démonstration de l’importance de l’endonucléase DICER (impliquée dans la biogénèse des microARNs - miRs), dans le contexte de la PR, particulièrement au niveau des synoviocytes type fibroblastique (FLS), des cellules résidentes de la cavité synoviale. J’ai aussi initié une étude visant à identifier, in vivo, l’intégralité des transcrits dont l’expression est régulée par des miRs dans les FLS de patients atteints de PR. En plus de fournir une vision globale de la régulation miR-dépendante dans ces cellules, ce travail permettra aussi d’identifier des cibles de miRs d’intérêt dans la PR en s’affranchissant des prédictions bio-informatiques qui peuvent s’avérer incorrectes. Un second axe de mon projet de thèse avait pour objectif de fournir une meilleure description du dialogue intercellulaire dans la cavité articulaire. Pour cela, je me suis plus particulièrement intéressé au rôle des cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDCs) dans la physiopathologie de la PR. Ainsi j’ai pu démontrer un rôle protecteur de ces cellules (initialement décrites pour leurs fonctions dans la défense antivirale), dans le contexte de l’arthrite inflammatoire dans plusieurs modèles murins. Ces travaux m’ont permis de proposer une stratégie thérapeutique innovante, basée sur le recrutement articulaire des pDCs. Cette approche, non invasive (par application topique de crème contenant 5% d’imiquimod), s’est montrée efficace aussi bien pour la réduction des symptômes cliniques de l’inflammation que pour l’amélioration des marqueurs biologiques comme l’érosion osseuseDuring my PhD, I studied the mechanisms that control inflammation which, when disturbed, can lead to a severe autoimmune/ auto inflammatory disease, rheumatoid arthritis (RA). My work was focused on the analysis of two aspects in these mechanisms: first, I participated to an analysis of the roles of the endonuclease DICER (involved in the biogenesis of microRNAs – miRs) in the pathogenesis of RA, specifically in fibroblast-like synoviocytes (FLS), which are resident cells of the synovial cavity. I also initiated a study aiming at the identification of the FLS transcriptome which is regulated by miRs in RA patients. This approach will provide an overview of the miR-dependent regulation in these cells and enable the identification of in vivo validated miR-targeted mRNAs in RA. A second axis of my thesis project aimed at providing a better description of the intercellular dialogue in the joint cavity. For this, I was particularly interested in the role of plasmacytoid dendritic cells (pDCs) in the pathophysiology of RA. I demonstrated a protective role of these cells (initially described for their functions in antiviral defense) in the context of inflammatory arthritis in several mouse models. During this work, I had the opportunity to try an innovative therapeutic strategy based on the recruitment and activation of pDCs in the joints. This noninvasive and painless approach (topical application of cream containing 5% imiquimod) was effective in reducing inflammatory clinical symptoms and also improved biological markers such as bone erosion
3
Khoryati, Liliane. "Propriétés immuno-modulatrices des IgE dans le lupus érythémateux systémique : impact sur la sécrétion d’interféron de type I par les cellules dendritiques plasmacytoïdes." Thesis, Bordeaux, 2014. http://www.theses.fr/2014BORD0159/document.
Full textAbstract:
Les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDCs) sont caractérisées par leur capacité unique de sécrétion massive d’interféron de type I (IFN-I) suite à la stimulation des Tolllike récepteurs (TLR) 7 et 9. Un rôle fondamental des pDCs a été démontré dans le lupus érythémateux systémique via la production d’IFN-I. Les pDC expriment le récepteur de forte affinité aux immunoglobulines de type E (IgE), FcεRI, impliqué dans la régulation négative de la sécrétion d’IFN-I. L’objectif de notre étude est d’explorer, dans le contexte lupique, les effets du traitement par les IgE sur les fonctions des pDC, particulièrement sur la production d’IFN-I. In vitro, le traitement des pDC par des IgE monoclonales permet la surexpression du FcεRI à leur surface et diminue le taux de transcrits des TLR7/9 et de l’IRF7. De plus, les pDC traitées par des IgE diminuent leur production d’IFN-I et l’expression de marqueurs de maturation, induites par leur stimulation par des ligands des TLR7/9 et des complexes immuns lupiques. En outre, ces pDC pré-traitées par des IgE induisent la différenciation de LT4 naïfs allogéniques en LT4 produisant de l’IL-10. In vivo, les patients lupiques en phase quiescente de la maladie présentent des taux plus élevés d’IgE totales comparés aux patients en phase active (indépendamment d’allergies et d’infestations parasitaires). Chez les patientslupiques, le taux d’IgE totales est inversement corrélé au taux d’anti-ADN et à l’activité de la maladie (SLEDAI). L’ensemble de nos résultats suggère un rôle protecteur des IgE dans le lupus à travers la modulation de la réponse inflammatoire des pDCPlasmacytoid dendritic cells (pDCs) are characterized by their unique ability to produce large amounts of type I interferon (IFN-I) upon Toll-like receptors (TLR) 7 and 9 triggering. A fundamental role for pDCs has been shown in systemic lupus erythematosus (SLE) through IFN-I production. pDCs express the high affinity Fc receptor for immunoglobulin E (IgE), FcεRI, involved in the negative regulation of IFN-I secretion. The objective of our study is to investigate, in the context of SLE, the effects of IgE treatment on pDCs functions, especially on IFN-I production. In vitro, monoclonal IgE treatment of pDCs upregulate their surface expression of FcεRI and decrease transcripts levels of TLR7/9 and IRF7. IgE-treated pDCs decrease IFN-α secretion and downregulate maturation markers expression induced by TLR7/9 and immune complexes triggering. Moreover, the coculture of IgE pretreated pDCs with allogeneic naive LT4 promotes their differentiation into IL-10-secreting cells. In vivo, patients with quiescent SLE have higher IgE levels than patients with active disease (independently of allergy or parasitic infection). In SLE patients, IgE levels are inversely correlated to anti-DNA antibodies and disease activity (SLEDAI). All together, our data suggest a protective role for IgE in SLE through the modulation of the inflammatory response by pDC
4
Cocita, Clément. "Etude de redondances mises en place par le système immunitaire pour lutter contre l'infection par le cytomégalovirus murin." Thesis, Aix-Marseille, 2015. http://www.theses.fr/2015AIXM4061.
Full textAbstract:
Chez la souris, les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) et natural killer (NK) contribuent à la résistance contre les infections systémiques par les virus herpétiques tels que le cytomégalovirus murin (MCMV). Les pDC représentent la source majeure d’interférons de type I (IFN-I) lors d’une infection par le MCMV. Cette réponse est dépendante de MyD88 et des récepteurs de type Toll 7 et 9. D’autre part, les cellules NK, qui expriment le récepteur d’activation Ly49H, peuvent détecter et lyser les cellules infectées par le MCMV. La perte de l’une de ces réponses augmente la sensibilité à l’infection. Cependant, la façon dont ces réponses antivirales interagissent est mal connue. Chez l’homme, bien que les réponses dépendantes des IFN-I soient essentielles, MyD88 semble superflu pour l’immunité antivirale. Cependant, les mécanismes susceptibles de compenser l’absence de MyD88 chez l’homme sont inconnus. Il a été supposé que les souris déficientes pour MyD88 ne parvenaient pas à monter de réponse protectrice dépendante des IFN-I lors d’infections par le MCMV. Afin d’évaluer cela, nous avons comparé la résistance de souris déficientes pour MyD88, les récepteurs aux IFN-I (IFNAR) et/ou Ly49H lors de cette infection. La déplétion sélective des pDC ou l’absence de MyD88 diminue drastiquement la production d’IFN-I, mais n’empêche pas l’établissement d’une forte réponse aux IFN-I dans la rate. De plus, l’absence de MyD88, mais pas celle d’IFNAR, peut être compensée par l’activité antivirale des cellules NK dépendant de Ly49H. Par conséquent, chez la souris, MyD88 est redondant pour l’établissement d’une réponse splénique aux IFN-I lors d’une infection systémique par le MCMVIn mice, plasmacytoid dendritic cells (pDC) and natural killer (NK) cells both contribute to resistance to systemic infections with herpes viruses including mouse Cytomegalovirus (MCMV). pDCs are the major source of type I IFN (IFN-I) during MCMV infection. This response requires pDC-intrinsic MyD88-dependent signaling by Toll-Like Receptors 7 and 9. Provided that they express appropriate recognition receptors such as Ly49H, NK cells can directly sense and kill MCMV-infected cells. The loss of any one of these responses has been reported to increase susceptibility to infection. However, the relative importance of these antiviral immune responses and how they are related remain unclear. In humans, while IFN-I responses are essential, MyD88 appears to be dispensable for antiviral immunity. However, the mechanisms that could compensate MyD88 deficiency in humans have not been elucidated. Moreover, it has been assumed, but not proven, that MyD88-deficient mice fail to mount protective IFN-I responses to systemic herpes virus infections. To address these issues, we compared resistance to MCMV infection between mouse strains deficient for MyD88, the IFN-I receptor (IFNAR) and/or Ly49H. We show that selective depletion of pDC or genetic deficiencies for MyD88 drastically decreased production of IFN-I, but not the protective antiviral responses mediated by these cytokines. Moreover, MyD88, but not IFNAR, deficiency could be compensated by Ly49H mediated antiviral NK cell responses. Thus, contrary to the current dogma, but consistent with the situation in humans, we conclude that, in mice, MyD88 is redundant for splenic IFN-I responses against a systemic herpes virus infection
5
Decalf, Jérémie. "Les cellules dendritiques plasmacytoïdes au cours de l'infection chronique par le virus de l'hépatite C : de l'immunologie fondamentale à l'application dans le développement de nouvelles thérapies." Paris 6, 2008. http://www.theses.fr/2008PA066030.
Full text
6
Futsch, Nicolas. "Caractérisation de l’activation des cellules dendritiques plasmacytoïdes par les virus HTLV-1 et HTLV-2 et de son importance dans la symptomatologie viro-induite." Thesis, Lyon, 2018. http://www.theses.fr/2018LYSEN067/document.
Full textAbstract:
Le virus T-lymphotrope humain de type 1 (HTLV-1) est l’agent étiologique de deux principales pathologies : la leucémie/lymphome à cellules T de l’adulte (ATLL) et la paraparésie spastique tropicale/myélopathie associée à HTLV-1 (HAM/TSP). Ces deux maladies sont caractérisées par des phénotypes immunitaires opposés, puisque l’ATLL est associée à une immunosuppression et l’HAM/TSP à une réponse pro-inflammatoire. Les mécanismes qui déterminent l’évolution de l’infection chronique vers l’une ou l’autre de ces maladies sont peu connus. L’interféron de type 1 (IFN-I) a une fonction ambiguë dans l’organisme. Si cette cytokine contribue à la réponse immunitaire précoce, elle est également associée au développement de pathogenèses pour des infections virales persistantes. Les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDCs) ont la particularité de produire de grandes quantités d’IFN-I après la reconnaissance de cellules infectées par des virus. Nous avons montré que ceci était également vrai pour HTLV-1, puisque le contact entre une cellule infectée par HTLV-1 et la pDC est nécessaire à la production d’IFN-I. Cette production est induite par la particularité de HTLV-1 à s’accumuler en surface des cellules infectées, au sein d’une structure préalablement définie sous le terme de biofilm viral. La nature de la matrice extracellulaire dans laquelle est accumulée le virus régule la réponse IFN-I par les pDCs, la présence de l’antigène Galβ(1-3)GalNAc désialylé à la surface des cellules infectées contribuant à réduire cette réponse IFN-I. Nous avons également observé que des cellules infectées par le virus HTLV-2, virus phylogénétique proche de HTLV-1 mais peu pathogène, tendent à induire une plus faible production d’IFN-I, mais une meilleure maturation des pDCs. Nous avons enfin montré que la fréquence des pDCs dans le sang et leur capacité à répondre à un stimulus est similaire chez des patients HAM/TSP, des porteurs asymptomatiques et des individus sains. Ces résultats contrastent avec des études antérieures qui montrent une diminution de la fréquence des pDCs chez les patients ATLL et une diminution de leur activité chez les individus infectés. Le nombre et la fonction des pDCs pourraient ainsi contribuer à l’orientation de la pathogenèse vers l’ATLL ou l’HAM/TSPHTLV-1 (Human T-lymphotropic virus type 1) is the etiological agent of two main diseases: the adult T-cell leukemia/lymphoma (ATLL) and the HTLV-1 associated myelopathy/tropical spastic paraparesis, which are characterized by different immune phenotypes. While the ATLL is linked to an immunosuppressive state, the HAM/TSP is linked to a pro-inflammatory state in patients. The mechanisms contributing to the development of these two diseases in the HTLV-1 infected individuals are poorly understood. Type I interferon (IFN-I) has ambivalent functions in the organism. While this cytokine is an effector of early immune responses, several studies have reported a negative impact of this cytokine during chronic infections. The plasmacytoid dendritic cells (pDCs) are the main producers of IFN-I in vivo, and can produce high amounts of this cytokine after the recognition of virally infected cells. We have shown that pDCs are able to recognize HTLV-1-infected cells, thus leading to the production of IFN-I. pDCs’ triggering is mediated by the accumulated viral particles at the surface of the infected cells, within a carbohydrate-rich structure, previously described as the viral biofilm. The nature of the extracellular matrix itself seems to regulate IFN-I production by pDCs, since the exposition of an asialylated Galβ(1-3)GalNAc glycan at the surface of the HTLV-infected cells reduces the IFN-I production. We also observed that HTLV-2 (a close relative of HTLV-1)-infected cells, in contrast to HTLV-1-infected cells, tend to induce a lower production of IFN-I after being recognized by the pDCs but a greater maturation of the latter. Finally, we have shown that pDCs’ frequency in the blood and their ability to produce IFN-α after an ex vivo stimulation is equivalent in healthy donors, asymptomatic HTLV-1 carriers and HAM/TSP patients. This result contrasts with previous studies which demonstrated that blood circulating pDCs’ frequency is reduced in ATLL patients and that pDCs from HTLV-1 infected individuals have a reduced ability to produce IFN-α after stimulation. Thus, dysregulation of the frequency and functionality of pDCs could contribute to the development of one disease or the other
7
Assil, Sonia. "Mechanism of viral immunostimulatory signal transmission from infected cells to plasmacytoid dendritic cells." Thesis, Lyon, 2016. http://www.theses.fr/2016LYSEN069.
Full textAbstract:
Les cellules dendritiques plasmacytoides (pDCs), spécialisées dans la réponse antivirale, produisent de fortes quantités d’interféron (IFN) lorsqu’elles sont en contact avec des cellules infectées par des virus. Pourtant, les pDCs sont réfractaires à l’infection. Ce mécanisme d’activation de la réponse antivirale par le contact physique avec les cellules infectées, nouvellement découvert, constituerait un aspect général des voies de défense de l’hôte contre les virus.En utilisant le virus de l’Hépatite C et de la Dengue comme modèle viral, nous avons observé une réorganisation moléculaire au niveau des contacts entre les pDCs et les cellules infectées. La polarisation d’éléments cellulaires, notamment de régulateurs du cytosquelette d’actine et de molécules de la machinerie d’endocytose en direction du contact favoriserait son établissement et/ou sa stabilisation ainsi qu’une transmission efficace d’éléments viraux, ensuite reconnus par les pDCs. Nous avons également démontré que les pDCs effectuent des contacts plus stables et présentent une polarisation plus importante d’éléments cellulaires aux contacts avec des cellules infectées qu’avec des cellules non infectées. Ces interactions présentent des similarités avec les synapses, contacts cellulaires organisés impliqués dans la communication cellulaire. Notamment, les synapses immunologiques jouent un rôle important dans l’activation de la réponse immunitaire adaptative. Nous proposons donc de nommer ces contacts activateurs de pDCs des « synapses immunologiques innées ». Ce mécanisme représenterait un processus de reconnaissance des infections par les pDCs généralisable à différents types de virus, par « scan » du statut infectieux des cellules par contact. Nos résultats suggèrent également que des éléments viraux s’accumulent au niveau de ces contacts. Ces éléments diffèrent en fonction du type d’infection. Notamment, nous avons mis en évidence dans un contexte d’infection par le virus de la Dengue que des structures virales non canoniques et non infectieuses, différentes des particules virales infectieuses dites « classiques », jouent un rôle important dans l’activation de la réponse antivirale. Notre travail apporte un nouvel angle d’analyse de l’activation des pDCs et des stratégies de détection des infections virales par l’hôtePlasmacytoid dendritic cells (pDCs), specialized in the antiviral response, are important producers of interferons (IFN) after cell-cell contacts with virally infected cells. Nonetheless, they are poorly permissive to the majority of viral infections. This newly uncovered mechanism of the activation of an antiviral response by physical cell-cell contacts with infected cells could constitute a general aspect of the host defense against viral infections.Using Hepatitis C virus and Dengue virus as models, we observed a molecular reorganization of the contacts between pDCs and infected cells. The polarization toward contacts of cellular elements, such as regulators of the actin cytoskeleton and components of the endocytic machinery could favor their establishment and/or their stabilization, as well as the efficient transmission of viral elements that are recognized by pDCs. We also demonstrated that pDCs contacts with infected cells are more stable and present a higher polarization of cellular components than contacts with uninfected cells. These interactions present similarities with synapses, a type of organized contact involved in cell-to-cell communication. Notably, immunological synapses are known to play an important role in the activation of the adaptive immune response. We thus propose to call these pDC-activating contacts « innate immunological synapses ». This mechanism could represent a general process of recognition of viral infections by pDCs, by « scanning » the infectious status of the cells by cell-cell contacts. Our results also suggest that viral elements cluster at the level of contacts. These elements differ depending on the type of viral infection. Notably, we observed in the context of Dengue virus infection that non-infectious non-canonical viral structures, that differ from the « classical » viral infectious particles, play an important role in the activation of the antiviral response. Our work brings a new light in the mechanisms of pDC activation and in the host defense strategies against viral infection
8
Ceroi, Adam. "Les "Liver X Receptors" : modulateurs des fonctions des cellules dendritiques plasmocytoïdes et leur contrepartie leucémique." Thesis, Besançon, 2015. http://www.theses.fr/2015BESA3015/document.
Full textAbstract:
Chaque cadre doit contenir un résumé de 1700 caractères maximum, espaces compris. En cas de dépassement, la coupure sera automatique. Le doctorant adresse son texte sous forme électronique selon les recommandations de la bibliothèqueLes "Liver X receptors " (LXR) sont des récepteurs nucléaires impliqués dans Phoméostasie du cholestérol. Dans les macrophages, la stimulation de la voie LXR accroît la clairance des corps apoptotiques et réprime la réponse inflammatoire. Les LXR inhibent également la prolifération et la survie de cellules malignes.L'activation des LXR dans les cellules dendritiques plasmocytoïdes (PDG) augmentent la clairance des microparticules (MP), via l'induction du récepteur au phosphatidylsérines BAIL L'internalisation des MP active la voie NF-KB ou la voie LXR pour des MP dérivées respectivement, de cellules endothéliales (EMP) ou plaquettaires (PMP). Ces deux voies de signalisation se réprimaient mutuellement, déterminant la réponse inflammatoire des PDG.La contrepartie leucémique des PDC (LPDC) est à l'origine d'une leucémie aiguë agressive, la BPDCN. Nous avons observé une dérégulation de Phoméostasie du cholestérol dans ces cellules. L'activation de la voie LXR entraine un efflux du cholestérol associé à un effet cytotoxique et antiprolifératif. Ils peuvent impliquer : la répression de NF-KB ; ainsi que l'inhibition de la signalisation induite par le facteur de survie IL-3 (incluant STAT5 et Akt). L'utilisation d'un modèle xénogénique murin de BPDCN traitée par agoniste LXR montre une diminution de la cytopénie induite par les LPDC et des infiltrats spléniques et médullaires.Ces travaux démontrent la fonctionnalité de la voie LXR dans les PDC et LPDC, ainsi qu'une régulation croisée avec NF-KB. L'activation de cette voie a démontré son implication dans la clairance des MP et la régulation de la réponse inflammatoire des PDC, ainsi qu'un effet anti-leucémique sur les LPDCNuclear Liver X Receptors (LXR) are involved in cholesterol homeostasis. In macrophages, LXR promote apoptotic body/cell clearance and repress inflammatory responses. LXR are also shown to inhibit proliferation and survival of malignant cells.In plasmacytoid dendritic cells (PDC), LXR stimulation increases microparticle (MP) engulfment via the increased expression of the PS receptor, BAIL MP engulfment induced NF-icB or LXR activation, depending on the endothelial (EMP) or platelet (PMP) origin of MP, respectively. Overall, we show a crosstalk involving LXR and NF-KB, which dictates the inflammatory fate of PDC engulfing MP.The leukemic PDC counterpart (LPDC) is responsible of an aggressive hematologic malignancy, called blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm (BPDCN). In contrast to healthy PDC and other acute leukemias (including lymphoid and myeloid acute leukemias), we report here a specific downregulation of cholesterol homeostasis-related genes in LPDC. LXR pathway activation increases cholesterol efflux and inhibits cell proliferation and survival. This may involve: inhibition of NF-KB signaling pathway and of signaling pathways induced by the survival factor IL-3 (involving Akt and STAT5). Using a xenogeneic mouse model of BPDCN, LXR agonist treatment reduces BPDCN-induced cytopenia as well as bone marrow and spleen LPDC infiltration.Overall, we demonstrate that LXR receptors are functional in PDC and LPDC and are involved in a cross-regulation mechanism with NF-KB. LXR receptors promote MP clearance and control inflammatory responses in PDC, as well as exert an anti-leukemic therapeutic effect in BPDCN via several mechanisms, including cholesterol efflux
9
Goubier, Anne. "Foie et tolérance périphériqueRôle des cellules dendritiques plasmacytoides et des cellules NKT." Phd thesis, Université Claude Bernard - Lyon I, 2006. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00305753.
Full textAbstract:
Le foie est un organe connu empiriquement pour sa capacité à induire une tolérance immunologique des lymphocytes T (LT). Cette propriété pourrait s'exercer en particulier visà- vis d'antigènes alimentaires drainés de l'intestin dans le foie via la veine porte. L'objectif de ce travail de thèse était d'étudier l'implication du foie dans la tolérance périphérique et en particulier la tolérance induite par voie orale, en utilisant un modèle murin d'hypersensibilité retardée de contact (HSRC) spécifique d'haptène (DNFB), induit par des LT CD8+ spécifiques. Nous avons identifié deux types cellulaires enrichis dans le foie et doués de propriétés régulatrices/tolérogènes : i) Les cellules dendritiques plasmacytoïdes, capables d'induire une tolérance des LT CD8+ in vivo et jouant un rôle clef dans l'induction de la tolérance orale, et ii) les cellules NKT capables de réguler la réponse T CD8+ aussi bien au cours de la phase afférente que de la phase efférente de la réponse immunitaire.
10
Le, Mercier Isabelle. "Caractérisation des altérations fonctionnelles des cellules dendritiques plasmacytoïdes et myéloïdes dans les tumeurs mammaires murines." Phd thesis, Université Claude Bernard - Lyon I, 2009. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00876658.
Full textAbstract:
Les cellules dendritiques (DC) sont des cellules présentatrices d'antigènes qui jouent un rôle central dans l'immunité en initiant et en orientant les réponses T primaires. Parmi elles, les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) sont des cellules clé de la réponse anti-virale et sont également impliquées dans l'induction de tolérance. Dans le cancer du sein, la présence de pDC et de lymphocytes T régulateurs (Treg) dans les tumeurs sont des facteurs de mauvais pronostic. Nous avons développé un modèle murin de tumeur mammaire dans lequel l'échappement des tumeurs à l'immuno-surveillance semble associé à leur infiltration par des pDC et des Treg reproduisant ainsi la pathologie humaine. Les DC myéloïdes associées aux tumeurs (TAmDC) et les TApDC sont immatures et conservent leur capacité à internaliser des antigènes in vivo. De façon importante, les TApDC sont spécifiquement altérées pour leur capacité à produire des cytokines et chimiokines inflammatoires en réponse aux ligands du Toll Like Receptor (TLR)-9 mais conservent une réponse normale aux ligands du TLR7. En revanche, les TAmDC produisent spontanément de grandes quantités d'IL-10 mais ne sécrètent pas d'IL-12. Enfin, les deux sous populations sont bloquées pour leur capacité à induire l'activation des lymphocytes T CD4+. En parallèle, les pDC normales sont capables d'internaliser des corps apoptotiques de cellules tumorales à condition que celles-ci soient infectées par un virus. Ces résultats suggèrent que les pDC et les mDC sont différemment altérées dans l'environnement tumoral et fournissent de nouvelles pistes pour des stratégies d'immunothérapie dans le cancer du sein
11
Charles, Julie. "Place des cellules dendritiques plasmacytoïdes dans l'immunobiologie et l'immunothérapie du mélanome." Grenoble, 2010. http://www.theses.fr/2010GRENV001.
Full textAbstract:
Les cellules dendritiques plamacytoïdes (PDC) sont au centre de la réponse immune et pourraient jouer un rôle important dans la réponse anti-tumorale. Leurs fonctions en contexte de mélanomes sont mal définies. Dans un premier axe, nous avons étudié le contingent circulant de PDC de patients atteints de mélanome au moment du diagnostic initial afin de savoir si ces cellules etaient modifiées en terme quantitatif ou fonctionnel par la tumeur. Nous avons trouvé des PDC fonctionnelles en quantité normale chez les patients. Les PDC de patients sur-expriment CCR-6 un récepteur d'adressage cutané et nous apportons des arguments en faveur du recrutement des PDC dans les tumeurs primitives via l'axe CCR-6/CCR-20. Nos données suggèrent que les PDC sont recrutées dans les tumeurs et mobilisables dans un but thérapeutique chez les patients. Dans un deuxième axe, nous avons étudié les PDC de la lignée GEN2. 2 comme vecteur d'immunothérapie dans le mélanome. La stimulation des PBMC ou des lymphocytes infiltrant la tumeur de patients HLA-A*0201 atteints de mélanome avec la lignée de PDC semi-allogénique irradiée pulsée avec un panel d'antigènes tumoraux permet d'amplifier de manière très efficace des lymphocytes T spécifiques de la tumeur et fonctionnels. Ces lymphocytes T amplifiés sont en effet capables de lyser les cellules tumorales autologues. Cette nouvelle stratégie vaccinale appelée GENius Vac semble prometteuse dans le traitement du mélanome et un essai clinique de phase I est en cours de développementPlasmacytoid dendritic cells (PDC) could be central cells in the development of antitumor immune responses, but their role in melanoma context remains unclear. In a first part, we investigated the presence, phenotype, and functionality of circulating PDC in newly diagnosed melanoma patients, compared to controls, in order to know wether number and function of these cells were altered in melanoma patients. The frequencies of PDC were equivalent in melanoma patients as compared with normal subjects and PDC were activable by TLR ligant. PDC of melanoma patients expressed CCR-6 a cutaneaous homing receptor and we give strong arguments for a recruitment of PDC in primary tumors through the CCR-6/CCL-20 axis. We demonstrate that PDC are available, functional, and mobilizable for therapeutic purpose in the early phases of melanoma development. In the secont part, we explored the relevance of semi-allogeneic PDCs of the GEN2. 2 PDC cell line as vectors for immunotherapy. Stimulation of PBMC and tumor infiltrating lymphocytes from HLA-A*0201+ melanoma patients by semi-allogeneic PDC pulsed with tumor-derived peptides triggered high levels of antigen-specific and functional cytotoxic T cell responses. PDC vaccine-primed T cells specifically killed patients' own autologous melanoma tumor cells. This vaccine, called GENius Vac, provide a new promising immunotherapeutic strategy to fight melanoma. A clinical phase I trial is in development
12
Dental, Clélia. "Effet du virus de l'hépatite C sur les cellules plasmacytoïdes dendritiques." Thesis, Aix-Marseille 2, 2011. http://www.theses.fr/2011AIX20657.
Full textAbstract:
Les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) sont responsables de la production d'IFN de type I au cours des infections virales. L'élimination du virus de l’hépatite C (VHC) par une thérapie basée sur l'IFN-α chez plus de 50% des patients chroniquement infectés suggère une diminution possible de la production d'IFN-α endogène par les pDC. Cependant, les pDC exposées à des hépatocytes infectés par le VHC produisent de l'IFN de type I via la signalisation du TLR7. Dans cette étude, nous avons étudié l'impact du virion du VHC sur les différentes fonctions des pDC que sont la production d’IFN-α et de TNF-α, l’expression de marqueurs de maturation et de la protéine cytotoxique TRAIL. De plus, nous sommes posés la question de l’effet de l'exposition des pDC à des hépatocytes infectés par le VHC sur l’induction des autres voies de signalisation que celle de l'IRF-7 et de l'IFN- et impliquant NF-κB nécessaire à d’autres fonctions des pDC. Nous montrons que l'exposition des pDC au virion du VHC extrait du sérum de patients ou produit en culture cellulaire induit une très faible production d'IFN-α et de TNF-α par les pDC par rapport à celle induite par le virus de l’Influenza et le virus de l'herpès de type 1 (HHV-1). Les virions complets du VHC ainsi que les particules dépourvues d’ARN viral (HCV-like particles) inhibent la production d'IFN-α des pDC stimulées avec les agonistes du récepteur « Toll-like Recptor 9 » (TLR9) (CpG-A ou HHV-1). Cependant, ils ne bloquent pas la production d'IFN-α induite par les agonistes du TLR7 (R848, virus de l’Influenza). Le niveau d’ARN messager de l'IFN-α traduit aussi de l’inhibition par le virion du VHC de la voie du TLR9 dès deux heures après stimulation par le CpG-A et corrèle avec régulation à la baisse de l'expression des ARN messagers du facteur de transcription IRF-7 et du récepteur TLR9. De plus, contrairement aux virus de l'influenza, R848 et CpG-B, les hépatocytes infectés par le VHC ne stimulent de façon significative ni la phosphorylation de la sous-unité p65 de NF-B ni la sécrétion de « tumor necrosis factor » (TNF)- par les pDC. Les cellules infectées par le VHC n'induisent pas non plus de façon significative l'expression de marqueurs de différenciation importants CD40, CCR7, et de la molécule de co-stimulation CD86 ni l’expression de TRAIL à la surface des pDC en comparaison avec les virus de l'influenza, R848 et CpG-B. Le profil de signalisation induit par les cellules infectées par le VHC chez les pDC ressemble à celui induit par le CpG-A et diffère de ceux induits par le CpG-B, R848 ou le virus de l’influenza. En conclusion, les premières interactions des particules virales aves des protéines cellulaires des pDC suivies de l'internalisation des particules et du blocage de la voie du TLR9 pourraient être à l’origine d’une détection moins efficace du virion du VHC par les pDC, et d’une production réduite d'IFN-α. De plus, nos résultats suggèrent que les hépatocytes infectées par le VHC signalisent uniquement dans les pDC via les endosomes recrutant IRF7, et que, tout comme le virion du VHC, ils n'induisent pas une réponse fonctionnelle complète des pDC. Nos résultats montrent donc un lien entre les voies de signalisation des pDC et leurs fonctions, et sont importants pour notre compréhension les mécanismes amenant à l’établissement d’une infection chronique par le VHCPlasmacytoid dendritic cells (pDCs) are responsible for the production of type I IFN during viral infections. The elimination of hepatitis C virus (HCV) is based on IFN-alpha therapy and is effective in more than 50% of chronically infected patients. This suggests a possible decrease in production of IFN-alpha by endogenous pDCs. However, pDCs exposed to HCV-infected hepatocytes produce type I IFN via TLR7 signaling. In this study, we investigated the impact of HCV virions and of HCV-infected hepatoma cells on pDC functions such as production of IFN-alpha and TNF-alpha, expression of maturation markers and cytotoxic TRAIL protein. In addition, we evaluated the effect of exposure of pDCs to cell-asociated and cell-freed HCV on induction of IRF-7 and NF-kB signaling pathways. We show that exposure of pDCs to HCV virions from serum of patients or produced in cell culture induces a very low production of IFN-alpha and TNF-alpha by pDCs compared to that induced by Influenza virus and herpes virus type 1 (HHV-1). The complete HCV virions and particles lacking viral RNA (HCV-like particles) inhibit the production of IFN-α in pDCs stimulated with agonists of Toll-like Recptor 9 (TLR9) (CpG-A or HHV-1). However, they do not block the production of IFN-alpha induced by agonists of TLR7 (R848, influenza virus). The level of IFN-alpha mRNA also show the inhibition of TLR9 pathway by HCV virions from two hours after stimulation with CpG-A and correlates with downregulation of expression of mRNA of the transcription factor IRF-7 and TLR9. Moreover, unlike influenza virus, R848 and CpG-B, hepatocytes infected with HCV do not significantly stimulate the phosphorylation of p65 subunit of NF- B or the secretion of tumor necrosis factor (TNF) - by pDCs. Cells infected with HCV do not induce significant expression of differentiation markers CD40, CCR7, and of costimulatory molecule CD86, nor the expression of TRAIL on the surface of pDC compared with the influenza virus, and with synthetic agonists of TLR7 (R848) and TLR9 (CpG-B). The signaling profile induced by cells infected with HCV is similar to that induced by CpG-A on pDCs and differs from those induced by CpG-B, R848 or influenza virus. In conclusion, the initial interations of viral particles with cellular proteins of pDC, followed by the internalization of particles and blockade of TLR9 pathway could cause a less efficient detection of HCV virions by pDCs, and reduced production of IFN-α. Moreover, our results suggest that hepatocytes infected with HCV signalize via endosomes recruiting IRF7, and that, like the HCV virion, they do not induce a complete functional response of pDCs. Our results show a link between the signaling pathways of pDCs and their functions, and are important for understanding the mechanisms leading to the establishment of chronic infection with HCV
13
Danis, Bénédicte. "Caractérisation des cellules dendritiques plasmacytoïdes dans le sang de cordon ombilical." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2007. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/210606.
Full textAbstract:
Les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDCs) sont considérées comme quantitativement et qualitativement supérieures aux autres types cellulaires pour la synthèse des interférons (IFNs) de type I lors d’une infection virale. Plusieurs observations viennent supporter cette désignation. Tout d’abord, elles expriment un éventail très large des sous-types d’IFN-alpha en comparaison aux autres types cellulaires. Par ailleurs, elles possèdent la capacité de détecter la présence des virus via leurs TLR7 et TLR9, reconnaissant respectivement l’ARN ou l’ADN d’origine virale. Enfin, elles expriment de manière constitutive dans leur cytoplasme le facteur de transcription IRF-7 qui permet une synthèse rapide et robuste des IFNs de type I en réponse à l’infection. Dans un précédent travail, il a été montré que les pDCs néonatales présentent un défaut majeur de synthèse d’IFN-alpha en réponse aux CpG ODNs, ligands du TLR9. Nous avons ensuite étendu notre étude des pDCs néonatales en les stimulant avec le R-848, ligand du TLR7, mais également en présence de virus tels que HCMV et HSV. Dans ces conditions également, la synthèse de l’IFN-alpha est déficiente dans les pDCs du nouveau-né. Nous avons également observé une déficience de production de l’IFN-beta suite à une stimulation via les ligands TLR7 et TLR9, tant au niveau protéique que de l’expression de l’ARN messager. Par ailleurs, la synthèse des cytokines/chimiokines inflammatoires par les pDCs du sang de cordon ainsi que leur maturation, fonctions dépendantes du facteur NF-kappaB, sont également diminuées en comparaison aux pDCs adultes, suite à une stimulation en présence du CpG ODN ou du R-848.
L’ensemble de ces données nous a amené à étudier de manière plus précise les voies de signalisation des pDCs néonatales suite à leur activation. Tout d’abord, nous avons observé que les taux d’expression des TLR7 et 9 tout comme le taux basal d’IRF-7 sont équivalents dans les pDCs néonatales et les pDCs adultes. Ensuite, grâce à la technique d’ImageStream (Amnis corporation), nous avons pu quantifier la translocation nucléaire des facteurs de transcription IRF-7 et de NF-kappaB dans les pDCs activées. Nous avons ainsi pu observer que la translocation de NF-kappaB est comparable dans les pDCs adultes et néonatales en réponse aux ligands TLR7 ou TLR9. Par contre, elle est déficiente lors d’une stimulation par HSV. La translocation du facteur IRF-7, quant à elle, est significativement déficiente en réponse au CpG ODN et au virus HSV dans les pDCs néonatales.
Nous proposons que le défaut de translocation d’IRF-7 mis en évidence dans les pDCs néonatales pourrait en partie expliquer la déficience de synthèse des IFNs de type I de ces cellules et fournir une base moléculaire à la plus grande susceptibilité du nouveau-né vis-à-vis des infections virales.
Doctorat en Sciences
info:eu-repo/semantics/nonPublished
14
Goubier, Anne. "Foie et tolérance périphérique : rôle des cellules dendritiques plasmacytoïdes et des cellules NK-T." Lyon 1, 2006. http://tel.archives-ouvertes.fr/docs/00/30/57/53/PDF/these.pdf.
Full textAbstract:
Le foie est un organe connu empiriquement pour sa capacité à induire une tolérance immunologique des lymphocytes T (LT). Cette propriété pourrait s’exercer en particulier visà- vis d’antigènes alimentaires drainés de l’intestin dans le foie via la veine porte. L’objectif de ce travail de thèse était d’étudier l’implication du foie dans la tolérance périphérique et en particulier la tolérance induite par voie orale, en utilisant un modèle murin d’hypersensibilité retardée de contact (HSRC) spécifique d’haptène (DNFB), induit par des LT CD8+ spécifiques. Nous avons identifié deux types cellulaires enrichis dans le foie et doués de propriétés régulatrices/tolérogènes : i) Les cellules dendritiques plasmacytoïdes, capables d’induire une tolérance des LT CD8+ in vivo et jouant un rôle clef dans l’induction de la tolérance orale, et ii) les cellules NKT capables de réguler la réponse T CD8+ aussi bien au cours de la phase afférente que de la phase efférente de la réponse immunitaireThe liver is thought to contribute to systemic T cell tolerance, although the precise mechanism of its tolerogenic effect is unclear. This function could be particularely important to induce T cell tolerance to orally absorbed antigen circulating to the liver from the intestine via the portal vein. The aim of our study was to precise the role of the liver in peripheral tolerance and notably in oral tolerance by using a murine model of contact sensitivity to the hapten DNFB, induced by cytotoxic CD8+ effector cells. We have identified two subsets of cells enriched in the liver and involved in the regulation and tolerance of the immune response : i) the plasmacytoid dendritic cells which inhibit the CD8+ T cells response in vivo and play an important role in the induction of oral tolerance and ii) the NK-T cells able to regulate the CD8+ T cells response during the afferent and the efferent phase of the immune response
15
Alculumbre, Solana. "Division of Labor Between Distinct Human Plasmacytoid Dendritic Cell Subsets Following Viral Activation." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2015. http://www.theses.fr/2015SACLS014.
Full textAbstract:
L’existence d’un partage des tâches a été démontrée au sein de nombreux systèmes biologiques et ce notamment en immunologie où il a été décrit dans le contexte de différentes sous-populations d’un même type cellulaire. Les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) jouent un rôle clé lors des infections virales. Les pDCs ont la capacité de sécréter de grandes quantités d’interférons de type I et de se différencier en cellules dendritiques matures capables d’activer une réponse immunitaire adaptative. Il a été proposé que ces fonctions innées et adaptatives soient séquentiellement induites après activation virale. Au cours de ma thèse, je me suis intéressée à ces deux fonctions principales des pDC et je suis arrivée à la description de différentes sous-populations de pDC activées : PD-L1+CD80- (P1), PD-L1+CD80+ (P2) and PD-L1-CD80+ (P3), démontrant qu’il existe un partage des tâches entre ces sous-types. P1 produit spécifiquement de l’IFN-α, indiquant une spécialisation en immunité innée, et promeut une réponse tolérogénique des cellules T CD4. Inversement, P3 induit une forte activation des cellules T CD4 naïves et une polarisation de type Th2, démontrant une spécialisation fonctionnelle dans l’immunité adaptative. P2 possède un profil fonctionnel intermédiaire. Plutôt qu’un lien séquentiel, nos résultats indiquent une exclusion réciproque des fonctions innées et adaptatives entre ces différents sous-types de pDCUnder microbial stimulation plasmacytoid pre-dendritic cells (pDC) secrete large amounts of type I interferon (IFN) and differentiate into mature dendritic cells capable of activating T cells. These innate and adaptive functions are thought to be induced sequentially in pDC through triggering of the IRF-7 and NFkB pathways, respectively. We found that viral activation of pDC induced their differentiation into three phenotypically distinct subsets: PD-L1+CD80- (P1), PD-L1+CD80+ (P2) and PD-L1-CD80+ (P3). P1 specifically produced IFN-α, indicating a specialization in innate immunity, while promoting weak activation and high IL-10 expression in CD4 T cells. Conversely, P3 showed increased expression of surface costimulatory molecules, improved migratory capacity, strong naïve CD4 T cell activation, and induction of Th2 differentiation. P2 had an intermediate functional profile. No conversion could be induced between subsets. We identified P1 in psoriatic skin, and blood from active lupus patients. Our results indicate reciprocal exclusion, rather than sequential link, of innate and adaptive pDC functions, with important implications in immune regulation and immunopathology
16
Anjubault, Thomas. "Spécialisation fonctionnelle des sous-populations de cellules dendritiques plasmacytoïdes chez le rat." Nantes, 2010. https://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show/show?id=837ef71b-79d9-4d9c-9e8b-1adb2a40998f.
Full textAbstract:
La génération d'un anticorps monoclonal spécifique des cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) splénique du rat, nommé 85C7, par notre équipe a permis la mise en évidence d'une population de cellules exprimant le 85C7 mais n'exprimant que faiblement le CD4. Les pDC classiquement décrites chez le rat sont quant à elles fortement CD4. On a donc voulu caractériser cette population pour savoir s'il s'agissait de pDC. Leur phénotype s'est révélé être assez similaire tout comme leur morphologie plasmacytoïde à l'état immature. En réponse à un ligand de TLR9, cette population exprime fortement l'ARNm codant l'IFNα, ce qui est la caractéristique principale des pDC. Ces cellules ont également une capacité à faire proliférer des lymphocytes T (LT) CD4+ CD25- naïfs deux fois plus importante que les pDC CD4+. Tout ceci suggère que ces cellules sont des pDC. La compilation de puces à ADN réalisées à partir des deux populations de pDC avec d'autres puces à ADN réalisées sur les DC conventionnelles spléniques a permis d'identifier certains gènes d'intérêt spécifiquement exprimés par l'une des populations de pDC. De manière surprenante, il est ressorti le gène codant la protéine TRANCE (TNF-related activation-induced cytokine) spécifiquement et constitutivement exprimé par les pDC CD4high. L'expression de la protéine à été confirmée sous forme membranaire et soluble. Cette protéine étant connue pour son rôle indispensable dans l'ostéoclastogénèse, nous avons donc testé le pouvoir potentiel des pDC à induire une ostéoclastogénèse dans différents modèlesThe generation of a rat splenic plasmacytoid dendritic cells (pDC) monoclonal antibody, named 85C7, in our team allowed the identification of a population expressing 85C7 but a low level of CD4. PDC usually described in rat highly express CD4. So we assessed to characterize this population to discover if it was pDC. Their phenotype appeared to be very similar, as their plasmacytoid morphology at steady state. In response to TLR9 ligand, this population expresses high levels of IFNα mRNA, which is the main characteristic of pDC. They also have the capacity to induce naïve CD4+ CD25- T cell proliferation, 2 fold higher than CD4high pDC. These results strongly suggest that these cells are pDC. DNA sheep results from these pDC populations taken together with results from splenic conventional DC allowed us to identify genes specifically expressed by one of these populations. Surprisingly, this analysis revealed that TRANCE (TNF-related activation-induced cytokine) gene was constitutively and specifically expressed by resting CD4high pDC. We confirmed the expression of the protein at the membrane and in a soluble form too. TRANCE is well known for its crucial role in osteoclastogenesis. We sought to assess le potential role of pDC to induce osteoclastogenesis in different models
17
Barblu, Lucie. "Réponse innée des cellules dendritiques plasmacytoides lors de stimulations rétrovirales (HTLV-1, VIH-1)." Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00648421.
Full textAbstract:
Le développement d'une réponse innée est essentiel pour lutter contre les infections virales. Elle se traduit par la production de cytokines antivirales, parmi lesquelles les interférons-alpha (IFN-). Les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) sont les principales cellules productrices d'IFN-Nous avons démontré que les virus libres d'HTLV-1 induisaient une réponse innée se traduisant par une forte production d'IFN-. Les pDC non stimulées sont dans un état de quiescence avec des taux du ligand pro-apoptotique TRAIL (TNF-Related Apoptosis Inducing Ligand) intracellulaire très élevés, rapidement mobilisés à la surface des pDC sous activation de la voie du Toll-like receptor 7. Les pDC acquièrent alors un phénotype de cellules tueuses, les IKpDC (Interferon producing killer pDC). C'est la première fois qu'une réponse innée induite par les particules libres d'HTLV-1 a été mise en évidence.Il a été montré que des taux sériques d'IFN- apparaissaient dans les phases tardives du SIDA, suggérant un rôle de l'IFN- dans la pathologie du VIH. La voie d'apoptose régulée par TRAIL/DR5 est impliquée dans la déplétion massive des LTCD4+ des patients infectés par le VIH. Les patients " HIV Controllers " (HIC) sont des patients infectés par le VIH mais qui contrôlent la charge virale et la mort de leurs LTCD4+. Nous avons alors étudié la voie IFN/TRAIL/DR5 chez ces patients. Notre analyse protéique et génomique de DR5 a révélé un défaut d'expression de DR5 à la surface des LTCD4+ des patients HIC par rapport aux patients virémiques. Le séquençage du gène DR5 a révélé l'existence d'une substitution homozygote dans l'exon 1 du gène des HIC. Cette substitution génomique a pour conséquence le changement d'un acide aminé dans la région leader de la protéine DR5 entrainant la séquestration intracellulaire de DR5. Cette mutation associée au profil des patients HIC pourrait expliquer le maintien du nombre de leurs LTCD4+, ainsi que la non-progression vers la phase SIDA.
18
Mossu, Adrien. "Régulation de la survie des cellules dendritiques plasmacytoïdes dans un contexte inflammatoire non viral." Thesis, Besançon, 2015. http://www.theses.fr/2015BESA3011/document.
Full textAbstract:
Les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) sont spécialisées dans la lutte antivirale, notamment grâce à leur capacité à sécréter des IFN de type I. Néanmoins, elles sont aussi impliquées dans Pactivation des réponses immunitaires adaptatives, et des lymphocytes T (LT) en particulier. C'est pourquoi, lors d'épisodes inflammatoires chroniques ou incontrôlés, les pDC sont à l'origine de l'initiation ou du maintien de syndromes inflammatoires et du développement de pathologies auto-immunes. Il doit donc exister des mécanismes permettant de contrôler l'activité de ces cellules. À l'aide d'un modèle in vivo d'inflammation non virale induite par l'injection d'un anticorps anti-CD3 (Ac aCD3), nous avons observé une apoptose des pDC dans différents organes lymphoïdes, et ce de façon dépendante de l'activation des lymphocytes T. De plus, nous avons pu observer que la diminution de la survie des pDC dans ce contexte inflammatoire n'était pas associée à l'orage cytokinique induit par l'efièt mitogénique de l'Ac aCD3. En revanche nos résultats montrent que les LT CD8* et la voie cytotoxique de la perforine dans ce contexte inflammatoire aigu sont responsables de la déplétion des pDC. Nous avons également étendu ces résultats à d'autres situations inflammatoires stériles comme lors de la maladie du greffon contre l'hôte. Ces données suggèrent que cette voie de régulation pourrait être utilisée à des fins thérapeutiques, afin de contrôler la survie des pDC impliquées dans la physiopathologie de syndromes auto-immuns comme le lupus érythémateux disséminé, le psoriasis, la sclérose en plaques ou encore le diabète de type IPlasmacytoid dendritic cells (pDC) are specialized in type I interferons (IFN-I) secretion to control viral infections. However, these cells can also activate adaptive immune responses, and polarize T cells. Indeed, during chronic or uncontrolled inflammatory episodes, pDC can induce or maintain inflammatory syndromes and autoimmune diseases. So some mechanisms should exist to control the fonction of these cells. In an in vivo modcl of non viral inflammation induced by the injection a CD3-specific antibody (aCD3 Ab), we could observed pDC's apoptosis dependent of T cell activation in different lymphoid organs. Moreover, we could observe that this depletion of pDC was not associated with the cytokinic storm induced by the mitogenic effect after aCD3 Ab treatment. On the other hand our data shovved that CD8+ T cells and the perforin pathway in this acute inflammatory context are responsible for pDC depletion We also obtained the same results in other non viral inflammation settings such as graft versus host disease. Overall, these data suggesi that this regulation pathway could be used for therapeutic purposes, to control pDC survival and avoid their involvement in the physiopathology of autoimmune disorders like systemic lupus erythematosus, psoriasis, multiple sclerosis or type I diabetes
19
Moro-Sibilot, Ludovic. "Contribution du foie et des cellules dendritiques plasmacytoïdes dans la réponse humorale à Immunoglobines A." Thesis, Lyon 1, 2015. http://www.theses.fr/2015LYO10207/document.
Full textAbstract:
La réponse humorale à immunoglobulines A (IgA) constitue un des principaux mécanismes immunologiques permettant de maintenir l'homéostasie intestinale. L'initiation de la réponse IgA se déroule dans les tissus lymphoides associés à l'intestin, où la reconnaissance des antigènes intestinaux entraine l'activation des lymphocytes B naïfs, la commutation isotypique vers IgA et leur différenciation en plasmocytes. Mon travail de thèse a consisté à étudier la contribution du foie et des cellules dendritiques plasmacytoides (pDC) dans la réponse IgA intestinale. L'utilisation de deux modèles murins permettant la déplétion sélective des pDC nous a permis de démontrer que, en dépit de données publiées montrant leur capacité à engager la réponse IgA in vitro, les pDC ne sont pas nécessaires in vivo pour l'induction ou le maintien de la réponse IgA homéostatique. Nous montrons ensuite que le foie abrite une population importante de plasmocytes à IgA. Chez la souris, nous montrons que ces cellules possèdent des caractéristiques phénotypiques distinctes des plasmocytes de l'intestin et proviennent de lymphocytes B récemment activés dans les plaques de Peyer. A l'homéostasie, ces plasmocytes hépatiques secrètent des IgA dirigées contre les bactéries de la flore intestinale. Enfin, dans un modèle murin de consommation chronique d'alcool, nous montrons une corrélation entre une augmentation de cette population cellulaire, une élévation sérique des IgA et des dépôts d'IgA hépatiques, deux désordres fréquemment observés chez les patients atteints d hépatopathies alcooliques. Nos données indiquent donc que le foie constitue un site effecteur alternatif de la réponseIgA humoral response is one of the main mechanisms by which immune homeostasis is maintained in the intestine. The IgA response is initiated in gut-associated lymphoid tissues, where recognition of intestinal antigens drives naïve B cell activation, IgA class-switch recombination and plasma cell differentiation. My thesis work addressed the contribution of the liver and plasmacytoid dendritic cells (pDCs) in intestinal IgA response. By using two complementary mouse models allowing for selective depletion of pDCs, we have demonstrated that, in contrast to published work showing their ability to drive IgA response in vitro, pDCs are dispensable in vivo for the induction and the maintenance of homeostatic intestinal IgA responses.Then, we showed that the liver contains an important population of IgA plasma cells. In mice, we demonstrated that these cells harbor distinct phenotypic characteristics in comparison to intestinal IgA plasma cells, and are derived from B cells recently activated in Peyer’s patches. At homeostasis, hepatic IgA plasma cells secrete IgA directed against bacteria from intestinal flora. Finally, in a mouse model of chronic ethanol consumption, we found a correlation between an increase in hepatic igA plasma cell population, elevation of serum iGA and IgA deposits in liver sinusoids, two disorders frequently observed in alcoholic liver disease patients. Thus, our results indicate that the liver constitutes an alternative effector site for IgA response initiated in the intestine
20
Blum, Ariane. "Les cellules dendritiques plasmacytoïdes dans le cancer à travers le rôle de TRAIL." Phd thesis, Université Joseph Fourier (Grenoble), 2007. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00154726.
Full textAbstract:
Les cellules dendritiques plasmacytoïdes (PDC) représentent une nouvelle entité distincte de cellules dendritiques. Elles peuvent sécréter de grandes quantités d'interféron de type I après stimulation par un virus ou des produits bactériens tels que les CpG ODN grâce à leur expression sélective des Toll-like récepteurs (TLR)7 et 9.Notre laboratoire a récemment développé une lignée de PDC (GEN2.2) à partir de leucémies à PDC (LPDC), qui résistent aux thérapies conventionnelles. Les GEN2.2 partagent la plupart des caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles des PDC normales. Nous avons d'abord utilisé cette lignée comme modèle de LPDC et nous montrons qu'elles sont sensibles à l'apoptose induite par TRAIL (TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand) via l'expression du récepteur DR5, comme la plupart des LPDC, alors que les PDC normales ne le sont pas, ce qui permettrait la mise en place de thérapies des leucémies à PDC utilisant des agonistes de TRAIL.
Les PDC normales sont difficiles à isoler ou générer. Nous avons donc ensuite utilisé la lignée GEN2.2 comme modèle de PDC normales. Nous avons ainsi découvert que ces cellules, une fois activées par des ligands des TLR7 et 9, acquièrent une fonction cytotoxique via l'expression de TRAIL et peuvent tuer des cellules tumorales. Les PDC pourraient donc jouer un rôle crucial dans l'éradication des cancers après activation.
Enfin, nous avons cherché à préciser les mécanismes moléculaires d'induction de TRAIL dans les PDC après activation par des ligands des TLR7 et 9.
L'ensemble des travaux suggère que les PDC pourraient représenter une cible de choix dans le développement de nouvelles approches thérapeutiques anti-tumorales.
21
Abbas, Abdenour. "Etude de l'hétérogénéité des cellules dendritiques plasmacytoïdes au cours d'une infection in vivo." Thesis, Aix-Marseille, 2019. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/190917_ABBAS_686bi458tqaudt885g269pqon_TH.pdf.
Full textAbstract:
Les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) sont spécialisées dans la production d'interférons de type I et III (IFN), des molécules critiques pour la défense de l’organisme contre les infections virales. La capacité des pDC à exercer d’autres fonctions, dont l’activation des lymphocytes T, est controversée. Au cours de ma thèse, j'ai caractérisé l'hétérogénéité des pDC, en examinant dans des cellules individuelles isolées de souris infectées la production d’IFN ainsi que la modulation de l’expression du génome et de marqueurs de surface. J’ai ainsi déterminé la trajectoire d'activation des pDC et montré que les mêmes cellules produisaient des IFN puis acquéraient la capacité à activer des lymphocytes T tout en changeant de localisation. Nous avons aussi identifié de nouveaux signaux promouvant la production d’IFN par les pDC. Ces résultats permettent de mieux comprendre les fonctions antivirales des pDC, leur régulation moléculaire et leur orchestration spatiotemporellePlasmacytoid dendritic cells (pDC) are specialized in the production of the cytokines type I and III interferons type I and III (IFN), which are molecules critical for the body's host defense against viral infections. The ability of pDC to perform other functions, including T cell activation, is controversial. During my thesis, I characterized the heterogeneity of pDC in infected mice by examining at the single cell level their production of IFN and the modulation of the expression of their genome expression and of cell surface markers in isolated individual cells of infected mice. I determined the trajectory of pDC activation and showed that the same cells produced IFN and then acquired the ability to activate T lymphocytes while changing micro-anatomical location. We have also identified new signals promoting the pDC production of IFN by pDC. These results provide a better understanding of the antiviral functions of pDC, their molecular regulation and their spatiotemporal orchestration
22
Ruscanu, Suzana. "Interaction entre le virus bluetongue et les cellules dendritiques conventionnelles et plasmacytoides." Versailles-St Quentin en Yvelines, 2012. http://www.theses.fr/2012VERS0024.
Full textAbstract:
Les cellules dendritiques (DCs) sont divisées en DCs plasmacytoides (pDCs) spécialisées dans la production d’IFN et type I (IFN-α/β) et DCs conventionnelles (cDCs) spécialisées dans la présentation antigénique. Les cDCs dans la peau sont les premières cibles du virus Bluetongue (BTV), qui est transmis par piqure d’insecte et induit un syndrome hémorragique chez les ruminants. Le but de la thèse est d’étudier les mécanismes d’activation des DCs par le BTV et le rôle des DCs dans la pathogenèse du virus, par des études in vitro et in vivo. J’ai montré qu’in vitro les pDCs et les cDCs peuvent répliquer le BTV mais seules les pDCs produisent de l’IFN-α/β, indépendamment de la réplication virale. L’induction d’ IFN-α/β dépend de l’acidification endosomale, de la molécule adaptive MyD88 mais pas de l’activation du TLR7/8. De plus la phosphorylation de la PKR et de la MAPK-SPAK/JNK dans les pDCs sont nécessaires à l’induction IFN-α/β en réponse au BTV. In vivo lors de l’infection par le BTV chez le mouton, les DCs s’accumulent dans les organes lymphatiques. Le profil d’expression génique lors d’infection varie selon les types de DCs et leur localisation. Une analyse fonctionnelle de l’expression génique indique que les pDCs du sang, mais pas celles des ganglions lymphatiques, présentent une signature pro-inflammatoire et inductrice d’atteintes vasculaires. Les cDCs des ganglions lymphatiques et de la rate présentent l’activation de gènes indiquant leur maturation avec une fonction anti-inflammatoire. Ces résultats suggèrent que les DCs, par leur rôle dans la physiopathologie d’infections à virus hémorragiques, pourraient être des cibles thérapeutiques contre ces infectionsDendritic cells are divided in 2 major subsets, the plasmacytoid DC (pDC) subset that produces large amount of type I IFN (IFN-α/β) in infections, and the conventional DC (cDC) subset that is the most potent antigen presenting cell type. Skin cDCs are the first targets of Bluetongue virus (BTV), a vector-borne virus that induces hemorrhagic fever in ruminants. The aim of this thesis is to investigate the mechanism of DCs activation by BTV and the role of DCs in the pathogenesis of BTV. I showed in vitro, that pDCs and cDCs can replicate BTV but that only pDCs produce IFN-α/β, partially independently of viral replication. IFN-α/β induction by BTV in pDCs depended on endosomal acidification, on MyD88 recruitment but not on TLR7/8 activation. Moreover PKR and MAPK-SPAK/JNK phosphorylations were mandatory for IFN-α/β induction by BTV in pDCs. In vivo during BTV infection, DCs accumulated in lymphoid organs. The gene expression profiles during infection depended on the DCs type and their localization. A functional gene expression analysis implicated blood pDCs but not lymph node pDCs in the inflammation and hemodynamic disorder. Lymph node and spleen cDCs presented a gene profile with activation of the maturation pathway associated to anti-inflammatory and/or regulatory functions. The implication of DCs in hemorrhagic virus infections suggests that they could be interesting targets for therapeutic interventions to combat these infections
23
Mastio, Jérôme. "Analyse du rôle du facteur de transcription Ikaros dans le développement des cellules dendritiques plasmacytoïdes." Thesis, Strasbourg, 2013. http://www.theses.fr/2013STRAJ076.
Full textAbstract:
Le développement et la fonction des cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDCs) doivent être finement régulés afin d’éviter le développement de maladies auto-immunes ou de leucémies. Il a été montré récemment qu’une fraction des leucémies humaines dérivées des pDCs possède des mutations de type perte de fonction dans le locus IKZF1 qui code pour le facteur de transcription Ikaros. Ainsi l’étude de la fonction d’Ikaros dans les pDCs pourrait aider à comprendre son possible rôle de gène suppresseur de tumeur. Les souris hypomorphiques pour Ikaros (IkL/L) ne possèdent pas de pDCs matures dans la rate et les ganglions lymphatiques mais accumulent des pDCs immatures dans la moelle osseuse (MO). De manièreintéressante, les pDCs de MO IkL/L montrent une activation ectopique de la voie Notch. Nous avons trouvé qu’un inhibiteur de gamma-secrétase (GSI), qui inhibe la voie Notch, permet de restaurer la différenciation de pDCs fonctionnelles dans les cultures de cellules de MO. Les principaux progéniteurs dendritiques affectés par le GSI sont le progéniteur myéloïde commun (CMP) et le progéniteur des macrophages et des cellules dendritiques (MDP). Comme le GSI inhibe la voie Notch, nous avons aussi inactivé RBPJ, le facteur de transcription situé en aval des récepteurs Notch. Contre toute attente, l’inactivation de RBPJ ne récapitule pas les effets observés avec le GSI. De plus, les cellules IkL/L déficientes pour RBPJ continuent de répondre au GSI, ce qui suggère que le GSI possède d’autres cibles en plus de la voie Notch dans ce système. Nos données montrent ainsi qu’Ikaros est requis pour la différenciation terminale des pDCs et qu’il agit en partie en bloquant une voie GSI dépendante Notch indépendanteThe development and function of plasmacytoid dendritic cells (pDCs) must be tightly regulated to prevent autoimmune disease or leukemia. It was recently discovered that a fraction of human pDC-derived neoplasms exhibit loss of function mutations of the IKZF1 locus, which encodes the Ikaros transcription factor. Deciphering the function of Ikaros in pDCs could thus help understand its probable tumor suppressor function. Mice hypomorphic for Ikaros (IkL/L) are devoid of mature pDCs in the spleen and lymph nodes but accumulate immature pDCs in the bone marrow (BM). Interestingly IkL/L BM pDCs exhibit an ectopic activation of the Notch pathway. We found that a gamma secretase inhibitor (GSI), which inhibits Notch signalling,rescues the differentiation of functional pDCs in BM cultures. The main dendritic cell progenitors affected by GSI are the common myeloid progenitors (CMP) and the macrophage and dendritic cell progenitors (MDP). As GSI inhibits the activation of the Notch pathway, we also inactivated RBPJ, the transcriptional effector of the Notch pathway. Surprisingly, RBPJ inactivation did not recapitulate the effect of GSI. Moreover, RBPJdeficient IkL/L cells still respond to GSI, demonstrating that GSI targets additional events besides Notch in this system. Our data thus show that Ikaros is required for terminal differentiation of pDCs, and acts in part by blocking a Notch independent GSI-sensitive pathway
24
Sisirak, Vanja. "Functional characterization of plasmacytoid dendritic cells in human breast tumors and identification of their migratory capacities during inflammation." Thesis, Lyon 1, 2010. http://www.theses.fr/2010LYO10038.
Full textAbstract:
Les cellules dendritiques sont les principales cellules présentatrices d’antigènes, qui initient et modulent les réponses immunitaires. Parmi elles, les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) représentent les cellules effectrices clés de la réponse antivirale par leur production de fortes quantités d’interférons de type I (IFN). Leur infiltration dans les tumeurs mammaires est un facteur de mauvais pronostique, indiquant que l’environnement tumoral détourne la fonction des pDC pour qu’elles favorisent la croissance tumorale. Dans ce contexte, nous avons démontré que les pDC infiltrant les tumeurs (TiPDC) mammaires conservent leur capacité d’acquérir un phénotype mature en réponse aux ligands des TLR 7 et 9 et d’activer la prolifération des lymphocytes T naïfs, alors qu’elles sont fortement altérées pour leur production d’IFN de type I. Cette altération fonctionnelle est induite par le TGF-β et le TNFα produits par l’environnement tumoral. La phosphorylation de SMAD dans les TipDC in situ confirme le rôle de la signalisation du TGF-β dans la dysfonction des pDC. Ces observations i) démontrent les mécanismes par lesquels les tumeurs mammaires inhibent la fonction des pDC et ii) fournissent de nouvelles pistes thérapeutiques visant à bloquer les facteurs tumoraux responsables de l’altération fonctionnelle des pDC. Outre leur capacité à infiltrer différents types de tumeurs dont les carcinomes, les pDC sont également recrutées dans les épithéliums inflammés lors d’infections virales ou de pathologies autoimmunes. Les mécanismes régulant cette migration restent à ce jour peu élucidés. Dans ce contexte, nous démontrons qu’une sous-population de pDC dans l’amygdale co-exprime CCR6 et CCR10, les récepteurs aux chimiokines CCL20 et CCL27/28 responsables du recrutement des cellules immunes dans les sites épithéliaux. In situ, les pDC sont retrouvées en contact étroit avec les ligands de CCR6 et CCR10 dans les épithéliums inflammés, suggérant que les couples CCR6-CCL20 et CCR10-CCL27/28 contrôlent la migration des pDC dans ces sites. Ces observations ont été confirmées in vivo puisque le recrutement des pDC dans des tumeurs de mélanome induit lors d’une inflammation est aboli dans les souris déficientes pour CCR6. De plus, les pDC circulantes humaines acquièrent l’expression de CCR6 et CCR10 in vitro en présence d’IL-3 tout en conservant parallèlement leur capacité de produire de l’IFN de type I en réponse au virus. Ainsi, nos résultats démontrent que les pDC circulantes pourraient êtres conditionnées via l’expression de CCR6 et CCR10 à migrer dans les épithéliums inflammés lors de pathologies infectieuses et non-infectieuses, où elles seraient capables d’exercer leurs fonctions innées. Ces travaux pourraient mener au développement de nouvelles stratégies thérapeutique basées sur la mobilisation et la manipulation des fonctions des pDC de l’induction de tolérance à l’induction d’immunité anti-tumorale de type anti-viraleDendritic cells are professional antigen presenting cells initiating and modulating immune responses. Among them, plasmacytoid dendritic cells (pDC) represent key antiviral effectors through their production of high amounts of type I interferons (IFN). Their infiltration in breast tumors was correlated with a adverse clinical outcome, suggesting that the tumor environment somehow subvert pDC functions which in turn may promote the tumor growth. In this line, we demonstrated that breast tumor-associated pDC (TApDC) keep their ability to acquire a fully mature phenotype after TLR7 or 9 triggering and to activate naïve T cells proliferation, while they are strongly impaired for their capacity to produce type I IFN. This alteration of their main innate function is mediated by tumor-derived TGF-β and TNFα. SMAD phosphorylation in breast TApDC in situ further confirmed TGF-β signaling involvement in their dysfunction. These observations represent mechanistic of how breast tumors impair pDC function, and provide insights for developing new therapeutic strategies preventing the negative impact of tumor factors on infiltrating pDC. In addition to their description in many types of tumors including carcinoma, pDC also traffic into inflamed epithelial sites during viral infections or autoimmunity. But mechanisms underlying such pDC homing still remain unclear. Here we also report that a subset of tonsil pDC express CCR6 and CCR10 receptors for epithelial homing chemokines CCL20 and CCL27/28 respectively. In situ, pDC in inflamed epithelia are found in close contact with CCR6 and CCR10 ligands, indicating that CCR6/CCL20 and CCR10/CCL27/28 axis might mediate pDC homing in inflamed peripheral sites. These observations were further confirmed in vivo since inflammation-induced recruitment of pDC into melanoma tumor was abrogated in CCR6-deficient mice. Importantly, CCR6 and CCR10 expression was induced on human blood pDC in vitro in presence of IL-3 and such differentiated pDC keep their ability to produce type I IFN upon viral stimulation. Thus, our results also demonstrate that blood pDC might be conditioned through CCR6 and 10 upregulation to home inflamed epithelia during infectious or non-infectious disorders where they can exert their innate functions. This work may lead to the development of new therapeutic strategies to mobilize and manipulate the function of pDC - from inducing tolerance to inducing antiviral-like anti-tumor immunity
25
Labidi-Galy, Sana Intidhar. "Altérations fonctionnelles et phénotypiques des cellules dendritiques plasmacytoïdes et des lymphocytes T régulateurs dans le cancer de l’ovaire." Thesis, Lyon 1, 2011. http://www.theses.fr/2011LYO10183/document.
Full textAbstract:
Le cancer de l’ovaire est immunogène et constitue un bon modèle pour étudier l’immunité antitumorale. Nous avons effectué une étude comparative et systématique de la fréquence, du phénotype, de la fonction et de l’impact sur la survie des cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) et des lymphocytes T régulateurs (Treg) dans le sang, l’ascite et la tumeur. Nous avons observé que les pDC s’accumulent dans les ascites et sont présentes dans certaines tumeurs alors qu’elles sont profondément déplétées dans le sang des patientes. La présence de pDC associées aux tumeurs (TApDC) est un facteur pronostique indépendant associé à une survie sans progression (SSP) plus courte. De plus, les TApDC, mais pas les pDC d’ascite, sont altérées dans leur fonction innée principale de production d’IFN-α en réponse aux TLR ligands in vitro et induisent le développement de lymphocytes T CD4+ producteurs d’IL-10 responsables d’une tolérance immune favorisant la progression tumorale. Les Treg s’accumulent dans les ascites et les tumeurs de l’ovaire mais leur taux dans le sang est comparable aux donneurs sains. Leur accumulation dans les tumeurs et non dans les ascites est un facteur pronostique indépendant associé à une SSP plus longue. Les TATreg ont un phénotype activé et inhibent la production d’IL-10 par les lymphocytes T CD4+ conventionnels associés aux tumeurs. De façon intéressante, les patientes dont les tumeurs augmentent l’infiltration par les Treg Foxp3+ après chimiothérapie néoadjuvante ont une rechute retardée suggérant qu’en plus d’un effet antitumoral direct, la chimiothérapie induit une réponse immuneOvarian cancer (OC) is an immunogenic disease and represents a good model for studying antitumoral immunity. We performed a systematic comparison between plasmacytoid dendritic cells (pDC) and regulatory T cells (Treg) in blood, ascites, and tumors in term of frequencies, phenotypes, functions, and impact on outcome of OC patients. We found that pDC accumulate in ascites and are present in some tumors whereas they are profoundly depleted in patients’ blood. Their presence within tumors (but not ascites) is deleterious because associated with early relapse of OC patients. Moreover, Tumor associated pDC (TApDC) but not ascite pDC were altered in their innate function, i.e. the production of IFN-α in response to TLR ligands in vitro, and they induce the development of IL-10+ CD4+T cells. All these results suggest that TApDC but not ascite pDC induce immune tolerance allowing cancer progression. Treg accumulate in ascites and tumors but their levels in patients’ blood were not increased. Their accumulation in tumors, but not ascites, was an independent prognostic factor associated with delayed relapse. TATreg showed an activated phenotype and inhibit IL-10 production by CD4+conventional TAT cells. Interestingly, patients whose tumor infiltration by Foxp3+ Treg is increased after neoadjuvant chemotherapy showed delayed relapse suggesting that chemotherapy, in addition to its direct antitumoral effect, induces an immune response
26
Guillerey, Camille. "Etude de l'initiation des réponses immunitaires innées et adaptatives par les cellules dendritiques plasmacytoïdes." Paris 7, 2013. http://www.theses.fr/2013PA077250.
Full textAbstract:
Les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) sont connues pour leur capacité à sécréter d'importantes quantités d'interférons de type I. Nous avons généré un nouveau modèle murin dépourvu de pDC : les souris IK L/L Rag -/-. Ce modèle est basé sur une mutation hypomorphique du gène Ikaros sur un fond Rag2 KO, conduisant à l'absence de pDC, de lymphocytes B et T. En utilisant les souris IK L/L Rag -/-, nous avons établi que les pDC sont essentielles pour l'induction d'une activité NK en réponse à une stimulation par le CpG, un agoniste de TLR-9. Nous avons également démontré que les pDC sont critiques pour la production systémique de chimiokines participant au recrutement de cellules innées en réponse à une stimulation TLR-9. De plus, l'injection de splénocytes de souris C57BL/6 préalablement déplétés en pDC aux souris IK L/L Rag -/- reconstitue les compartiments lymphoïdes B et T, permettant ainsi l'utilisation des souris IK L/L Rag -/- pour l'étude des réponses adaptatives en absence de pDC. Enfin, la dernière partie de cette thèse a porté sur les mécanismes induits par l'activation et permettant la présentation croisée d'antigènes par les pDC. Nous avons démontré d'une part, qu'une stimulation par un ligand de TLR-7 permet la protection des antigènes internalisés en régulant le pH phagosomal des pDC et d'autre part, que les espèces réactives de l'oxygène participent à l'augmentation de l'expression des molécules de co-stimulation et à l'activation des lymphocytes T par les pDC. L'ensemble de ces résultats contribue à l'avancée des connaissances concernant le rôle des pDC dans l'immunité innée et des mécanismes par lesquels elles induisent une réponse adaptativePlasmacytoid dendritic cells (pDCs) are well known for their ability to secrete huge amounts of type I interferons. We generated a new mouse model lacking pDCs : the IK L/L Rag -/- mice. This model is based on an hypomorphic mutation of the Ikaros gene on a Rag 2 deficient background, leading to the absence of pDCs, B and T cells. Using the IK L/L Rag -/- mice, we established that pDCs are essential for NK cell responses to a TLR-9 stimulation by CpG. We also demonstrated that pDCs are crucial for the systemic production of chemokines required for innate cell recruitment following TLR-9 triggering. Moreover, by injecting pDC-depleted splenocytes to IK L/L Rag -/- mice, we were able to reconstitute both B and T cell compartments. Thus, these mice can be used to study adaptive immune responses in the absence of pDCs. Finally, we studied the activation- induced mechanisms that allow antigen cross-presentation by pDCs. Finally, we studied the activation-induced mechanisms that allow antigen cross-presentation by pDCs. We showed that a TLR-7 stimulation allows the protection of internalized antigens by regulating pDC phagosomal pH. In addition, we found that reactive oxygen species participate to the up-regulation of co--stimulatory molecule and to T cell activation by pDCs. Altogether, these results contribute to a better understanding of how pDCs initiate innate and adaptive immune responses
27
Letscher, Hélène. "Étude des propriétés régulatrices d’une population de précurseurs de cellules dendritiques plasmacytoïdes conditionnée par le CpG dans le cadre de réponses auto-immune et allogénique Innate activation primes bone marrow plasmacytoid dendritic cell precursors for tolerance Rôle protecteur des CpG-pre-pDC dans le cadre d’une réponse allogénique : la maladie du greffon contre l’hôte." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. https://wo.app.u-paris.fr/cgi-bin/WebObjects/TheseWeb.woa/wa/show?t=2171&f=13417.
Full textAbstract:
Les progéniteurs hématopoïétiques présentent la faculté de détecter des signaux infectieux et inflammatoires. Leur éducation précoce par de tels signaux au sein de la moelle osseuse avant leur sortie vers la périphérie peut influencer l'évolution des réponses immunes. Alors que les cellules dendritiques plasmacytoïdes matures peuvent soit aggraver soit améliorer des maladies auto-immunes ou allogéniques, nous avons exploré la possibilité que de tels signaux innés confèrent des propriétés immunorégulatrices à des précurseurs médullaires des pDC. Nous avons caractérisé une population médullaire émergeant après interaction avec un agoniste du Toll-like receptor-9, l'oligonucléotide CpG, qui présente le phénotype c-kit+Sca-1+B220intPDCA-1+, est engagée dans la voie des cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) et l'avons dénommée CpG-pre-pDC. Nous avons évalué le potentiel immunorégulateur des CpG-prepDCs en opérant leur transfert adoptif dans deux types de pathologies murines : l'Encéphalite Auto-immune Expérimentales (EAE), un modèle de sclérose en plaques qui est une maladie auto-immune, ainsi que la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) qui est une réponse allogénique. Il s'est avéré que le transfert d'un nombre assez faible de précurseurs (80 000 en EAE et 200 000 en GVHD) est capable de limiter la maladie à différents temps cliniques. De façon intéressante, les CpG-pre-pDC migrent spécifiquement à la moelle épinière dans l'EAE et à la rate dans la GVHD où leur descendance conserve un phénotype de pDC encore relativement immature. Dans le cadre de l'EAE, la descendance des précurseurs injectés produit essentiellement de l'IL-27 et du TGFß et plus modestement du GM-CSF. Au niveau du système nerveux central inflammé, elles font dévier la réponse immunitaire des lymphocytes T CD4+ infiltrants d'un profil pro-inflammatoire (IFNy+ GM-CSF+ IL-17+) vers un profil anti-inflammatoire (TGFß+, IL-27+, IL-17-, GM-CSFlo). L'utilisation de précurseurs déficients dans chacune de ces deux cytokines a permis de démontrer que TGFß et IL-27 interviennent séquentiellement dans la protection conférée par les CpG-prepDCs, le TGFß à des temps précoces et l'IL-27 aux phases tardives de la maladie. Des mécanismes semblables interviennent dans la protection envers la GVHD conférée par les CpG-prepDCs, car leur descendance est toujours capable de produire du TGFß mais cette fois en association avec l'IL-12, une autre cytokine de la même famille que l'IL-27. Par ailleurs, ces cellules sont capables de diminuer la production d'IL-17 tant par les lymphocytes T CD4+ que par les CD8+. Une thérapie cellulaire avec l'équivalent humain des CpG-pre-pDCs pourrait constituer un nouvel outil thérapeutique pour le traitement à la fois de la sclérose en plaques réfractaire et de la maladie du greffon contre l'hôte soit injectés seuls soit en enrichissement des greffes de cellules souches hématopoïétiques qui sont pratiquées dans ces deux maladiesHematopoietic progenitors can sense innate signals. Their early education by such signals within the bone marrow, prior to their egress, may have considerable impact on the outcome of immune responses. While mature plasmacytoid dendritic cells (pDC) are known to either aggravate or ameliorate disease both auto-immune and allogeneic, it remains unknown whether immune regulatory function can be stably imprinted at the precursor stage in the pDC lineage onwards. We herein investigated whether activation with the oligonucleotide CpG, a Toll-like receptor-9 agonist, confers to bone marrow pDC precursors (CpG-prepDCs) characterized by the c-kit+Sca-1+B220intPDCA-1+ phenotype the capacity to protect against two kinds of murine immune pathologies: Experimental Autoimmune Encephalomyelitis (EAE), a model of multiple sclerosis which is an autoimmune disease and graft versus host disease (GVHD), an allogeneic response. We demonstrate that the adoptive transfer of relatively low number of CpG-pre-pDCs (80.000 in EAE and 200.000 in GVHD) was able to clinically reduce both diseases. Interestingly, CpG-pre-pDCs migrated to the spinal cord in EAE and to the spleen in GVHD where their progeny retained a relatively immature pDC phenotype. In EAE, the progeny of CpG-pre-pDCs massively produces IL-27 and TGFß and moderately GM-CSF. In the inflamed central nervous system, the progeny switches the immune response of infiltrating CD4+ T cells from pro-inflammatory (IFNy+ GM-CSF+ IL-17+) to anti-inflammatory (TGFß+, IL-27+, IL-17-, GM-CSFlo). The key role of TGFß and IL-27 was assessed using precursors incapacitated for the production of each of those cytokines. These experiments demonstrated that the two soluble factors acted sequentially: TGFß ensures early phases of the immunomodulation mediated by the CpG-pre-pDC while IL-27 is required for later protection. In GVHD, the mechanisms of protection are different yet similar in some ways. As for EAE, the progeny of CpG-pre-pDCs is still able to produce TGFß but this time in combination with IL-12, another cytokine from the IL-27 family. Additionally, those cells were able to reduce the IL-17 production by both pathogenic CD4+ and CD8+ T cells. The human equivalent of CpG-pre-pDC could be a new therapeutic tool in patients with multiple sclerosis or graft versus host disease either per se or enriched in the hematopoietic stem cell transfer already implemented to treat those two immune conditions
28
Coléon, Séverin. "Réponse antivirale des cellules dendritiques plasmacytoides contre des cellules infectées via la formation d'une synapse interferogénique." Thesis, Lyon, 2019. http://www.theses.fr/2019LYSEN071.
Full textAbstract:
L’interféron de Type I (IFN-I) est un acteur crucial de la réponse antivirale. Dans le cas d'une infection virale, celui-ci est majoritairement produit par les cellules dendritiques plasmacytoides (pDCs). Afin d'assurer leurs fonctions antivirales, les pDCs forment des contacts physiques avec les cellules infectées, une caractéristique observée pour un grand nombre de virus, même distant génétiquement. Cependant, comment et pourquoi ces contacts s'établissent reste énigmatiques. En utilisant les virus de la dengue (DENV), de l'hépatite C (HCV) et de zika (ZIKV), nous démontrons qu'une plateforme spécialisée dans le transfert d'ARN immuno-stimulateurs se met en place au niveau de l'interface de contact entre les pDCs et les cellules infectéesType I interferon (IFN-I) is critical for antiviral defense, and plasmacytoid dendritic cells (pDCs) are a predominant source of IFN-I during virus infection. pDC-mediated antiviral responses are stimulated upon physical contact with infected cells, during which immunostimulatory viral RNA is transferred to pDCs, leading to IFN production via the nucleic acid sensor TLR7. Using dengue (DENV), hepatitis C (HCV), and zika (ZIKV) viruses, we demonstrate that the contact site of pDCs with infected cells is a specialized platform we term the interferogenic synapse, which enables viral RNA transfer and antiviral responses
29
Florentin, Jonathan. "Etude de l'interaction du virus de l'hépatite C sur les cellules plasmacytoides dendritiques." Thesis, Aix-Marseille, 2013. http://www.theses.fr/2013AIXM5014.
Full textAbstract:
Les pDCs répondent aux infections virales par la production d'IFN-α. L'élimination du virus de l'hépatite C (VHC) chez plus de 50% des patients infectés par le traitement à l'IFN-alpha suggère que les pDCs jouent un rôle majeur dans le contrôle de l'infection VHC. Les pDCs exposées aux hépatocytes infectés par VHC, produisent beaucoup d'IFN-α. Néanmoins, en dépit de cette production par TLR7 par les pDCs, VHC continue à se répliquer dans le foie infecté. J'ai approfondi les connaissances des mécanismes moléculaires d'exploration des particules de VHC et des cellules infectées par le VHC par les pDCs. J'ai ciblé ma recherche sur le contact des particules de VHC avec la surface des pDCs, sur la voie de signalisation de déclenchée, sur leur effet sur la production des IFNs et des cytokines proinflammatoires et sur la différenciation cellulaire. Nos résultats suggèrent que le virus associé aux cellules signalise dans les pDCs via un mécanisme dépendant de l'endocytose et d'IRF7 mais pas de la voie NF-κB. En dépit de l'induction d'IFN-α, le VHC associé aux hépatocytes n'induit une réponse pleinement fonctionnelle des pDCs. Les particules virales de VHC inhibent, via la fixation de la glycoprotéine E2 aux CLRs, la production d'IFN-α et d'IFN-λ dans les pDCs exposées aux hépatocytes infectés par VHC et induisent dans les pDCs, une phosphorylation rapide d'Akt et Erk1/2, d'une manière similaire au crosslinking de BDCA-2 ou DCIR. Ainsi, le blocage de BDCA-2 et de DCIR avec des fragments Fab des anticorps monoclonaux préserve la capacité des pDCs à produire des IFNs de type I et III en présence des particules viralesPlasmacytoid dendritic cells (pDCs) respond to viral infection by production of alpha interferon (IFN-alpha), proinflammatory cytokines, and cell differentiation. The elimination of hepatitis C virus (HCV) in more than 50% of infected patients by treatment with IFN-alpha suggests that pDCs play an important role in the control of HCV infection. pDCs exposed to HCV infected hepatoma cells produce large amounts of IFN-alpha. However, despite large amounts of Toll-like receptor 7-mediated IFN-α, produced by pDCs, HCV still replicates in infected liver. During my PhD training, I went into in depth to understand the molecular mecanisms used by HCV particles and HCV infected hepatocytes to explore pDCs. I focused my research on the binding of HCV particles with the pDC surface, on the triggered downstream signaling pathway, on the cellular differentiation. Our results suggest that cell-associated HCV signals in pDCs via an endocytosis-dependent mechanism and IRF7 but not via the NF-kappaB pathway. In spite of IFN-alpha induction, cell-associated HCV does not induce a full functional response of pDCs. HCV particles inhibit, via binding of E2 glycoprotein to CLRs, production of IFN-α and IFN-λ in pDCs exposed to HCV-infected hepatocytes, and induce in pDCs a rapid phosphorylation of Akt and Erk1/2, in a manner similar to the crosslinking of BDCA-2 or DCIR. Blocking of BDCA-2 and DCIR with Fab fragments of monoclonal antibodies preserves the capacity of pDCs to produce type I and III IFNs in the presence of HCV particles
30
Raieli, Salvatore. "TLR2 / 1 Orchestrent la réponse de les cellules dendritiques plasmacytoïdes humaines à les bactéries Gram +." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2016. http://www.theses.fr/2016SACLS495/document.
Full textAbstract:
Les maladies infectieuses dues aux bactéries Gram + sont causes de mortalité importante à travers le monde, et de récentes études ont mis en évidence le rôle pathologique de l’interféron de type I (I IFN) dans ces maladies. Les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) produisent des quantités importantes d’IFN de type I suite à la détection de virus. Des données récentes suggèrent que les pDC humaines pourraient également détecter des bactéries, mais les récepteurs impliqués restent inconnus. Au cours de ma thèse, j’ai caractérisé l’expression des récepteurs TLR2 / 1 par les pDC. Ces deux récepteurs permettent aux pDC de détecter les lipoprotéines bactériennes. Je montre que les pDC répondent aux bactéries Gram + (M. tuberculosis, S. aureus et L. monocytogenes) par la voie TLR2 / 1. Mon travail a montré que les pDC primaires humaines expriment TLR1 et TLR2 à la fois au niveau de l'ARNm et au niveau protéique. En réponse aux lipoprotéines bactériennes, la régulation des molécules costimulatrices par les pDCs est TLR1-dépendante tandis que la sécrétion d’I-IFN est TLR2-dépendante. De plus, TLR2 et TLR1 jouent des rôles distincts au cours du priming des cellules T CD4+ naïves par les pDCs, induisant une prolifération et différentiation en sous-populations Th1 / Th2 / Treg. Je démontre en outre que ces différences reposent sur les voies de signalisation distinctes de ces deux TLR. Ce travail de thèse pose ainsi les bases pour l’exploration du rôle des pDC dans les infections bactériennes humainesInfections by Gram+ bacteria are worldwide life-threatening diseases where new studies are highlighting the pathological role of Type I interferon (I IFN). Plasmacytoid dendritic cells (pDCs) are the main source of Type I IFN following viral sensing. Recent evidence suggests that human pDCs might sense bacteria. The receptors mediating bacterial sensing in pDCs are not known. During my thesis, I focused on the characterization of pDCs TLR2/1 receptors expression. These two receptors allow pDCs to sense Gram+ bacterial lipoproteins. My work showed that human primary pDCs express TLR1 and TLR2 at the mRNA and protein level. I show that pDCs respond to the Gram+ bacteria M. tuberculosis, S. aureus and L. monocytogenes through TLR2/1 pathway. In human primary pDC, I found that in response to bacterial lipoproteins up-regulation of costimulatory molecules is TLR1-dependent while IFN-I secretion is TLR2-dependent. TLR2 and TLR1 signalling play a different role in the pDCs priming of naïve CD4+ T-cells, inducing proliferation and differentiation to TH1/TH2/Treg subsets. I further demonstrate that these differences rely on the diverse signaling pathway activated by the two TLRs. This work provides the rationale to explore pDCs activity in human bacterial infection
31
Mouriès, Juliette. "Induction de réponses T cytotoxiques dirigées contre des antigens exogènes par les cellules dendritiques plasmacytoïdes." Paris 6, 2009. http://www.theses.fr/2009PA066519.
Full textAbstract:
La présentation croisée est un mécanisme crucial dans l’immunité tumorale et virale car elle permet la présentation des Ag exogènes en association avec les molécules de CMH I induisant des réponses T CD8+. Notre étude a permis de montrer que les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) internalisent différentes formulations antigéniques in vitro et in vivo. Cependant, à l’état initial, elles sont incapables d’apprêter ces Ag dans la voir de CMH de classe I. Après activation par des TLR ligands synthétiques ou par des virus, les pDC acquièrent la capacité de réaliser la présentation croisée aboutissant à l’induction d’une réponse CTL fonctionnelle in vivo. De manière intéressante, les pDC dégradent très fortement les Ag à l’état initial. Or, il a été montré qu’une dégradation antigénique trop extensive détruit les épitopes, rendant la présentation inefficace. Après activation les pDC réduisent drastiquement leur potentiel de dégradation, expliquant leur capacité de présentation croisée. Une oxydase sensible à l’inhibition par le DPI (diphenyleneiodonium), et que nous n’avons pas encore identifié, est impliquée dans cette régulation.
32
Isnard, Stéphane. "Rôle des cellules dendritiques plasmacytoïdes dans la production d’IFN de type III et dans la présentation croisée du VIH." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2017. http://www.theses.fr/2017USPCB091.
Full textAbstract:
Les traitements antirétroviraux combinés limitent la morbidité et la mortalité liées au SIDA après l'infection par le VIH, mais une hyperactivation du système immunitaire persiste, notamment au niveau des cellules myéloïdes, en corrélation avec une morbidité et une mortalité métabolique et cardio-vasculaire plus précoces que celles de la population générale. Il existe deux types de VIH ; l'infection par le VIH-2, prévalente en Afrique de l'Ouest et dans des communautés émigrées de cette région, conduit moins rapidement et moins fréquemment au SIDA que l'infection par le VIH-1, pour des raisons de relation hôte-virus encore à élucider. Lors de l'infection aigüe par le VIH-1, un pic sérique d'interféron (IFN) de type I et d'autres cytokines est observé, puis régulé négativement. Il est accompagné d'une forte réponse des gènes stimulés par l'IFN, qui persiste lors du passage à l'infection chronique, avec hyperactivation du système immunitaire. Les IFN de type I sont produits par toutes les cellules, mais en particulier par les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC). Les IFN de type III (lambda) sont liés à la résolution de l'infection par le VHC, mais leur production en réponse au VIH reste à explorer. Durant mon doctorat, j'ai montré pour la première fois qu'in vitro, le VIH-1 et le VIH-2 stimulent la production d'IFN-lambda par les PBMC de donneurs sains de façon comparable. Chez des donneurs sains, les pDC produisent ces IFN de façon intrinsèque, mais pas les autres DC myéloïdes. Les pDC ont également un rôle dans la réponse immunitaire adaptative contre le VIH. L’équipe a en effet montré qu’elles peuvent effectuer la présentation croisée d’antigènes de cellules mortes infectées par le VIH, comme le font les autres DC. Elles peuvent ainsi activer des réponses T cytotoxiques spécifiques qui vont éliminer les cellules infectées. J’ai étudié ce mécanisme et montré que l’activation spécifique des lymphocytes T par les pDC est potentialisée par une pré-activation non-spécifique. En effet, les pDC s’activent en présence du virus et sécrètent des cytokines qui pré-activent une production intracellulaire d'IFN-gamma par les lymphocytes T CD8. Ces lymphocytes ne relarguent l'IFN-gamma qu'après reconnaissance spécifique par leur récepteur T d'un complexe peptide-CMH. Les résultats de cette thèse pourraient donner une place aux IFN-lambda ou à leur inhibition dans l'arsenal thérapeutique contre le VIH, ainsi qu'à l'activation des pDC pour conduire à une meilleure détection et élimination des réservoirs viraux par présentation croiséeCombined antiretroviral treatments limit AIDS-related morbidity and mortality after HIV infection. But hyperactivation of the immune system persists, notably within the myeloid cell compartment, in correlation with metabolic and cardiovascular morbidity, which occurs earlier than in the general population. Two types of HIV have been described: HIV-2 infection, prevalent in West Africa and in emigrated communities originating from this area, leads less frequently and less rapidly to AIDS compared to HIV-1 infection, because of host-virus, which still need to be characterized. During acute HIV-1 infection, in the plasma, peak levels of type I Interferon (IFN) and other cytokines are observed, then they are down-modulated. A strong IFN stimulated gene (ISG) response is also observed. During chronic infection, the ISG response persists, with hyperactivation of the immune system. Type I IFN are produced by all cell types, but more specifically by plasmacytoid Dendritic Cells (pDC). Certain type III IFN (lambda) gene variants correlate with clearance of HCV infection, but IFN-lambda production in response to HIV remained to be studied. During my PhD, I showed for the first time that, in vitro, HIV-1 and HIV-2 induce IFN-lambda production by healthy donors PBMC at comparable levels. Plasmacytoid DC from healthy donors produce these IFN intrinsically, but not conventional DC. Plasmacytoid DC also have a role in the induction of adaptive immune responses against HIV. Our team demonstrated that they can crosspresent antigens from HIV infected apoptotic cells, like other DC. They can therefore activate specific cytotoxic T cell responses which eliminate infected cells. I studied this mechanism and showed that the activation of specific T cell by pDC is potentiated by non-specific pre-activation. Indeed, pDC become activated in the presence of virus and secrete cytokines which pre-activate intracellular IFN-gamma production by CD8 T cells. IFN-gamma is then secreted only after cognate MHC-peptide-T cell receptor interaction. The results of this thesis potentially give a role to IFN-lambda or their blockade in HIV treatment, and to the activation of pDC to induce better detection and elimination of HIV reservoirs through crosspresentation
33
Bendriss-Vermare, Nathalie. "Les cellules dendritiques plasmacytoides humaines : mise en evidence de leurs specificites moleculaire et fonctionnelle." Clermont-Ferrand 2, 2001. http://www.theses.fr/2001CLF22307.
Full textAbstract:
Les cellules dendritiques (dc) jouent un role cle dans le declenchement et la regulation de la reponse immunitaire. Elles constituent une population cellulaire heterogene, tant par leurs origines que par leurs fonctions, parmi lesquelles figurent les dc plasmacytoides ou cellules productrices d'interferon-alpha (ifn-). Dans la premiere partie de cette etude, nous avons recherche des molecules dont l'expression est restreinte aux dc plasmacytoides. Ainsi, grace a une approche moleculaire, l'identification du facteur de transcription spi-b, ainsi que de nombreux genes codant les chaines legeres des immunoglobulines, apporte de nouveaux elements sur leur origine lymphoide. De plus, ces cellules surexpriment une enzyme impliquee dans la cytotoxicite (granzyme b), le recepteur activateur ilt7 et le recepteur de chimiokine cxcr4, qui nous renseignent sur leur biologie. Cette etude nous a egalement conduit a l'identification de nouvelles molecules : contig 20 et contig 92. Par ailleurs, nous avons developpe des anticorps monoclonaux contre les dc, parmi lesquels l'anticorps 211h6 reconnait specifiquement les dc plasmacytoides dans le sang. Dans un second temps, nous avons demontre que le thymus humain possede une composition en dc comparable aux organes lymphoides secondaires, caracterisee par des dc plasmacytoides productrices d'ifn-, des dc myeloides immatures cd11c + et des dc interdigitees dc-lamp +. L'utilisation de spi-b comme marqueur des dc plasmacytoides immatures et matures nous permet d'apporter un premier argument quant a l'existence de dc matures derivant des dc plasmacytoides in vivo. Enfin, l'identification et la caracterisation de cellules leucemiques cd4 + cd56 +, en tant que composante tumorale des dc plasmacytoides nous a permis de montrer que les dc plasmacytoides, tumorales ou non, secretent des chimiokines differentes selon leur mode d'activation et qu'elles possedent un profil d'expression particulier des recepteurs de chimiokines qui leur confere des proprietes migratoires uniques. Notre etude a ainsi permis de mettre en evidence des nouvelles specificites moleculaires et fonctionnelles des dc plasmacytoides humaines et devrait permettre de mieux apprehender le role de cette population de dc dans la reponse immunitaire.
34
Seillet, Cyril. "Influence des oestrogènes sur la biologie des cellules dendritiques." Toulouse 3, 2011. http://thesesups.ups-tlse.fr/1304/.
Full textAbstract:
Les données épidémiologiques montrent des différences entre les sexes dans l'immunité. Les femmes ont des réponses immunes plus fortes que les hommes et sont donc moins œsusceptibles aux infections mais, en contrepartie, développent plus fréquemment des maladies auto-immunes, telles que le lupus érythémateux disséminé (LED). De nombreuses données dans la littérature suggèrent que les œstrogènes contribueraient à ce dimorphisme sexuel. Nous avons analysé les effets du 17-oestradiol (E2) sur le développement et les fonctions effectrices des cellules dendritiques (DC). Dans un premier temps, nous avons montré dans un modèle in vitro que l'E2, par l'activation des récepteurs aux œstrogènes (ER), était essentiel à la différenciation et à l'acquisition des fonctions des DC. Nous avons démontré que les DC différenciées en absence d'E2 présentaient un phénotype immature associé un défaut d'activation des lymphocytes T CD4. Nous avons ensuite analysé l'effet de l'E2 sur une autre population de DC, les DC plasmacytoïdes (pDC) dont l'activation et la production d'IFN-I sont impliquées dans le développement de maladies auto-immunes telles que le LED. Il avait été rapporté que les pDC de femmes produisaient plus d'IFN-I en réponse à l'activation des TLR. Nous avons pu montrer que cette différence était attribuable aux œstrogènes. Nous avons démontré chez la souris que, l'ovariectomie conduisait à une diminution de la production de cytokines par les pDC après activation des TLR, alors que le traitement à l'E2 l'amplifiait. Cet effet était dépendant de la signalisation de l'ER dans le compartiment hématopoïétique. Nous avons pu confirmer ces résultats dans une étude clinique. Nos travaux montrent que les œstrogènes sont des modulateurs importants du développement et des fonctions effectrices de différentes populations de DC. Nous avons mis en évidence des effets pro-inflammatoires sur les fonctions des DC, qui pourraient expliquer les différences observées dans l'immunité et l'auto-immunité entre les sexesEpidemiological data show sex differences in immunity. Women have stronger immune responses than men and are less susceptible to infection but, in turn, develop more frequent autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus (SLE). Data in the literature suggest that estrogen contributes to sexual dimorphism. We analyzed the effects of 17-estradiol (E2) on the development and effector functions of dendritic cells (DC). We first show in an in vitro model that E2, by activating estrogen receptor (ER) was essential for the differentiation and acquisition of DC functions. We demonstrate that DC differentiated in the absence of E2 had an immature phenotype associated with a deficiency in CD4+ T cell activation. We then analyzed the effect of E2 on a different population of DC, plasmacytoid DC (pDC), whose activation and production of IFN-I are involved in the development of autoimmune diseases such as SLE. It was reported that women pDC produced more IFN-I in response to TLR activation. Here, we have show that this difference is due to estrogen. We demonstrated, in mice, that ovariectomy led to a decrease in cytokine production by pDCs after TLR activation, whereas E2 treatment amplified it. This effect was dependent on ER signaling in the hematopoietic compartment. We were able to confirm these results in a clinical studying in which post-menopausal women treated with E2 showed a markedly enhanced TLR-7- and TLR-9-dependent production of IFN- by pDCs stimulated by synthetic ligands or by nucleic acid-containing immune complexes. In conclusion, our work shows that estrogens are important modulators of development and effector functions of several DC populations. We have highlighted the pro-inflammatory effect of E2 on the functions of DC, which may account for sex-based differences in autoimmune and infectious diseases
35
Lucas, Nolwenn. "Rôle des cellules dendritiques plasmocytoïdes dans la leucémie myélomonocytaire chronique." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017SACLS372/document.
Full textAbstract:
Une infiltration médullaire par des cellules plasmocytoïdes CD123+ est présente chez certains patients atteints de leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC), mais les mécanismes aboutissant à la génération de ces cellules, et leur impact sur l'évolution de la maladie n'ont jamais été explorés. En cytométrie en flux, nous avons détecté un excès de cellules mononucléées négatives pour les marqueurs de lignée lymphocytaires, monocytaires et granulocytaires, et exprimant CD123, HLA-DR, BDCA-2, BDCA-4 et CD4 dans la moelle de 39/161 patients(24%) . L'analyse de ces cellules en microscopie conventionnelle et électronique, en cytométrie en flux et leur analyse transcriptomique identifient ces cellules comme d'authentiques cellules dendritiques plasmocytoïdes (pDCs). Ces pDCs répondent à la stimulation par des agonistes de Toll-like receptor 9 (TLR9) et de TLR7 en produisant respectivement de faibles quantités d'interféron alpha et de grandes quantités d'interleukine 8. Le séquençage d'exome complet de monocytes et de pDCs triés détecte une ou plusieurs mutations qui activent constitutivement la voie Ras chez tous les patients riches en pDCs, avec un certain niveau d'hétérogénéité sous-clonale. Les cellules CD34+ de patients LMMC riches en pDCs génèrent de grandes quantités de pDCs en culture ex vivo, y compris en l'absence de FMS-like tyrosine kinase 3-ligand (Flt3-L). Dans des expériences de coculture, les pDCs extraites de moelles de LMMC riches en pDC diminuent la prolifération des cellules CD34+ de manière dose-dépendante. L'augmentation des pDCs est associée à une expansion des lymphocytes T régulateurs (Tregs). L'analyse rétrospective d'une cohorte de 212 patients atteints de LMMC a montré un effet mitigé de l'infiltration médullaire par des cellules CD123+ TCL1+ sur la survie, avec une tendance à une meilleure survie globale chez les patients riches en pDCs, mais également un risque accru de transformation en leucémie aigüeBone marrow infiltration with plasmacytoid CD123high cells was identified in a fraction of patients with a chronic myelomonocytic leukemia (CMML), but the mechanisms promoting the generation of these cells and their impact on disease evolution remain poorly known. Using a multiparametric flow cytometry assay, we detect an excess of lineage-negative mononucleated cells expressing CD45, CD123, HLA-DR, BDCA-2, BDCA-4 and CD4 in the bone marrow of 39/161 (24%) CMML patients. Conventional and electron microscopy, flow cytometry and gene expression analyses identify these cells as authentic plasmacytoid dendritic cells (pDCs). These pDCs respond to Toll-like receptor-9 (TLR9) and TLR7 agonists by producing low levels of interferon alpha and high levels of interleukin-8 (IL-8), respectively. Whole exome sequencing of sorted monocytes and pDCs detects one or several mutations that constitutively activate the Ras pathway in every pDC-rich patient, with some subclonal heterogeneity. CD34+ cells from pDC-rich CMML produce high level of pDCs in ex vivo culture, even in the absence of FMS-like tyrosine kinase 3 ligand (FLT-3L). In co-culture experiments, pDCs collected from the bone marrow of pDC-rich CMML decrease the proliferation of CD34+ cells in a dose-dependent manner. pDC increase is associated with an expansion of CD4+ regulatory T cells (Tregs). Retrospective analysis of a cohort of 216 CMML patients detected a mitigated effect of bone marrow infiltration with CD123high, TLC1+ cells on disease outcome, including a trend for a better overall survival of patients with a pDC excess but also an increased risk of leukemic transformation
36
Lederle, Alexandre. "Infection des cellules dendritiques plasmacytoïdes par le VIH : mécanisme d'inhibition par les anticorps et étude des modifications fonctionnelles." Phd thesis, Université de Strasbourg, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00766677.
Full textAbstract:
Les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) sont infectées par le VIH-1 et la diminution de leur nombre dans la circulation sanguine est corrélée avec la virémie des patients. Au cours de mes travaux de thèse, nous avons montré que les anticorps neutralisants (AcN) spécifiques du VIH-1 inhibent l'infection des pDC par des isolats primaires de VIH-1. Contrairement aux mDC, le mécanisme d'inhibition de l'infection des pDC est indépendant du RFcγII présent à leur surface. En parallèle, nos résultats indiquent que les pDC produisent de l'interféron-α et d'autres cytokines et chimiokines en réponse au VIH-1, même lorsque l'infection des cellules est inhibée par les AcN. Enfin, nous avons observé l'inhibition du transfert en cis et en trans du VIH-1 des pDC aux lymphocytes T CD4 par les AcN.Dans un contexte d'induction d'AcN par vaccination, l'inhibition de la réplication du VIH-1 dans les pDC associé au maintien de la sécrétion de cytokines pro-inflammatoire par ces cellules pourrait favoriser l'élimination du virus et ralentir sa dissémination dans l'organisme.
37
Duhen, Thomas. "Rôle des TLR [Toll-like receptors] dans la réponse immunitaire : des lymphocytes B aux cellules dendritiques plasmacytoïdes." Aix-Marseille 2, 2006. http://www.theses.fr/2006AIX20698.
Full text
38
Smith, Nikaïa. "Étude moléculaire du TNF-Related Apoptosis Induced Ligand (TRAIL) et de l’activation du Toll-Like Receptor 7 (TLR7) dans les cellules dendritiques plasmacytoïdes lors de la réponse antivirale." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2015. http://www.theses.fr/2015USPCB145/document.
Full textAbstract:
Les pDC représentent la première ligne de défense de l’organisme contre les pathogènes et établissent le lien essentiel entre l’immunité innée et adaptative. Les pDC endocytent et détruisent les particules virales et ainsi détectent leur matériel génétique grâce à des senseurs antiviraux de la famille des Toll-Like Receptors (TLR). L’activation des TLR7/9 induit la production massive d’interféron de type I (IFN-I), un antiviral puissant indispensable au contrôle de la propagation virale lors des phases aigues de l’infection. Cependant, l’IFN-I peut s’avérer avoir des effets délétères dans un grand nombre d’infections chroniques et de maladies auto-immunes. Ainsi, il semble indispensable de découvrir les mécanismes régulateurs des pDC ainsi que des modulateurs de l’activation des pDC. Nous avons ainsi montré que les monoamines (histamine, dopamine, sérotonine) et les polyamines (spermine et spermidine) inhibent l’activation complète des pDC stimulées par divers virus. Par la suite, nous avons identifié CXCR4 comme étant le récepteur des amines sur les pDC. Ainsi nous avons pu montrer que les amines pouvaient réguler les pDC en passant par CXCR4 et que ce récepteur était un interrupteur d’activation potentiel des pDC lors des infections virales. Afin de comprendre le mécanisme des amines, nous avons développé une nouvelle technologie : la transfection de siRNA dans les pDC primaires humaines. D’autre part, nous avons détecté des cellules géantes multinucléées en forme de roue de bicyclette lorsque les pDC sont cultivées in vitro avec de grandes quantités de virus VIH. Ainsi, comme les monocytes et les macrophages, les pDC peuvent former in vitro des cellules géantes multinucléées exprimant de hauts niveaux de protéines virales p24 de VIH-1. Cependant, les pDC ne sont que très peu infectées (moins de 5%). Nous nous sommes alors demandé si le corécepteur CXCR4 du virus VIH était aussi important que le récepteur CD4 pour la reconnaissance de ce dernier lors de l’activation des pDCPDC are the first line of defense of our organism against pathogens and establish the essential link between the innate and adaptive immunity. pDC endocyte and destroy the viral particles and thus, detect the genetic material with their antiviral sensors from the Toll-Like Family (TLR). The activation of TLR7/9 induces massive production of type I interferon (IFN-I), a powerful antiviral molecule, essential to control viral propagation during the acute phases of the infection. However, type I IFN can have deleterious effects in a large number of chronic infections and autoimmune diseases. Thus, it seems essential to discover the regulatory mechanism of pDC as well as pDC activation modulators. We showed that monoamines (histamine, dopamine and serotonin) and polyamines (spermine and spermidine) inhibit completely the activation of virus-stimulated pDC. Thus, we showed that amines regulated pDC activation through CXCR4 engagement and that this receptor was a potential switch "on-off" for pDC during viral infections. To better understand the mechanism of action by which amines inhibit pDC activation, we developed a new technology: siRNA transfection in human primary pDC. Furthermore, we detected multinuclear giant cells bearing the shape of a bicycle wheel when pDC are cultured in vitro with high quantities of HIV virus. Thus, on top of monocytes and macrophages, pDC can form in vitro multinuclear giant cells with high levels of p24 viral protein of HIV-1. However, pDC barely get infected (less than 5%). We then wondered if the receptors and co-receptors of the virus were important for the viral recognition during HIV-activation of pDC
39
Le, Roy Aude. "Elaboration de nouvelles stratégies d'immunothérapie dans les leucémies aigües." Thesis, Aix-Marseille, 2015. http://www.theses.fr/2015AIXM5011.
Full textAbstract:
Stimuler le système immunitaire est un enjeu majeur dans le traitement des leucémies aigües. Nous avons centré notre étude sur la leucémie aigüe myéloïde (LAM) et la leucémie à cellules dendritiques plasmacytoïdes (LAPDC). Dans une première partie, nous avons étudié les médicaments immunomodulateurs (IMiDs) utilisés dans le traitement du myélome multiple et des syndromes myélodysplasiques à délétion 5q. Les IMiDs présentent des propriétés anti-angiogéniques, anti-prolifératives, pro-apoptotiques, et immunomodulatrices en particulier sur les cellules NK (Natural Killer). Nous avons évalué les effets anti-leucémiques des IMiDs (lenalidomide et pomalidomide) dans le but d’améliorer l’activité cytotoxique des NK dans la LAM. Nous avons mis en évidence une altération de la survie des blastes de LAM par les IMiDs in vitro, et dans un modèle in vivo de greffe dans les souris immunodéficientes NOD/SCID/IL2rg-/- (NSG). Nous avons également montré une sensibilisation par les IMiDs des blastes de LAM à la lyse par les NK allogéniques, indépendamment de la cible moléculaire connue, le cereblon. Le traitement des blastes de LAM par IMiDs stimule les fonctions NK. Enfin, nous avons décrit des modifications phénotypiques induites par les IMiDs sur les récepteurs NK, et une diminution d’expression de HLA-classe I sur les cellules de LAM. Ces résultats encouragent la poursuite du développement des IMiDs dans la LAM, en particulier les associations stimulant les fonctions NK. Dans une seconde partie, nous avons développé un modèle murin de LAPDC dans la souris NSG. Cet outil préclinique est indispensable dans l’élaboration de stratégies d’immunothérapie dans les leucémies aigüesBoosting the Immune System is a major challenge in the treatment of acute leukemias. We focused our study on acute myeloid leukemia (AML) and plasmacytoid dendritic cell leukemia (BPDCN). In the first part, we studied immunomodulatory drugs (IMiDs) that are currently used in the treatment of patients with myeloma and myelodysplastic syndrome with 5q deletion. IMiDs exhibit anti-angiogenesis, anti-proliferative, pro-apoptotic, and immunomodulatory properties especially on NK cells and T lymphocytes. We investigated the anti-leukemic effects of two IMiDs (lenalidomide and pomalidomide) in order to improve NK cell cytotoxic activity in AML. We have shown that IMiDs impaired survival of AML blasts in vitro, and in vivo in NOD/SCID/IL2rg-/- (NSG) murine model. In addition, IMiDs treatment sensitized AML blasts to allogeneic NK cell mediated lysis, independently of Cereblon, the known molecular target of IMiDs. IMiDs treatment of AML blasts enhanced NK cell functions such as degranulation and cytokine production. Finally, we have described phenotypic changes induced by IMiDs on NK receptors, and a down-regulation of HLA-class I on AML blasts. These results encourage continuing investigation for the use of IMiDs in AML, especially in combination with immunotherapies based on NK cells. In a second part, we have developed a murine model of plasmacytoid dendritic cell leukemia (BPDCN) in NSG mice. Murine model of leukemia are essential preclinical tools in the development of new immunotherapies in acute leukemias
40
Corbier, Camille. "Caractérisation d'un modèle murin knock out pour le gène C9orf72." Thesis, Strasbourg, 2019. http://www.theses.fr/2019STRAJ080.
Full textAbstract:
Une expansion de répétitions G4C2 dans le gène C9ORF72 est la cause génétique la plus commune de la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Afin d’étudier les conséquences de la perte d’expression de C9ORF72, nous avons généré un modèle murin knockout pour ce gène. Ces souris ne développent pas d’altérations locomotrices, mais présentent des dysfonctions immunitaires (splénomégalie et lymphadénopathie). Nos analyses révèlent un niveau élevé d’autoanticorps et une glomérulonéphropathie conduisant à la mort des animaux. Nous avons alors généré des modèles murins avec un knockout tissu spécifique de C9orf72 dans les principales populations cellulaires immunitaires. De façon intéressante, la perte de C9orf72 dans les cellules dendritiques reproduit les altérations immunitaires. Des études d’immunophénotypage révèlent une fonction importante de C9orf72 dans les cellules dendritiques plasmacytoïdes. En conclusion, mes données suggèrent qu’une activation de ces cellules pourrait être le point de départ des dysfonctions immunitaires observées dans les souris C9orf72 KOAn expansion of G4C2 repeats in C9ORF72 gene is the most common genetic cause of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). These repeats lead to DNA epigenetic changes resulting in a decrease expression of C9ORF72. To better understand the functions of this protein, we generated a C9orf72 KO mouse model. These mice do not develop an ALSphenotype, but present immune dysfunctions characterized by a splenomegaly and a lymphadenopathy. Sera and immunohistochemistry analysis also revealed elevated autoantibodies and a glomerulonephropathy, leading to mice death. To further investigate this phenotype, we generated different mice models with a tissue specific KO of C9orf72 in the main immune cell populations. Interestingly, the loss of C9orf72 in dendritic cells reproduce the splenomegaly and lymphadenopathy. Immunophenotyping of the dendritic cell lineage of KO mice revealed specific alteration of the plasmacytoid dendritic cells(pDCs). Overall, these results suggest that pDC could be the starting point of the inflammatory dysfunctions observed in C9orf72 KO mice
41
Labidi-Galy, Sana Intidhar. "Altérations fonctionnelles et phénotypiques des cellules dendritiques plasmacytoïdes et des lymphocytes T régulateurs dans le cancer de l'ovaire." Phd thesis, Université Claude Bernard - Lyon I, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00861852.
Full textAbstract:
Le cancer de l'ovaire est immunogène et constitue un bon modèle pour étudier l'immunité antitumorale. Nous avons effectué une étude comparative et systématique de la fréquence, du phénotype, de la fonction et de l'impact sur la survie des cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) et des lymphocytes T régulateurs (Treg) dans le sang, l'ascite et la tumeur. Nous avons observé que les pDC s'accumulent dans les ascites et sont présentes dans certaines tumeurs alors qu'elles sont profondément déplétées dans le sang des patientes. La présence de pDC associées aux tumeurs (TApDC) est un facteur pronostique indépendant associé à une survie sans progression (SSP) plus courte. De plus, les TApDC, mais pas les pDC d'ascite, sont altérées dans leur fonction innée principale de production d'IFN-α en réponse aux TLR ligands in vitro et induisent le développement de lymphocytes T CD4+ producteurs d'IL-10 responsables d'une tolérance immune favorisant la progression tumorale. Les Treg s'accumulent dans les ascites et les tumeurs de l'ovaire mais leur taux dans le sang est comparable aux donneurs sains. Leur accumulation dans les tumeurs et non dans les ascites est un facteur pronostique indépendant associé à une SSP plus longue. Les TATreg ont un phénotype activé et inhibent la production d'IL-10 par les lymphocytes T CD4+ conventionnels associés aux tumeurs. De façon intéressante, les patientes dont les tumeurs augmentent l'infiltration par les Treg Foxp3+ après chimiothérapie néoadjuvante ont une rechute retardée suggérant qu'en plus d'un effet antitumoral direct, la chimiothérapie induit une réponse immune
42
Gobert, Michael. "Le cancer du sein, un environnement immunotolérant : émergence, mécanismes d'action des lymphocytes T régulateurs CD4+ CD25+ et relations avec les cellules dendritiques plasmacytoïdes." Lyon 1, 2008. http://www.theses.fr/2008LYO10271.
Full textAbstract:
Malgré l’infiltration des tumeurs de sein par les acteurs du système immunitaire, leur rejet spontané est rarement documenté. Nos travaux sur les lymphocytes T régulateurs CD4+CD25high (Treg), cellules inhibitrice de la réponse immune, pourraient expliquer cette apparente contradiction. En effet, des Treg fonctionnels sont présents en fortes proportions dans les tumeurs primaires de sein et ont un impact négatif sur la survie des patientes. Cet impact sur la survie n’est observé que lorsque les Treg sont présents en périphérie de la tumeur dans les agrégats lymphoïdes au contact de cellules dendritiques (DC) matures, où ils sont activés et en prolifération, mais pas lorsqu’ils se trouvent dans le lit tumoral. Nous avons par ailleurs démontré le rôle crucial du récepteur CCR4 et d’un de ses ligands, CCL22, dans le recrutement des Treg dans la tumeur. Les DC plasmacytoïdes (pDC), cellules productrices d’interféron-α du sang lors d’infections virales, sont également retrouvées dans les tumeurs de sein et notre équipe a précédemment démontré que leur présence a un impact négatif sur la survie des patientes. Les pDC infiltrant les tumeurs expriment des marqueurs d’activation, répondent in vitro à des signaux d’activation mais leur capacité à produire de l’interféron-α est très fortement altérée. Nous montrons que les cytokines TNF-α et TGF-β produites dans l’environnement tumoral sont impliquées dans cette inhibition. Les perspectives de ce travail sont d’identifier les mécanismes de suppression utilisées par les Treg ainsi que l’importance de leur interaction avec les pDC dans le but de restaurer une réponse immunitaire anti-tumorale effectrice via la neutralisation des Treg et la réactivation des pDC dans les cancers du seinDespite the infiltration of tumors by the immune competent cells, spontaneous rejection of breast tumors is rarely documented. Our work on CD4+CD25high regulatory T cells (Treg), cells inhibiting the immune response, might reconciliate this apparent discrepancy. Indeed, functional Treg are present in high proportions in primary breast tumors and have a negative impact on patient’s survival. This negative impact occurs only when Treg are present in the periphery of the tumor in the lymphoid aggregates in contact with mature Dendritic Cells (DC), where they are activated and proliferate, but not in the tumor area. Regarding their intra-tumoral recruitment, we have demonstrated the importance of the CCR4 receptor and one of its ligands CCL22. Plasmacytoid DC (pDC), circulating interferon-α producing cells during viral infection, are also present in breast tumors and their presence has a negative impact on patients’ survival as previously demonstrated by our team. Tumor-infiltrating pDC express activation markers, respond in vitro to activation signals, but their ability to produce interferon-α is strongly impaired. We showed that two cytokines, TGF-β and TNF-α produced within tumor microenvironment are involved in this inhibition. The perspectives of this work are to identify the mechanisms of Treg mediated suppression and the importance of their interaction with pDC. Our goal is to understand how to neutralize Treg and reactivate pDC in breast cancer in order to restore an anti tumor immune response
43
Schaeffer, Justine. "Étude in vitro et ex vivo de la réponse des cellules dendritiques à l’infection par le virus Lassa." Thesis, Lyon, 2018. http://www.theses.fr/2018LYSE1249/document.
Full textAbstract:
Le virus Lassa (LASV) induit une fièvre hémorragique chez l’homme et est responsable de 3 000 à 5 000 décès par an. Aucun vaccin ou traitement efficace contre LASV n’est disponible, et les mécanismes de pathogenèse de la fièvre de Lassa sont encore mal compris. Des études chez l’homme et le primate suggèrent que la réponse interféron de type I (IFN-I) et de la réponse T sont critiques pour la survie de l’hôte. Nous nous sommes intéressés à la réponse des cellules dendritiques (DC) à LASV, car elles peuvent à la fois produire des IFN-I et induire la réponse T. Nous avons étudié les DC plasmacytoïdes (pDC), spécialisées dans la réponse IFN-I, et les DC myéloïdes (mDC), présentatrices d’antigènes. Nous avons montré que les pDC et les mDC ne sont pas productivement infectées par MOPV et LASV. Les pDC produisent des quantités importantes d’IFN-I en réponse à MOPV, mais pas à LASV. Les mDC sont activées et produisent des IFN-I en réponse à MOPV mais aussi à LASV. Cependant, seules les mDC infectées par MOPV sont capables d’activer des lymphocytes T. De plus, la présence de lymphocytes T inhibe complètement l’activation des mDC infectées par LASV. Ces différences entre les mDC infectées par MOPV et LASV dépendent de la nucléoprotéine de LASV, qui est connue pour ses propriétés immunosuppressives, mais aussi de la glycoprotéine. En résumé, nous avons obtenu des différences de réponse à l’infection par MOPV ou LASV chez les pDC et les mDC. Ces cellules pourraient avoir un rôle essentiel in vivo dans la réponse globale à LASV, et donc dans l’issue de la fièvre de LassaLassa virus (LASV) is responsible for a viral haemorrhagic fever in humans and the death of 3,000 to 5,000 people every year. There is currently no vaccine or treatmentavailable against LASV, and its pathogenesis is not completely understood yet. According to studies on humans and primates, type I interferon (IFN-I) and T cell responses appear to be critical for the host. We studied the response of dendritic cells (DC) to LASV, as DC are involved in both IFN-I production and T cell activation. We compared the response of primary human DC to LASV and Mopeia virus (MOPV), which is similar to LASV, but non-pathogenic.We focused on plasmacytoid DC (pDC), specialized in IFN-I production, and myeloid DC (mDC), specialized in antigen presentation. We showed that neither pDC nor mDC were productively infected by LASV and MOPV. pDC infected with MOPV produced large amounts of IFN-I, whereas pDC infected with LASV did not. mDC produced substantial amounts of IFN-I in response to both LASV and MOPV. However, only MOPV-infected mDC were able to activate T cells. More surprisingly, coculture with T cells completely inhibited the activation of LASV-infected mDC. These differences between LASV- and MOPV-infected mDC were mostly due to LASV nucleoprotein, which has major immunosuppressive properties, but the glycoprotein was also involved. Overall, these results showed differences in pDC and mDC response to MOPV and LASV. Therefore, both pDC and mDC may be important for the global response to LASV in vivo, and play a role in the outcome of Lassa fever
44
Combes, Alexis. "Caractérisation du rôle de BAD-LAMP comme chaperonne des "Toll like receptors" au sein des cellules dendritiques plasmacytoïdes humaines." Thesis, Aix-Marseille, 2016. http://www.theses.fr/2016AIXM4057.
Full textAbstract:
Les cellules dendritiques plasmacytoïdes humaines (pDCs) ont été montrées comme les principales cellules productrices d'interférons de type I (IFN) suivant une stimulation de leurs récepteurs TLRs intracellulaires. Après activation, les pDCs contrôlent la localisation subcellulaire de ces TLRs menant à une production séquentielle de cytokines. Une première vague d’IFN due la voie IRF dans les endosomes précoces, suivi de la production des cytokines pro-inflammatoires due à la voie NfκB dans les endosomes tardifs. BAD-LAMP/LAMP5, membre de la famille des protéines LAMP, spécifique du cerveau chez la souris est également exprimée par les pDCs humaines. Nous révélons ici le rôle de BAD-LAMP dans la régulation du transport de TLR9 dans les pDCs. Suite à une stimulation par CpG, BAD-LAMP et TLR9 atteignent des endosomes spécialisés dans la signalisation IRF VAMP3+. Le blocage de BAD-LAMP altère le transport intracellulaire de TLR9 par sa rétention dans les endosomes VAMP3+. Alors que l’expression ectopique de BAD-LAMP accélère le transport de TLR9 dans les lysosomes LAMP1+. La rétention dans les compartiments VAMP3+ impact directement la signalisation TLR9, en augmentant la production IFN et en diminuant celle du TNFα. De plus, nous avons démontré que BAD-LAMP est régulée négativement par l’IFN. A l’inverse, les pDCs traitées avec des surnageants tumoraux ainsi que les pDCs infiltrant les tumeurs mammaires présentent à la fois un défaut dans la production d'IFN et un maintien de l’expression de BAD-LAMP. BAD-LAMP est donc un régulateur essentiel du transport de TLR9 dans les pDCs humaines qui traduit l’efficacité de la signalisation TLR9 dans des conditions pathologiquesHuman plasmacytoïd dendritic cells (pDCs) have been shown to be the principal producer of type-I interferons (IFNs) following intracellular TLRs stimulation. Upon activation, pDCs tightly control TLRs sub-cellular localization in specialized endosomes, leading to sequential programs of cytokines production: a first rapid wave of type-I IFN, due to IRF signalling from early endosomes, followed by pro-inflammatory cytokines production, dependent on NfκB signalling from late endosomal compartments. BAD-LAMP/LAMP5, an atypical member of the LAMP protein family, is brain specific in mice. In Human, BAD-LAMP is also expressed in pDCs. We reveal here a novel step of TLR regulation mediated by BAD-LAMP, that controls TLR9 access to, and signalling from, specialized subsets of endosomes in human pDCs. Upon CpG stimulation, BAD-LAMP and TLR9 follow a common endocytic sorting step, in order to reach early, IRF-signalling, VAMP3+ endosomes. BAD-LAMP silencing alters TLR9 traffic and promotes its retention in VAMP3+ endosomes, while ectopic BAD-LAMP expression triggers accelerated TLR9 transport to LAMP1+ lysosomes. Retention in VAMP3+ endosomes impacts directly on TLR9 signalling by increasing IFN production and decreasing TNFα. Importantly, we found that BAD-LAMP expression is down-regulated by IFN exposure. Conversely, pDCs treated with tumour supernatants or pDCs infiltrating human breast tumors, present both sustained BAD-LAMP expression, and defect in IFN production. BAD-LAMP is therefore an essential regulator of TLR9 transport in human pDCs and a marker of TLR9 signalling efficiency under pathological conditions
45
Seneschal, Julien. "Rôle des Cellules Dendritiques Plasmacytoïdes et Langerhans dans le contrôle de l’immunité adaptative dans des modèles auto-immun et physiologique." Thesis, Bordeaux 2, 2011. http://www.theses.fr/2011BOR21895/document.
Full textAbstract:
Les Cellules Dendritiques sont un groupe hétérogène de cellules présentatrices d’antigènes, importantes pour le contrôle des réponses innées et adaptatives. Les Cellules Dendritiques Plasmacytoïdes (pCD) en représentent une population unique, aux caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles particulières, notamment par leur capacité à produire de grande quantité d’Interféron de type I (IFN). Cette signature IFN marque la physiopathologie du Lupus Erythémateux Systémique (LES), maladie auto-immune systémique. Les mécanismes à l’origine de cette production excessive d’IFN par les pCD restent incomplètement élucidés. Nous montrons, dans notre étude, chez l’homme comme dans un modèle murin que les plaquettes, activées dans le LES, participent à la production d’IFN via le CD40L. Cette production en excès d’IFN, a pour conséquence une maturation et activation d’autres Cellules Dendritiques (CD) entrainant l’activation inappropriée des lymphocytes T. Chez le sujet sain, cette activation inappropriée du système immunitaire adaptatif doit être strictement contrôlée afin d’assurer l’homéostasie du système immunitaire. Il a été montré précédemment que de nombreux lymphocytes aux caractéristiques phénotypiques de type mémoire-effecteur (TEM) peuplent les tissus périphériques, notamment le tissu cutané. Ces TEM sont capables de s’activer et proliférer localement en réponse à un stimulus. Les Cellules de Langerhans (LC) sont des cellules dendritiques résidant au niveau cutané dans l’épiderme. Leur fonction est à ce jour l’objet d’une controverse entre une fonction immuno-stimulante (modèle humain) et une fonction immuno-régulatrice (modèle murin). Nous démontrons dans cette étude que les LC, à l’état basal, chez l’homme, induisent la prolifération de Lymphocytes T régulateurs (Treg) au niveau cutané, capables de bloquer la stimulation inappropriée des TEM cutanés. Cependant en présence d’un stimulus infectieux, les LC induisent préférentiellement la prolifération des TEM en limitant celle des Treg. Les LC semblent être à la fois immuno-régulatrices ou stimulantes en fonction du contexte biologique auquel elles sont confrontéesDendritic Cell (DC) are a heterogeneous group of antigen-presenting leukocytes that are important in activation of both the innate and adaptative arms of the immune system. Plasmacytoid Dendritic Cells (pDC) represent a unique population, characterized by their ability to produce large amounts of type I Interferon (IFN). This « IFN signature » is a prominent feature of Systemic Lupus disease (SLE). Mechanisms leading to the excessive production of type I IFN remain largely unknown. Here, in our present study, we demonstrate that platelets are activated in SLE patients by circulating immune complexes and represent a major reservoir of CD40L. Activated platelets potentiate the production of type I IFN by pCD through a CD40L/CD40 interaction. Excessive production of type I IFN by pCD leads to DC activation and maturation and inappropriate activation of auto-reactive T cells.Under steady state condition, inappropriate activation of the immune system must be tightly controlled. It has been previously shown that normal adult human skin contains a large number of resident T cells (TRM) expressing the phenotype of Effector Memory T cells (TEM). These TEMTRM are specific for antigens previously encountered through skin and can be activated and proliferate under specific stimulation. Langerhans Cells (LC) are a group of skin resident DC living in epidermis. There is currently substantial controversy regarding the physiologic role of LC with regard to immunoregulation versus immunostimulation. Here we show that under steady state condition, LC induce the proliferation of a small subset of TRM. These proliferating TRM express the phenotype of TREG and are functional. However this stimulation of TREG could be reversed in the presence of foreign antigen in a dose-dependant fashion, as the addition of a pathogen to LC and TRM led to diminished TREG proliferation and increased TEM proliferation. These findings establish a novel immunological role for LC in human skin, allowing for the constitutive maintenance of tolerance, while also permitting the stimulation of resident immune memory in response to infectious challenge
46
Azar, Pascal. "Mécanismes responsables des différences liées au sexe dans la production d'IFNa TLR7-dépendante des cellules dendritiques plasmacytoïdes humaines : implication dans l'infection par le VIH." Thesis, Toulouse 3, 2016. http://www.theses.fr/2016TOU30103.
Full textAbstract:
Les maladies auto-immunes et les infections virales affectent différemment les femmes et les hommes. En général, les femmes développent des réponses immunes antivirales plus fortes mais sont plus susceptibles aux maladies auto-immunes. Des différences liées au sexe sont observées dans les fonctions innées des cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) qui sécrètent de grandes quantités d'IFN de type I suite à l'activation de leur récepteur TLR7 par des ARNs viraux ou endogènes. Les ligands de TLR7 induisent une fréquence plus importante de pDCs productrices d'IFN-alpha chez les femmes que chez les hommes. Ceci pourrait être particulièrement relevant lors de l'infection par le VIH-1 où la charge virale et la progression de la maladie dépendent du sexe. Notre équipe a montré que l'activation du récepteur alpha aux œstrogènes (RE-alpha) par l'œstradiol (E2) augmentait les réponses TLR dépendantes des pDCs murines in vitro et que l'administration d'E2 à des femmes ménopausées produisait les mêmes effets. Cependant, une démonstration directe du rôle des récepteurs aux œstrogènes (RE) dans les pDCs humaines fait toujours défaut. De plus, des facteurs génétiques peuvent aussi contribuer aux différences liées au sexe dans les réponses innées des pDCs. Ainsi, un polymorphisme fréquent du gène TLR7 codé sur le chromosome X (c.32A>T, dbSNP rs179008) a été associé à des différences de susceptibilité à l'infection par le VIH. L'allèle c.32T de TLR7 est plus fréquemment retrouvé chez les femmes infectées par le VIH mais pas chez les hommes infectés. Il a été suggéré que cet SNP conduirait à une perte de fonction de TLR7 mais cela n'a jamais été directement démontré dans les pDCs et les mécanismes sous-jacents ne sont pas connus. Les objectifs de ma thèse étaient 1) d'étudier le rôle de la signalisation des REs sur les réponses TLR-dépendantes des pDCs humaines et 2) d'élucider les mécanismes des effets sexe-dépendants du SNP c.32A>T sur la réponse TLR7 des pDCsInfectious and autoimmune diseases affect women and men differently. In general, women develop stronger immune responses and are more susceptible to autoimmunity. Sex-linked differences are observed, in particular, in the innate functions of plasmacytoid dendritic cells (pDCs), which produce large amounts of type I interferon in response to the activation of Toll-like receptor 7 (TLR7) by viral or endogenous RNAs. TLR7 ligands elicit higher frequencies of IFN-alpha producing-pDCs in women than in men. This could be particularly relevant in the context of HIV-1 infection, where gender differences in viral load and disease progression are well established. Our team previously showed that estrogen signaling through estrogen receptor alpha (ERa) positively regulated the TLR-dependent responses of murine pDCs in vitro. Although we showed that estrogen therapy of post-menopausal women enhanced the TLR-mediated responses of pDCs, direct evidence for a role of ER signaling in human pDCs is still lacking. Besides the critical role of estrogens, genetic factors could also contribute to the sex bias in pDCs innate responses. A single nucleotide polymorphism (SNP; c.32A>T; rs179008) of the chromosome X gene encoding TLR7 has been associated with differential susceptibility to infection by HIV-1. This SNP translates into the substitution Gln11Leu in the leader peptide of TLR7, and is more frequently found in women with HIV-1, but not in HIV-1-infected men, relative to healthy controls. It has been suggested that this polymorphism would lead to a loss of function of TLR7, but this has never been directly demonstrated in pDCs, and the relevant mechanisms are not known
47
Martinet, Jérémie. "Cellules dendritiques plasmocytoïdes et infections virales : rôle physiopathologique et potentiel vaccinal." Phd thesis, Université de Grenoble, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00843008.
Full textAbstract:
La réponse immune lors d'une infection par le VHB est essentielle pour éliminer le virus. Le virus module le système immunitaire pour échapper à son contrôle. Le mécanisme par lequel le virus module l'immunité est encore mal connu. Les cellules dendritiques plasmocytoides (pDC) jouent un rôle crucial dans l'immunité antivirale de part leur capacité à capturer et apprêter les antigènes viraux afin d'induire une réponse immune adaptative. Les pDCs représentent un bon potentiel pour restaurer une immunité anti-VHB fonctionnelle, mais le VHB pourrait moduler les pDCs pour échapper au contrôle immunitaire. Dans une première partie, nous avons évalué le potentiel des pDCs à restaurer l'immunité anti-VHB en contexte d'hépatite B chronique. Nous avons utilisé une lignée de pDCs HLA-A*0201+ chargée avec des peptides HLA-A*0201 restreints dérivés des antigènes HBc et HBs du virus afin d'amplifier des lymphocytes T spécifiques ex vivo à partir de cellules de patients atteints d'hépatite B chronique. Nous avons ensuite établi un modèle de souris humanisées (Hepato-HuPBL) afin d'évaluer le potentiel thérapeutique de la stratégie in vivo. La stimulation de PBMC ou de lymphocytes infiltrant le foie (LIL) issus de patients HLA-A*0201+ par la lignée de pDC chargée avec le peptide HBc a permis d'amplifier des lymphocytes T spécifiques de HBc et fonctionnels dans 45,8% des cas. Le groupe de non répondeurs était caractérisé par la présence d'Ag HBe ou un plus fort niveau de lymphocytes T régulateurs. L'efficacité thérapeutique du vaccin de pDC a été évaluée dans un modèle de souris NOD-SCID β2m-/- reconstituées avec des PBMC issus de patient VHB et xenotransplantées avec des hépatocytes humains transfectés avec le VHB. La vaccination de ces souris avec la lignée de pDC chargée avec les peptides HBc et HBs a permis l'amplification de lymphocytes T CD8 spécifiques du VHB capables de lyser spécifiquement les hépatocytes infectés in vivo. Ainsi, la lignée de pDC chargée avec des peptides dérivés du VHB est capable d'amplifier des lymphocytes T CD8 spécifiques du VHB et fonctionnels in vitro et in vivo. Cette nouvelle stratégie d'immunothérapie pourrait donc restaurer une immunité antivirale et permettre l'élimination du virus chez les patients atteints d'hépatite B chronique. Dans une deuxième partie, nous avons évalué le rôle physiopathologique des pDCs au cours de l'infection chronique par le VHB et les conséquences fonctionnelles sur le cross-talk pDC/NK. Des défauts fonctionnels des pDCs et des cellules NK ont été observé chez les patients atteints d'hépatite B chronique. Cependant le cross-talk pDC/NK ainsi que les mécanismes en jeu n'ont pas encore été élucidé. Nous avons étudié le phénotype et la capacité de répondre à une stimulation TLR-L des pDCs de patients comparé aux pDCs de donneurs sains puis nous avons étudié les conséquences sur le cross-talk entre pDCs de patients (virémiques ou avirémiques) et cellules NK hétérologues. Les pDCs de patients montrent un phénotype plus activé que les pDCs de donneurs sains mais ne sont pas capables de répondre à une stimulation TLR9-L. De plus, les pDCs de patients virémiques ne sont pas capables d'activer les fonctions cytotoxiques des cellules NK. Cette perturbation du cross-talk pDC/NK semble liée à un défaut de production d'IFNα et d'expression d'OX40L par les pDCs de patients virémiques, ainsi qu'à la présence d'une quantité importante d'IP-10 dans le plasma des patients. Ainsi, le VHB pourrait échapper à l'immunité en altérant la fonction des pDCs et perturbant le cross-talk pDC/NK par un mécanisme dépendant de IP-10, OX40L et IFNα.
48
Aouar, Besma. "Altération de la production d'interféron de type I par les cellules plasmacytoïdes dendritiques : ciblage de la voie de signalisation BCR-like." Thesis, Aix-Marseille, 2015. http://www.theses.fr/2015AIXM5021.
Full textAbstract:
Les cellules dendritiques plasmacytoïdes sont les productrices majeures d’IFN de type I dans l’organisme humain. Durant les infections virales chroniques, telles que l’infection par le Virus de l’Hépatite C, les pDCs sont fonctionnellement altérées. L’efficacité dans plus de 50% des cas du traitement par IFN-α, utilisé jusqu’à récemment, suggère que la modulation de la fonction des pDCs serait une cible intéressante pour le traitement HCV. Les pDCs reconnaissent l’ARN du HCV par les récepteurs Toll-like, et disposent de plus d’un set de récepteurs dits régulateurs qui régulent la production d’IFN-I. L’activation de ces RR inhibe la production d’IFN-I par les pDCs stimulées par les agonistes de TLR7/9. Nous montrons ici que la glycoprotéine d’enveloppe E2 du HCV est un nouveau ligand des RR BDCA2 et DCIR des pDCs, et que cette liaison est responsable de l’inhibition d’IFN-I via l’activation de la voie de signalisation BCR-like. Nous avons ensuite voulu restaurer la production d’IFN-I dans les pDCs en ciblant les kinases décrites de la voie BCR-like, Syk et Mek. En inhibant Syk, l’IFN-I n’a été que partiellement restauré par les concentrations subliminales de l’inhibiteur; les concentrations élevées de cet inhibiteur ont bloqué la production d’IFN-I, suggérant l’implication de Syk dans la voie TLR7/9 comme montré pour l’activation des TLR dans les macrophages. En inhibant MEK, la restauration d’IFN-I est efficace. Les mécanismes de cette restauration sont explorés. Le ciblage pharmacologique de la signalisation BCR-like constituerait une nouvelle approche intéressante pour étudier les mécanismes de modulation de l’activation des pDCs dans les conditions physiopathologiquesPlasmacytoid dendritic cells are major producers of type I IFN in human organism. During chronic viral infections, such as Hepatitis C Virus infection, pDCs are functionally impaired. More than 50% efficiency of IFN-α treatment, until recently used, suggested that modulation of pDC function could be an important target for HCV treatment. pDCs recognize HCV RNA by Toll-like receptors, and dispose of a set of so-called regulatory receptors that regulate IFN-I production. Crosslinking of these RR such as BDCA-2 and ILT7 has been shown to inhibit IFN-I production by pDCs stimulated with TLR7/9 agonists. In this work we show that HCV envelope glycoprotein E2 is a novel ligand of pDC RR, BDCA-2 and DCIR, and that this binding is responsible for IFN-I inhibition via the activation of the BCR-like pathway. Then we assayed to restore IFN-I in pDCs with crosslinked RR by targeting well-known kinases of BCR-like pathway, Syk and Mek. When inhibiting Syk, IFN-I was only partially restored by subliminal concentrations of Syk inhibitor; high concentrations of Syk inhibitor effectively blocked IFN-I production, suggesting involvement of Syk in the TLR7/9 pathway as it was already demonstrated in TLR activation in macrophages. When inhibiting MEK, the restoration of type I IFN was effective. The underlying mechanisms leading to the restoration are further explored. Pharmacological targeting of BCR-like signaling may constitute an attractive new approach to study mechanisms of modulation of pDC activation in pathophysiological conditions
49
Vey, Nelly. "Cellules dendritiques plasmacytoïdes et immunosurveillance ou échappement immunitaire dans le cancer du sein : impact des signaux activateurs versus inhibiteurs du microenvironnement tumoral." Thesis, Lyon 1, 2014. http://www.theses.fr/2014LYO10255.
Full textAbstract:
Le cancer du sein est une maladie impactant le système immunitaire dont le rôle évolue au cours de la tumorigénèse, allant de la détection et l'élimination des cellules transformées (immunosurveillance) à la promotion du développement tumoral (immunosubversion). Les efforts déployés pour définir de nouvelles stratégies thérapeutiques ont révélé que rétablir l'immunité anti-tumorale chez les patientes permettrait d'améliorer leur pronostic. Durant ma thèse, nous avons mis en évidence l'existence de signaux activateurs et inhibateurs des pDC dans les cancers du sein, qui confèrent aux pDC un rôle dans l'immunosurveillance et dans l'échappement immunitaire du cancer du sein respectivement. Nous avons ainsi montré que le TGF-beta et le TNF-alpha sont impliqués dans l'inhibition fonctionnelle des TApDC en réprimant l'expression et l'activation d'IRF-7. Dans un second temps, nous avons montré i) la présence de complexes [ADN-LL37] produits par les neutrophiles dans les tumeurs et capables d'induire la production d'IFN-alpha par les pDC, ii) l'expression des gènes associés aux IFN-I dans les tumeurs de sein et iii) un rôle majeur de la voie des IFN-I dans l'immunosurveillance des tumeurs mammaires chez la souris. De plus, des données préliminaires chez la souris suggèrent que les pDC participent à l'immunosurveillance anti-tumorale in vivo. Les travaux présentés dans ce manuscrit apportent de nouvelles données sur le rôle des pDC dans l'immunosurveillance des cancers du sein et ouvrent sur de nouvelles stratégies d'immunothérapie anti-tumorale ciblant les pDCBreast cancer are disease impacting immune system whose play role during tumorigenesis, to detect and eliminate malign cells (immunosurveillance) or promote tumoral development (immunosubversion). Efforts to define new therapeutic strategies revealed that restoring anti-tumor immunity in patients would improve their prognosis. During my thesis, first, we demonstrated the existence of stimulatory and inhibitory signals of pDCs in the breast, which give the pDCs a role in immunosurveillance and immune escape of breast cancer, respectively. We showed that TGF-beta and TNF-alpha are involved in the functional inhibition of TApDC repressing IRF-7 expression and activation. Secondly, we showed i) the presence of [DNA LL37] complex produced by neutrophils in tumors that can induce the production of IFN-alpha by pDCs, ii) the expression of type I IFN associated genes in breast tumors and iii) a major role of IFN-I pathway in immunosurveillance of mammary tumors in mice. In addition, in mice, preliminary data suggest that pDC could play a role in anti-tumor immunosurveillance in vivo. The work presented in this thesis provide new data on the role of pDCs in immunosurveillance of breast cancers, and open new anti-tumor immunotherapy strategies targeting pDCs
50
Kamga, Tchamaha Isabelle. "Physiopathologie du déficit de cellules dendritiques dans l' infection par le VIH-1." Paris 7, 2005. http://www.theses.fr/2005PA077031.
Full text