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Dissertations / Theses on the topic 'Cellules cancéreuses – Prolifération – Prévention'
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Turcotte, Vanessa. "Synthèse, bioisostérisme et évaluation biologique de nouveaux dérivés N-Phényluréidobenzène sulfonates et N-Phényluréidobenzène sulfonamides anticancéreux bloquant le cycle cellulaire en phase S." Thesis, Université Laval, 2012. http://www.theses.ulaval.ca/2012/28991/28991.pdf.
Full text
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Massa, Fabienne. "Rôle du système neurotensinergique dans la prolifération et l'adhésion des cellules cancéreuses de colon." Nice, 2011. http://www.theses.fr/2011NICE4055.
Full textAbstract:
La neurotensine (NT) est un peptide qui peut agir autant en périphérie qu’au niveau du système nerveux central. Deux de ses récepteurs appartiennent à la famille des récepteurs à sept domaines transmembranaires couplés aux protéines G (NTSR1 et NTSR2) tandis que le troisième est un récepteur à un seul segment transmembranaire appartenant à la famille des récepteurs de type I (NTSR3 ou sortiline). La NT et le NTSR1 sont très impliqués dans la progression tumorale et sont surexprimés dans un très grand nombre de cancer. Les effets prolifératifs de la NT résultent de l’activation du NTSR1 qui peut transactiver le récepteur de l’Epidermal Growth Factor (EGF). Nous avons démontré que, dans les cellules HT29, des adénocarcinomes de colon humain, la NT ne transactive pas l’EGFR pour induire la prolifération cellulaire. Quant au NTSR3, il est impliqué dans l’adressage des protéines, la prolifération, la différentiation. . . De plus, une fois à la membrane plasmique, le NTSR3 peut être hydrolysé et libéré sous forme soluble dans le milieu extracellulaire (sNTSR3). Lors de ma thèse, j’ai déterminé que le sNTSR3 était une molécule biologiquement active puisqu’elle induit une libération rapide du calcium intracellulaire. Le sNTSR3 active des voies de signalisation intracellulaires comme le complexe FAK-Src, la PKCα et la voie Pi3K aboutissant à une augmentation de l’adhésion des cellules cancéreuses. Par ailleurs, le sNTSR3 augmente l’expression de la E-Cadhérine, l’espacement entre les cellules et potentialise les effets le l’EGF sur la prolifération cellulaire. Ces données nous indiquent que le sNTSR3 serait une molécule impliquée dans la progression tumoraleNeurotensin (NT) can act in periphery and in the central nervous system. Two of this receptors are G protein coupled receptors (NTSR1 and NTSR2) and the third, is a type I receptor with one transmembrane domain (NTSR3 or sortilin). NT and NTSR1 are both implicated in tumoral progression and there are overexpressed in a lot of cancer. NT induces proliferation of cancerous cells which are mediated by NTSR1 which may transactivate the Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR). We demonstrated that NT doesn’t transactivate the EGFR in HT29 cell line, a human adenocarcinoma of colon. NTSR3 is a multifunctional protein, is implicated in sorting of proteins, proliferation, differenciation… Moreover, once at the plasma membrane, NTSR3 can be hydrolysed and freed in a soluble form, in the extracellular medium (sNTSR3). During my PhD, I demonstrated that the sNTSR3 is an active molecule with a biological activity, as it induces the release of intracellular calcium. The sNTSR3 activates intracellular signaling like the complex FAK-Src, PKCα and Pi3K pathway, leading to an increase in cancerous cell adhesion. Furthermore, sNTSR3 increases E-Cadherin expression, space between cells and enhances the proliferation induced by EGF. Taken together, these results indicate that the soluble form of NTSR3 can be implicated in tumoral progression
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Bouchard, Gina. "Prévention de la migration radio-induite des cellules cancéreuses du sein." Thèse, Université de Sherbrooke, 2016. http://hdl.handle.net/11143/9618.
Full textAbstract:
Le cancer du sein triple négatif (TNBC) représente entre 15-20% des cancers du sein et est l'un des types les plus agressifs. De plus, un sous-groupe de ces patientes est résistant à la radiothérapie (RT) et développe fréquemment une récidive hâtive de la maladie. Des études précédentes ont démontré que l’inflammation induite par la RT accélère la progression du cancer et le développement des métastases. Cette hypothèse a donc été validée dans un modèle pré-clinique de TNBC en implantant les cellules de carcinome de souris triple négatives D2A1 dans les glandes mammaires de la souris Balb/c. Premièrement, la tumeur primaire à été irradiée à une dose sous-curative une semaine post-implantation des cellules. En deuxième lieu, le tissu mammaire de la souris a été pré-irradié avant d'implanter les cellules cancéreuses afin de bien discerner l'effet du microenvironnement irradié sur celles-ci. Ces deux modèles ont mené à une augmentation significative des cellules tumorales circulantes ainsi que du nombre de métastases pulmonaires. Plusieurs molécules inflammatoires dont l'interleukine-1 bêta (IL-1β), l'interleukine-6 (IL-6) ou encore la cyclooxygénase 2 (COX-2) ont été identifiées comme facteurs clés impliqués dans la migration radio-induite des cellules cancéreuses du sein. Conséquemment, un inhibiteur large-spectre comme la chloroquine (CQ), entre autres utilisé comme traitement anti-malarien et anti-inflammatoire, a su prévenir ces effets secondaires associés à la RT. Étant donné que l'action de la CQ est peu sélective, une répression de l'expression de l'ARNm de la métalloprotéinase (MMP) de membrane de type 1 (MT1-MMP), une MMP de surface impliquée notamment dans la migration cellulaire, l'invasion tumorale et l'angiogenèse, a été réalisée afin d'éclaircir le mécanisme d'inhibition des métastases radio-induites. Cette répression de la MT1-MMP prévient la formation des métastases pulmonaires radio-induites, démontrant ainsi un des mécanisme important de l'invasion radio-induite. Ce résultat confirme donc l'importance de la MT1-MMP dans ce phénomène et son potentiel comme biomarqueur de prédiction de l'efficacité des traitements de RT, particulièrement chez les patientes atteintes de TNBC.
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Huin, Cécile. "Expression des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR) au niveau du colon sain et tumoral." Nancy 1, 2002. http://docnum.univ-lorraine.fr/public/SCD_T_2002_0245_HUIN.pdf.
Full textAbstract:
Les récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR) sont des facteurs de transcription appartenant à la superfamille des récepteurs nucléaires. Trois sous-types de PPAR ont été décrits chez l'homme (a, NUC-1 aussi nommé b ou d, et g). Les PPAR sont impliqués dans de nombreux processus biologiques dont le cancer colorectal. Nous avons étudié l'expression des PPAR dans le colon dans trois situations biologiques : durant le développement du tractus digestif fœtal humain, au cours de la différenciation des cellules Caco-2 en tant que modèle de différenciation entérocytaire et dans des biopsies de tumeurs coliques humaines et du tissu sain apparenté. Les différents sous-types de PPAR sont exprimés dès la 7ème semaine de développement dans les cellules d'origine mésodermique et endodermique. La présence de la protéine PPARg est confirmée par immunoréplique et celle des ARNm codant par protection à la nucléase S1. Ceci confirme que ce sous-type n'est pas uniquement spécifique de l'adipocyte. Les PPAR montrent un profil d'expression différent durant la morphogenèse du tractus digestif fœtal. Aux différents stades et régions observés, PPARg est exprimé à des taux importants, suggérant un rôle fondamental pour ce récepteur dans le développement et/ou dans la physiologie du tractus digestif humain. Les expressions de PPARa et de PPARg ont été étudiées dans les cellules Caco-2, cellules qui se différencient spontanément en entérocytes dans des conditions standard de culture. Nous avons montré par immunocytochimie que l'expression des deux isotypes augmente graduellement durant la différenciation. Par la technique de protection à la nucléase S1, nous avons montré une augmentation concomitante des taux transcriptionnels des sous-types de PPAR, notamment de PPARa et de PPARg2 qui semblent être régulé par un taux translationnel. Enfin, nous avons étudié l'expression des sous-types de PPAR dans des biopsies obtenues à partir d'adénocarcinomes coliques humains. Le taux transcriptionnel de PPARg est plus faible au niveau des tumeurs. Par contre, nous avons montré par immunocytochimie que la protéine PPARg est plus abondante dans le tissu tumoral. La localisation de la protéine dans les tumeurs est cytoplasmique. Dans le tissu sain, PPARg est localisé dans la partie supérieure des glandes suggérant un rôle de ce récepteur dans la différenciation / maturation des cellulesPeroxisome proliferator-activated receptors (PPAR) are transcription factors belonging to the nuclear receptor family. Three isotypes of PPAR have been described in humans (a, NUC-1 also called b or d; and g). PPAR have been implicated in a variety of biological processes including colon cancer. We have studied the expression of PPAR in colonic tissues in three biological situations: during development of the human fetal digestive tract, in Caco-2 cells used as a model of enterocyte-like differentiation and in biopsies from tumoral and normal adjacent human colon. The PPAR subtypes are expressed as early as 7 weeks of foetus development in cell types of endoderm and mesoderm origins. The presence of PPARg protein is found by Western blotting and that of the encoding mRNA by nuclease-S1 protection assay, confirming that this subtype is not adipocyte-specific. PPARa, PPARb and PPARg exhibit different spatio-temporal patterns of expression during morphogenesis of the digestive tract. Whatever the stage and the gut region (except the stomach) examined, PPARg is expressed at a high level, suggesting some fundamental role for this receptor in development and/or physiology of the human digestive tract. The expression of PPARa and g was next studied in Caco-2 cells. This cell line exhibits enterocyte-like differentiation during long term culture. We showed by immunohistochemistry that both isotype protein levels increased gradually during cell differentiation Using Nuclease S1 protection assay, we demonstrated that there is not a concomitant increase in the transcriptional level of PPAR subtypes, especially PPARa and isoforme PPARg2 which seemed to be regulated at the translational level. Since PPARg has been involved in human colon carcinoma, we finally investigated the expression of this PPAR subtype in biopsies obtained from human colon adenocarcinoma. At the transcriptional level, PPARg was less abundant in tumours than in normal-paired tissues. In contrast, using immunohistochemistry we showed that the PPARg protein amount was more abundant in tumoral tissues. In addition PPARg immunostaining was exclusively found in cytoplasm. Moreover, in normal adjacent tissues PPARg was present in the upper one-third of the crypts suggesting that PPARg expression is associated to the differentiation/maturation process of columnar cells
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Fanuel-Barret, Dominique. "Influence de l'épidermal growth factor sur la photochimiothérapie in vitro de cellules de glioblastomes." Nantes, 1995. http://www.theses.fr/1995NANT05VS.
Full text
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David, Laurent. "Potentialités de prolifération et de différenciation cellulaires dans un hydrogel d'acide hyaluronique." Rouen, 2006. http://www.theses.fr/2006ROUES026.
Full textAbstract:
L'acide hyaluronique (AH) est l'un des principaux éléments de la matrice extracellulaire. Le rôle des récepteurs membranaires de l'AH (CD44, RHAMM) et des hyaluronidases (enzymes dont l'AH est le substrat) porte encore à controverse. Nous avons donc développé la production d'hydrogels d'AH, dans lesquels nous avons étudié la différenciation et la prolifération de cellules cancéreuses et de cellules souches hématopoïétiques (CSH). L'invasion de l'hydrogel est dépendante de la production d'hyaluronidase mais d'autres facteurs y contribuent (régulation de l'activité du CD44, sécrétion d'AH). Parallèlement, nous avons démontré qu'en culture 3D les cellules cancéreuses étaient beaucoup plus résistantes aux agents antimitotiques qu'en culture traditionnelle. Enfin, les hydrogels d'AH nous ont permis d'obtenir un milieu de culture proche du microenvironnement de la moelle osseuse compatible avec non seulement la survie (jusqu'à 6 mois) mais aussi la croissance et la différenciation des CSHThe hyaluronique acid (HA) is one of the main elements of the extracellular matrix. The role of the membrane HA receptors (CD44, RHAMM) and hyaluronidases are still controversial. We thus developed the production of HA hydrogels, in which we studied the differenciation and the proliferation of cancer cells and haematopoietic stem cells (HSC). The hydrogel invasion is dependent on the production of hyaluronidase but other factors contribute to it (regulation of CD44 activity, HA secretion). At the same time, we demonstrated that in 3D culture the cancer cells were much more resistant to the antimitotics than in usual culture. Finally, the HA hydrogels allowed us to obtain a culture medium close to the bone marrow microenvironment, compatible with not only HSC survival (until 6 months) but also growth and differenciation
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Zhou-Li, Fei. "Contrôle hormonal de la prolifération d'une nouvelle lignée cellulaire." Lyon 1, 1992. http://www.theses.fr/1992LYO1H054.
Full text
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Lassalle, Thomas. "Implication du récepteur-relié à l'oestrogène alpha dams la prolifération des cellules cancéreuses coliques." Mémoire, Université de Sherbrooke, 2008. http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/3971.
Full textAbstract:
Le récepteur-relié à l'oestrogène alpha (ERR[alpha]) est un récepteur nucléaire orphelin ayant une forte homologie de séquence avec les récepteurs à l'oestrogène, en particulier dans son domaine de liaison à l'ADN. Dans l'intestin, ERR[alpha] est principalement exprimé dans l'épithélium et ce du duodénum jusqu'au côlon, et une plus grande expression génique est observée dans les tissus cancéreux de côlon comparés aux tissus sains adjacents. Plusieurs études ont de plus documenté le rôle majeur de la forme complète de ERR[alpha] dans le contrôle du métabolisme énergétique et mitochondrial. Dans ces fonctions, les partenaires d'interaction PGC-1[alpha] et PGC-1[bêta] semblent nécessaires à l'activation transcriptionnelle de ERR[alpha]. Un troisième membre de cette famille des PGC-1, le co-activateur PRC, est induit lors de la prolifération cellulaire mais son recrutement auprès de ERR[alpha] n'a pas été étudié. Un variant d'épissage alternatif de ERR[alpha], ne possédant pas le cinquième exon, a été rapporté dans la littérature lors d'une analyse génomique à large échelle. L'expression génique de ce variant semblait restreinte aux tissus sains non cancéreux mais son expression détaillée et sa caractérisation ne furent pas effectuées. L'objectif principal de ma maîtrise est d'étudier le rôle et l'implication de ERR[alpha] dans la prolifération des cellules cancéreuses coliques. Comme premier objectif, nous avons voulu déterminer l'implication de ERR[alpha] dans la croissance des cellules cancéreuses du côlon. Nous avons par la suite voulu caractériser le variant d'épissage alternatif ERR[alpha][Delta]exon5 dans l'épithélium du côlon. Finalement, nous avons amorcé l'étude d'une possible interaction entre ERR[alpha] et PRC, un nouveau co-activateur de la famille des PGC-1. Selon nos résultats, la forme complète de ERR[alpha], qui est exprimée plus fortement dans les cellules et tissus cancéreux de côlon en comparaison à leurs homologues sains, confère un avantage prolifératif aux cellules cancéreuses. En effet, en réduisant l'expression de ce récepteur nucléaire par interférence d'ARN, nous avons remarqué un ralentissement de la croissance cellulaire de certaines lignées cellulaires cancéreuses coliques. De plus, le variant d'épissage alternatif de ERR[alpha], qui agit comme un dominant négatif de la forme complète, est faiblement exprimé dans les cellules cancéreuses de côlon comparativement aux cellules saines. Une surexpression de ce variant dans les mêmes lignées cellulaires cancéreuses coliques diminue aussi considérablement la croissance de ces cellules. Finalement, PRC semble être un nouveau partenaire d'interaction de ERR[alpha], co-activant l'activité transcriptionnelle de celui-ci. Ces résultats suggèrent un rôle important de la forme complète de ERR[alpha] dans la prolifération des cellules cancéreuses du côlon. Cette protéine pourrait s'avérer être une nouvelle cible potentielle pour le traitement du cancer colorectal.
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Gadéa, Gilles. "Etude des mécanismes de contrôle de la migration cellulaire par le gène suppresseur de tumeurs p53." Montpellier 2, 2004. http://www.theses.fr/2004MON20083.
Full text
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Loiselle, Andréanne. "Les protéines NCOR1 et CHD8 ont des rôles fonctionnels communs dans des cellules cancéreuses colorectales humaines." Mémoire, Université de Sherbrooke, 2017. http://hdl.handle.net/11143/11521.
Full textAbstract:
Le corépresseur nucléaire NCOR1 est impliqué dans la régulation transcriptionnelle en interagissant avec les récepteurs à hormones thyroïdiennes et rétinoïques ainsi qu’avec les facteurs de transcription AP-1 et NF-κB au niveau des gènes cibles impliqués dans la réponse inflammatoire intestinale. Par une approche d’immunoprécipitation (IP) couplée à la spectrométrie de masse, CHD8 a été découverte pour agir de manière complémentaire à NCOR1. CHD8 est impliquée dans le remodelage de la chromatine et dans la régulation du cycle cellulaire. Ainsi, le projet de recherche visait à comprendre l’interaction et les rôles fonctionnels de CHD8 et de NCOR1 ainsi que l’impact physiologique de la perte d’expression de NCOR1 face à un stress épithélial. Pour commencer, nous avons confirmé l’interaction entre CHD8 et NCOR1 dans différents types cellulaires tels que les 18Co, Caco-2/15 et HT-29. Ensuite, nous avons diminué l’expression de NCOR1 et CHD8 dans les cellules HT-29 et Caco-2/15 à l’aide de shRNA et nous avons observé une diminution de croissance cellulaire intermédiaire pour la perte de CHD8 comparativement à une diminution plus drastique pour NCOR1. L’effet intermédiaire sur la croissance cellulaire peut être dû à un effet de compensation par la petite forme de CHD8 (CHD8S) puisque le shRNA utilisé cible uniquement la grande forme de CHD8 (CHD8L). Avec cette diminution commune de croissance cellulaire, une question s’est imposée à savoir quelle est l’implication de l’interaction entre CHD8 et NCOR1 dans ce phénomène. Nous avons séparé NCOR1 en protéines correspondant à ces différents domaines et par IP suivies d’immunobuvardages, nous avons déterminé que le premier domaine de répression de NCOR1 (RD1) interagissait avec la forme complète de CHD8 au niveau du noyau. Nous avons ensuite utilisé un modèle murin où il y a une perte d’expression de NCOR1 (NCOR1ΔE11ΔCEI) avec l’aide d’un modèle où la Cre-recombinase est exprimée sous le promoteur de la villine. Nous avons ensuite traité les souris NCOR1ΔE11ΔCEI et contrôles au DSS 3% afin d’induire des lésions aux cellules épithéliales intestinales. Ceci permet l’étude de la suceptibilité au DSS des souris contrôles et NCOR1ΔE11ΔCEI. Ainsi, CHD8 et NCOR1 ont des rôles fonctionnels communs qui pourrait être attribué à leur interaction, CHD8-NCOR1 (RD1). Cette nouvelle mécanistique permettrait donc de réguler la transcription de certains gènes cibles impliqués dans le cancer colorectal.
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Bessard, Anne. "Mécanismes moléculaires de la cascade de signalisation des MAPKinases contrôlant la motilité et la prolifération des cellules hépatiques normales et transformées." Rennes 1, 2006. http://www.theses.fr/2006REN1S035.
Full textAbstract:
Ce travail est centré sur l'étude des mécanismes d'induction et de répression des signaux mitogènes et de motilité des hépatocytes. Le blocage de la prolifération et de la survie des cellules transformées représente un enjeu important dans le développement de traitement anti-cancéreux. Cet objectif, nous a conduit à : 1/ préciser l'implication de la voie MEK/ERK dans l'équilibre prolifération / motilité et démontrer l'incidence de MLCK dans l'intégration des signaux mitogènes dans les hépatocytes normaux ; 2/ analyser les mécanismes MEK/ERK dépendants, régulant la motilité et la prolifération des cellules issues d'hépatocarcinomes ; 3/ appréhender plusieurs techniques d'imagerie afin de visualiser au mieux la tumeur induite suite à l'injection de cellules cancéreuses en ectopique et en orthotopique. Toutes les informations obtenues à l'issue de ces différentes approches devraient nous permettre un meilleur suivi de la croissance tumorale in vivo et de définir de nouvelles cibles thérapeutiques.
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Sobolewski, Cyril. "Effets d'inhibiteurs de la cyclooxygénase-2 sur la prolifération et la survie de cellules cancéreuses hématopoïétiques." Thesis, Nancy 1, 2011. http://www.theses.fr/2011NAN10102/document.
Full textAbstract:
Les cyclooxygénases (COXs) sont une famille d'enzymes impliquées dans la biosynthèse des prostaglandines. COX-2 est la forme inductible qui est induite pendant l'inflammation et qui est surexprimée dans plusieurs cancers. Plusieurs évidences suggèrent que COX-2 joue un rôle dans la prolifération cellulaire et l'apoptose. Ces évidences concernent surtout les tumeurs solides et les mécanismes impliqués ne sont pas complètement connus et surtout pour les cancers d'origine hématopoïétique. Pour notre étude, nous avons étudié l'effet d'inhibiteurs de COX-2 (nimésulide, NS-398 et célécoxib) sur la prolifération et l'apoptose de lignées cellulaires leucémiques et lymphoblastiques, Hel, Jurkat, Raji et U937. Nous avons montré que les différents inhibiteurs de COX-2 diminuent la prolifération des différentes lignées cellulaires. Les cellules U937 sont apparues comme les cellules les plus sensibles à ces inhibiteurs alors que les cellules K562 étaient les plus résistantes. Nous avons montré que cette modulation correspond à une accumulation des cellules en phase G0/G1 du cycle cellulaire, accompagnée d'une diminution précoce de l'expression de c-Myc et d'une augmentation de l'expression de marqueurs de différenciation dans les cellules U937 (CD15) et Hel (CD41a et CD61). Dans la deuxième partie de ce projet, nous avons étudié les effets des différents inhibiteurs de COX-2 sur l'apoptose induite par différents agents chimiothérapeutiques dans nos modèles cellulaires. Nous avons ainsi montré que les inhibiteurs de COX-2 inhibent fortement l'apoptose induite par plusieurs agents chimiothérapeutiques. Nous avons démontré que la prévention de l'apoptose se situe avant l'activation de Bax et de Bak. Par ailleurs, cet effet est caractérisé par une incapacité des agents chimiothérapeutiques à déclencher un stress apoptotique. Toutes nos données ont donc démontré un effet anti-apoptotique des inhibiteurs de COX-2 sur l?apoptose intrinsèque vs l'apoptose extrinsèque à un stade précoce de l'induction de l'apoptose. Ces données suggèrent des précautions quant à l'utilisation des inhibiteurs de COX-2 en combinaison avec la chimiothérapie. Dans la troisième partie de notre projet, nous avons étudié la combinaison des inhibiteurs de COX-2 avec la curcumine, une substance naturelle connue pour ses propriétés antitumorales. Nos travaux ont montré que la curcumine seule conduit à une accumulation des cellules U937 en phase G2/M du cycle cellulaire, suivie d'une induction d'apoptose. Cependant, le prétraitement des cellules U937 avec du célécoxib à des concentrations non-apoptogéniques contrecarre l'apoptose induite par la curcumine, suggérant ainsi que ce type de combinaison ne serait pas une bonne stratégie dans les cellules hématopoïétiques. L'utilisation chronique des inhibiteurs de COX-2 peut être associée à des effets secondaires importants consécutifs à l'inhibition de l'activité de COX-2. Dans la dernière partie de notre projet, nous avons démontré que le 2,5 diméthyl-célécoxib (DMC), un analogue du célécoxib qui n'inhibe pas l'activité de COX-2, induit une diminution de la prolifération cellulaire et induit l'apoptose des cellules U937 et K562. Par ailleurs, ces effets sont plus importants que ceux observés avec le célécoxib. Par conséquent, ce composé a démontré de meilleures propriétés antitumorales et représente une voie thérapeutique prometteuse contre les leucémies. Tous nos résultats soutiennent donc l'idée que les inhibiteurs de COX-2 présentent les effets anti-tumoraux les plus efficaces que lorsqu'ils sont administrés seuls. Les effets observés avec le DMC suggèrent que ce composé pourrait représenté une voie alternative aux inhibiteurs de COX-2 en thérapie anti-cancéreuseCyclooxygenases (COXs) are a family of enzymes, which catalyze the rate-limiting step in prostaglandin biosynthesis. COX-2 is the inducible isoform, upregulated during inflammation and overexpressed in various cancers. There are evidences of a role for COX-2 in cell proliferation and apoptosis especially in solid tumors, whereas little is known for cancers of hematopoietic origin. In our study, we analyzed the effect of COX-2 inhibitors (nimesulide, NS-398 and celecoxib) on cell proliferation and apoptosis of a panel of leukemic and lymphoblastic cell lines, Hel, Jurkat, K562, K562, Raji and U937. We found that the different inhibitors slow down cell proliferation in the different hematologic cell lines tested. U937 cells appeared as the most sensitive, whereas K562 were the most resistant to this effect. We provide evidence that this modulation corresponds to an accumulation of the cells in G0/G1 paralleled by an early downregulation of c-Myc and the expression of cell type-specific differentiation markers in U937 (CD15) and Hel (CD41a and CD61). In the second part of our study, we investigate the effect of COX-2 inhibitors on apoptosis induced by chemotherapeutic agents in our cell models. We demonstrated that COX-2 inhibitors strongly prevent apoptosis induced by a panel of chemotherapeutic agents. We demonstrated an early prevention of apoptotic signaling, prior to Bax/Bak activation. The preventive effect is associated with an impairment of the ability of chemotherapeutic agents to trigger their apoptogenic stress. Altogether, our results demonstrate an anti-apoptotic effect of COX-2 inhibitors on intrinsic vs. extrinsic apoptosis at early steps of apoptosis commitment. These results suggest cautions in the use of COX-2 inhibitors with chemotherapy. In the third part of our project, we investigated the combination of COX-2 inhibitors with curcumin, a natural product known for its anti-tumor properties. Our findings show that curcumin alone leads to an accumulation of U937 cells in G2/M phase of cell cycle, followed by an induction of apoptosis. However, the pretreatment of U937 cells with celecoxib at non-apoptogenic concentrations, counteracted curcumin-induced apoptosis, thus showing that this combination is not a good anti-cancer strategy in our cell models. The chronic use of COX-2 inhibitors can be associated with severe side effects due to the inhibition of COX-2 enzyme. In the last part of our project, we demonstrated that 2,5 dimethyl-celecoxib (DMC), a structurally analogue of celecoxib, which is not able to inhibit COX-2 activity, induces an inhibition of cell proliferation and an induction of apoptosis in U937 and K562 cells. These effects are stronger than those observed with celecoxib. Thus, this compound demonstrated better anti-tumor properties and may represent a promising therapeutic approach against leukemia. Altogether, our study supports the idea that COX-2 inhibitors display anti-tumor effects in our cell models, but only when administrated alone. The effects observed with DMC suggest that this compound may represent an alternative approach to COX-2 inhibitors in cancer therapy
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Klein, Jean-Louis. "Inhibition de la prolifération de cellules cancéreuses : études comparatives entre un nouveau facteur placentaire et le TGF Beta." Lyon 1, 1992. http://www.theses.fr/1992LYO1T113.
Full text
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Paquin, Marie-Christine. "Mécanismes de contrôle du facteur de transcription E2F4 dans les cellules épithéliales intestinales normales et cancéreuses." Thèse, Université de Sherbrooke, 2013. http://hdl.handle.net/11143/6250.
Full textAbstract:
L'épithélium intestinal est en constant renouvellement et les mécanismes qui contrôlent la prolifération y sont parfaitement orchestrés. Le facteur de transcription E2F4 est un régulateur clé de la transition G1/S, de la prolifération et de l'homéostasie des cellules épithéliales intestinales. Contrairement à E2F1, la localisation cellulaire d'E2F4 varie en fonction de l'état prolifératif des cellules : il est exprimé majoritairement au cytoplasme des cellules quiescentes ou différenciées et au noyau des cellules prolifératives. Dans cette thèse, les mécanismes de contrôle de la localisation d'E2F4, de sa phosphorylation et de son expression, de même que les mécanismes qui contrôlent l'entrée en phase S des cellules épithéliales intestinales normales humaines (HIEC) ont été analysés. Nos résultats démontrent que l'activation de la signalisation MEK/ERK par le sérum est requise pour la translocation nucléaire d'E2F4 et la transition G 1/S des HIEC. Par contre, la stimulation du sentier MEK/ERK par l'EGF n'est pas suffisante à induire ces événements: l'inhibition concomitante des GSK3?/? ou des p38?/? est aussi requise. En effet, la combinaison de l'EGF ou du FGF9 avec un inhibiteur pharmacologique des GSK3 entraîne la translocation nucléaire d'E2F4 et l'entrée en phase S. De manière analogue, l'inhibition des p38 en combinaison avec l'EGF cause aussi la translocation nucléaire d'E2F4 et l'entrée en phase S des HIEC. Par ailleurs, l'activation des IKK?/? semble aussi requise pour la translocation nucléaire d'E2F4 et la transition G1/S des HIEC induites par le sérum. Ensuite, nos résultats indiquent qu'E2F4 est rapidement phosphorylé suivant la stimulation par le sérum de manière dépendante du sentier MEK/ERK. Ainsi, des essais kinases in vitro démontrent qu'ERK1 phosphoryle efficacement E2F4, potentiellement sur les S244 et S384. Nos résultats suggèrent aussi que GSK3? interagit avec E2F4, principalement dans les cellules quiescentes, et pourrait alors le phosphoryler. Par ailleurs, E2F4 est phosphorylé, surexprimé et localisé au noyau des adénomes colorectaux humains. De plus, les mutants d'E2F4 retrouvés dans les cancers colorectaux avec instabilité des microsatellites, E2F4(Ser) 12 et E2F4(Ser)14 , sont plus fortement exprimés en raison d'une stabilité accrue et ont une meilleure activité transcriptionnelle. Nous démontrons aussi l'existence de 2 formes principales du partenaire d'interaction d'E2F4, DP-2, exprimées dans les HIEC: DP-2 40 , dont l'expression augmente avec l'entrée en phase S et DP-266 , dont l'expression diminue. De plus, DP-2 40 est surexprimée dans les cancers colorectaux humains et pourrait alors y favoriser la localisation nucléaire d'E2F4. En conclusion, nous avons identifié des mécanismes de régulation du facteur de transcription E2F4 et de l'entrée en phase S des HIEC. Cependant, ces mécanismes sont altérés lors de la carcinogenèse. D'ailleurs, la surexpression et la localisation aberrante d'E2F4 de même que la surexpression de DP-2 40 dans les cancers colorectaux pourraient contribuer à l'hyperprolifération et à la formation de cancers dans le côlon et le rectum. [symboles non conformes]
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Zerradi, Mouna. "L'implication de la 17Beta-Hydroxysteroide deshydrogenase type 1 et de la tropomyosine-1 alpha dans la progression et l'invasion des cellules cancéreuses du sein." Doctoral thesis, Université Laval, 2015. http://hdl.handle.net/20.500.11794/27290.
Full textAbstract:
Au Canada et partout dans le monde, le cancer du sein est un enjeu de taille en santé publique. L'exposition élevée à l'estradiol (E2) est considérée comme un facteur de risque majeur du cancer du sein. La synthèse de cette hormone est catalysée par la 17β-hydroxystéroïde déshydrogénase (17β-HSD), en particulier la 17β-HSD de type 1 (17β-HSD1) qui utilise le NADPH comme cofacteur et catalyse la conversion de l'estrone (E1) en E2. Le signal d'E2 est médié par le récepteur d'estrogène, une fois ce dernier activé par E2, on constate une stimulation de la croissance et de la prolifération cellulaire. Différents inhibiteurs sont utilisés en clinique pour bloquer la synthèse finale d'E2. Cependant aucun inhibiteur de la 17β-HSD1 n'est encore utilisé en clinique malgré l'importance de cette enzyme dans la conversion de l'E1 en E2. Ceci est certainement dû au fait que les inhibiteurs de la 17β-HSD1 sont des dérivés d'E2 d'où la difficulté d'éliminer complètement l'activité estrogénique non desirée. Dans nos travaux, nous avons tenté d'inhiber l'activité ou l'expression de la 17β-HSD1 pour étudier son effet sur la régulation du profil protéique et génomique, sur le cycle cellulaire et sur l'invasion cellulaire des cellules cancéreuses MCF7 et T47D. Nos résultats montrent que l'inhibition de la 17β-HSD1 module l'expression de diverses protéines impliquées dans la prolifération cellulaire tels que la tumor protein D54, dans le cycle cellulaire tels que la 14-3-3 epsilon et la tumor protein D53, et dans l'invasion cellulaire tels que la nm23. Aussi, l'inhibition de la 17β-HSD1 dans les cellules T47D régule l'expression des gènes impliqués dans le transport (RANBP3L, APOD), la liaison d'ADN (HIST1H2BM), le traitement de l'antigène et la présentation de l'antigène de peptide ou de polysaccharide par l'intermédiaire du CMH de classe II (HLA- DQA2), la régulation transcriptionnelle (TP63) et dans l'adhérence cellulaire (CD36). Au niveau des deux lignées cellulaires utilisées T47D et MCF7, l'inhibition de la 17β-HSD1 diminue la prolifération cellulaire, la formation d'E2, l'invasion et la migration cellulaire et mène aussi à l'arrêt du cycle cellulaire en phase G0/G1. Nos résultats montrent l'importance majeure de l'inhibition de la 17β-HSD1 dans un contexte de cancer du sein estrogéno-dépendant. Le cancer du sein est aussi une pathologie génétique associée à des modifications quantitatives et /ou iv qualitatives des gènes tels que le gène codant pour la tropomyosine (Tm). Il a été démontré que l'expression de la Tm1 est perdue dans les cellules cancéreuses métastatiques du sein. Mon deuxième projet de recherche consistait à étudier l'effet de la phosphorylation de la tropomyosine 1 alpha sur la prolifération, l'adhérence, la formation de colonies et la migration des cellules cancéreuses du sein MDA-MB231. Pour cet effet des transfectants MDA-MB231 stables exprimant soit la Tm-1α sauvage, soit la Tm-1α mutante non-phosphorylable (Ser283Ala) ou encore la Tm-1α mutante pseudophosphorylée (Ser283Glu) ont été générés. Nos résultats montrent que les cellules exprimant la forme phosphomimétique (pseudo-phosphorylée) de la Tm1 S283E/Tm1 sont caractérisées par une adhérence accrue au substrat. Aussi, la migration transendothéliale et la migration dans un essai de cicatrisation de ces cellules est réduite par rapport aux cellules parentales ou ceux exprimant la forme non-phosphorylable de la Tm1 (S283A). En outre, nous avons constaté que les cellules exprimant les mutants S283A forment plus de colonies en agar mou que ceux exprimant les mutants S283E, montrant ainsi que la phosphorylation de la Tm1 sur la Ser283 contribue à ses propriétés anti-tumorales.
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Vanoverberghe, Karine. "Étude de l'altération de l'homéostasie calcique dans l'arrêt de croissance et la différenciation neuroendocrine des cellules cancéreuses prostatiques humaines." Lille 1, 2003. https://pepite-depot.univ-lille.fr/RESTREINT/Th_Num/2003/50376-2003-49.pdf.
Full textAbstract:
Le cancer prostatique évolue vers un stade androgéno-indépendant où aucun traitement hormonal ne peut provoquer un arrêt de la croissance cellulaire. Ce stade de la maladie est également caractérisé par la présence de cellules cancéreuses neuroendocrines, résistantes à l'apoptose. Le calcium joue un rôle primordial dans le contrôle de la croissance cellulaire. Aucune caractérisation des mécanismes calciques responsables d'un arrêt de croissance des cellules prostatiques cancéreuses androgéno-indépendantes et de la différentiation neuroendocrine, n'a été préalablement publié. Notre objectif fut donc de caractériser ces mécanismes. Nous montrons qu'une diminution de la concentration en calcium libre du réticulum endosplasmique ([Ca2+]RE) provoque l'arrêt de prolifération des cellules androgéno-indépendantes et que la différentiation neuroendocrine induit une réorganisation du cytosquelette, responsable d'une diminution de l'influx calcique et de la [Ca2+]RE que nous suggérons impliquée dans la résistance à l'apoptose des cellules neuroendocrines.
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Linares, Vera Peggy. "Recherche d'inhibiteurs spécifiques de la prolifération des cellules cancéreuses : étude de l'activité de la thioproline sur les cellules mammaires humaines HBL-100, normales et transformées." Paris 5, 1996. http://www.theses.fr/1996PA05P641.
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Houssin, Élise. "Étude des effets des activateurs du récepteur X farnésoïde (FXR) sur la prolifération des cellules cancéreuses de la prostate." Thesis, Université Laval, 2010. http://www.theses.ulaval.ca/2010/27710/27710.pdf.
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Coiret, Guyllaume. "Implication du canal BK dans l'effet des oestrogènes et du tamoxifène sur la prolifération des cellules cancéreuses mammaires humaines." Amiens, 2007. http://www.theses.fr/2007AMIED003.
Full textAbstract:
Le cancer du sein est la néoplasie la plus fréquente chez la femme et représente un problème majeur de santé publique. La cancérogenèse mammaire implique clairement les œstrogènes dont l’action repose sur l’activation de deux voies de signalisation : une voie « génomique » régulant l’expression de gènes cibles et une voie « alternative » mise en place rapidement et indépendamment d’une activité transcriptionnelle. Au vu de l’œstrogèno-dépendance du cancer du sein, les principaux traitements visent à antagoniser l’action de ces hormones grâce à des composés anti-œstrogèniques tel que le tamoxifène. Par ailleurs, il a été montré que la prolifération et l’apoptose des cellules cancéreuses mammaires sont régulées par des canaux potassiques. Le but de ma thèse a été d’étudier la régulation des canaux potassiques par les œstrogènes et les anti-œstrogènes et de déterminer si cette régulation pouvait être impliquée dans les effets de ces facteurs sur la croissance des cellules cancéreuses mammaires humaines. Nos résultats montrent que de faibles doses de 17 ß œstradiol et de tamoxifène activent le canal potassique de grande conductance (BK) dans les cellules cancéreuses mammaires humaines de la lignée MCF-7 et que cet effet est impliqué dans l’augmentation de leur prolifération. De plus, nous avons montré que les sous unités ß1 et ß4 des canaux BK semblent être impliquées dans leur modulation par ces facteurs. Par ailleurs, nous avons mis en évidence que de fortes doses de tamoxifène diminuent la croissance de ces cellules et modulent de manière bimodale un canal potassique voltage- et calcium-dépendant. Nous proposons que l’activation du canal BK par le 17 ß œstradiol permettrait d’accentuer l’hyperpolarisation membranaire liée à la progression des cellules cancéreuses mammaires dans le cycle cellulaire. En conclusion, nos résultats nous permettent de proposer que les effets des œstrogènes et du tamoxifène sur le canal BK devraient être pris en compte dans la mise au point de traitements plus efficaces du cancer du seinBreast cancer is the main women neoplasia and constitutes a major problem of public health. Breast carcinogenesis clearly implies estrogens, whose action belongs to the activation of two signalling pathways: a “genomic” pathway that regulates the expression of target genes and an “alternative” pathway which takes place rapidly and independently of a transcriptional activity. In the view of the estrogens’ dependence of breast cancer, the main treatments consist to antagonize these hormones’ action by the use of anti-estrogenic compounds such as tamoxifen. Moreover, it was shown that proliferation and apoptosis of breast carcinoma mammary cells are regulated by potassium channels. The goal of my thesis was to study the potassium channels’ regulation by estrogens and anti-estrogenic compounds and to determine if this regulation could participate to the effects of these factors on the growth of human breast cancer cells. Our results show that low doses of 17 ß estradiol and tamoxifen activate the high conductance potassium channel (BK) in human breast cancer cells of the MCF-7 line and that this effect is implied in the increase of their proliferation. Furthermore, we have shown that ß1 and ß4 subunits of BK channels seem to be implied in their regulation by these factors. We also show that high doses of tamoxifen decrease the growth of these cells and modulate in a biphasic fashion a voltage and calcium-dependent potassium channel. We suggest that BK channel activation by 17 ß estradiol should promote the membrane hyperpolarization which is linked to the progression of breast cancer cells into the cell cycle. To conclude, our results permit us to propose that estrogens and tamoxifen effects on the BK channel should be taken into consideration in the development of more efficient breast cancer treatments
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Davenne, Lise. "Implication des métabolites sphingolipidiques dans la prolifération, la survie et la réponse des cellules cancéreuses pancréatiques aux molécules chimiothérapeutiques." Toulouse 3, 2008. http://thesesups.ups-tlse.fr/739/.
Full textAbstract:
Le céramide (apoptotique), la sphingosine 1-phosphate (S1P, pro-survie) et leurs enzymes régulatrices les sphingosine kinases (SphK1 et SphK2) sont impliqués dans de nombreux aspects de la cancérogenèse. Nous avons d'abord recherché le rôle du ratio céramide/S1P dans la réponse à la gemcitabine des cellules cancéreuses pancréatiques. La SphK1 est exprimée dans les tissus pancréatiques tumoraux mais pas sains. Il existe une corrélation entre la réponse à la gemcitabine et l'activité de la SphK1 dans les lignées cancéreuses pancréatiques. Un ratio céramide/S1P élevé associé à une faible activité SphK1 corrèle avec une plus grande sensibilité à la gemcitabine de ces cellules. L'augmentation de ce ratio diminue leur survie et sensibilise les cellules à la gemcitabine alors que sa diminution les rend plus résistantes et augmente leur prolifération. Cet effet sensibilisant serait dû à une diminution de l'activité de NF-kappaB. Nous avons ensuite recherché dans des lignées pancréatiques l'expression et le rôle de la SphK2. Seule la lignée pancréatique saine HPDE exprime la SphK2 mais pas les lignées cancéreuses. L'inhibition d'expression de la SphK2 dans cette lignée augmente la prolifération cellulaire. La réexpression de la SphK2 dans une lignée cancéreuse diminue la prolifération et la survie cellulaires et augmente l'activité des caspases effectrices. Ces mêmes cellules xénogreffées chez la souris perdent leur potentiel tumoral. Les sphingolipides jouent donc un rôle essentiel dans la réponse à la gemcitabine des cellules cancéreuses pancréatiques ainsi que dans leur prolifération et leur survie, représentant une cible potentielle pour la thérapie de l'adénocarcinome pancréatiqueSphingolipids are a new class of messengers involved in cancerogenesis. The balance between ceramide (apoptotic agent) and sphingosine 1-phosphate (S1P, pro-survival), regulated in part by the sphingosine kinases (SphKs), determines cell fate. Our first work investigated the implication of the sphingolipid rheostat in the resistance of pancreatic cancer cells to gemcitabine. We showed a strong SphK1 expression in tumoral but not in normal pancreatic ducts. We also showed a correlation between SphK1 activity and gemcitabine response in four pancreatic cancer cell lines. We then established that an elevated ceramide/S1P ratio associated to a weak SphK1 activity correlated with a better sensitivity to gemcitabine. Decreasing this ratio decreased pancreatic cancer cell survival and sensitized cells to gemcitabine. Conversely, increasing theis ratio in these cells rendered them more resistant to gemcitabine and increased their proliferation. In a second time, we investigated in pancreatic cells the expression and the role of SphK2. We showed that SphK2 is expressed in human normal, but not cancerous, pancreatic cells and tissues. Inhibiting SphK2 expression in normal cells increased their proliferation. Conversely, re-expressing SphK2 in a pancreatic cancer cell line decreased cell proliferation and survival in part by involving the activation of executioner caspases. Interestingly, this re-expression of SphK2 also impaired pancreatic cancer cells to form tumor when xenografted in immuno-deficient mice. All these results suggest that the sphingolipid metabolism plays a critical role in pancreatic tumorogenesis and response to chemotherapeutic treatments of pancreatic cancer
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Leblanc, Kim. "L'impact des traitements des cancer du sein par les anti-estrogènes : effets sur la prolifération des cellules cancéreuses utérines." Thèse, Université du Québec à Trois-Rivières, 2006. http://depot-e.uqtr.ca/1773/1/000132178.pdf.
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Etique, Nicolas. "Mécanisme d'action de l'éthanol sur la prolifération et la migration des cellules cancéreuses mammaires MCF-7 : implication de la voie de signalisation des oestrogènes." Nancy 1, 2006. http://docnum.univ-lorraine.fr/public/SCD_T_2006_0144_ETIQUE.pdf.
Full textAbstract:
Plusieurs études épidémiologiques ont montré qu'une consommation régulière d'alcool augmentait significativement la probabilité de développer un cancer mammaire. Les études réalisées in vitro et in vivo pour confirmer ces données indiquent que l'éthanol peut non seulement induire la cancérogenèse mammaire, mais également stimuler la tumorogenèse et l'invasion des cellules tumorales. Dans la mesure où ces effets semblent liés à l'hormono-dépendance des cellules cancéreuses, notre objectif visait à étudier les mécanismes moléculaires impliqués en utilisant la lignée MCF-7. Nous avons confirmé l'effet stimulateur de l'éthanol sur la prolifération de ces cellules. Celui-ci s'accompagne d'une augmentation du taux d'ERa, de COX-2 et de l'aromatase, enzyme responsable de la biosynthèse des oestrogènes. D'autres alcools tels que le méthanol ou le butanol-1 entraînent quant à eux une diminution significative de la prolifération cellulaire et n'induisent jamais d'augmentation du taux d'aromatase. Dans le contexte de la migration cellulaire, nous avons montré que l'éthanol stimulait la sécrétion des MMP-2 et -9 par les cellules MCF-7. La sécrétion de MMP-9 induite par l'éthanol est dépendante de l'activation de l'ERa. L'alcool pourrait agir non seulement par une production accrue d'oestrogènes liée à la surexpression d'aromatase mais aussi par une activation ligand-indépendante de l'ERa dont nous montrons qu’elle est liée à la voie AMPc/PKA et au récepteur A2a à l'adénosine. Ce dernier pourrait constituer une nouvelle cible thérapeutiqueMany epidemiological studies have shown that chronic alcohol consumption increases significantly the incidence of breast cancer. Moreover, in vitro and in vivo studies show that ethanol can promote not only tumorogenesis but also tumor cells migration. These effects seem to be related to the hormone dependent status of breast cancer cells. The aim of our study was to elucidate the underlying molecular mechanisms by using the MCF-7 breast cancer cell line. First, we have confirmed that ethanol can stimulate the proliferation of these cells. We demonstrated that this effect is associated to an increase in the expression of ERa, COX-2 and aromatase, the enzyme responsible for estrogen synthesis. In contrast, other alcohols, such as methanol or butanol, decrease significantly the proliferation and do not increase the aromatase protein level. In the cell migration context, we have shown that ethanol stimulates the MMP-2 and MMP-9 secretion. This ethanol-induced increase in MMP-9 secretion is dependent of ERa activation. Ethanol could act not only by an increase in the local concentration of estrogens via aromatase overexpression, but also by an ERa ligand-independent activation that we have shown to be mediated by the AMPc/PKA signalling pathway and the A2a adenosine receptor. This receptor could be a new therapeutic target in the treatment of breast carcinoma
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Noyer, Lucile. "Role of Orai1 in prostate cancer proliferation and cancer stem cell quiescence/activation transition." Thesis, Lille 1, 2019. http://www.theses.fr/2019LIL1S111.
Full textAbstract:
Le cancer de la prostate (CaP) est le cancer le plus fréquent et le troisième plus mortel chez l’homme en Europe. Les cellules souches cancéreuses (CSC) représentent une sous population de cellules cancéreuses possédant des propriétés de cellules souches qui les rendent résistantes aux thérapies et hautement tumorigènes. Les CSCs sont ainsi associées aux phénomènes de dormance tumorale, puis de rechute suite à leur réactivation. Les mécanismes régulant la transition dormance/prolifération constituent donc une question centrale dans la prise en charge du cancer. L’importance des protéines Orai dans le CaP a déjà été montrée dans de précédentes études, via leur implication dans les canaux de type SOC (store-operated calcium channel) et ARC (arachidonic acid-regulated channel). Cependant, le rôle du canal Orai1 dans la prolifération du CaP, ou son éventuelle implication dans la physiologie des CSC, restaient inconnus. Parallèlement, pour répondre aux limitations de son ciblage direct, nous avons cherché à identifier ses protéines partenaires. Nous nous sommes ainsi intéressés au récepteur Sigma 1 (S1R), une protéine chaperonne dont l’expression augmente dans le CaP, et qui possède de nombreux modulateurs pharmacologiques utilisés en clinique. Ce travail avait donc un double objectif : étudier le rôle d’Orai1 dans le CaP et les CSC prostatiques, et caractériser fonctionnellement le rôle du S1R en tant que nouveau partenaire du canal Orai1. Ces travaux ont tout d’abord permis de mettre en évidence l’importance d’Orai1 dans le contrôle de la transition entre la quiescence et la prolifération des CSCs prostatiques via la voie NFAT. De plus, ces résultats ont été confirmés dans les CSCs de mélanome, montrant que le rôle d’Orai1 serait généralisable au-delà du modèle prostatique. Nous avons également montré que le S1R interagit directement avec Orai1 et module positivement son activité, impactant ainsi la prolifération des cellules cancéreuses prostatiques. Enfin, nous avons mis en évidence la régulation de l’expression de ces protéines par les androgènes, ce qui est d’importance cruciale dans l’évolution du CaP. Nos résultats ont donc permis l’identification d’un acteur central du contrôle de la prolifération du CaP (Orai1), et la caractérisation d’une nouvelle protéine partenaire du canal Orai1 dans le CaP : le S1R. Ces travaux montrent que le S1R et Orai1 pourraient constituer de nouveaux marqueurs intéressants, ainsi que de potentielles nouvelles cibles thérapeutiquesProstate cancer (PCa) is the most frequent and the third deadliest cancer in men in Europe. Cancer stem cells (CSC) are a rare subset of cancer cells possessing stem cell properties leading to a high resistance to therapy and an enhanced tumorigenicity. As a result, CSCs have been linked to tumor dormancy and relapse upon reactivation. Thus, the mechanisms regulating CSC dormancy/activation transition are of critical importance in PCa. Previous studies showed the importance of Orai proteins in PCa, through their roles in SOC (store-operated channel) and ARC (arachidonic acid-regulated calcium channel) channels. But the role of Orai1 in PCa proliferation and CSC physiology remained to be studied. Moreover, in order to bypass current targeting limitations for Orai1, we aimed to identify a partner protein able to regulate Orai1 in PCa. For this purpose, we focused on the Sigma 1 receptor (S1R), a chaperone protein capable of ion channel regulation. Interestingly, S1R expression is increased in PCa and this protein can bind many pharmacological compounds currently used for other clinical applications. This work thus aimed to first study the role of Orai1 in PCa and CSC physiology, and then characterize the role of S1R as a new regulator of Orai1 in PCa. Our results first show that Orai1 is a key regulator of CSC transition between quiescence and proliferation via the NFAT pathway. Moreover, this role is not limited to PCa, since these results were also confirmed in melanoma CSCs. We also show here that the S1R directly interacts with Orai1 and increases its activity, thus modulating PCa cell proliferation. Finally, we characterized the regulation of Orai1 and S1R expression by androgens, which is highly significant during PCa development. Our results therefore allowed the identification of a key regulator of PCa proliferation (Orai1), and propose an alternative method for its targeting via the identification of its partner protein (S1R). These results could lead to the development of new markers and innovative therapeutic strategies
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Lambrecht, Valérie. "Régulation des sites de fixation du FGF-2 des cellules épithéliales mammaires normales et cancéreuses par des inhibiteurs de prolifération." Lille 1, 1997. http://www.theses.fr/1997LIL10095.
Full textAbstract:
Le FGF-2, facteur de croissance ubiquitaire à large spectre d'action, exerce ses activités biologiques par l'intermédiaire de deux catégories de sites de fixation : des récepteurs membranaires de haute affinité à activité tyrosine kinase (FGFr) et des sites de liaison de basse affinité correspondant à des protéoglycanes de type héparane sulfate (HSPg). Ce facteur stimule de manière autocrine la prolifération et la migration d'un grand nombre de cellules cancéreuses et semble par conséquent jouer un rôle important dans la croissance tumorale et la formation de métastases. Afin d'apprécier le rôle du FGF-2 dans le contrôle de la cancérogenèse mammaire, nous avons recherche la régulation des sites de fixation de ce facteur après avoir tente de restituer aux cellules cancéreuses mammaires une physiologie normale, tant sur le plan de leur prolifération que de leur mobilité, en les soumettant a l'action d'inhibiteurs de prolifération et/ou d'inducteurs de différenciation : le TGF1, le butyrate de sodium (NAB) et l'acide rétinoique (RA). Notre étude a porte sur deux lignées cancéreuses différant par leur statut de dépendance hormonale et leur pouvoir métastatique ainsi que sur des cellules épithéliales mammaires normales issues de réductions mammaires et servant de témoin. Il apparaît que chacun des inhibiteurs utilises agit de façon particulière sur la prolifération/différenciation et le système UPA/pai-1 (système régule par le FGF-2 et intervenant dans la migration cellulaire). Le TGF1, bien que bon inhibiteur de la prolifération et du système UPA/pai-1 des cellules normales, n'exerce aucun effet favorable sur la normalisation des cellules cancéreusesLe ra est capable de réduire la croissance et d'induire une faible différenciation des seules cellules cancéreuses hormono-dependantes ; il n'entraîne cependant aucune diminution de l'activité UPA des cellules mammaires. Le NAB se révèle être un bon agent anticancéreux, capable de réduire a la fois la prolifération et le système UPA/pai-1 des cellules et pouvant en outre réorienter les cellules cancéreuses hormono-dépendantes vers un phénotype de cellules mammaires normales. Nous avons ainsi obtenu des situations expérimentales variées permettant l'étude de la régulation des sites de liaison du FGF-2. Aucun des agents utilises ne modifie de façon significative le nombre et l'affinité des FGFr mais le TGF1 et le NAB réduisent la prolifération cellulaire et l'activité UPA tout en augmentant la synthèse des HSPg. Ces deux agents pourraient donc exercer leurs effets biologiques en réduisant la biodisponibilité du FGF-2 endogène par séquestration dans les HSPg néosynthétisés. Afin de vérifier cette hypothèse nous avons soumis les cellules a l 'action des carraghenanes, recréant ainsi un environnement cellulaire proche de celui obtenu après action du TGF1 et du NAB. Nous avons observe que ces molécules régulent différemment la prolifération et l'activité UPA des cellules mammaires suggérant ainsi que le FGF-2 agit de manière distincte selon le statut normal ou cancéreux des cellules : ce facteur de croissance n'affecterait que la prolifération des cellules normales alors qu'il influencerait a la fois la prolifération et l'activité UPA des cellules tumorales. L'ensemble de nos résultats souligne donc le rôle important des HSPg dans le contrôle de la prolifération et de l'activité UPA des cellules cancéreuses mammaires
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Aka, Juliette Adjo. "Étude de la contribution des enzymes 17β-hydroxystéroïdes déshydrogénases types 1 et 5 au développment du cancer du sein hormono-dépendant : approches moléculaires, cellulaires et protéomiques." Doctoral thesis, Université Laval, 2010. http://hdl.handle.net/20.500.11794/22307.
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Goursaud, Stéphanie. "Les récepteurs du PHI/PHM insensibles au GTP : régulation de l'expression au cours du développement et implication dans le contrôle de la prolifération cellulaire." Poitiers, 2004. http://www.theses.fr/2004POIT2284.
Full textAbstract:
Le VIP, le PHI/PHM ou le PACAP sont des neuropeptides impliqués dans le développement du système nerveux. Leurs effets sont transmis par les récepteurs VPAC1/2, polyvalents pour le VIP et le PACAP et PAC1 spécifique du PACAP. Un récepteur spécifique pour le PHI/PHM n'a pas encore été identifié. Le PHI peut interagir avec une haute affinité sur des sites insensibles au GTP, essentiels au neurodéveloppement des Rongeurs. Nous avons montré que: (i) Le PHI se lie sur des sites de haute affinité insensibles au GTP, dans différents organes de Rat nouveau-né. La sensibilité au GTP varie de 31 à 100% selon les tissus considérés chez l'adulte. Un composant de 24 kDa, apparenté à la calmoduline, pourrait réguler cette sensibilité au GTP au cours du développement. (ii) Le PHM et le VIP activent la croissance des lymphoblastes humains H9. Des sites de liaison de haute affinité appartenant probablement au récepteur VPAC1, insensibles au GTP, transmettraient les effets mitogènes du PHMThe neuropeptides VIP, PHI/PHM or PACAP modulate cells proliferation and differentiation, necessary for a normal neurodevelopment. They interact to VPAC1/2, receptors polyvalent for VIP and PACAP and PAC1, the PACAP-preferring receptor. A PHI/PHM specific receptor is not yet characterized. PHI can bind to high affinity GTP-insensitive sites, implicated in the Rodent neurodevelopment. We demonstrated that: (i) PHI could interact with high affinity GTP-insensitive sites only, in different newborn Rat tissues. GTP-sensitivity varied from 31 to 100% in the adult Rat tissues tested. A 24 kDa component, maybe a calmodulin-like protein, could regulate PHI binding sites GTP-sensitivity depending on developmental stages. (ii) PHM and VIP could stimulate the human H9 lymphoblasts proliferation. The VPAC1 receptor could probably transmit the PHM effects through high affinity GTP-insensitive binding sites
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Lagadec, Chann. "Incidence de la sur expression de TrkA sur la croissance des cellules cancéreuses de sein." Lille 1, 2007. https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/Th_Num/2007/50376-2007-135.pdf.
Full textAbstract:
Nous avions montré au laboratoire que la croissance des cellules cancéreuses de sein pouvait être stimulée par le NGF de manière autocrine via 2 récepteurs : TrkA impliqué dans la prolifération cellulaire et p75NTR intervenant dans la survie cellulaire. Afin de comprendre le rôle de TrkA dans le développement du cancer du sein, les cellules MDA-MB-231 ont été stablement transfectées avec un vecteur d'expression contenant la séquence de TrkA. Le phénotype des cellules surexprimant TrkA a alors été étudié. On a observé une augmentation de la croissance, de la clonogénicité, de la migration et de l'invasion. La surexpression de TrkA diminue l'anoïkis et l'apoptose. De plus, la surexpression provoque une augmentation de la croissance tumorale et de la métastase dans des modèles de xénogreffes. Ces résultats suggèrent que TrkA a la capacité d'augmenter l'agressivité de cette pathologie. Nos résultats montrent également que les voies PI3K/Akt et ERK MAPK sont essentiels aux effets biologiques observés dans ces cellules. Nous avons ensuite montré que l'interaction entre TrkA et la protéine Ku70 est essentielle à la survie des cellules. D'autre part, une approche protéomique a permis d'identifier des cibles moléculaires de TrkA. Nous avons ainsi montré que la surexpression de TrkA induit une augmentation de l'expression de Ku86 globale. Cette augmentation de Ku86 est impliquée dans l'augmentation de la migration des cellules surexprimant TrkA. L'ensemble de ces résultats montrent que la surexpression de TrkA induit une augmentation de l'agressivité tumorale et que, dans ce contexte, le recherche d'inhibiteurs visant TrkA est pertinente dans le traitement du cancer de sein.
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Delmas, Dominique. "Etude d'un polyphénol naturel, le resvératrol : effets sur la prolifération, le cycle cellulaire et l'apoptose de cellules cancéreuses coliques et hépatiques." Dijon, 2002. http://www.theses.fr/2002DIJOS064.
Full text
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Lemay, Rosalie. "Prévention de l'augmentation de l'invasion des cellules cancéreuses du sein induite par les radiations avec un inhibiteur de COX-2." Thèse, Université de Sherbrooke, 2016. http://hdl.handle.net/11143/8192.
Full textAbstract:
Résumé: La majorité des femmes ayant un cancer du sein en stade précoce sont traitées par radiothérapie impliquant souvent l’irradiation du sein entier. Malgré l’efficacité de cette modalité de traitement, la dose de radiation n’est pas optimale pour éliminer toutes les cellules cancéreuses résiduelles, mais plutôt pour obtenir les meilleurs résultats à long terme avec le moins de complications possibles. Les effets secondaires observés résultent tous de processus inflammatoires engendrés par la radiation. L’augmentation de l’expression et de l’activité de molécules inflammatoires, notamment la cyclooxygénase-2, dans les tissus normaux et malins stimulent l’invasion et l’angiogenèse tumorales, deux mécanismes importants menant à l’établissement de métastases. Le but global de ce projet de recherche est d’améliorer la radiothérapie en tentant de réduire la récurrence du cancer du sein. Les objectifs spécifiques étaient de déterminer grâce à l’imagerie par résonance magnétique que l’irradiation du stroma sain pouvait augmenter in vivo la capacité d’invasion des cellules cancéreuses du sein, stimuler la néovascularisation tumorale et qu’une co-administration à la radiothérapie d’un agent anti-inflammatoire inhibiteur sélectif de la cyclooxygénase-2 pouvait prévenir l’augmentation radio-induite de cette invasion. Dans notre étude, nous avons établi une méthode utilisant l’imagerie par résonance magnétique pour mesurer rapidement l’angiogenèse in vivo chez la souris dans des implants de Matrigel. Cette méthode servira ultérieurement à analyser l’effet de la radiation sur l’angiogenèse tumorale. Nous avons également suivi chez un modèle de souris l’invasion des cellules cancéreuses mammaires implantées après irradiation du tissu sain. Nous avons démontré que l’irradiation du tissu sain augmente l’invasion des cellules cancéreuses mammaires. L’invasion radio-induite est stimulée par une irradiation unique de 30 Gy tout comme avec un protocole d’irradiations fractionnées de 5x7,5 Gy se rapprochant plus des doses utilisées en clinique. Ensuite, un traitement avec un inhibiteur sélectif de cyclooxygénase-2, soit le NS-398, a été effectué. Le NS-398 limite l’augmentation radio-induite de l’invasion. Ces résultats supporteraient le développement de nouveaux traitements basés sur des inhibiteurs de COX-2 pour augmenter l’efficacité de la radiothérapie chez les femmes ayant un cancer du sein.Abstract: Most women with early breast cancer are treated with radiotherapy to the whole breast. Despite the efficiency of this treatment, the dose of radiation is not calculated to eliminate all the residual cancer cells, but rather to obtain the best long-term results with minimal side-effects. The observed side-effects all result from inflammatory processes caused by radiation. Increase of inflammatory molecules expression and activity, such as cyclooxygenase-2, in normal and malignant tissues induce invasion and tumour angiogenesis. Both of these important mechanisms lead to metastasis formation. The general aim of this research project is to improve radiotherapy by decreasing breast cancer recurrence. Specific objectives were to determine with magnetic resonance imaging that irradiation of normal tissues could increase breast cancer cells invasiveness in vivo, stimulate tumour neovascularization and prevent radiation-enhanced invasion by the administration of an anti-inflammatory agent inhibiting selectively the cyclooxygenase-2 during radiotherapy. In this study, we have developed a new assay to monitor angiogenesis in Matrigel plugs in live mice using magnetic resonance imaging. This method would be a promising tool to test the effect of radiation on tumour angiogenesis. We also followed in a mouse model the invasion of mammary cancer cells implanted post-irradiation of healthy tissues. We demonstrated that irradiation of healthy tissues leads to an increase in mammary cancer cells invasion. Radiation-induced invasion was observed with a unique 30 Gy dose as well as with a more clinically-relevant fractionated protocol consisting in 5 irradiations of 7.5 Gy. Then, mice were treated with NS-398, a selective inhibitor of cyclooxygenase-2. NS-398 limits the increase of invasion stimulated by radiation. These results could support new treatments development based on COX-2 inhibition to increase radiotherapy efficiency for women with breast cancer.
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Garneau, Hugo. "Implication du facteur de transcription E2F4 dans le contrôle du cycle cellulaire, de la survie et de la sénescence des cellules épithéliales intestinales humaines normales et cancéreuses." Thèse, Université de Sherbrooke, 2010. http://hdl.handle.net/11143/5805.
Full textAbstract:
Les facteurs de transcription E2F sont impliqués dans différents processus physiologiques comme l'apoptose, la sénescence et la progression dans le cycle cellulaire par exemple. Des travaux antérieurs dans le laboratoire ont démontré que la localisation de E2F4 est dépendante du cycle cellulaire. Dans les cellules prolifératives de la crypte intestinale, E2F4 se localise au noyau alors que dans les cellules quiescentes ou différenciées, E2F4 est cytoplasmique. La localisation cellulaire de E2F4 est un élément important pour le contrôle de son activité transcriptionnelle. Nous avons analysé l'effet de l'expression nucléaire et constitutive de E2F4 dans un modèle de cellules épithéliales intestinales humaines normales (HIEC) pour en mesurer l'impact sur la prolifération et la survie cellulaire. Nous démontrons pour la première fois que E2F4 module l'expression de gènes associés à la régulation de la voie intrinsèque et extrinsèque de l'apoptose, un rôle qui lui était inconnu jusqu'à présent. Par interférence d'ARN, nous avons diminué les niveaux d'expression de p53, un gène au coeur de la régulation de l'apoptose. Nous avons observé que la mort cellulaire est significativement retardée. De plus, nous avons démontré que l'inhibition de l'activité des caspases ne prévient pas non plus la mort cellulaire. L'implication de mécanismes de mort cellulaire alternatifs p53 indépendants a été investiguée. Nos résultats démontrent que l'inhibition de l'activité des calpaïnes/cathepsines, de RIP, de la voie JNK, même en combinaison avec une réduction des niveaux de p53, ne font que retarder la mort cellulaire mais ne l'empêche jamais. Nos résultats indiquent que plusieurs mécanismes de mort cellulaire classiques (voies intrinsèque et extrinsèque) et alternatifs (ROS, autophagie, AIF) sont probablement activés par la surexpression nucléaire de E2F4 dans les cellules épithéliales intestinales. Nous avons aussi évalué l'importance de E2F4 dans le contrôle de la prolifération des cellules épithéliales intestinales humaines normales et cancéreuses. Nous avons observé un ralentissement important de la prolifération et une cinétique d'entrée en phase S ralentie pour les populations HIEC qui expriment des niveaux réduits de E2F4. Ce ralentissement est probablement attribuable à la modulation des niveaux d'expression autant en ARNm et en protéines de nombreux gènes régulateurs de la transition G1/S tels que c-myc, cdk2, les cyclines A et D ainsi que p21 et p27 notamment. L'impact majeur de E2F4 sur le contrôle de la transition Gl/S n'avait jamais encore été décrit dans la littérature. De plus, dans les lignées cellulaires cancéreuses colorectales, E2F4 est surexprimé et se localise préférentiellement dans le noyau. Cette observation est confirmée par l'utilisation d'une banque de tissus où nous avons constaté que dans 24 spécimens sur 30, E2F4 est surexprimé dans la tumeur par rapport au tissu normal et que E2F4 est surtout nucléaire Finalement, nous avons aussi diminué les niveaux d'expression de E2F4 par interférence à l'ARN dans les lignées cellulaires Caco-2/15 et HCT-116 pour en analyser l'impact sur la prolifération et la survie cellulaire. Dans les deux lignées, la réduction de l'expression de E2F4 induit un ralentissement de la prolifération significatif et elle réduit leur capacité à former des colonies en agar mou. Par ailleurs, la réduction des niveaux d'expression de E2F4 entraîne une entrée accélérée en sénescence cellulaire dans les cellules HIEC et induit l'apparition de caractéristiques liées à la sénescence dans la lignée cellulaire Caco-2/15 révélant ainsi un rôle insoupçonné de E2F4 dans le contrôle de la sénescence cellulaire. Pris ensemble, mes résultats démontrent que E2F4 est un acteur majeur du contrôle du cycle cellulaire, de la survie et de la sénescence cellulaire dans les cellules épithéliales intestinales humaines normales et cancéreuses.
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Gackière, Florian. "Rôle du canal calcique de type T Cav3.2 dans les cellules cancéreuses prostatiques humaines." Thesis, Lille 1, 2008. http://www.theses.fr/2008LIL10066/document.
Full textAbstract:
Le cancer de la prostate évolue progressivement vers l'androgéno-indépendance, stade incurable pour lequel la recherche biomédicale tente de déterminer de nouvelles cibles thérapeutiques. Cette évolution est marquée par une différenciation neuroendocrine des cellules prostatiques qui s'accompagne d'une surexpression de canaux calciques voltage-dépendants de type T (Cav3.2) responsable d'une altération de l'homéostasie calcique intracellulaire. L'objectif de cette thèse était donc de déterminer l'implication des Cav3.2 dans les cellules cancéreuses prostatiques humaines, et notamment dans les cellules neuroendocrines. Nos résultats montrent que, dans ces cellules non-excitables, les Cav3.2 participent à l'homéostasie calcique en permettant une entrée basale de calcium au potentiel de repos sans contribuer à une entrée capacitive de calcium provoquée par la vidange des réserves intracellulaires de calcium. De plus, ces canaux interviennent dans la sécrétion de la Phosphatase Acide Prostatique, un marqueur des cellules épithéliales prostatiques, dans les cellules neuroendocrines. Par ailleurs, nous montrons l'existence d'un couplage fonctionnel entre les Cav3.2 et les canaux de type BK qui constituent les principales conductances potassiques voltage-dépendantes des cellules prostatiques. Enfin, nos travaux mettent en évidence que ce couplage entre ces deux canaux participe à la prolifération cellulaire des cellules cancéreuses prostatiques. En conclusion, ce travail de thèse contribue à élargir les connaissances sur les canaux calciques de type T, Cav3.2 en particulier, et leur rôle au sein des cellules prostatiques cancéreuses humainesProstate cancer inevitably evolves towards an incurable androgen-independent stage for which biomedical research attempts to identity new therapeutic targets. This progression is characterized by a neuroendocrine differentiation of prostate cells accompanied by an overexpression of voltage-dependent T-type calcium channels (Cav3.2), responsible for an alteration of intracellular calcium homeostasis. The aim of this PhD thesis was to determine the involvement of Cav3.2 in human prostate cancer cells, mainly in neuroendocrine cells. Our results show that, in these non-excitable cells, Cav3.2 channels participate to basal calcium homeostasis by promoting calcium entry at resting membrane potential without contributing to the capacitative calcium entry triggered by calcium depletion from endoplasmic reticulum stores. ln addition, these channels are involved in the secretion of Prostatic Acid Phosphatase, a marker of prostatic epithelial cells, in neuroendocrine cells. Furthermore, we show that Cav3.2 channels are functionaly coupled to BK channels which constitute the main voltage-dependent potassium conductances in prostate cells. Finally, our work demonstrates that this coupling between both channels regulates prostate cancer cell proliferation. As a conclusion, this work contributes to the understanding of the role of Cav3.2 T-type calcium channels in human prostate cancer cells
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Desmaison, Annaïck. "Impact des contraintes mécaniques sur la division cellulaire : analyse dans modèle tumoral multicellulaire en 3 dimensions : le sphéroïde." Toulouse 3, 2014. http://thesesups.ups-tlse.fr/2367/.
Full textAbstract:
Une tumeur est une structure hautement organisée en 3D, intégrant des relations entre les cellules et avec son environnement. Le remodelage de l'environnement par la tumeur et sa croissance dans un environnement restreint induisent un déséquilibre de l'homéostasie tissulaire et l'accumulation d'un stress mécanique au niveau de la tumeur. Il a été montré que ce stress mécanique est un paramètre important du développement tumoral qui influence, entre autre, la migration et la prolifération des cellules tumorales. Un des aspects majeurs du contrôle de la prolifération cellulaire est la régulation du cycle cellulaire. De nombreuses études montrent que le déroulement de la mitose, étape de division du cycle cellulaire, est régulée par les propriétés mécaniques de l'environnement cellulaire. Cependant, l'impact des contraintes mécaniques sur la progression en mitose a essentiellement été étudié sur des modèles de culture en monocouche et les conséquences induites sur le développement tumoral sont encore méconnues. Dans ce contexte, l'objectif de mes travaux est d'étudier l'impact des contraintes mécaniques sur la division cellulaire, dans un modèle tumoral multicellulaire 3D, le sphéroïde. Ce modèle mime l'organisation multicellulaire et l'hétérogénéité cellulaire telles qu'elles existent in vivo dans des microrégions tumorales. Afin de mimer un environnement confiné, des microsdispositifs ont été fabriqués pour restreindre la croissance et contraindre mécaniquement les sphéroïdes. Ces conditions expérimentales nous ont permis de démontrer que la contrainte mécanique altère la division des cellules au sein des sphéroïdes. L'étude de la dynamique de progression en mitose de sphéroïdes contraints dans un dispositif en agarose adapté à l'imagerie en temps réel, a révélé un délai en prométaphase induit par la contrainte mécanique, probablement du à un défaut transitoire de mise en place du fuseau bipolaire et impliquant le cytosquelette d'actomyosine. Ce défaut ne semble pas induire un défaut d'orientation préférentiel de l'axe de division observé dans les sphéroïdes. De plus, ces résultats montrent qu'en condition de croissance en présence d'un stress mécanique, des traitements déstabilisant le cytosquelette d'actomyosine n'induisent pas d'altération de la mitose, suggérant que des voies de signalisation permettant d'éviter les erreurs de progression en mitose soient activées. L'ensemble de ces résultats suggèrent que la contrainte mécanique induite par la croissance progressive des sphéroïdes dans un environnement confiné ralentit la progression en mitose. Ce ralentissement peut être responsable d'erreurs de ségrégations des chromosomes induisant une augmentation de l'instabilité génétique et une hétérogénéité cellulaire. Cette hétérogénéité est caractéristique des tumeurs et souvent responsable de l'efficacité limitée des stratégies thérapeutiques actuelles. Les travaux réalisés viennent enrichir les connaissances de la réponse des cellules tumorales à leur environnement mécanique tel qu'il existe in vivo et ses conséquences sur le développement tumoral. Il permet aussi d'identifier les caractéristiques importantes des paramètres mécaniques à prendre en compte pour définir l'efficacité des traitements, et ouvre de nouvelles perspectives de thérapies antitumoralesA tumor micro-region consists of a heterogeneous cancer cell population organized in a 3D structure in which cell growth is influenced by interaction with the microenvironment. Changes in mechanical homeostasis within tissues are observed during tumor growth, leading to high pressure and tension forces within the growing tumor. Those changes in mechanical properties of the microenvironment participate to tumor development by influencing, amongst others, proliferation and migration of tumor cells. One important aspect of the control of proliferation is the regulation of the cell cycle. Many studies have demonstrated that mitosis progression, the division process of cell cycle, is not only biochemically regulated, but also mechanically regulated. However, the impact of mechanical cues on mitotic progression has essentially been documented using 2D monolayer-based models and very little is known about the consequences of mechanical stress on cell division within tumors. In this context, my goal was to investigate the impact of mechanical stress on cell division in MultiCellular Tumor Spheroids (MCTS), an in vitro model that mimics 3D cell organization and heterogeneity found in tumor microregions in vivo. We first induced mechanical stress on MCTS by restricting their growth in a confined environment. We demonstrated that mechanical stress impairs cell division. The study of the dynamics of mitosis progression within MCTS mechanically constrained in agarose, showed that mechanical stress induces a delay in prometaphase. This delay may be due to a transient defect in spindle assembly, and possibly implies actin filament dynamics. This defect in spindle assembly does not seem to induce a preferential orientation deviation of the division axis of cells within spheroids. Futhermore, we showed that in this mechanical stressed condition, drugs destabilizing the actomyosin cytoskeleton do not alter mitosis anymore, suggesting that signaling pathways could be activated and avoid aberrant mitosis progression. Altogether these results suggest that mechanical stress induced by progressive confinement of growing spheroid could slow down mitotic progression. However, a defect in mitosis progression could lead to chromosomes missegregation, responsible for increased genomic instability and cellular heterogeneity. This genetic heterogeneity characteristic of tumors is one of the major reasons for the limited efficiency of current therapeutic strategies. Mechanical stress might also induce the activation of specific pathways able to bypass the effect of certain drugs. This study paves the way for future research to a better understanding of the tumor cell response to mechanical cues similar to those encountered during in vivo tumor development. It could contribute to defining important characteristics of mechanical parameters of tumor on drug efficiency and open new perspectives in anti-tumor therapy
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Zhang, Xue Guang. "L'Interleukine-6 est le facteur central de croissance du clone tumoral dans le myélome multiple humain." Montpellier 2, 1990. http://www.theses.fr/1990MON20121.
Full textAbstract:
Le myelome multiple est une neoplasie caracterisee par le developpement dans la moelle osseuse d'un clone de plasmocytes tumoraux detruisant l'architecture medullaire et osseuse. Nos travaux ont permis d'identifier l'interleukine-6 (il-6) comme facteur central de proliferation des cellules myelomateuses in vitro et in vivo. Ceci est clairement illustre par l'obtention de lignees de myelome dont la proliferation est completement dependante d'il-6 exogene. Cette cytokine est produite en grande quantite in vivo par les cellules de l'environnement tumoral (principalement les cellules myelomonocytaires et les cellules stromales) et non par les cellules tumorales elles-memes. L'injection d'anticorps monoclonaux neutralisant l'il-6 permet de bloquer temporairement la proliferation tumorale in vivo chez des malades en phase leucemique terminale resistants a tout traitement, sans qu'aucun effet secondaire ne soit note. Ainsi nos travaux ouvrent la perspective tres interessante d'utilisation de therapeutique anti-il-6 chez les malades atteints de myelome. D'autres cytokines stimulent la proliferation des cellules plasmocytaires tumorales soit en augmentant la reponse a l'il-6 par les cellules tumorales (gm-csf et il-3), soit en induisant une production autocrine d'il-6 par les cellules tumorales elles-memes (tnf et ifn-. Au contraire, l'interferon gamma est un puissant inhibiteur de la proliferation des cellules myelomateuses induites par l'il-6.
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Feve, Marie. "Utilisation d'une approche de chimie biologie intégrative dans la recherche de nouvelles molécules actives sur la prolifération et la différenciation des cellules souches cancéreuses." Phd thesis, Université de Strasbourg, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00804357.
Full textAbstract:
Depuis l'émergence du concept de cellules souches cancéreuses (CSC), de telles cellules ont été isolées à partir de diverses tumeurs solides, dont les glioblastomes. Les CSC et les propriétés qui les caractérisent permettent de mieux comprendre l'hétérogénéité tumorale, ainsi que l'agressivité de certaines tumeurs et les récidives après traitement. Avec la mise en évidence des CSC, un nouveau paradigme est apparu dans le domaine de la thérapie anticancéreuse visant à cibler non seulement les cellules de la masse tumorale, mais également les CSC, plus résistantes aux chimio- et radiothérapies, mais aussi capables d'entrer en quiescence et de reformer la tumeur d'origine. L'isolement de CSC à partir des tumeurs, leur physiopathologie et la recherche de molécules capables de les détruire ou de les différencier afin de les rendre plus sensibles aux traitements mobilisent un nombre croissant d'équipes de recherche et certaines industries pharmaceutiques. Cette thèse présente un travail sur des CSC isolées de glioblastomes humains et s'inscrit dans la démarche énoncée ci-dessus.
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Bignon, Eric. "Anti-oestrogènes non-stéroi͏̈diens : relations structure-activité : étude des effets biologiques d'une série de triarylacrylonitriles dans la lignée de cellules cancéreuses mammaires humaines MCF-7." Montpellier 2, 1988. http://www.theses.fr/1988MON20120.
Full text
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Ravaud, Alain. "Modèle in vitro d'immunisation active antitumorale humaine par des cellules de présentation." Bordeaux 2, 1998. http://www.theses.fr/1998BOR28579.
Full text
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Tourkine, Nicolai͏̈. "Présence d'éléments intragéniques potentiellement impliqués dans le contrôle de la transcription des gènes c-fos et c-myc." Montpellier 2, 1990. http://www.theses.fr/1990MON20043.
Full textAbstract:
Les elements intrageniques qui participent au controle de la regulation de l'expression des genes c-fos et c-myc murins ont ete recherches. La jonction entre le premier intron de c-myc impliquee dans un blocage de la progression des arn polymerases est differentiellement accessible aux enzymes de restriction dans les noyaux des cellules de friend. Cette accessibilite est correlee avec un fort blocage ainsi qu'avec une structure normale de la chromatine. Nous avons mis en evidence la presence d'un complexe adn-proteines in vitro et in situ et caracterise les sites d'interaction sur l'adn. Nous avons egalement decouvert un element intragenique de la regulation de la regulation transcriptionnelle negative du gene c-fos (fire). Il contient une sequence palindromique et interagit avec des facteurs proteiques. Le blocage de l'elongation de c-fos s'installe pendant l'adhesion des macrophages a un support solide et semble dependre de la presence de facteurs nucleaires qui interagissent avec fire. Il semblerait que calcium joue un role central dans ce phenomene
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Bernard-Perrone, Françoise. "Etude de la protéine reg et du trypsinogène au cours des mécanismes de prolifération et de différenciation de l'épithelium intestinal, normal et cancéreux." Aix-Marseille 3, 1998. http://www.theses.fr/1998AIX30019.
Full textAbstract:
La reg-proteine est localisee dans les cellules cryptiques de l'intestin grele humain et jamais dans les villosites. Elle pourrait donc etre impliquee dans les phenomenes de croissance et/ou de differenciation de cet organe. Le trypsinogene est retrouve dans les cellules de paneth qui s'hypertrophient et s'hyperplasient au cours de l'atrophie intestinale. Nous avons recherche la presence et le devenir de la reg-proteine et du trypsinogene 1 dans plusieurs lignees cellulaires cancereuses coliques humaines qui se differencient en cellules de type enterocytaire (caco-2 et ht-29 glc-/+) au cours de la culture et dans des cellules qui restent indifferenciees (ht-29 glc+). Apres avoir suivi la differenciation des lignees caco-2 et ht-29 glc-/+ (dosages enzymatiques d'hydrolases de la bordure en brosse et immunofluorescence), nous avons clairement demontre que la reg-proteine et le trypsinogene 1 etaient presents dans ces cellules (cytoimmunologie, immunoempreintes, filtration sur gel, hybridations avec les adnc des proteines). La reg-proteine et son arnm sont exprimes pendant la periode de croissance jusqu'aux premiers jours de la phase stationnaire. Par contre, le trypsinogene 1 et son arnm sont toujours presents. Le trypsinogene libere dans le milieu de culture reste sous la forme de zymogene. Pour les cellules qui se differencient, il existe un pic d'expression du trypsinogene 1 au cours des premieres etapes de differenciation. La reg-proteine et le trypsinogene semblent donc associes respectivement aux phenomenes de croissance et/ou de differenciation de ces cellules. Cette implication pourrait etre en rapport avec le role de ces proteines dans la mise en place des jonctions cellulaires.
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Oulidi, Agathe. "Rôles du calcium et des canaux TRP dans la croissance, la migration et la réponse au stress réticulaire des cellules cancéreuses prostatiques et urothéliales." Thesis, Lille 1, 2011. http://www.theses.fr/2011LIL10141/document.
Full textAbstract:
Les cellules cancéreuses acquièrent lors de la cancérogenèse des caractéristiques telles qu’une insensibilité aux signaux antiprolifératifs, une résistance à l‘apoptose et au stress réticulaire, l’acquisition d’un pouvoir invasif. De nombreux travaux montrent l’implication du calcium dans ces différentes caractéristiques. Selon des données récentes, les canaux de la famille TRP (Transient Receptor Potential) sont des acteurs clefs dans l'homéostasie calcique. Plusieurs travaux ont montré que les changements d’expression de certains canaux TRP pouvaient contribuer à la cancérisation, entre autres TRPV6 et TRPV2 dans les cancers de prostate et de vessie. Nous montrons ici que la vitamine D3, étudiée depuis longtemps dans le cadre de thérapie anticancéreuse pour ses pouvoirs anti-prolifératifs, peut aussi stimuler la prolifération des cellules prostatiques cancéreuses, en augmentant l’expression de TRPV6 et le Ca2+ entrant par ce canal. Ainsi, nos résultats remettent en cause l’utilisation de la vitamine D3 en thérapie. Nous montrons également que l’adrénomédulline (AM), connue pour être impliquée dans la progression tumorale vers les métastases, stimule la migration et l’invasion des cellules cancéreuses prostatiques et urothéliales. Cet effet nécessite la présence du canal TRPV2; l’AM agit en induisant la translocation à la membrane plasmique du canal TRPV2 et de ce fait en augmentant la [Ca2+]i. Enfin, nous mettons en évidence que dans des conditions de stress réticulaire dans les cellules prostatiques cancéreuses, le translocon est le canal de fuite calcique majoritaire du réticulum endoplasmique menant à la vidange des stocks réticulaires et à la mort cellulaireCancer cells acquire during carcinogenesis some characteristics such as insensitivity to the antiproliferative signals, resistance to apoptosis and reticular stress, the acquisition of invasive capacity. Numerous studies show involvement of calcium (Ca2+) in these different characteristics. According to recent data, the TRP channels (Transient Receptor Potential) are key players in calcium homeostasis. Several recent works have shown that changes of expression of some TRP channels could contribute to carcinogenesis, among other TRPV6 and TRPV2 in prostate and bladder cancers. Here we show that vitamin D3, studied for many years in cancer therapy for its anti-proliferative capacity, could also stimulates prostate cancer cells proliferation, this effect being associated with overexpression of TRPV6 and the subsequent increase in the Ca2+ entering through this channel. Thus, our results challenge the use of vitamin D3 in prostate cancer therapy. We also show that adrenomedullin (AM), known to be involved in tumor progression to metastasis, stimulates migration and invasion of prostate and urothelial cancer cells. This effect requires the presence of TRPV2; AM acts by inducing TRPV2 translocation to plasmamembrane and the subsequent increase of [Ca2+]i. Finally, we highlight that under conditions of reticular stress in prostate cancer cells, the translocon represents the endoplasmic reticulum calcium leak channel leading to the emptying of reticular stocks and cell death
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Gaascht, François. "Découverte, identification et caractérisation de molécules d'origine naturelle capables de cibler les voies de transduction, de prolifération, d'inflammation et de mort cellulaire dans des cellules cancéreuses." Thesis, Université de Lorraine, 2013. http://www.theses.fr/2013LORR0296/document.
Full textAbstract:
Le cancer est un problème majeur de santé public avec une estimation de plus de 1,3 millions de décès en Europe pour l'année 2013. La recrudescence de résistances vis-à-vis des traitements chimio-thérapeutiques conduit à la recherche de nouvelles substances actives, notamment au sein d'organismes naturels, qui représentent une source infinie de molécules de structure très hétéroclite pouvant avoir des applications thérapeutiques très variées. Dans la première partie de ce projet, nous avons étudié l'effet de la curcumine, molécule extraite à partir du rhizome du Curcuma longa, sur la voie de signalisation Wingless (Wnt) dans le cas du cancer de la prostate. Nos résultats ont démontré que cette molécule naturelle peut être considérée comme une alternative non-toxique pour prévenir la progression du cancer de la prostate et en éradiquer le stade précoce androgéno-dépendant. La seconde partie de notre projet a consisté en l'isolement de molécules anti-cancéreuses à partir de la plante carnivore Dionaea muscipula. Après avoir sélectionné et identifié une substance qui s'est révélé être de la plumbagine, nous avons étudié les raisons pouvant expliquer la différence de cytotoxicité de cette dernière sur des lignées hématopoïétiques. Nos résultats laissent penser que cette molécule affecte les groupements thiols de certaines protéines. En conclusion, ces études du potentiel chimiopréventif de la curcumine dans le cancer de la prostate et celui de la plumbagine dans les leucémies présentent ces molécules d'origine naturelle comme de bons candidats pouvant servir de base au développement des futurs médicaments anti-cancéreuxToday, cancer has become a major public health problem and we estimate more than 1.3 million cancer-related deaths in Europe in 2013. The emergence of cancer resistances towards chemotherapeutic treatments forces to the discovery of new drugs. Natural organisms are a virtually inexhaustible source of molecules structurally very heterogeneous and having varied therapeutic applications. In the first part of this project, we studied the effect of curcumin, a molecule isolated from the roots of Curcuma longa, on the Wingless (Wnt) signalling pathway in the case of prostate cancer. Our results emphasize the chemopreventive potential of curcumin in prostate cancer. This natural molecule can be considered as an alternative modality, non-toxic to prevent the progression of prostate cancer and to eradicate the androgen-dependent early stage. The second part of the project involved the isolation of anti-cancer molecules from the carnivorous plant Dionaea muscipula. After selection and identification of a substance which turned out to be plumbagin, we investigated the possible reasons for the differential plumbagin sensitivity of hematopoietic cell lines. Our results suggest that this molecule affects the thiol groups of some proteins. In conclusion, the example of curcumin as chemopreventive agent in the development of prostate cancer and plumbagin in the treatment of leukemia have shown that naturally occurring substances are excellent candidates for the development of future anti-cancer drugs
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Verbeke, Stéphanie. "Étude des voies de signalisation du récepteur p75NTR impliquées dans la croissance des cellules de cancer du sein." Thesis, Lille 1, 2010. http://www.theses.fr/2010LIL10136/document.
Full textAbstract:
Les données accumulées par notre laboratoire montrent une action pro-tumorale des neurotrophines dans le cancer du sein via notamment des effets anti-apoptotiques du NGF, du BDNF et de la NT4/5. Ces effets sont tous relayés par leur récepteur commun p75NTR, je me suis donc appliquée à préciser le rôle de ce récepteur et sa signalisation dans le cancer du sein. Pour cela, nous avons établi une lignée cellulaire surexprimant de manière inductible p75NTR. Ce modèle d’étude a permis de montrer que la survie induite par le récepteur était associée à une inhibition de la voie intrinsèque de l’apoptose. De plus, p75NTR ralentit la prolifération en provoquant une accumulation des cellules dans les phases G0/G1 du cycle cellulaire. In vitro, ces deux effets passent par une augmentation de p21Waf1 car son invalidation par siRNA, non seulement restore la prolifération, mais abolit totalement la survie, faisant de p21Waf1 une protéine clé dans la signalisation de p75NTR. In vivo, la surexpression de p75NTR conduit à une augmentation du volume tumoral et à une résistance accrue à l’apoptogène TRAIL. Enfin, l’analyse de la protéolyse de p75NTR montre qu’il subit deux clivages successifs dans les cellules cancéreuses mammaires. Le premier clivage réalisé par l’enzyme ADAM17/TACE semble indispensable à son effet anti-apoptotique alors que le second clivage n’intervient pas, suggérant plutôt un processus de dégradation du récepteur. Ces travaux ont permis d’approfondir les mécanismes d’action de p75NTR dans les cellules cancéreuses mammaires et suggèrent que ce récepteur pourrait contribuer à la croissance tumorale en favorisant la résistance aux drogues anticancéreusesOur laboratory has shown a pro-tumoral action of the neurotrophins in breast cancer especially by the anti-apoptotic effects of NGF, BDNF and NT4/5. These effects are all mediated by their common receptor p75NTR. My thesis work has therefore been to elucidate further the role of p75NTR in breast cancer cells and its signaling. For this purpose, we established breast cancer cells which stably overexpress p75NTR in an inducible manner. This model allowed us to show that its pro-survival effect is associated with an inhibition of the intrinsic pathway of apoptosis. Moreover, p75NTR slows down the cell growth through a cell accumulation in G0/G1 phases. Interestingly, these both effect are mediated by p21Waf1 since its inhibition by siRNA not only restores proliferation but also abolishes the pro-survival effect of p75NTR, indicating the key role of p21waf1 in the biological functions of p75NTR. In a SCID mice xenograft model, p75NTR overexpression favors tumor growth and strongly increases tumor resistance to TRAIL treatment. Finally, the study of p75NTR proteolysis has shown that this receptor undergoes two sequential cleavages in breast cancer cells. The first cleavage by the enzyme ADAM17/TACE is essential to its anti-apoptotic effect. Meanwhile, the second cleavage by the γ-secretase complex doesn’t seem to be involved rather suggesting a degradation process. Together, our findings have improved the knowledge of p75NTR functions in breast cancer cells and suggest that p75NTR overexpression in breast tumor cells could favor tumor survival and contribute to tumor resistance to drugs
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Parant, Marc. "Mise en évidence d'une activité protéine kinase C atypique dans une lignée de myélome multiple humain, RPMI 8226." Montpellier 2, 1990. http://www.theses.fr/1990MON20234.
Full textAbstract:
L'orientation d'une cellule vers sa proliferation ou un etat differencie est souvent due a l'emission de signaux intracellulaires. Parmi ceux-ci, la proteine kinase c (pkc) est particulierement impliquee et sa sur-expression cellulaire ou un dereglement de son activite sont directement relies a des processus de transformations cellulaires. Nous avons, dans un premier temps, montre que l'activite pkc presente dans les lymphocytes b leucemiques de cobaye l2c est spontanement activee et parait necessaire a la proliferation de ces cellules transformees. Cette observation nous a amene a mettre au point un dosage semi-automatise de l'activite pkc et de la liaison des esters de phorbols a cette enzyme. L'interet de l'elucidation d'un mecanisme aboutissant a la cancerisation cellulaire etant a nos yeux une eventuelle application therapeutique, nous avons recherche un modele cellulaire humain presentant des caracteristiques pkc proches de celles observees dans les lymphocytes l2c de cobaye. La lignee de myelome multiple humain rpmi 8226 s'est revelee particulierement interessante. Nous avons tout d'abord mis en evidence un comportement anormal de l'activite pkc presente dans les cellules (faible dependance pour le calcium et les phospholipides et forte localisation membranaire (40%). L'approfondissement des travaux a alors permis de montrer la nature atypique de cette activite pkc, caracterisee par: des proprietes d'activation par le calcium et les phospholipides particulieres, une inhibition differentielle par des inhibiteurs connus de la pkc, une absence complete d'inhibition par des peptides analogues de la sequence autoinhibitrice de la pkc, une down-regulation non conventionnelle par les esters de phorbols. Ces travaux ont permis, pour la premiere fois a notre connaissance, de mettre en evidence la presence d'une activite pkc atypique dans un systeme cellulaire tumoral. Ces resultats sont du p
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Pierre, Anne-Sophie. "Le métabolisme des acides gras monoinsaturés et la prolifération des cellules cancéreuses coliques : rôle de la Stéaroyl-CoA Désaturase-1 et effets des isomères conjugués de l'acide linoléique." Phd thesis, Université de Bourgogne, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01017782.
Full textAbstract:
Le métabolisme de la cellule cancéreuse s'adapte aux besoins en macromolécules de cette cellule en prolifération et en réponse aux signaux du microenvironnement tumoral. Ainsi, la biosynthèse des acides gras monoinsaturés (AGMI), est augmentée dans les cellules cancéreuses coliques et associée à une augmentation de l'activité de la stéaroyl-CoA désaturase (SCD), enzyme limitante de cette synthèse. Les acides gras polyinsaturés (AGPI) comme les isomères conjugués de l'acide linoléique (CLA), c9,t11 CLA et t10,c12 CLA possèdent à la fois un effet inhibiteur sur l'activité SCD et un effet anti-tumoral dont les mécanismes moléculaires restent à préciser. Dans ce contexte, les objectifs de ce travail furent d'évaluer le rôle de SCD-1 dans la survie de la cellule cancéreuse colique (CCC) et les mécanismes de régulation sous-jacents mais également d'apporter des éléments nouveaux sur les régulations à l'origine de l'effet anti-prolifératif des CLA. Nous avons tout d'abord montré que l'extinction de l'expression de SCD-1 conduit à l'apoptose des CCC dépendante de CHOP. En revanche l'extinction de SCD 1 n'affecte en rien les cellules non cancéreuses. Par ailleurs, nous avons étudié les effets sur la viabilité des CCC de deux isomères de l'acide linoléique le c9,t11-CLA et le t10,c12-CLA in vitro. Nos résultats montrent que seul le t10,c12-CLA induit une mort cellulaire par apoptose des CCC sans affecter la survie de cellules coliques non transformées. Il apparait aussi être le seul isomère à réduire la biosynthèse des AGMI dans les CCC. La mort induite par le t10,c12 CLA dans les CCC est dépendante de l'activation d'un stress du RE via la production d'espèces réactives de l'oxygène.Nos travaux apportent des éléments nouveaux dans la compréhension du rôle de SCD 1 dans la survie des cellules cancéreuses coliques et les mécanismes d'action du t10,c12 CLA. Notre étude soutient l'hypothèse de faire de la biosynthèse des AGMI une cible thérapeutique possible dans le traitement des cancers colorectaux
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El, Helou Myriam. "Exploration de l’impact de l’exposition chronique et faibles doses de facteurs environnementaux sur les cellules pré-cancéreuses mammaires MCF10AT1." Thesis, Lyon, 2017. http://www.theses.fr/2017LYSE1173/document.
Full textAbstract:
Les facteurs environnementaux que sont le Bisphénol A (BPA), un perturbateur endocrinien, et le Benzo[a]pyrène (B[a]P), un agent génotoxique, représentent un véritable enjeu parmi les facteurs de risques du cancer du sein associés à l'exposition environnementale. Nos objectifs sont d'explorer l'impact d'une exposition chronique à de faibles doses (10-10 M) de BPA et/ou de B[a]P sur l'agressivité de la lignée cellulaire pré-cancéreuse mammaire MCF10AT1 (immortelle, transformée, ER-, PR-, HER2-). Les buts principaux sont : (i) d'explorer si la combinaison de deux molécules possédant deux mécanismes d'action distincts conduit à un effet potentialisé par rapport à l'exposition aux molécules seules ; (ii) d'identifier et de prévenir les mécanismes moléculaires et cellulaires associés à cette exposition multiple. Nos résultats démontrent que l'exposition chronique des MCF10AT1 à de faibles doses de BPA et/ou de B[a]P induit un phénotype cellulaire agressif de façon temps-dépendant, avec un effet potentialisé pour la combinaison BPA+B[a]P, comparée aux molécules seules. Le phénotype observé est un phénotype acquis, car toujours présent 30 jours post-exposition. Nous avons également déterminé dans les cellules MCF10AT1 la présence et la fonctionnalité de deux récepteurs : le récepteur Aryl hydrocarbon (AhR) liant le B[a]P et le récepteur couplé à la protéine G (GPER1/GPR30) liant le BPA. D'un point de vue mécanistique, ces deux récepteurs sont impliqués dans le phénotype cellulaire agressif BPA et/ou B[a]P-dépendant, et notre travail révèle un nouveau cross-talk fonctionnel entre ces deux récepteurs. L'inhibition in vitro d'AhR et de GPR30 (inhibiteurs chimiques ou siRNA) permet de bloquer les effets délétères de l'exposition chronique au BPA et/ou au B[a]P. Enfin, l'analyse rétrospective de tumeurs primitives du sein ER-négatives démontre que la signature moléculaire GPR30/AhR possède une valeur de mauvais pronostic, alors que l'expression de GPR30 ou d'AhR n'en possède pas. L'ensemble de ces résultats souligne donc le rôle particulier que joue la présence concomitante d'AhR et de GPR30 dans des cellules précancéreuses/cancéreuses mammaires. En conclusion, nos résultats permettent d'identifier des cibles potentielles pour le développement de nouvelles stratégies préventives capables de bloquer la carcinogenèse mammaire due à l'exposition chronique au BPA et/ou B[a]P, et d'envisager des nouveaux biomarqueurs de cette exposition environnementaleEnvironmental factors such as Bisphenol A (BPA), an endocrine disruptor, and Benzo[a]pyrene (B[a]P), a genotoxic agent, represent a real issue among the environmental risk factors for breast cancer. Our objectives are to investigate the impact of chronic and low doses exposure to BPA (10-10 M) and/or B[a]P on the aggressiveness of the mammary pre-cancerous cell line MCF10AT1 (immortal, transformed, ER-, PR-, HER2-). The main aims are: (i) explore whether an exposure to the combination of two molecules with two distinct mechanisms of action has a greater impact than the molecules tested alone; (ii) identify and prevent the associated molecular and cellular mechanisms. Our results demonstrate that chronic exposure of MCF10AT1 to low doses of BPA and/or B[a]P induces an aggressive cell phenotype in a time-dependent manner, with a greater effect for (BPA + B[a]P) combination compared to single molecules. The observed phenotype is an acquired phenotype, as it still persists 30 days post-exposure. We also determined the presence and functionality of two receptors in the MCF10AT1 cells: the Aryl hydrocarbon receptor (AhR) binding B[a]P and the G binding protein receptor (GPER1 / GPR30) binding BPA. Mechanistically, these two receptors are involved in the BPA and/or B[a]P-induced aggressive phenotype, and our study reveals a new functional cross-talk/interplay between these two receptors. In vitro, the inhibition of AhR and GPR30 (chemical inhibitors or siRNA) can block the deleterious effects of chronic exposure to BPA and/or B[a]P. Finally, a retrospective analysis of primary ER-negatif subclass breast tumors demonstrates that the GPR30/AhR gene expression signature has a poor prognosis value, whereas GPR30 or AhR mRNA levels were poorly informative. All these results underline the particular role played by the concomitant presence of AhR and GPR30 in mammary precancerous/cancerous cells. In conclusion, our results allow us to identify potential targets for the development of new preventive strategies capable of blocking mammary carcinogenesis due to chronic exposure to BPA and/or B[a]P, and to consider new biomarkers for environmental exposure
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Augert, Arnaud. "An unanticipated role for the Phospholipase A2 receptor (PLA2R1) as a novel cellular senescence regulator and tumour suppressor gene." Thesis, Lille 1, 2011. http://www.theses.fr/2011LIL10191/document.
Full textAbstract:
Activée dans les stades précoces du développement tumoral, la sénescence empêche la progression tumorale en induisant un arrêt de prolifération cellulaire. Ainsi, tout comme l’apoptose, ce mécanisme doit être altéré pour qu’une cellule devienne tumorale. Malgré ce rôle crucial de protection contre la progression tumorale, nous connaissons peu les mécanismes moléculaires qui régulent l’échappement à la sénescence. A l’aide d’une banque de shRNA ciblant 8000 gènes, nous avons réalisé un criblage génétique dans le but d’isoler de nouveaux régulateurs, qui lors qu’ils sont inhibés, favorisent un échappement à la sénescence. Ce criblage nous a ainsi permis d’isoler PLA2R1 comme un nouveau régulateur de la sénescence. Nous avons montré que ce gène régulait la sénescence par l’activation du gène suppresseur de tumeurs p53. Un deuxième travail nous a ensuite permis d’identifier PLA2R1 comme un nouveau gène suppresseur de tumeurs. Dans un futur proche PLA2R1 pourra, peut-être, être utilisé comme bio-marqueur. De plus nous avons récemment démontré que cette protéine pourrait avoir un potentiel à visée thérapeutique étant donné son potentiel d’action sur les cellules tumorales. L’ensemble de ces travaux nous ont donc permis d’isoler PLA2R1 comme un nouveau régulateur de la sénescence et gène suppresseur de tumeursActivated in early stages of tumorigenesis, senescence, by blocking proliferation, inhibits tumour growth. Therefore, just like other fails safe mechanisms such as apoptosis, its escape is a property that cancer cell acquire. Although senescence plays a crucial role in tumour suppression and blockade, there is still much to learn about the mechanisms regulating this phenomenon. Using a shRNA library targeting 8000 human genes, we performed a loss of function genetic screen in order to identify genes that when down-regulated, would allow a senescence escape. Using this strategy, we were able to identify PLA2R1 as a novel regulator of cellular senescence by modulating the activation of the p53 tumour suppressor gene. In a second work, we demonstrated that PLA2R1 is a candidate tumour suppressor gene. In the future, PLA2R1 might be used as a biomarker. Finally, we have demonstrated that PLA2R1 could have therapeutic potential as it induces apoptosis in a myriad of cancer cell lines. Altogether, the work performed during my thesis as enabled us to identify PLA2R1 as a novel cellular senescence regulator and a putative new tumour suppressor gene with therapeutic potential
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Mimeault, Murielle. "Évaluation des synergies d'actions antiproliférative et cytotoxique d'inhibiteurs de la voie de transduction de l'EGF et d'activateurs de la production de céramide sur différentes lignées cellulaires de cancers métastatiques de la prostate." Lille 1, 2003. https://pepite-depot.univ-lille.fr/RESTREINT/Th_Num/2003/50376-2003-113.pdf.
Full textAbstract:
Les cancers métastatiques de la prostate sont parmi les causes majeures de mortalité chez l'homme car aucun traitement efficace n'a jusqu'à présent été mis au point. Puisque le facteur de croissance de l'épiderme, EGF, joue un rôle central lors du développement des cancers de la prostate en particulier du fait de la surexpression de son récepteur EGFR, les travaux ont consisté à étudier les voies de signalisation par lesquelles ce facteur régule la croissance et la survie des cellules cancéreuses de la prostate afin d'identifier de nouveaux agents anticarcinogènes pouvant agir seuls ou en synergie à de plus faibles doses contre les cancers métastatiques de la prostate. Les résultats ont indiqué que l'inhibition simultanée de la voie de transduction de l'EGF-EGFR et de la cascade de la PKA par un lipide endogène, l'anandamide ou au moyen de la combinaison du PD153035 et Rp-cAMPs résulte en une synergie d'actions antiproliférative et apoptotique sur des lignées cellulaires de cancers de la prostate LNCaP, DU145 et PC3 stimulées par EGF et le sérum. L'effet apoptotique résultant de ces agents apparaît être médié via une élévation du niveau cellulaire de céramide et une dépolarisation des membranes des mitochondries laquelle conduit à la libération du cytochrome c dans le cytoplasme et ultimement à l'activation des cascades des caspases, la fragmentation de l'ADN et la mort des cellulesD'intérêt thérapeutique, les résultats ont également permis de constater que la combinaison d'un inhibiteur spécifique de l'activité tyrosine kinase de l'EGFR, le ZD1839"Iressa" avec le nitroprussiate de sodium qui agit en augmentant le niveau cellulaire d'oxyde nitrique est très efficace pour inhiber la prolifération et induire la mort des cellules LNCaP, DU145 et PC3 stimulées par EGF et le sérum. En fait, ces agents apparaissent agir en synergie en augmentant le niveau cellulaire de céramide et la production intracellulaire d'anions superoxydes et de peroxyde d'hydrogène et ceci conduit à une mort massive des cellules cancéreuses de la prostate par apoptose et nécrose. Les travaux permettent d'entrevoir la possibilité d'utiliser des inhibiteurs de l'activité tyrosine kinase de l'EGFR avec différents agents cytotoxiques induisant la production cellulaire de céramide pour le développement de nouveaux traitements contre les cancers métastatiques de la prostate
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Benmammar, Chafika. "Modulateurs d’activité de la chaperonine cytoplasmique CCT/TriC et leurs rôles dans la prolifération cellulaire." Thesis, Paris 11, 2012. http://www.theses.fr/2012PA114833.
Full textAbstract:
La chaperonine CCT/TriC tient un rôle central dans le maintien de la protéostase cellulaire. Elle compte parmi ses clientes un grand nombre de protéines impliquées de près ou de loin dans la régulation du cycle comme l’actine, la tubuline et la cycline E. afin de mieux comprendre l’implication de la CCT/TriC dans la cancérogenèse, nous avons quantifié, dans 18 lignées cellulaires tumorales, une lignée issue d’un tissu sain et un tissu sain, ses taux d’expression et son activité. Nos résultats indiquent que l’expression de la CCT/TriC n’est pas toujours corrélée à son activité. Nous avons dans un second temps, documenté l’expression de ces partenaires/modulateurs d’activité, préfoldine, PhLP3, Hop/p60, Hsp/c70 et leur influence sur son activité. Nos résultats montrent que l’activité de la CCT/TriC pourrait être régulée à travers les variations des niveaux d’expression de la préfoldine et/ ou Hsp/c 70. Enfin, nous avons montré que dans les cellules qui se divisent le plus lentement, l’activité de la CCT/TRiC est la plus faible. Ces observations montrent que les variations de l’activité de la CCT/TriC pourraient constituer un point de contrôle dans la prolifération cellulaire maligneThe molecular chaperone CCT/TRiC plays a central role in maintaining cellular proteostasis. It mediates the folding of lot of proteins involved in cell cycle regulation as the major cytoskeletal proteins tubulins and actins and the oncoprotein cyclin E. To assess the involvement of CCT/TRiC in tumor genesis, we quantified its expression levels and activity in 18 cancer, one non-cancer human cell lines and a non-cancer human liver. We show that the expression levels of CCT/TRiC in cancer cell lines are higher than that in normal cells. However, CCT/TRiC activity does not always correlate with its expression levels. We therefore documented the expression levels of CCT/TRiC modulators and partners PhLP3, Hop/P60, prefoldin and Hsp/Hsc70. Our analysis reveals a functional interplay between molecular chaperones that might account for a precise modulation of CCT/TRiC activity in cell proliferation through changes in the cellular levels of prefoldin and/or Hsc/p70 and CCT/TRiC client protein availability. Finally, our study reveals that cells with the longest doubling time host the smallest CCT/TRiC activity suggesting that CCT/TRiC-mediated client protein folding constitutes a bottle-neck in cancer cell proliferation. Our observation and approaches bring novel insights in the role of CCT/TRiC-mediated protein folding machinery in cancer cell development
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Dalenc, Florence. "Des effets in vitro du R115777 (inhibiteurs de farnésyltranférase) et des anti-oestrogènes sur la croissance de cellules d'adénocarcinome mammaire humain (MCF-7) vers de nouvelles stratégies dans l'hormonothérapie des cancers du sein." Toulouse 3, 2006. http://www.theses.fr/2006TOU30066.
Full text
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Warnier, Marine. "Rôle du canal calcique de type T, Cav3.2 et de ses protéines partenaires dans la tumorogenèse prostatique." Thesis, Lille 1, 2013. http://www.theses.fr/2013LIL10158/document.
Full textAbstract:
La progression du cancer de la prostate s’accompagne d’une augmentation du nombre de cellules neuroendocrines, cellules qui expriment fortement les canaux calciques voltage-dépendants de type T Cav3.2. Ces canaux favorisent la sécrétion de phosphatase acide prostatique, marqueur des cellules épithéliales prostatiques, et d’autres facteurs mitogènes potentiellement responsables de la prolifération des cellules avoisinantes. L'objectif de cette thèse était de déterminer les protéines partenaires du canal Cav3.2 et leur(s) rôle(s) dans la tumorogenèse prostatique. Nous montrons que les canaux Cav3.2 sont couplés aux canaux potassiques BK dans les cellules cancéreuses prostatiques. Ces 2 types de canaux interviennent dans la prolifération cellulaire. De plus, nous montrons que la sous-unité accessoire α2δ2 des canaux calciques voltage-dépendants est exprimée plus fréquemment dans les tissus cancéreux prostatiques par rapport aux tissus sains, et que son expression augmente avec le grade du cancer. Par des études in vitro et in vivo, nous mettons en évidence son rôle promoteur de la croissance tumorale et de l’angiogenèse. Par ailleurs, nous montrons que Cav3.2 et α2δ2 peuvent s’associer dans un même complexe protéique et qu’α2δ2 est capable de moduler l’activité de ce canal. Cependant, nos travaux suggèrent également que le rôle de cette sous-unité dans la prolifération prostatique pourrait être indépendant de son association avec Cav3.2. En conclusion, ce travail amène à une meilleure compréhension de l’implication des canaux calciques de type T et de ses protéines associées dans le cancer de la prostateProstate cancer progression leads to an androgen-refractory aggressive stage. This is associated with an increased number of neuroendocrine cells overexpressing Cav3.2 T-type calcium channels. Cav3.2 channels promote the secretion of prostatic acid phosphatase and other mitogenic factors responsible for the proliferation of epithelial cells. In order to determine the role of T-type channels and to understand their regulation during cancer progression, the aim of this work was to identify proteins that interact with Cav3.2 channels and their role in physiopathology. First, we demonstrate that Cav3.2 channels are coupled with BK channels in prostate cancer cells. We show that both channels are involved in proliferation. Moreover, we show that accessory α2δ2, γ4 and β4 subunits, putative partners of voltage-gated calcium channels, are expressed in prostate cancer cell lines and prostatic tissues. We show that the α2δ2 subunit is more frequently expressed in cancerous tissues than in healthy ones, and that its expression increases with cancer grade. We propose that the α2δ2 subunit may be used as a biomarker for prostate cancer diagnosis. Furthermore, using in vitro and in vivo studies, we highlight the promoting role of α2δ2 on tumor growth and angiogenesis. In addition, we show that Cav3.2 and α2δ2 can associate in a protein complex and that α2δ2 can modulate the activity of Cav3.2 channels. However, our study also suggests that the role of the α2δ2 subunit in prostate cell proliferation could be independent of its association with Cav3.2. In conclusion, this work leads to a better understanding of the role of T-type calcium channel and its partners in prostate cancer
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Chraa, Dounia. "Analyse du rôle de l’IL-17 dans la progression du cancer du sein chez différents sous-groupes moléculaires de patientes : effet sur l’expression de PD-L1, sur la prolifération des cellules cancéreuses et sur la survie des patientes." Thesis, Aix-Marseille, 2019. http://www.theses.fr/2019AIXM0629.
Full textAbstract:
Dans le cancer du sein, de nombreux types de cellules immunitaires se trouvent au sein du microenvironnement tumoral. Des effets immunitaires pro et anti-tumoraux ont été rapportés. Dans la présente étude, nous démontrons que l'IL-17, une cytokine pro-inflammatoire, principalement produite par les cellules Th17, est fortement associée à des marqueurs de mauvais pronostic chez les patientes atteintes d'un cancer du sein. L'IL-17 était fortement exprimée chez les patients ER (-) y compris le sous-groupe triple négatif. De plus, l'expression de l'IL-17 au niveau de la tumeur était étroitement corrélée à celle de PD-L1. D’autre part, IL-17 induit de manière significative l'expression de PD-L1, à l’échelle transcriptomique et protéique in vitro. Dans notre étude, l'IL-17 a spécifiquement induit la prolifération de cellules cancéreuses du cancer du sein in vitro, de manière dose dépendante. Cet effet a été aboli lorsque les cellules ont été traitées avec des anticorps neutralisants, dirigés contre le récepteur à l'IL-17 ou contre l'IL-17 elle-même. Ainsi, l'effet prolifératif induit par l'IL-17 était spécifique. Enfin, nous avons révélé que l’augmentation des taux d'IL-17 était associée à une faible survie, en particulier chez le sous-groupe de patientes n’exprimant pas le récepteur de l’estrogène. L’ensemble de nos résultats suggère fortement que l’IL-17 s’associe à un faible pronostic chez les patientes atteintes de cancer du sein et pourrait être considérée comme une éventuelle cible thérapeutiqueIn breast cancer, numerous types of immune cells are found within the tumor microenvironment. Both pro- and anti-tumor immune-based effects have been reported. Here, we show that IL-17, a pro-inflammatory cytokine, which is produced mainly by the Th17 T cell sub-population, was strongly associated to poor prognostic markers in breast cancer patients. When analyzed at both transcript and protein levels, IL-17 was highly expressed in ER- including TNBC patients. Furthermore, IL-17 expression in tumor tissues tightly correlated with the expression of the immune checkpoint regulator, PD-L1. Interestingly, IL-17 was found to significantly induce PD-L1 expression, in breast cancer cells in vitro, at both transcript and protein levels. IL-17 also specifically triggered proliferation of distinct breast cancer cell lines in vitro, in a dose-dependent manner, which could be abolished using neutralizing antibodies directed against IL-17 receptor or IL-17. Finally, increased IL-17 levels were associated to lower survival probability in breast cancer patients, especially when combined to the ER negative status. Altogether our data strongly suggest that IL-17 is associated to poor prognosis in breast cancer patients and could be considered as a potential therapeutic target