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Dissertations / Theses on the topic 'Cellules endocrines'
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Monges-Ranchin, Geneviève. "Les cellules endocrines de l'estomac et leur pathologie." Aix-Marseille 2, 1987. http://www.theses.fr/1987AIX21917.
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2
Ratineau, Christelle. "Approches cellulaires des mécanismes de différenciation des cellules endocrines intestinales." Lyon 1, 1997. http://www.theses.fr/1997LYO1T159.
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3
Cadiot, Guillaume. "Proliferation des cellules endocrines gastriques dans les etats d'hypergastrinemie." Paris 7, 1994. http://www.theses.fr/1994PA077213.
Full textAbstract:
Les cellules endocrines argyrophiles fundiques, dont les cellules enterochromaffin-like (ecl), proliferent sous la forme d'une hyperplasie, et parfois d'une dysplasie ou de carcinoides, dans certaines situations d'hypergastrinemie chez l'animal et chez l'homme. Deux modeles d'hypergastrinemie prolongee ont ete utilises, le rat traite par l'omeprazole et l'homme atteint d'un syndrome de zollinger-ellison (sze). Les buts des travaux ont ete d'etudier: 1) dans ces 2 modeles, l'influence d'un analogue de la somatostatine, l'octreotide, sur le developpement des hyperplasies cellulaires endocrines gastriques, 2) dans le sze, les populations cellulaires argyrophiles fundiques et les populations cellulaires a gastrine (g) et a somatostatine antrales, et 3) les facteurs influencant ces populations cellulaires et la formation de carcinoides argyrophiles fundiques dans le sze. Nous avons montre que: 1) l'octreotide inhibe partiellement, chez l'animal et chez l'homme, l'effet trophique de la gastrine sur les cellules argyrophiles fundiques, 2) chez le rat, l'hyperplasie des cellules g induite par l'omeprazole peut s'expliquer par une augmentation de leur duree de vie, 3) l'hyperplasie des cellules argyrophiles fundiques, qui atteint environ 80% des malades atteints du sze, est correlee aux taux seriques de gastrine, 4) l'augmentation au cours du temps de la densite de ces cellules, plus importante chez les malades traites par omeprazole que par d'autres antisecretoires, parait essentiellement liee a l'augmentation de la masse tumorale des gastrinomes plutot qu'a l'hypochlorhydrie therapeutique, 5) l'hyperplasie des cellules g antrales, notee essentiellement chez les malades traites par omeprazole, est vraisemblablement due a l'effet antisecretoire plus important de ce produit, 6) la neoplasie endocrine multiple de type 1 (nem1) est le facteur essentiel de la carcinogenese des cellules ecl dans le sze et 7) comme dans les autres tumeurs liees a la nem1, le gene de la nem1 agit comme un suppresseur de tumeurs dans les carcinoides fundiques du sze. Ces resultats 1) invitent a rechercher si ce mecanisme de carcinogenese est applicable aux carcinoides fundiques des malades atteints d'une gastrite atrophique fundique et 2) permettent de mieux apprecier le risque a long terme d'une hypergastrinemie prolongee par l'utilisation d'antisecretoires gastriques acides
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Lenoir, Olivia. "Contrôle du développement des cellules endocrines pancréatiques par les Histones Désacétylases." Paris 7, 2011. http://www.theses.fr/2011PA077125.
Full textAbstract:
Le pancréas permet le maintien de l'homéostasie glucidique, via la sécrétion d'hormones telles que l'insuline et la somatostatine par les cellules endocrines ß et δ, respectivement. Les anomalies de fonctionnement du tissu endocrine peuvent aboutir au diabète. Il est donc crucial de comprendre les mécanismes qui régulent la différenciation des cellules endocrines pour le développement de thérapies du diabète. L'objectif de ma thèse a été de caractériser le rôle des histones désacétylases (HDACs) au cours du développement pancréatique. Les HDACs sont des facteurs épigénétiques qui contrôlent l'expression des gènes en modulant l'état de compaction de la chromatine. Nous avons d'abord utilisé une stratégie globale d'inhibition des HDACs, par des inhibiteurs sur des explants pancréatiques, pour montrer que les HDACs interviennent à des points clés du développement du pancréas. En particulier nous avons montré que les inhibiteurs des HDACs de classe I amplifient le pool de cellules progénitrices endocrines. Afin de déterminer le rôle particulier de certains HDACs, nous avons analysé leur profil d'expression et montré que HDAC4, 5 et 9 sont spécifiquement exprimés dans les cellules endocrines ß et δ. Nous avons également étudié le phénotype pancréatique d'embryons de souris délétés pour Hdac4, 5 et 9 et développé une méthode de transfert de gène médiée par lentivirus afin de surexprimer ces HDACs dans les explants pancréatiques. Nous avons ainsi pu montrer que HDAC4, 5 et 9 contrôlent le lignage des cellules ß/δ. Ces résultats nous permettent de mieux comprendre les mécanismes épigénétiques qui contrôlent la différenciation des cellules pancréatiques<br>The pancreas maintains glucose homeostasis, through hormones secretion such as insulin and somatostatin by ß and δ endocrine cells, respectively. The abnormal function of the endocrine tissue can lead to diabetes. Consequently, it is crucial to understand the mechanisms that control endocrine cell differentiation in order to develop new diabetes therapies. The objective of my thesis was to characterize the role of histone deacetylases (HDACs) during pancreas development. HDACs are epigenetic factors that control gene expression by modulating chromatin compaction state. First, we used a global strategy of HDAC inhibition, using HDAC inhibitors on pancreatic explants, to demonstrate that HDACs act at key points during pancreas development. Particularly, we showed that class I HDACs inhibition amplifies the pool of pancreatic endocrine progenitors. In order to identify the role of specific HDACs, we analyzed their expression profile and found that HDAC4, 5 and 9 are specifically expressed in ß and δ cells. Next, we studied the pancreatic phenotype of embryos from mice with a deletion of Hdac4, 5 or 9. We also developed a new model of gene transfer mediated by lentivirus to overexpress these HDACs in pancreatic explants. We demonstrated that HDAC4, 5 and 9 control the differentiation of the ß/δ endocrine lineage. These results allow to better understand the epigenetic mechanisms that control pancreatic cell differentiation
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Lejeune, Hervé. "Régulations endocrines, paracrines et autocrines des cellules de Leydig : des modèles animaux au testicule humain, étude in vitro." Lyon 1, 1998. http://www.theses.fr/1998LYO1H114.
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6
Bayourthe, Pierre. "Les carcinomes neuro-endocrines cutanés ou tumeurs à cellules de Merkel : à propos d'une observation." Bordeaux 2, 1991. http://www.theses.fr/1991BOR2M170.
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7
Hillaire-Buys, Dominique. "Récepteurs purinergiques et diabète : étude expérimentale sur les cellules endocrines et les vaisseaux du pancréas." Montpellier 1, 1992. http://www.theses.fr/1992MON1T010.
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8
Pourreyron, Céline. "Étude des interactions entre les cellules tumorales et leur environnement dans les tumeurs endocrines digestives : approche expérimentales in vivo et in vitro." Lyon 1, 2003. http://www.theses.fr/2003LYO10052.
Full textAbstract:
Les tumeurs endocrines digestives sont associées à un stroma riche en myofibroblastes et hypervascularisé. Nos objectifs étaient de : (a) apprécier le rôle des interactions entre les cellules endocrines tumorales et leur microenvironnement dans la progression tumorale, et (b) rechercher de nouvelles pistes thérapeutiques. Des modèles de cocultures entre deux lignées de cellules endocrines tumorales et des cellules mésenchymateuses ont montré, in vitro, que les deux populations cellulaires étaient capables d'interagir. Un modèle de xénogreffe permettant d'obtenir des tumeurs hépatiques chez la souris nude a montré que l'endostatine, un facteur antiangiogénique, inhibait le développement des tumeurs hépatiques. En conclusion, nous avons montré que les interactions épithélio-mésenchymateuses jouent un rôle important dans la progression des tumeurs endocrines digestives. Les résultats obtenus avec l'endostatine suggèrent que cette étude pourrait fournir de nouvelles pistes thérapeutiques.
9
SERRADELL, LAURENCE. "Les cellules epitheliales endocrines dans les maladies auto-immunes : sont-elles capables de presenter des autoantigenes ?" Toulouse 3, 1998. http://www.theses.fr/1998TOU30059.
Full textAbstract:
Les cellules epitheliales endocrines dans les maladies auto-immunes specifiques d'organe expriment de maniere inappropriee les molecules de classe ii. Ces cellules pourraient presenter des autoantigenes aux cellules t cd4#+ infiltrantes et etre ainsi responsables de l'induction et/ou du maintien de la reponse immunitaire in situ. Nous avons realise un systeme in vitro, nous permettant d'etudier les conditions necessaires a des cellules epitheliales endocrines pour presenter des autoantigenes et l'influence des molecules ii et dm dans la formation du repertoire des peptides associes a ces molecules. Pour cela, la lignee epitheliale endocrine de rat (rinm5f) a ete transfectee avec differentes combinaisons d'adnc codant les molecules humaines de classe ii dr4*0401 ou dr3*0301, ii et dm. Des analyses biochimiques ont montre que les molecules dr des transfectants dr ou dr-ii ne sont pas stables en sds. Dans les transfectants dr + ii, elles sont majoritairement associees a clip. La coexpression de dr, ii et dm permet un acheminement regulier des molecules de classe ii et leur chargement en peptides. La majorite des molecules dr des cellules transfectees avec dr et dm sont stables, demontrant, qu'en absence de ii, dm est capable d'echanger des peptides et de favoriser la formation de molecules de classe ii stables. De plus, un transport des molecules dr hors du re semble plus efficace dans les transfectants dr-dm que dans les transfectants dr. En absence de ii, dm pourrait aussi intervenir dans le transport des molecules dr. Pour confirmer ces resultats, nous avons etudie in vivo l'expression des molecules de classe ii, ii et dm dans des cellules folliculaires de thyroide auto-immune (tfc). Les tfc expriment ii et dm constitutivement et leur expression est regulee par ifn#-#. Bien que faiblement exprime, dm est capable de catalyser le chargement en peptides et former des complexes classe ii-peptides stables a la surface des tfc. Ces peptides pouvant etre specifiques du tissu, nous avons analyse les peptides associes naturellement aux molecules dr des differents transfectants dr4. Apres purification des molecules dr, elution des peptides et separation par clhp, ils ont ete analyses par spectrometrie de masse. De nombreux peptides sont associes aux molecules dr de chaque transfectant, cependant l'eventail de peptides est plus restreint en presence de hla-dm. La grande majorite des peptides est specifique de chaque transfectant. Le sequencage de plusieurs peptides associees aux molecules dr des transfectants dr-ii correspond a clip. Les peptides sequences proviennent de proteines endogenes membranaires ou cytoplasmiques.
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KWIECIEN, RENATA. "Les cellules somatotropes de l'hypophyse anterieure, des cellules endocrines pacemaker (etude in vitro en patch clamp avec imagerie des ions ca#2#+ intracellulaires)." Paris 6, 1997. http://www.theses.fr/1997PA066679.
Full textAbstract:
La secretion de l'hormone de croissance (gh) par les somatotropes, cellules endocrines de l'hypophyse anterieure, est sous la dependance de deux facteurs hypothalamiques principaux : un facteur stimulateur, la somatoliberine (growth hormone releasing hormone, ghrh) et un facteur inhibiteur, la somatostatine. L'interrelation entre ghrh et somatostatine resulte, chez le rat male adulte en la secretion periodique de gh (un pic d'une heure toutes les trois heures). D'autre part, un modele de somatotrope tumorale, la lignee gc, qui n'exprime pas de recepteurs de la ghrh, presente une secretion continue de gh en l'absence de stimulation. Nous avons etudie, a l'aide des techniques de patch clamp et d'imagerie des ions ca#2#+, les mecanismes par lesquels les somatotropes normales maintiennent une secretion de gh a long terme en reponse a la ghrh : la ghrh declenche une activite rythmique composee de potentiels d'action calciques auxquels correspondent des augmentations transitoires de ca#2#+#i. Cette activite, qui est sensible a la concentration extracellulaire en ions ca#2#+ et na#+, se poursuit pendant toute la duree de l'enregistrement (1h 30) et est inhibee de facon dose-dependante par la somatostatine. Les cellules gc presentent au contraire une activite rythmique spontanee en l'absence de toute stimulation exterieure. Elle est composee de potentiels d'action calciques auxquels correspondent des augmentations transitoires de ca#2#+#i et ses bases ioniques ont ete precisement analysees. Elle est inhibee reversiblement par la somatostatine. En conclusion, les cellules gc sont des pacemakers endogenes alors que les somatotropes normales sont plutot des pacemakers conditionnels. Les premieres pourraient secreter la gh de facon continue alors que pour de nombreuses somatotropes normales, la stimulation par la ghrh est necessaire. A part cette difference majeure il n'existe que des differences d'ordre quantitatif entre les deux activites membranaire et calcique, leurs bases ioniques etant tout a fait similaires ainsi que leur reponse a la somatostatine. Dans une revue de la litterature, nous avons compare les reponses membranaires et calciques des differentes cellules endocrines de l'antehypophyse a leurs secretagogues. Ceci nous a conduit a classer ces cellules en deux grandes categories, les cellules pacemaker et les cellules non pacemaker. Les interactions entre type de regulation hypothalamique, proprietes membranaires hypophysaires et profils de secretion ont ete discutees. Il apparait que les solutions adoptees par les cellules endocrines pour achever le profil de secretion de leur hormone hypophysaire couvre un large eventail de strategies.
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Lu, Jieli. "Étude du rôle biologique et oncosuppressif du gène de prédisposition aux Néoplasies Endocriniennes Multiples de type 1 (MEN1) dans les cellules endocrines pancréatiques." Thesis, Lyon 1, 2009. http://www.theses.fr/2009LYO10137.
Full textAbstract:
Le syndrome des Néoplasies Endocriniennes Multiples de type 1 (NEM1) est une maladie à transmission autosomique dominante liée à l’inactivation du gène MEN1. Le but de mon travail de thèse était d’étudier le rôle biologique et oncosuppressif du gène Men1 dans le pancréas endocrine. La caractérisation d’un nouveau modèle m’a permis de démontrer que l’invalidation du gène Men1 spécifiquement dans les cellules alpha conduit à la fois au développement de glucagonomes et d’insulinomes par un mécanisme de transdifférenciation de cellules exprimant le glucagon en cellules exprimant l’insuline. Parallèlement, en explorant les modèles murins où le gène Men1 est invalidé respectivement dans les cellules alpha et beta Pancréatiques, j’ai pu identifier l’expression altérée de certains facteurs de transcription ayant des fonctions vitales dans ces cellules, notamment Foxa2 et MafB, dans les lésions précoces des cellules endocrines pancréatiques correspondantes. En conclusion, mon travail de thèse a permis de mieux clarifier la fonction biologique du gène Men1 dans les cellules pancréatiques endocrines et de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans la survenue du syndrome MEN1<br>Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) is an autosomal dominant inherited syndrome caused by mutations of the MEN1 gene. The aim of my work is to investigate the biological and oncosuppressive roles of the Men1 gene in the pancreatic endocrine cells. The analyses carried out in a new mouse model showed that Men1 ablation in alpha cells trigged the development of both glucagonoma and insulinoma by the transdifferentiation from glucagon-producing cells to insulin-expressing cells. Furthermore, the data obtained from the characterization of both alpha- and beta-cell-specific Men1 mutant mice allowed to identify the altered expression of several important endocrine specific transcriptional factors, including Foxa2 and MafB, found in the early lesions of the corresponding pancreatic endocrine cells. Overall, my thesis work provides interesting clues for better understanding the mechanisms involved in the tumorigenesis of MEN1 syndrome
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Vaissié, Alix. "Alternatives to “native human islets” for research in vitro and in vivo : pseudo-islets and pancreatic endocrine cells from pluripotent stem cells – the role of progerin in differentiation and maturation." Thesis, Lille 2, 2019. http://www.theses.fr/2019LIL2S035.
Full textAbstract:
Introduction : L'utilisation des îlots humains de Langerhans est la référence pour la recherche, tant physiologique que pour le développement de nouvelles molécules thérapeutiques pour le traitement du diabète de type 2. La demande d'îlots de Langerhans humains pour des projets de recherche est en constante augmentation, cependant, la disponibilité est limitée et les différentes préparations d'îlots de Langerhans révèlent une grande variabilité entre elles.Objectifs : L'objectif principal de cette thèse était de proposer une alternative aux îlots de Langerhans humains natifs qui permettrait d’obtenir des îlots pancréatiques homogènes et en quantité abondante pour les projets de recherche.Pour ce faire, nous avions deux objectifs principaux : 1) la production de pseudo-îlots de diamètre contrôlé à partir de pancréas humain, et l'évaluation de leur fonction in vitro et in vivo par rapport à leurs équivalents îlots natifs ; 2) l'optimisation de la production de cellules endocrines pancréatiques à partir de différentes lignées de cellules souches pluripotentes et l'évaluation des effets de la progérine sur la différenciation et la maturation des cellules produites. Les cellules souches pluripotentes utilisées provenaient de donneurs sains (H1, WiCell) et de patients atteints de Progeria (HGPS, iStem).Matériel et méthodes : Les pseudo-îlots ont été formés dans un milieu d'îlots clinique (CMRL 1066 albumine humaine, insuline) pendant 7 jours en utilisant les Sphericalplate 5D (Kulgelmeiers) et comparés aux îlots natifs J1 (jour 1) et J7 (jour 7) du même donneur.La différenciation des cellules souches pluripotentes (cellules iPS DF19.9, H1 et iPS HGPS) a été optimisée par différents protocoles : le protocole Rezania, le SD Kit (StemCell Technologies) et le protocole Nostro. L'expression des gènes de maturation in vitro entre différentes lignées cellulaires a été évaluée par qPCR. L'expression des protéines a été évaluée par immunofluorescence et par cytométrie en flux (plateforme EGID).Pour la maturation in vivo, après la transplantation sous la capsule rénale de souris immunodéficientes, des mesures de glycémie et de c-peptide humain ont été effectuées, ainsi que des tests métaboliques comme l'ipGTT.12Résultats : Les pseudo-îlots (n=4) générés ont sécrété significativement moins d'insuline in vitro que les îlots natifs à J1 mais sans différence significative avec les îlots natifs à J7. Dans les deux groupes à J7, on a observé une diminution significative de l'insuline intracellulaire comparativement aux îlots natifs à J1. In vivo, les îlots natifs à J1 sécrètent significativement plus de c-peptide humain que les îlots natifs à J7, alors que la différence n'est pas significative entre les îlots natifs à J1 et les pseudo-îlots à J7. De plus, l'analyse morphométrique des greffons a révélé que les pseudo-îlots ont tendance à avoir plus de cellules glucagon-positives que les deux autres groupes.L'optimisation de la différenciation des cellules souches pluripotentes a permis d'obtenir plus de 95% d'endoderme pour les cellules H1 et 80% pour les cellules iPS HGPS. Pour les deux lignées, nous avons généré 95 % de progéniteurs pancréatiques. La comparaison des gènes de maturation a révélé que la progérine conduisait à une légère augmentation de la maturation cellulaire dans le groupe iPS HGPS par rapport aux cellules H1. Des marqueurs liés à l'âge (53BP1, IGF1r et yH2AX) ont été validés dans un pancréas provenant d'un donneur âgé et un insulinome. Cependant, aucune différence de la fonctionnalité in vivo n’a été observée. Six mois post transplantation, nous avons identifié yH2AX dans des cellules endocrines et non endocrine des greffons H1 alors que dans les greffons HGPS, nous l’avons observé dans une plus vaste proportion de cellules présentant différentes formes de noyaux [...]<br>Introduction: The use of human islets of Langerhans is the gold standard for research, both for physiological research and for the development of new therapeutic molecules for the treatment of type 2 diabetes. The demand of human islets for research projects is constantly growing however, the availability is limited and different islet preparations show significant variability between human pancreata.Objectives: The main objective of this thesis was to propose an alternative to native human islets that can provide homogeneous and abundant pancreatic islets for research. To do this, we had two main objectives: 1) the production of controlled diameter pseudo-islets from human pancreata, and the evaluation of their function in vitro and in vivo compared to their native islet counterparts; 2) the optimization of the production of pancreatic endocrine cells from different pluripotent stem cell lines and evaluation of the impact of progerin on the differentiation and maturation of the cells produced. Pluripotent stem cells from healthy donors (H1, WiCell) and from patients affected with accelerated aging disease Progeria (HGPS, iStem).Material and Methods: The pseudo-islets were formed in clinical islet medium (CMRL 1066 human albumin, insulin) 7 days using the 5D Sphericalplate (Kulgelmeiers) and compared to the native islets D1 (day 1) and D7 (day 7) from the same donor.The differentiation of pluripotent stem cells (iPS DF19.9, H1 and iPS HGPS cells) was optimized using different protocols: the Rezania protocol, the SD Kit (StemCell Technologies) and the Nostro protocol. For in vitro maturation gene expression among different cell lines was evaluated by qPCR. Protein expression was assessed by immunofluorescence technique and Flow cytometry analysis (EGID).For in vivo maturation, after transplantation under the kidney capsule of immunodeficient mice, blood glucose and human c-peptide measurements were assessed as well as metabolic test such as IPGTT were performed.Results: The pseudo-islets (n=4) generated in clinical islet medium secreted significantly less insulin in vitro than the native islets at D1 but with no significant difference from the native islets at D7. In both groups at D7, a significant decrease in intracellular insulin was observed compared10to native islets at D1. In vivo, the native islets at D1 secrete significantly more human c-peptide than the native islets at D7, while the difference is not significant between the native islets at D1 and the pseudo-islets at D7. In addition, morphometric analysis of the grafts revealed that the pseudo-islets tend to have more glucagon positive cells than the other two groups.Optimization of the differentiation of pluripotent stem cells allowed us to obtain more than 95% endoderm for H1 cells and 80% for iPS HGPS cells. For both lines, we generated 95% of pancreatic progenitor cells. The comparison of maturation genes revealed that progerin lead to a slight increase of cell maturation in the iPS HGPS group compared to H1 cells. However, no differences in in vivo function was observed. Age-related markers (53BP1, IGF1r, p16 and yH2AX) which validated in a pancreas from an elderly donor and an insulinoma. We identified yH2AX after 6 months transplantation of H1-grafts in endocrine and non-endocrine cells, while the expression in iPS HGPS-grafts appeared in the majority of cells, which had various shape of nucleiConclusion: This work provided positive results in terms of functional pseudo-islets and stem cells derived pancreatic endocrine cells. However, they remain preliminary and further studies must be conducted to provide realistic alternatives to native human islets for research
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Sidhoum, Marjorie. "Etude du rôle du facteur de transcription Neurogenin3 dans le développement des cellules endocrines gastro-entéro-pancréatiques." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2005. http://www.theses.fr/2005STR13153.
Full textAbstract:
Les cellules endocrines gastro-entéro-pancréatiques constituent le plus grand système endocrine de l'organisme en terme de nombre de lignées. A lui seul, l'intestin regroupe pas moins de 15 lignages entéroendocrines constituant, avec les entérocytes, les cellules de Paneth et les cellules à mucus, l'épithélium intestinal adulte. Ces quatre lignées cellulaires dérivent de cellules souches localisées dans les cryptes de l'intestin. Grâce à ces cellules souches, l'épithélium intestinal est renouvelé tout au long de la vie. Mon travail de thèse a consisté en l'étude du rôle du facteur de transcription à bHLH (basique-hélice-boucle-hélice) Neurogenin3, Ngn3, dans le développement des cellules endocrines gastro-entéro-pancréatiques chez la souris. Les précédents travaux ont démontré le rôle de Ngn3 dans la spécification des progéniteurs endocrines pancréatiques. Les souris mutantes pour ce gène ne développent aucune cellule endocrine pancréatique, elles sont diabétiques et meurent peu de temps après la naissance. Plusieurs observations faites dans le pancréas exocrine et sur la digestion suggèrent que la mutation du gène ngn3 pourrait avoir un effet sur le développement des cellules endocrines intestinales. J'ai étudié le rôle de Ngn3 dans l'intestin et dans un second temps dans l'estomac au cours du développement embryonnaire et chez l'adulte démontrant que ce facteur de transcription est nécessaire à la spécification des progéniteurs endocrines dans l'intestin mais aussi dans certains lignages endocrines de l'estomac. Mes travaux ont mis en évidence que l'ensemble des cellules entéroendocrines ainsi que les six lignages endocrines gastriques dérivent des cellules Ngn3. Comme c'est le cas dans le pancréas, aucune cellule endocrine intestinale ne se développe chez les mutants ngn3. En revanche, trois des six lignages endocrines gastriques sont présents chez les mutants suggérant la co-existence d'un mécanisme de développement endocrine Ngn3-indépendant et d'un mécanisme Ngn3-dépendant au sein de l'estomac. Dans un second temps, nous avons voulu savoir si Ngn3 était suffisant pour développer des lignages entéroendocrines. En effet, plusieurs travaux ont mis en évidence le potentiel de Ngn3 à développer des cellules endocrines pancréatiques à partir de tissus ou de lignées cellulaires d'origine pancréatique. J'ai surexprimé ngn3 dans la lignée cellulaire mIC-cl2 et dans des épithéliums intestinaux au stade E14. 5. Mes résultats mettent en évidence que Ngn3 est capable d'enclencher des programmes de différenciation endocrine dans ces deux modèles via l'expression de facteurs de transcriptions connus pour leur implication dans la différenciation endocrine, et via l'expression de gènes codant pour des hormones. Au cours de ma thèse, j'ai également participé à une collaboration portant sur la caractérisation des déterminants génétiques, parmi lesquels Ngn3, impliqués dans le développement des cellules productrices de ghrelin dans le pancréas. J'ai mis en évidence que la ghrelin est produite dans le pancréas entre le stade embryonnaire E10. 5 et jusqu'à 2 semaines de vie post-natale et que cette hormone peut être produite par les cellules a, mais également par un lignage qui lui est propre, les cellules e. De plus, j'ai démontré que les cellules productrices de ghrelin dérivent de progéniteurs Ngn3 et sont perdues chez les mutants ngn3 comme le sont les quatre autres lignages endocrines pancréatiques. L'analyse de souris mutantes pour des facteurs de transcription importants dans le développement des lignages endocrines pancréatiques a permis de mettre en évidence que les cellules e constituent un cinquième lignage endocrine pancréatique qui se développe selon ses propres déterminants génétiques, le distinguant des cellules a productrices de ghrelin. Ainsi, ces travaux ont permis de démontrer le rôle essentiel de Ngn3 dans la spécification des progéniteurs endocrines gastrique et intestinaux ainsi que dans le développement d'un nouveau lignage endocrine pancréatique : le lignage des cellules e.
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Guérineau, Nathalie. "Diversité des modes de régulation de la concentration de calcium cytosolique dans les cellules endocrines de l'hypophyse antérieure." Bordeaux 2, 1992. http://www.theses.fr/1992BOR28211.
Full text
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Bonnefont, Xavier. "Organisation spatio-temporelle des signaux calciques dans les cellules endocrines excitables de l'hypophyse antérieure : une approche sur tranches." Montpellier 2, 2000. http://www.theses.fr/2000MON20100.
Full textAbstract:
L'hypophyse anterieure assure une interface endocrine entre le cerveau et les organes peripheriques. En effet, cette glande secrete ses differentes hormones dans la circulation generale sous l'influence de facteurs hypothalamiques deverses dans le systeme porte de l'eminence mediane. Toutes ces liberations sont pulsatiles et requierent une harmonisation des secretions des cellules d'un meme type endocrine a l'echelle de la glande. Les travaux precedents ont mis en evidence l'excitabilite des cellules endocrines de l'hypophyse ainsi que le role preponderant joue par le ca 2 + dans le couplage stimulation-secretion. Toutefois, l'etude de ces signaux de transduction, menee a l'echelle de la cellule endocrine isolee de son contexte tissulaire, ne permet pas de rendre compte d'une organisation des liberations hormonales au niveau tissulaire. L'objectif de cette these a ete etudier ces signaux a l'aide d'un modele experimental preservant l'architecture tissulaire : la tranche aigue d'hypophyse. Cette preparation nous a permis, d'une part, de decrire une communication entre cellules endocrines par un couplage electrique direct via des jonctions gap et, d'autre part, de decouvrir une organisation particuliere des signaux cellulaires sous la forme de bouffees de transitoires calciques (ou de potentiels d'action) dans un grand nombre de cellules. L'existence de ce profil temporel, subtilement regule par les secretagogues hypothalamiques, l'harmonisation de l'activite cellulaire au sein du tissu ainsi que l'evidence de communications intercellulaires demontrent qu'il existe un reel codage spatio-temporel dans l'hypophyse anterieure. Notre approche a ainsi permis de mettre en evidence des elements nouveaux concernant les mecanismes de transduction dans l'hypophyse anterieure et de souligner l'interet du contexte tissulaire pour le fonctionnement cellulaire. Elle marque ainsi les premiers pas d'une approche nouvelle de cette glande maitresse du systeme endocrinien.
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ZHANG, ZHONG-WEI. "Mise en evidence de recepteurs cholinergiques nicotiniques de type neuronal dans les cellules endocrines de lobe intermediaire de l'hypophyse." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 1991. http://www.theses.fr/1991STR13031.
Full textAbstract:
Notre travail s'inscrit dans le cadre d'une etude de la regulation de la fonction de l'hypophyse par le systeme nerveux central. Par la technique du patch-clamp, nous avons etudie les reponses a l'acetylcholine (ach) dans les cellules du lobe intermediaire (li) de l'hypohyse de porc. Nos resultats montrent que ces reponses sont bloquees par la d-tubocurarine, l'hexamethonium, la mecamylamine, et sont insensibles a alpha-bungarotoxine. Ces propriete sont caracteristiques d'un recepteur nicotinique de l'ach de type neuronal. L'effet excitateur de l'ach passe par une activation du canal ionique constitutif du recepteur de l'ach. Ce canal possede une conductance elementaire de 26 ps et une duree moyenne d'ouverture de 1. 8 ms. Nous avons montre enfin que la bicuculline, l'antagoniste selectif du recepteur gaba-a, bloque egalement la reponse cholinergique nicotinique des cellules du li. En conclusion, nos resultats montrent la presence d'un recepteur nicotinique de type neuronal au niveau des cellules du li et suggerent un role de l'ach dans la regulation de la fonction endocrine de ces cellules hypophysaires
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Marion-Audibert, Anne-Marie. "Étude des mécanismes de l'angiogenèse associée aux tumeurs endocrines digestives : approche in vivo et in vitro." Paris 7, 2003. http://www.theses.fr/2003PA077169.
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McLeer-Florin, Anne. "Altérations de l'expression de la Claudine-11, ainsi que de la production et du transport du lactate dans le testicule de rat postnatal exposé in utero à un antiandrogène." Lyon 1, 2004. http://www.theses.fr/2004LYO10163.
Full textAbstract:
L'incidence des anomalies de l'appareil reproducteur mâle, des cancers hormonodépendants et des infertilités masculines est en constante augmentation depuis plusieurs dizaine d'années. L'hypothèse a été émise qu'une exposition du foetus mâle à des composés présents dans l'environnement, capables d'interférer avec le système endocrine et dénommés perturbateurs endocriniens, serait responsable de cette augmentation. Grâce à l'utilisation d'un modèle expérimental de rat exposé in utero à l'antiandrogène flutamide, nous montrons que l'hypospermatogenèse décrite chez ces animaux à l'âge adulte pourrait résulter d'une programmation foetale par l'antiandrogène altérant la coopération fonctionnelle entre les cellules de Sertoli et les cellules germinales. En effet, des altérations de l'expression d'un gène-clé de la barrière hématotesticulaire, la claudine-11, et une inhibition de la production et du transport du lactate par les cellules de Sertoli ont été observées dans ce modèle
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Hollande, Frédéric. "Etude de la régulation de la synthèse et de la libération d'histamine par les cellules endocrines de la muqueuse gastrique." Montpellier 1, 1994. http://www.theses.fr/1994MON13507.
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Elghazi, Lynda. "Développement du pancréas : rôle de ligands spécifiques de récepteurs à activité tyrosine kinase." Paris 7, 2002. http://www.theses.fr/2002PA077074.
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Fontanière, Sandra. "Caractérisation des modèles murins pour le gène de prédisposition aux Néoplasies Endocrines Multiples de type 1 : étude du rôle de MEN 1 au cours des processus de tumorigenèse liée à son inactivation et du développement du pancréas endocrine." Lyon 1, 2006. http://www.theses.fr/2006LYO10149.
Full textAbstract:
Le gène MEN1 est un suppresseur de tumeur dont l'inactivation conduit aux Néoplasies Endocrines Multiples de type 1 (NEM1). Pour mieux comprendre son rôle biologique et les conséquences de son inactivation, notre groupe a généré plusieurs modèles murins où ce gène est invalidé. Durant ma thèse, j'ai utilisé l'approche globale des puces oligonucléotidiques pour étudier l'altération de l'expression génique des insulinomes développés par nos souris knockout conditionnel ciblant les cellules β pancréatiques. Mes résultats ont notamment démontré une implication précoce des facteurs génétiques (cycline A2, B2 et D2, IGF-II. . . ) et épigénétiques (méthylation du promoteur d'IGF-II) dans le processus tumoral. Parallèlement, mon travail m'a permis de révéler que le gène Men1 joue un rôle essentiel dès le début du développement du pancréas endocrine chez la souris. L'ensemble des résultats permettra de mieux comprendre les mécanismes de la tumorigenèse des cellules β liée à l'inactivation de MEN1
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Asselot-Chapel, Catherine. "Biosynthèse des macromolécules de la matrice extracellulaire par les cellules mésenchymateuses : régulation transcriptionnelle, modifications dans le diabète et modulation pharmacologique par des fragments d'héparine." Paris 12, 1991. http://www.theses.fr/1991PA120030.
Full textAbstract:
En culture de cellules musculaires lisses d'aorte de porc, les fragments d'heparine cy222 inhibent de maniere specifique la biosynthese du collagene de type iii, au niveau meme de la transcription du gene. Ils inhibent, en outre, l'exportation de la fibronectine vers la matrice extracellulaire. Par contre, a partir de cultures de fibroblastes de derme humain, le cy222 diminue egalement la biosynthese de la fibronectine. L'action du tgf beta, au contraire, regule positivement la biosynthese de la fibronectine, sans toutefois en modifier sa repartition entre les differents compartiments cellulaires. Nous avons montre, qu'il existe au cours du diabete, une deregulation des biosyntheses de certaines macromolecules de la matrice extracellulaire: augmentation specifique des biosyntheses de la fibronectine, du collagene iii et de la laminine. Par contre, les biosyntheses de collagene iv (au niveau transcriptionnel), et des proteoglycannes des lames basales sont diminuees. Les fragments d'heparine cy222 corrigent les alterations metaboliques observees: le cy222 diminue les biosyntheses de la fibronectine, du collagene de type iii et de la laminine (au niveau meme de sa transcription), ils augmentent par ailleurs, les biosyntheses du collagene de type iv et des proteoglycannes. L'ensemble de ces resultats suggere que le cy222 pourrait representer in vivo un des elements cles de la regulation de la matrice extracellulaire, et etre utilise dans le traitement complementaire des alterations pathologiques liees au diabete et a l'atherosclerose
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Ripoche, Doriane. "Identification de l'ActivinB comme nouvel acteur de la plasticité des cellules beta endocrines au cours de la tumorigenèse des Tumeurs NeuroEndocrines Pancréatiques." Thesis, Lyon 1, 2015. http://www.theses.fr/2015LYO10131/document.
Full textAbstract:
Les Tumeurs NeuroEndocrines Pancréatiques (TNEPs), qui se développent à partir des cellules endocrines des îlots de Langerhans, sont des tumeurs de caractéristiques diverses, sur le point hormonal, fonctionnel ou encore moléculaire. Leur diversité complexifie les diagnostics et les traitements pour les patients atteints. Depuis quelques années, la plasticité cellulaire du pancréas endocrine commence à être bien documentée dans des pathologies comme le diabète et les TNEPs. Les facteurs de croissance de la famille TGF-beta, connus pour leur rôle en cancérologie, sont impliqués dans le contrôle de l'expression des marqueurs d'identité des cellules beta. Mes travaux de thèse ont consisté à étudier la place de la plasticité cellulaire dans le développement d'insulinomes et d'identifier un facteur TGF-beta, impliqué dans ce processus. J'ai ainsi démontré un mécanisme de dédifférenciation des cellules beta tumorales, invalidées pour le gène Men1 chez la souris. De plus, j'ai identifié un ligand de la famille TGF-beta, l'ActivinB, surexprimé dans les insulinomes et responsable de la plasticité cellulaire. Des études complémentaires sur le modèle murin RipTag2, développant également des insulinomes, combinées à des analyses in cellulo, m'ont enfin permis de montrer le rôle de Menin dans l'expression de ce ligand, grâce à la régulation épigénétique, notamment les modifications d'histones. Mes travaux ont ainsi permis de mettre en évidence l'ActivinB comme un nouvel acteur dans la plasticité des cellules beta endocrines, tumorales ou non. La détection d'ActivinB pourra être utilisée à des fins diagnostiques/pronostiques chez des patients atteints de TNEPs. Enfin, mes travaux démontrent que la diversité des TNEPs ne se restreint pas seulement à leurs caractéristiques hormonales, leur fonctionnalité ou leur capacité de prolifération, mais qu'elle est également due à leur origine cellulaire et les mécanismes de tumorigenèse, qui se mettent en place. Ainsi, une caractérisation moléculaire approfondie de ces tumeurs chez l'homme semble désormais essentielle pour affiner la classification, le diagnostic et enfin les thérapies pour les patients atteints des TNEPs<br>Pancreatic NeuroEndocrine Tumors (PNETs), which develop from endocrine cells in Langerhans islets, present a wide array of hormonal, functional or molecular characteristics. Their diversity complicates the diagnosis and the treatment of affected patients. In recent years, the cellular plasticity of the endocrine pancreas begins to be well documented in pathologies like diabetes or PNETs. Growth factors of TGF-beta family, known for their role in cancer, are involved in the control of beta cell identity marker expression. My PhD work was aiming at studying the role of cell plasticity in insulinoma development and identifying the potent contribution of a subset of members of the TGF-beta superfamily in this mechanism. Using mice model, I proved a mechanism of dedifferentiation in tumor endocrine beta cells, invalidated for Men1 gene. Moreover, I identified a TGF beta member, ActivinB, to be overexpressed in insulinomas and responsible of cellular plasticity. Using a combination of studies based on the RipTag2 mice, that also develop insulinomas, and in cellulo analyses, I further highlighted the role of Menin in the controlled-expression of ActivinB through an epigenetic mechanism, involving histone mark modifications. Therefore, my thesis works permitted to demonstrate that ActivinB represents a novel actor of endocrine beta cell plasticity. More importantly it highlights the possible use of ActivinB for diagnostic/prognostic purposes for PNETs patients. Finally, my work demonstrates that PNETs diversity is not only restricted to hormonal, functional or proliferative features, but shows that both the cell origin and mechanisms of tumorigenesis may actively contribute to the observed tumor heterogeneity. Thus, further molecular and cellular characterization of PNETs appears essential to refine the classification, diagnosis and therapeutics for patients
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Lherisson, Christine. "Analyse des formes moléculaires de somatostatine sécrétées par une lignée de cellules tumorales endocrines de pancréas de rat (RIN T3) : immunodétection et purification d'un précurseur." Toulouse 3, 1990. http://www.theses.fr/1990TOU30036.
Full textAbstract:
Ces travaux concernent la caracterisation de produits de secretion de cellules tumorales endocrines (rint#3). Une technique d'immuno-transfert adaptee a la detection des peptides somatostatine a ete mise au point. Elle associe une separation electrophoretique suivie d'electrotransfert et une immunodetection. Cette methode confirme l'exportation dans le milieu de culture, de composes de haut poids moleculaire, en particulier une prosomatostatine de 15 kilodaltons. Une faible partie de ce precurseur est retrouvee sous une forme de 29 kd convertible en 15 kd par reduction. La predominance de proformes dans le milieu extracellulaire suggere un defaut dans les processus de maturation post-traductionnels. Cette alteration pouvant etre liee a une modification de la structure primaire du precurseur, sa purification a ete abordee en vue de son sequencage. Pour cela, apres tamisage moleculaire, les modes de separation par echange d'ions et polarite de phase inverse, utilises en chromatographie liquide haute performance ont ete combines. Ils ont permis de separer plusieurs especes immunoreactives, la proforme de 15 kd etant localisee dans les eluats par immuno-transfert. Cependant la necessite d'un enrichissement en materiel immunoreactif a conduit a des etudes de secretion en milieu minimum. Une concentration en calcium extracellulaire de 5 mm stimule de facon maximale la secretion de somatostatine. De meme, l'action du tpa accelere cette secretion d'un facteur 2,5, tandis que la cck et la forskoline n'ont qu'un faible effet
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Chabre, Olivier. "Activation des protéines G hétérotrimétriques par couplage à un récepteur ou par mutation ponctuelle : rôle dans la transduction du signal mitogénique dans les cellules endocrines." Université Joseph Fourier (Grenoble ; 1971-2015), 1996. http://www.theses.fr/1996GRE10104.
Full textAbstract:
Des mutations ponctuelles activatrices de gs alfa ont ete decrites dans des tumeurs hypophysaires et thyroidiennes, et des mutations homologues de gi2 alfa ont egalement ete rapportees dans des tumeurs corticosurrenaliennes humaines. Nous avons recherche ces mutations par pcr et hybridation allele-specifique a des sondes oligonucleotidiques. Aucune mutation de gs alfa n'a ete retrouvee dans 24 tumeurs thyroidiennes de rat, et aucune mutation de gi2 dans 16 tumeurs corticosurrenaliennes humaines. Ceci suggere que ces mutations ne jouent pas de role important dans la tumorigenese de ces glandes endocrines. Pour etudier le role oncogenique de gq, nous avons cree la mutation r183c dans le gene de gq alfa, et nous demontrons qu'elle entraine une activation constitutionnelle de son effecteur, la phospholipase c. La recherche de telles mutations dans des tumeurs endocrines humaines est en cours. L'activation des proteines g se fait normalement par couplage a des recepteurs (rcpg). Nous demontrons qu'un meme rcpg peut activer plusieurs effecteurs en se couplant a differentes proteines g. Les effets de la mutation d79n du recepteur alfa 2a-adrenergique indiquent que ces couplages multiples dependent de l'efficacite du couplage recepteur-proteine g, et du niveau d'expression des rcpg et des proteines g. La surexpression de proteines g pourrait ainsi conduire a leur activation anormale par des rcpg. Nous avons enfin utilise le modele des cellules corticosurrenaliennes bovines (bac) pour etudier les effets de l'activation des rcpg sur les mapkinases (mapk), qui jouent un role essentiel dans la proliferation cellulaire. Dans les cellules bac celle-ci est stimulee par le fgf et l'angiotensine ii, et elle est inhibee par l'acth. Nous demontrons que l'activation du recepteur at#1 de l'angiotensine ii, couple a g#q, active les mapk, alors que l'activation du recepteur de l'acth, couple a g#s, inhibe l'activation des mapk
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Movassat, Jamileh. "Croissance et potentiel régénératif des cellules β pancréatiques : approche expériementale chez le rat Wistar non diabétique et le rat GK spontanément diabétique". Paris 7, 1997. http://www.theses.fr/1997PA077353.
Full textAbstract:
L'homéostasie glucidique chez les mammifères est contrôlée principalement par l'insuline, dont le maintien a un niveau adéquat en fonction des demandes de l'organisme est assure par deux mécanismes adaptatifs majeurs : la régulation de l'insulinosécrétion et celle de la masse totale des cellules β. La connaissance des mécanismes de réplication et de néogènes des cellules β est en outre nécessaire pour la mise en place de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à compenser la masse cellulaire β insuffisante chez les patients diabétiques. Ce travail a porte : 1) sur l'étude du développement et de la croissance du pancréas endocrine chez le rat Wistar normal et dans un modèle spontané de diabète chez le rat (rat GK) de la fin de la vie fœtale jusqu'a l'âge adulte et 2) sur le potentiel régénératif des cellules β chez le nouveau-né de rat Wistar et de rat GK, après administration néonatale de streptozotocine. Nos résultats montrent qu'il existe chez le rat GK, une anomalie de la mise en place des cellules β des le stade fœtal, qui précède largement l'installation du diabète dans ce modèle. Cette anomalie touche plus tardivement et a un moindre degré les cellules. L'étude in vitro et in vivo de la réplication des cellules β chez le rat GK montre que dans ce modèle, malgré la diminution de la masse des cellules β, la capacité de réplication de ces cellules est intacte, suggérant que l'anomalie de la croissance des cellules β est due à un défaut du processus de néogènes. Chez le rat Wistar, la destruction des cellules β par la streptozotocine est suivie par une régénération spontanée qui compense partiellement la masse cellulaire β manquante. La régénération spontanée des cellules β survient également, mais à un degré moindre chez le rat GK traite par la streptozotocine. Un traitement précoce par l'insuline des nouveau-nés de rats Wistar traités par la streptozotocine améliore la régénération des cellules β en activant préférentiellement le mécanisme de néogènes<br>Glucose homeostasis is controlled mainly by insulin. There are two major mechanisms to face changing insulin demands: regulation of the acute insulin release and adaptation of the total β cell mass. Understanding of the regulation of β cell growth is crucial since it may lead to new clinical strategies such as the compensation of β cell mass in diabetic patients. Our study has been focused on development and growth of the endocrine pancreas in the normal Wistar rat and in the GK rat, a genetic model of NIDDM, from the late fetal period until the adult age. We have also studied the regenerative potential of the β cells after subtotal destruction by neonatal streptozotocin administration, in both Wistar and GK rats. Our findings demonstrate that in GK rat, the development of the β cells is altered already at fetal stage and is maintained until adulthood. The restriction of the β cell mass must be considered as a primary and crucial event in the sequence leading to overt diabetes in this NIDDM model. A cell mass becomes secondarily and less severely decreased. In Wistar rat, the neonatal β cells are able to regenerate after their subtotal destruction by streptozotocin, to partly compensate the decreased β cell mass. This spontaneous regeneration of β cells occurs also in GK rats after streptozotocin administration, but it is less efficient than that in normal Wistar rats. The GK rat β cells maintain a normal replicative potential in vitro and in vivo, despite the decreased total β cell mass. This suggests that the neogenesis pathway may be defective in the GK rats. Insulin treatment improves the neonatal β cell regeneration in the STZ treated Wistar neonates by acting preferentially on the neogenesis pathway
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Trouslard, Jérôme. "Etude electrophysiologique du couplage excitation-secretion des cellules endocrines du lobe intermediaire de l'hypophyse : mise en evidence d'un effet excitateur medie par la thyrotropin-releasing hormone." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 1990. http://www.theses.fr/1990STR13072.
Full textAbstract:
Nous avons developpe une culture primaire de cellules endocrines du lobe intermediaire de l'hypophyse (cellules melanotropes) de porc sur lesquelles nous avons applique la technique electrophysiologique du patch-clamp. Nous avons caracterise un courant sodique tetrodotoxine sensible, trois courants calciques (t, l, n), un courant potassique retarde et un courant potassique transitoire. Ces courants s'integrent sous la forme de deux modes d'activite spontanee: une activite de potentiels d'action rapides de nature sodique et une activite de bouffees de potentiels d'action sodico-calciques. L'originalite de notre travail consista a mettre en evidence l'effet excitateur de la thyrotropin-releasing hormone (trh) sur le couplage stimulation-secretion de la cellule melanotrope de ce mammifere. La trh augmente la frequence de decharge de potentiels d'action, la secretion et la synthese hormonales. Au plan biochimique, nous confirmons le couplage du recepteur trh a une phospholipase c
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Antonica, Francesco. "Modelling thyroid embryogenesis using embryonic stem cells." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2013. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/209551.
Full textAbstract:
Congenital hypothyroidism (CH) is the most frequent of the rare endocrine diseases (e.g. Addison's disease, Cushing's syndrome, Congenital adrenal hyperplasia.), which affects 1:2000 – 4000 newborns. If not immediately diagnosed after birth, thyroid hormones deficiency causes severe defects in brain and skeletal development leading to a complex clinical scenario called cretinism. CH can be due to a defective synthesis of thyroid hormones (dyshormonogenesis) or an abnormal embryonic development of the gland. Data obtained using knockout mouse models have shown the pivotal role of four specific transcription factors (NKX2.1, PAX8, FOXE1 and HHEX) for the correct organogenesis or function of the gland. Although mutations in those genes have been identified in few cases of CH patients, the pathogenetic mechanisms remain still elusive in the vast majority of CH cases (95%).<p>For the identification of new genes and molecular events controlling thyroid organogenesis it would be useful to develop an in vitro cellular model to recapitulate thyroid embryogenesis in a dish. Embryonic Stem Cells (ESCs) have recently emerged as system model to recapitulate the embryogenesis of several tissues in vitro.<p>Induced overexpression of defined transcription factors has been shown to have a directing effect on the differentiation of pluripotent stem cells into specific cell types. In this thesis I show that a transient overexpression of the transcription factors NKX2.1 and PAX8 is sufficient to direct the differentiation of murine ESCs into thyroid follicular cells (TFC) and promotes in vitro self- assembly of TFC into three-dimensional follicular structures, when associated to a subsequent thyrotropin (TSH) treatment. Cells differentiated by this protocol showed significant iodide organification activity, a hallmark of thyroid tissue function. Importantly, athyroid mice grafted with mESC-derived thyroid follicles show normalization of plasma T4 levels with concomitant decrease of plasma TSH. In addition, a full normalization of body temperature at 4 weeks after transplantation was observed. Together, these data clearly demonstrate that grafting of our mESC-derived thyroid cells rescues the hypothyroid state and triggers symptomatic recovery along with the normalization of plasma hormone concentrations. The high efficiency of TFC differentiation and follicle morphogenesis in our system will provide an unprecedented opportunity for future studies to decipher regulatory mechanisms involved in embryonic thyroid development, a major research need towards an improved understanding of the molecular mechanisms underlying congenital hypothyroidism, the most common congenital endocrine disorder in humans.<br>Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques<br>info:eu-repo/semantics/nonPublished
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Villaume, Karine. "Mécanismes de l'angiogenèse associée aux tumeurs endocrine digestives : rôle du VEGF." Thesis, Lyon 1, 2009. http://www.theses.fr/2009LYO10189/document.
Full textAbstract:
Les tumeurs endocrines digestives sont des tumeurs hypervasculaires, ce qui suggère l'existence d'un processus d'angiogenèse tumorale actif. Les mécanismes de l'angiogenèse tumorale associée aux tumeurs endocrines digestives sont complexes. Deux processus semblent coexister : les tumeurs les mieux différenciées sont capables de récapituler les propriétés pro-angiogéniques des cellules endocrines normales alors que les tumeurs moins différenciées et plus agressives sont associées à un processus d angiogenèse non spécifique, développé en réponse à l'hypoxie. Dans ces deux processus, le VEGF joue vraisemblablement un rôle important, dans la mesure où il fait partie intégrante du programme de différenciation endocrine. L'objectif de notre travail a été de mieux comprendre les mécanismes de sa régulation dans les cellules endocrines digestives tumorales et d'analyser son rôle dans la croissance tumorale, à travers une double approche expérimentale, in vitro et in vivo ; Nos résultats nous ont permis de : (a) montrer la complexité de la régulation de la synthèse et de la sécrétion du VEGF par les cellules endocrines néoplasiques, qui implique plusieurs voies de signalisation (PI3K/Akt/mTOR et p38/MAPK), dont les rôles respectifs varient selon le type de cellule étudiée ; (b) confirmer expérimentalement la dissociation entre expression du VEGF et capacités angiogéniques d'une part, propriétés invasives et métastatiques d'autre part ; (c) montrer expérimentalement que l'inhibition de l'angiogenèse peut contribuer à l'effet antitumoral de substances d'intérêt thérapeutique dans les tumeurs endocrines digestives<br>Digestive endocrine tumors are hypervascular tumors, likely to be associated with an active angiogenic process. The mechanisms of tumor angiogenesis in digestive endocrine tumors are complex. Two processes seem to coexist: well differentiated tumors are able to recapitulate the pro-angiogenic capacities of normal endocrine cells whereas less differentiated and more aggressive tumors are associated with a non specific angiogenic process, in response to hypoxia. In both processes, VEGF is likely to play an important role, since it is constitutively expressed by normal peptide-secreting endocrine cells, as part of their specific differentiation program. Our aim was to evaluate the mechanisms of regulation of VEGF synthesis and secretion by neoplastic digestive endocrine tumors and to analyze its role in tumor progression, through an in vitro and in vivo experimental approach. We were able to demonstrate that: (a) the regulation of VEGF synthesis and secretion is complex and involves several pathways (PI3K/Akt/mTOR and p38/MAPK), with different roles according to the cell studied; (b) there is a dissociation between VEGF expression and angiogenic capacities, on one hand, and invasive and metastatic properties, on the other hand; (c) the inhibition of angiogenesis may contribute to the anti-tumoral effect of several drugs of therapeutic interest in digestive endocrine tumors
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Tran, S. "Etude de la sécrétion régulée par microscopie de fluorescence à excitation par onde évanescente." Phd thesis, Université Pierre et Marie Curie - Paris VI, 2008. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00343385.
Full textAbstract:
La sécrétion régulée d'hormones est un processus décomposable en plusieurs étapes : migration des granules de sécrétion (GS) vers la membrane plasmique (MP), accostage et arrimage des GS à la MP, exocytose ou fusion des GS avec la MP permettant la libération du contenu des GS dans le milieu extracellulaire. Bien que très utiles, les méthodes électrophysiologiques et électrochimiques ne donnent d'informations ni sur la localisation ou les mouvements des GS avant fusion, ni sur le devenir de la membrane des GS après fusion. Plusieurs techniques d'imagerie in vivo cherchent à répondre à ces questions. La mieux adaptée est la microscopie de fluorescence à excitation par onde évanescente (TIRFM) qui permet d'observer les mouvements de GS individuels à proximité immédiate de la MP. Nous avons appliqué cette approche à l'étude de la sécrétion des cellules BON (lignée dérivée d'un carcinome). Leur stimulation a été faite par la technique du Ca cagé, appliquée pour la première fois en microscopie TIRF. Après exocytose, nous avons observé et quantifié le phénomène de persistance de la forme d'une partie des GS, ainsi que l'exocytose séquentielle de GS situés plus à distance de la MP. De manière surprenante, l'exocytose séquentielle représente ~25% des événements d'exocytose. L'analyse détaillée des trajectoires en 3 dimensions des GS avant leur fusion nous a montré qu'environ 40% des GS effectuent une transition de 20 nm vers la MP, puis fusionnent dans un délai de ~3 s. Cette observation originale de la transition entre l'accostage et l'arrimage des GS pourrait être la traduction d'évènements moléculaires impliqués dans l'amorçage des GS, nécessaire à la fusion.
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Tran, Viet Samuel. "Etude de la sécrétion régulée par microscopie de fluorescence à excitation par onde évanescente." Paris 6, 2008. https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00343385.
Full textAbstract:
La sécrétion régulée d'hormones est un processus décomposable en plusieurs étapes : migration des granules de sécrétion (GS) vers la membrane plasmique (MP), accostage et arrimage des GS à la MP, exocytose ou fusion des GS avec la MP. Grâce à la microscopie de fluorescence à excitation par onde évanescente, nous avons observé et quantifié le phénomène de persistance de la forme d’une partie des GS après exocytose, ainsi que l’exocytose séquentielle de GS situés plus à distance de la MP. De manière surprenante, l’exocytose séquentielle représente ~25% des événements d’exocytose. L’analyse détaillée des trajectoires en 3 dimensions des GS avant leur fusion nous a montré qu’environ 40% des GS effectuent une transition de 20 nm vers la MP, puis fusionnent dans un délai de ~3 s. Cette observation originale de la transition entre l’accostage et l’arrimage des GS pourrait être la traduction d’évènements moléculaires impliqués dans l’amorçage des GS, nécessaire à la fusion.
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Rabier, Mireille. "Rôle de l'acide 15 hydroxy-icosatétraénoi͏̈que (15 HETE) dans la régulation de la sécrétion de prolactine." Montpellier 2, 1988. http://www.theses.fr/1988MON20108.
Full textAbstract:
Les cellules gh3 liberent spontanement dans leur milieu de culture un metabolite derive de l'acide arachidonique par la voie des lipoxygenases: l'acide 15-hydroxy-icosatetraenoique. La liberation de ce metabolite est correlee a la secretion de prolactine lorsque les cellules sont stimulees par le trh
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Boujedaini, Naoual. "Evaluation de la fonction endothéliale de l'artère utérine. Influence de la gestation et du diabète." Rouen, 2000. http://www.theses.fr/2000ROUES076.
Full textAbstract:
Dans la présente étude, nous avons évalué sur un modèle animal in vivo, la rate, l'effet de facteurs endothéliaux impliqués dans le contrôle du flux sanguin de l'artère utérine, durant un état gestationnel physiologique ou pathologique. Cette étude est réalisée au moyen d'outils pharmacologiques et à l'aide d'un Doppler permettant la mesure de la vitesse circulatoire artérielle. Chez des rates saines au 16 ème jour de gestation, nous décelons à la fois une augmentation du flux sanguin de l'artère utérine associée à une baisse de la pression artérielle systémique à l'état basal et une élévation de la réactivité vasculaire à l'acétylcholine, au diclofénac et au L-NAME. Les résultats obtenus démontrent qu'au cours d'un état gestationnel physiologique, les voies de la NO-synthase et de la cyclo-oxygénase sont impliquées dans l'élévation du flux sanguin utérin. Chez des rates non gestantes diabétiques, la vascularisation systémique n'apparaît pas être altérée. En revanche, plus localement, la réactivité vasculaire de l'artère utérine au nitroprussiate de sodium et au diclofénac est significativement diminuée. Les perturbations du tonus vasculaire de l'artère utérine résultent à la fois d'un dysfonctionnement endothélial impliquant la voie de la cyclo-oxygénase et d'une baisse de la sensibilité au NO de la musculature lisse. Au cours de l'état gestationnel, le diabète induit une réduction du flux sanguin au niveau de l'artère utérine, associée à une hypotrophie foetale. Les réponses endothélium-dépendantes et indépendantes sont altérées. Les changements de la vascularisation utérine apparaissent être partiellement dus à une inhibition de l'effet vasodilatateur des prostaglandines et à une diminution de la sensibilité au NO des cellules de la musculature lisse. La capacité de production du NO endogène ne semble pas être altérée, puisque la réponse au L-NAME n'est pas modifiée par l'état diabétique chez les rates gestantes et non gestantes. En conclusion, le présent travail démontre que pendant la gestation, dans des conditions physiologiques, les voies de la NO-synthase et de la cyclo-oxygénase jouent un rôle prépondérant et complémentaire dans la régulation du tonus vasculaire de l'artère utérine. En revanche, les données obtenues suggèrent que chez les sujets diabétiques, les troubles vasculaires au niveau utérin résultent d'une dysrégulation de la voie de synthèse des prostaglandines et n'apparaissent pas liés à un dysfonctionnement de la voie de la NO-synthase.
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Essaouiba, Amal. "Development of a liver-pancreas in vitro model using microfluidic organ-on-chip technologies." Thesis, Compiègne, 2020. http://www.theses.fr/2020COMP2573.
Full textAbstract:
Le diabète mellitus, également désigné comme la maladie du siècle, est une pathologie mortelle qui affecte le système endocrinien. Les mécanismes liés à la rupture de la boucle de rétroaction, qui régule le métabolisme et induit le diabète, ne sont pas entièrement connus. La compréhension des mécanismes d'action de l'insuline est donc essentielle pour le développement de stratégies thérapeutiques efficaces afin du lutter contre cette maladie. Par conséquent, il est impératif de trouver un modèle robuste et fiable, capable de surmonter les limites de la culture cellulaire traditionnelle en 2D et de l'expérimentation animale, pour la recherche sur le diabète. L'objectif de cette thèse est de développer un nouveau modèle de co‐culture foie‐pancréas en utilisant des systèmes microphysiologiques avancés (MPs) afin d’aborder plus efficacement le mécanisme impliqué dans la régulation endocrinienne hépatique et pancréatique. Ce travail met en évidence la capacité des systèmes multi‐organes sur puce qui combinent la compartimentation avancée des cellules en 3D, la microfluidique et la technologie des cellules souches pluripotentes induites (iPSC), pour atteindre une complexité biologique élevée et des fonctions rarement reproduites par une seule de ces technologies d’ingénierie tissulaire<br>Diabetes mellitus (DM) or the so called disease of the century is a life threatening dysfunction that affects the endocrine system. The mechanisms underlying the break in the feedback loop that regulates the metabolism and the consequent diabetes induction are not fully known. Understanding the mechanisms of insulin action is therefore crucial for the further development of effective therapeutic strategies to combat DM. Accordingly, it is imperative to find a robust and reliable model for diabetes research able to overcome the limitations of traditional 2D in vitro cell culture and animal experimentation. The aim of this thesis is to develop a new liver‐pancreas co‐culture model using advanced microphysiological systems (MPs) to tackle more effectively the mechanism involving the hepatic and pancreatic endocrine regulation. This work highlights the power of multi organ‐on‐chip systems that combines the advanced 3D‐cell compartmentalization, microfluidics and induced pluripotent stem cells (iPSC) technology to achieve a high biological complexity and functions that are rarely reproduced by only one of these tissue engineering technologies
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Meunier, Léo. "Implication des effecteurs épigénétiques et apoptotiques dans l’hypospermatogenèse induite par les perturbateurs endocriniens." Thesis, Lyon 1, 2010. http://www.theses.fr/2010LYO10090/document.
Full textAbstract:
Un certain nombre d’études épidémiologiques ont montré au cours des cinquante dernières années une augmentation des infertilités, des malformations de l’appareil reproducteur masculin et des cancers testiculaires. Une des hypothèses est que, l’exposition durant la vie foetale ou néonatale à des composés présents dans l’environnement capables d’interférer avec le système hormonal (perturbateurs endocriniens), serait responsable de l’augmentation de l’incidence de ces pathologies. Les molécules qui sont suspectées d’avoir des effets néfastes à long terme sur le tractus génital mâle possèdent des activités de type estrogénique ou antiandrogénique. Parmi les mécanismes impliqués dans l’effet à long terme, un certain nombre d’auteurs mettent en avant l’intervention de mécanismes de type épigénétiques. Dans ce contexte, nous avons utilisé deux types de modèles expérimentaux reposant sur l’exposition développementale de rats à ces composés : un modèle d’exposition néonatale à un estrogène (estradiol benzoate) et un modèle d’exposition foetale à un antiandrogène (flutamide). Les deux modèles expérimentaux induisent chez le rongeur un phénotype d’hypospermatogenèse. Dans le cas de l’exposition néonatale à l’estradiol benzoate nous montrons que l’hypospermatogenèse observée chez les animaux à l’âge adulte est due à l’activation chronique de l’apoptose des cellules germinales testiculaires. Cette apoptose mettrait en jeu, par un mécanisme post-transcriptionnel, la diminution à long terme de l’expression de protéines clés de la machinerie épigénétique de méthylation de l’ADN, les ADN méthyltransférases (DNMT 3A, 3B et 1), et du facteur antiapoptotique, MCL-1. D’un point de vue fonctionnel, la chute d’expression des DNMTs se traduit notamment par l’augmentation d’expression des éléments transposables LINE-1 et du gène Ibtk normalement contrôlés par méthylation de l’ADN. En amont, la chute d’expression des DNMTs et de MCL-1 serait dépendante de l’augmentation d’expression d’autres effecteurs épigénétiques, les microRNAs de la famille miR-29. Dans le cas de l’exposition in utero au flutamide, notre travail indique que l’apoptose chronique des cellules germinales serait liée à la diminution à long terme de l’expression des inhibiteurs d’apoptose cIAP1 et cIAP2, et une augmentation d’expression de leur inhibiteur SMAC/DIABLO. En revanche, l’absence de mort des cellules somatiques testiculaires (Sertoli et Leydig) dans ce modèle serait due à l’augmentation d’expression spécifiquement dans ces cellules des inhibiteurs d’apoptose XIAP et SURVIVIN. Par ailleurs, le phénotype d’apoptose observé à l’âge adulte impliquerait également une altération précoce de l’expression des DNMTs. En conclusion, nous apportons une réponse mécanistique au phénotype de programmation foetale/néonatale d’apoptose des cellules germinales testiculaires adultes. En effet, l’augmentation des miR-29s provoquerait : (1) une chute d’expression des DNMTs altérant ainsi le profil de méthylation des gènes, et (2) une chute d’expression de facteurs protégeant les cellules germinales contre l’apoptose comme le facteur MCL-1<br>During the five past decades, a number of epidemiological studies have indicated a higher incidence of infertility problems, male reproductive tract abnormalities and testicular cancers. Among the different hypotheses proposed, fetal or neonatal exposure to environmental compounds that can interfere with endocrine system, termed endocrine disruptors, may be at the origin of the rising incidence of these diseases. The molecules that are supposed to have long term adverse effects on the male genital tract have estrogenic or antiandrogenic properties. Some authors have suggested that the long term effects of endocrine disruptors could be mediated through epigenetic mechanisms. In this context, we have used two types of experimental models based on developmental exposure to these compounds: one model of neonatal exposure to an estrogen (estradiol benzoate) and another model of fetal exposure to an antiandrogen (flutamide). The two experimental models induce a phenotype of hypospermatogenesis in rodents. In the context of neonatal exposure to estradiol benzoate we show that the hypospermatogenesis observed in adult animals is the consequence of a chronic activation of the apoptotic process of testicular germ cells. This cell death process seem to involve the decrease of the key epigenetic effectors of DNA methylation machinery DNA methyltransferases (DNMT3A, 3B & 1), and of the antiapoptotic protein MCL-1 through post transcriptional mechanisms. In term of functional consequences the decrease of DNMTs proteins leads to increased expression of transposable element LINE-1 and Ibtk gene that are normally controlled by DNA methylation. Upstream DNMTs and MCL-1 decrease may be triggered by the increase of other epigenetic factors, the microRNAs belonging to miR-29 family. Concerning in utero exposure to flutamide, our work indicate that the chronic apoptotic process of germ cells may be linked to long term decrease of the inhibitors of apoptosis cIAP1 & 2, and an increase of proapoptotic factors SMAC/DIABLO. On the other hand, the lack of testicular somatic cell death in this model may be the result of higher expression of inhibitors of apoptosis XIAP and SURVIVIN in these cells. Besides, the apoptotic process observed at the adult age may also involve a precocious alteration of DNMTs expression. In summary, our work provides a mechanistic view to the fetal/neonatal programming of adult germ cell death. Indeed, the increased levels of miR-29s may induce: (1) a decrease in DNMTs expression levels that consequently could alter the methylation pattern of some genes, and (2) a decrease in factors that normally prevent germ cells death such as MCL-1
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Geller, Sarah. "Caractérisation des cellules gliales olfactives associées aux neurones à GnRH-I : rôle dans le développement de ces neurones." Thesis, Tours, 2013. http://www.theses.fr/2013TOUR4011/document.
Full textAbstract:
Chez le mammifère la fonction de reproduction est sous le contrôle des neurones hypothalamiques à GnRH-I. Au cours du développement embryonnaire ces neurones migrent de la fosse nasale vers le cerveau. De nombreuses études s’intéressent aux facteurs impliqués dans leur migration, mais l’influence de leur environnement cellulaire est très peu étudiée. Nous avons émis l’hypothèse que les neurones à GnRH-I d’origine extra-cérébrale possèdent un environnement gliale nécessaire à leur migration, connaissant le rôle de ces cellules dans l’ontogenèse neuronale du cerveau. Nos résultats montrent que 1) les neurones à GnRH-I sont associés à des cellules gliales au cours de leurs migrations nasale et télencéphalique 2) ces cellules gliales sont des progéniteurs des cellules gliales olfactives engainantes qui se différencient dans les régions rostrales au cours de la migration neuronale. 3) ces cellules expriment des gènes codant pour des facteurs impliqués dans la migration de ces neurones. 4) le transcriptome de ces cellules gliales est perturbé en présence d’un perturbateur endocrinien œstrogèno-mimétique, et touche des familles de gènes impliquées dans les molécules d’adhésions cellulaires nécessaire à la migration et à la régulation de l’activité des neurones à GnRH-I<br>GnRH-I cells control reproduction functions in mammals. These cells are extra cerebral since they come from the nasal pit and migrate to the forebrain during embryonic development. Numerous studies have described the influence of different molecules on the migration of GnRH-1 neurons, however, the role of microenvironment cells remains poorly understood. Considering the role of glial cells in the forebrain’s neuronal migration, we had hypothesized that extra-cerebral GnRH-I neurons possess a glial environment necessary for their migration from the nose to the brain. Our results demonstrated that 1) GnRH-I neurons are associated with glial cells during their migration in the nasal septum and forebrain 2) These glial cells are progenitors of olfactory ensheathing cells, and differentiated within the rostral regions during neuronal migration. 3) These cells express genes encoding factors involved in GnRH-I neurons migration 4) Glial cells transcriptome are disrupted with estrogen-mimicking endocrine disruptor, and affects gene families involved in cell adhesion molecules necessary for migration and activity regulation of GnRH-I neurons
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Wieduwild, Elisabeth. "Neuro-endocrine regulation of innate immune responses." Thesis, Aix-Marseille, 2019. http://www.theses.fr/2019AIXM0551.
Full textAbstract:
L'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) et le système nerveux sympathique (SNS) sont nécessaires à l’équilibre entre immunité et immunopathologie. Ils stimulent respectivement la production de glucocorticoïdes (GC) ou d'adrénaline/noradrénaline, qui se lient au récepteur des glucocorticoïdes (GR) ou au récepteur β2-adrénergique (β2-AR), exprimés par les cellules immunitaires. Durant ma thèse, j’ai analysé le rôle du β2-AR dans un modèle d’infection virale ainsi que le rôle intrinsèque du GR dans les cellules Natural Killer (NK). La délétion du β2-AR entraîne une charge virale réduite et une plus grande résistance à l'infection par le cytomégalovirus murin (MCMV), corrélée à une diminution des lésions tissulaires et à une augmentation des taux d'IFN-γ dans le sang. Nous avons identifié les NK comme étant la source de cette production accrue d’IFN-γ. Enfin, nous avons démontré que l’effet protecteur de la délétion du β2-AR est médié par les cellules non hématopoïétiques.La signalisation GR intrinsèque aux NK a également des effets régulateurs sur leur production d'IFN-γ. Lors d’une infection MCMV, les GC endogènes induisent l'expression sélective du PD-1 sur les NK spléniques, limitant ainsi leur production d'IFN-γ et prévenant l’histopathogenèse. De plus, dans un modèle de choc endotoxique, l’expression du GR dans les NK spléniques permet l’induction d’une tolérance dépendante de l'IL-10.En résumé, ces t révèlent un nouveau rôle du SNS dans la régulation des réponses immunitaires antivirales et fournissent des informations sur le mécanisme de protection de l'hôte contre l'immunopathologie grâce à l'axe HHS<br>The Hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis and the sympathetic nervous system (SNS) are important for the balance between immunity and immunopathology. The HPA axis and the SNS stimulate the release of glucocorticoids or adrenaline and noradrenaline, respectively. They bind to the glucocorticoid receptor (GR) and the β2-adrenergic receptor (β2-AR) that are expressed by immune cells. In my thesis, I analysed the role of the β2-AR in viral infections and the intrinsic role of the GR in NK cells. I revealed tissue dependent differences in the regulation of NK cells by the nervous system that are essential for host survival. Systemic β2-AR-deficiancy resulted in reduced viral load and greater resistance to murine cytomegalovirus (MCMV) infection, which correlated with decreased tissue damage and higher systemic IFN-γ levels. Liver NK cells were a major source of this additional IFN-γ in β2-AR-deficient mice. Interestingly, β2-AR deletion in non-haematopoietic cells increased IFN-γ levels and promoted resistance to MCMV.GR signalling intrinsic to NK cells also regulated their IFN-γ production, required for host protection against MCMV infection. Mechanistically, endogenous glucocorticoids induced the selective expression of PD-1 on splenic NK cells, which limited their IFN-γ production and prevented lethal immunopathology. Furthermore, the expression of the GR in splenic NK cells was required for the development of IL-10–dependent endotoxin tolerance, by limiting their IFN-γ production. In this thesis I reveal, a novel role of the SNS in regulating anti-viral immune responses and provide mechanistic insights into host protection from immunopathology by the HPA axis
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Labriji, Mestaghanmi Houriya. "Vitamine D et cellule B du pancréas endocrine." Grenoble 2 : ANRT, 1986. http://catalogue.bnf.fr/ark:/12148/cb37598859v.
Full text
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Labriji, Houriya Mestaghanmi. "Vitamine D3 et cellule B du pancréas endocrine." Bordeaux 1, 1986. http://www.theses.fr/1986BOR10572.
Full textAbstract:
La vitamine d3 qui joue un role preponderant dans l'homeostasie du calcium intervient dans la regulation du fonctionnement de la cellule b du pancreas en controlant les disponibilites cellulaires en calcium.
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Theillaumas, Aurélie. "Fonction de la protéine ménine dans l'épithélium intestinal : prolifération et tumorigenèse endocrine." Lyon 1, 2008. http://www.theses.fr/2008LYO10179.
Full textAbstract:
La ménine, produit du gène MEN-1 dont les mutations prédisposent à la Néoplasie Endocrinienne Multiple de type-1, est une protéine originale et ubiquitaire dont une des fonctions émergentes est un rôle dans le contrôle de la prolifération cellulaire. Nous avons précisé cette fonction en étudiant le mécanisme d’action de la ménine dans le contrôle de la prolifération des cellules de l’épithélium intestinal. Puis nous avons recherché la fonction de la ménine dans les cellules endocrines de cet épithélium, cellules qui sont le siège de la transformation tumorale dans ce syndrome. Pour cela nous avons établi une lignée cellulaire dans laquelle l’expression de la ménine est diminuée par transfection stable d’un shRNA ménine inductible. Les clones de cette lignée ont été analysés in vitro, en ciblant leurs capacités prolifératives et in vivo dans un modèle animal de tumorigenèse endocrine qui permet d’étudier la fonction de la ménine dans un contexte proche de la pathologie humaine<br>Menin, the product of MEN1 gene, mutations of which predispose to multiple endocrine neoplasia type 1, is an original and biquitous protein of which one of the emergent functions is a role in the control of cell proliferation. We specified this function by studying the mechanism of action of menin in the control of proliferation in intestinal epithelial cells. Then we searched menin function in endocrine cells of this epithelium, cells which are the seat of tumoral transformation in this syndrome. In this purpose, we established cell line in which the expression of menin is diminished by stable transfection of inducible menin shRNA. These clones were analysed in vitro, by targeting their proliferative capacities and in vivo in an animal model of endocrine tumorigenesis which allows studying menin function in a context close to human pathology
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Ranaivoson, Ilse. "Expression endocrine des tumeurs germinales sécrétant HCG : à propos de 9 observations." Caen, 1994. http://www.theses.fr/1994CAEN3019.
Full text
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Goddard, Isabelle. "Expression et régulation par le système endocrinien des récepteurs du TGFβ dans les gonades". Lyon 1, 1996. http://www.theses.fr/1996LYO1T151.
Full text
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Huet, Sébastien. "Analyse des mouvements des granules de sécrétion à proximité de la membrane plasmique par microscopie de fluorescence à excitation par onde évanescente." Phd thesis, Université Pierre et Marie Curie - Paris VI, 2006. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00090014.
Full textAbstract:
La sécrétion régulée d'hormones est un processus décomposable en plusieurs étapes. Les granules de sécrétion (GS) contenant ces hormones sont formés au niveau du réseau trans-golgien puis migrent jusqu'à la périphérie de la cellule. Ces hormones sont libérées dans le milieu extérieur par exocytose en cas de stimulation de la cellule. Grâce à l'observation des GS situés dans la région juxta-membranaire par microscopie de fluorescence à excitation par onde évanescente, les mouvements de ces organites ont été étudiés à l'échelle du granule unique. Une méthode d'analyse permettant la mise en évidence de comportements transitoires au sein des trajectoires tridimensionnelles des GS a été mise au point. Grâce à son application à l'étude des effets de drogues du cytosquelette et à des observations en double marquage, nous avons pu associer chaque type de mouvements décrit par les GS à un environnement particulier (GS lié à la membrane plasmique, au cytosquelette d'actine ou de microtubules). Nous avons de plus étudié le rôle du complexe protéique Rab27A/MyRIP/Myosine Va lors de la capture des GS en périphérie de la cellule et leur accrochage aux filaments d'actine.
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Le, Bellego Frédérique. "Rôle de la laminine dans le contrôle des fonctions des cellules de granulosa dans l'ovaire de brebis." Tours, 2002. http://www.theses.fr/2002TOUR4007.
Full textAbstract:
In vivo dans les follicules ovariens de brebis, la laminine (LN) est localisée au niveau de la lame basale et l'intégrine α6β1 dans les cellules de granulosa (CG). In vitro, des cultures de CG sur LN améliorent la survie, stimulent la prolifération, diminuent la sécrétion d'oestradiol (E2) et augmentent celle de progestérone (P4). L'intégrine α6β1 serait le médiateur essentiel des actions de la LN. L'ajout d'anticorps (Ac) anti-α6 dans ces cultures modifie la forme des CG, réduit la prolifération et la survie, augmente la sécrétion d'E2 et diminue celle de P4. L'arrondissement des CG par la cytochalasine D reproduit les effets de l'Ac anti-α6. Des cultures de CG sur mélange LN/peptides RGD avec l'Ac anti-α6 montrent que la prolifération et la survie sont liées à la forme des CG alors qu'il semble y avoir un découplage entre forme cellulaire et stéroi͏̈dogénèse. L'action de la LN sur les CG, via α6β1, met en jeu différentes voies de signalisation dont celle, entre autres, du cytosquelette.
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Piccand, Julie. "Regulation of pancreatic and intestinal endocrine cell differentiation and function : roles of Pak3 and Rfx6." Thesis, Strasbourg, 2012. http://www.theses.fr/2012STRAJ057/document.
Full textAbstract:
Les hormones sécrétées par les cellules endocrines pancréatiques et intestinales participent à la régulation de l’homéostasie énergétique. Leur différenciation repose sur des programmes génétiques similaires contrôlés par le facteur de transcription Ngn3. Peu de choses sont connues sur les gènes activés par Ngn3 et leurs implications dans les mécanismes contrôlant la spécification et la maturation des cellules endocrines. Par conséquent, le transcriptome des progéniteurs endocrines a été déterminé dans l’équipe. Parmi les gènes fortement enrichis dans le lignage endocrine, j’ai caractérisé l’expression et la fonction de la kinase Pak3 et j’ai continué l’étude de la fonction pancréatique et intestinale du facteur de transcription Rfx6. J’ai montré que Pak3 est exprimé dans le lignage endocrine pendant le développement et chez l’adulte. Avec des expériences de perte de fonction, j’ai montré que ce gène inhibe la prolifération des progéniteurs endocrines et des cellules bêta durant l’embryogénèse. De plus, une étude métabolique a montré que les souris mutantes pour Pak3 sont intolérantes au glucose. En parallèle, en utilisant une souris conditionnelle pour Rfx6, j’ai montré que Rfx6 est nécessaire en aval de Ngn3 pour la différenciation des cellules endocrines pancréatiques et intestinales. Finalement, des expériences dans les souris adultes suggèrent que Rfx6 est nécessaire pour maintenir les cellules bêta, renouveler les cellules entéroendocrines et absorber les lipides dans l’intestin. En conclusion, ces études révèlent deux nouveaux gènes clés dans la régulation de la différenciation des cellules endocrines et de l’homéostasie énergétique dans le pancréas et l’intestin<br>Pancreatic and intestinal endocrine cells, and their secreted hormones, contribute to the regulation of energy homeostasis. Their differentiation relies on similar genetic programs controlled by the proendocrine transcription factor Ngn3. However, our knowledge of the endocrinogenic programs implemented by Ngn3 is still fragmentary. Therefore, the transcriptome of endocrine progenitors has been determined in the lab. Among the genes which showed a strong enrichment in the endocrine lineage, I studied the expression and function of Pak3, a serine/threonine kinase and further pursued the dissection of the function of the transcription factor Rfx6 in the pancreas and the intestine. I showed that Pak3 is expressed throughout pancreas development and maintained in adult islets. Using ex vivo loss of function experiments and in vivo characterisation of the Pak3-deficient mice, I identified Pak3 as an inhibitor of islet progenitors and beta-cell proliferation in the embryonic mouse pancreas. Furthermore, we performed metabolic studies which revealed that Pak3-deficient micehave an impaired glucose homeostasis, especially under challenging high fat diet. In parallel, using a conditional knockout mouse for Rfx6, we showed that Rfx6 is necessary downstream of Ngn3 for endocrine cell differentiation in the pancreas as well as in the intestine. Finally, additional experiments in adult mice suggest that Rfx6 is necessary to maintain pancreatic beta-cells, enteroendocrine cell turnover and intestinal lipid absorption. In conclusion, these studies revealed two novel key players in the regulation of endocrine cell differentiation and energy homeostasis in the pancreas and the intestine
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Soggia, Andrea. "Développement embryonnaire du pancréas chez la souris : étude du rôle de HIF-1alpha." Thesis, Paris 5, 2014. http://www.theses.fr/2014PA05T016/document.
Full textAbstract:
Le pancréas est une glande mixte à composantes endocrine et exocrine. Le tissu endocrine, essentiellement composé de cellules bêta productrices d’insuline, joue un rôle prépondérant dans le maintient de l’homéostasie glucidique. La perte qualitative ou quantitative des cellules bêta conduit au développement de pathologies caractérisées par une hyperglycémie chronique et connues sous le nom de diabète. Le développement de stratégies thérapeutiques innovantes, thérapie cellulaire ou médecine régénérative, pour guérir le diabète repose sur une connaissance précise des mécanismes développementaux impliqués dans la formation des cellules bêta. Ainsi, au delà de l’intérêt cognitif, il est primordial de comprendre au mieux les évènements cellulaires et moléculaires qui régissent l’organogénèse pancréatique pour offrir des thérapies alternatives. Le développement embryonnaire s’effectue dans un environnement où la pression partielle en oxygène (pO2) est faible. Par ailleurs, une étude menée au sein du laboratoire a montré que la pO2 influence la différenciation des cellules bêta pancréatique in vitro. En effet, lorsque des pancréas embryonnaires sont cultivés sur filtre en hypoxie (pO2=3%), le développement des cellules bêta est drastiquement diminué comparativement à une condition de 21% d’O2. Le facteur de transcription HIF-1 (Hypoxia Inducible Factor-1), composé d’une sous-unité alpha sensible au niveau d’oxygène et d’une sous-unité bêta constitutivement présente, permet à la cellule de s’adapter à un environnement pauvre en O2, notamment en favorisant la formation de nouveaux vaisseaux sanguins au cours d’un processus appelé angiogénèse. L’objectif de ma thèse était d’étudier le rôle de HIF-1alpha au cours du développement embryonnaire du pancréas in vivo. Pour cela, nous avons utilisé des lignées murines génétiquement modifiées permettant de stabiliser constitutivement la protéine HIF-1alpha dans l’épithélium pancréatique. En utilisant ce modèle murin, nous avons montré que la différenciation endocrine et le développement des cellules bêta est altéré dans les pancréas mutants comparativement aux contrôles. Par ailleurs, en utilisant une approche pharmacologique in vitro conduisant à l’ablation des cellules endothéliales du pancréas, nous avons pu restaurer une différenciation endocrine comparable aux contrôles. Ce travail a permis d’éclaircir le rôle de HIF-1 et de la vascularisation au cours du développement embryonnaire du pancréas. Nos résultats indiquent que ces paramètres doivent être pris en compte pour améliorer les protocoles actuels permettant de générer des cellules bêta in vitro<br>The pancreas is an endoderm-derived organ which is composed by both an exocrine and an endocrine compartment. Within the endocrine tissu, insulin-producing beta-cells are essential for the regulation of glucose homeostasis. The loss of beta-cells can lead to pathologies such as diabetes. Currently, people suffuring from diabetes can be treated but not permanently cured. The development of innovating therapeutical approaches, like cellular therapy or regenerative medecine, relies on the precise knowledge of the mechanisms regulating the ontogenesis of pancreatic beta-cells. Different studies have linked proper embryonic development and low-oxygen tension (pO2). Specifically, when embryonic pancreases are cultured in vitro under a hypoxic condition (pO2=3%), the beta-cells development is impaired compared to a normoxic condition (pO2=21%). Different pathways are involved in the cell adaptation to hypoxia, such as the ubiquitous Hypoxia Inducible Factor 1-alpha (HIF-1alpha). The aim of my PhD project was to elucidate the role of HIF-1alpha during pancreatic development in vivo. To do so, we used genetically modified mice allowing the constitutive stabilization of HIF-1alpha in pancreatic epithelial cells. We have shown that HIF-1alpha stabilization leads to a reduction of endocrine differentiation and beta-cells development. Moreover, using a pharmacological approach in vitro consisting in deleting endothelial cells, we rescued the endocrine differentiation in the mutant pancreases. In conclusion, my data demonstrated the negative influence of both HIF-1 and endothelial cells on endocrine differentiation processes
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Lekmine, Fatima. "Influence des rapports cellule / matrice sur la prolifération et sur le maintien de la différenciation endocrine des cellules C lors des étapes successives du développement du cancer médullaire de la thyroïde chez le rat." Paris 11, 1999. http://www.theses.fr/1999PA11T009.
Full textAbstract:
Le cancer médullaire de la thyroïde (CMT) se présente sous deux formes, sporadique et héréditaire. Il est issu de la tumorisation des cellules C, originaires de la crête neurale, qui sécrètent principalement la calcitonine (CT), leur marqueur spécifique. Le rat Wag/Rij est un bon modèle du CMT familial humain : en effet 50% des individus de 2 ans présentent un développement spontané de ce cancer. Les étapes de la tumorisation comportent (i) la reprise de la prolifération de ces cellules endocrines, et (ii) la perte du phénotype endocrine lors de la progression tumorale. Lors de la première étape, les cellules C se multiplient à la périphérie du follicule thyroïdien et tendent à remplacer les cellules thyroïdiennes au contact de la lame basale. Or il a été démontré que chez le porc les cellules thyroïdiennes sécrètent in vitro la laminine-2. Chez le rat Wag/Rij, nous avons localisé la laminine et le collagène IV par immunocytochimie, et montré que la lame basale persiste autour des nodules et des petites tumeurs, puis disparaît ensuite Progressivement autour des grosses tumeurs. L'expression d'ARNm de la chaîne a2 de la laminine-2 a été mise en évidence par PCR dans les cellules rMTC 6-23, une lignée tumorale provenant d'un CMT de rat Wag/Rij. En culture, de même que dans les tumeurs provoquées par injection sous-cutanées de rMTC 6-23,ces cellules synthétisent et sécrètent la laminine-2 ou mérosine. Par hybridation in situ, nous avons mis en évidence une faible expression d'ARNm de la chaîne a2 dans les cellules C de la thyroïde normale et dans les tumeurs différenciées, et par contre, une surexpression dans les grosses tumeurs spontanées et les tumeurs provoquées orthotopiques, formées par injection des cellules C tumorales rMTC 6-23 dédifférenciées. Ces résultats suggèrent une participation des cellules C dans l'élaboration de la laminine-2 de la lame basale folliculaire. La surexpression de l'ARNm de la chaîne a2 de la laminine-2 dans les grosses tumeurs concordant avec la disparition progressive de lame basale, suggère la présence dans les espaces intercellulaires d'une laminine libre incapable de s'organiser en matrice. Pour étudier les relations entre l'évolution du CMT et les constituants de la lame basale, nous avons examiné les modifications induites par la laminine-1 et -2, deux isoformes colocalisées dans la lame basale folliculaire, sur trois lignées cellulaires: les cellules murines rMTC 6-23 et CA-77 et les cellules humaines TT; ces deux dernières lignées cellulaires expriment le gène CALC I. La laminine exerce une activité mitogénique sur les cellules rMTC 6-23, qui sont très agressives, et sur les TT dans lesquelles elle diminue l'expression des ARNm et la production des peptides. Par contre, la laminine réduit le taux de prolifération et augmente la production du CGRP dans les cellules CA-77; cette réponse est comparable à celle de cellules normales et de la lignée tumorale Caco-2. Ces résultats suggèrent que la laminine pourrait exercer un effet opposé sur la prolifération et la différenciation de cellules C, en fonction du stade de l'évolution tumorale : le rôle de la laminine serait d'abord positif, maintenant la différenciation cellulaire lorsqu'elle est intégrée dans la lame basale. Puis sa forme libre agirait négativement, favorisant la prolifération des cellules tumorales<br>Medullary thyroid carcinoma (MTC) is a C cell neoplasm that occurs in two forms, sporadic and hereditary. These cells originate from neural crest. They secrete calcitonin (CT), their, pecific marker. The old Wag/Rij rats develop spontaneous medullary thyroid carcinoma with a high frequency (50%), and thus represent a good model of the familial human MTC. Tumoral steps comprise (i) arise of endocrine cell proliferation, and (ii) the loss of the endocrine phenotype during tumour progression. During the first steps of tumour development, the C cells proliferate at the periphery of the thyroid follicles and tend to replace the thyroid cells in contact with the basal lamina. Indeed, it has been demonstrated that the laminin-2 isoform was secreted by porcine thyroid cells in vitro. In Wag/Rij rat, we localised laminin and collagen IV by immunucytochemical method, and demonstrated that the basement membrane (BM) persisted around nodules and differentiated tumours, but was progressively impaired around the large dedifferentiated tumors. The expression of mRNA a2 chain of laminin-2 was demonstrated by PCR in rMTC 6-23 cells, originating from a spontaneous Wag/Rij rat MTC. In culture and in tumours induced by subcutaneous injection of rMfC 6-23 cells, these cells synthesize and secrete the laminin-2 or merosin. By in situ hybridization, we showed a weak mRNA expression of a2 chain in normal thyroid C cells and in differentaited tumors, and conversely an overexpression in large spontaneous tumours and in orthotopic induced tumours formed by injection of tumour dedifferentiated rMTC 6-23 cells. This result suggests a participation of C cells in the elaboration of laminin-2 of the follicular basal lamina, during the first steps of tumour evolution. The overexpression of laminin a2 chain in the large tumours, concurrently with the progressive impairment of BM, suggests that free laminin molecules unable to integrate into an organized structure, are present in the intercellular spaces. To investigate the relationships between MTC evolution and BM constituents, we examined the modifications induced by laminin-1 and-2 (merosin), two isoforms which are colocalized in the follicular BM, on three MTC celllines: the murine rMTC 6-23 and CA-77, and the human TT cells; both latter cell lines express the CALC I gene. Laminin exerted a mitogenic activity on rMTC 6-23 cells which are very aggressive, and also on TT cells; in those cells, it caused a concurrent decrease in mRNA expression and in peptide production. Conversely, laminin reduced the proliferation rate and enhanced the CGRP production in CA-77 cells; this response is comparable to that reported for normal cells and also for the neoplastic Caco-2 cellline. These data suggest that laminin could exert opposite effects on proliferation and C cell differentiation depending on the stage of tumour evolution: its role would be first positive by maintaining cell differentiation when laminin was integrated into a constituted BM; then, free laminin molecules could act negatively by increasing the tumour cell proliferation
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Jehanno, Charly. "Régulation de l'activité de récepteur alpha des oestrogènes (ERα) par l'hypoxie et le facteur MKL1 dans un modèle de cellules cancéreuses mammaires". Thesis, Rennes 1, 2017. http://www.theses.fr/2017REN1B050/document.
Full textAbstract:
Les œstrogènes, et en particulier l’œstradiol E2, régulent un nombre considérable de fonctions physiologiques au sein de l’organisme et permettent notamment l’établissement et le maintien des fonctions reproductives chez tous les vertébrés. L’E2 agit localement dans de multiples organes cibles via l’intermédiaire de ses récepteurs : ERα et ERβ. Par son action proliférative contribuant au renouvellement de l’épithélium mammaire, l’E2 ainsi que son récepteur ERα ont été associés au développement pathologique de tumeurs mammaires. Celles-ci sont qualifiées d’hormono-dépendantes car elles répondent pour la majorité d’entre elles à l’utilisation de l’hormonothérapie visant à bloquer leur croissance. Malheureusement, on estime que 30 à 40% des tumeurs mammaires finissent par présenter une résistance aux traitements anti-oestrogéniques, par des mécanismes extrêmement complexes. Les travaux présentés dans ce manuscrit ont pour objectifs de mieux comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans le phénomène d’échappement des cellules tumorales mammaires au contrôle hormonal. Dans le cadre de cette thèse, nous nous sommes intéressés à deux facteurs capables de moduler l’activité d’ERα : l’hypoxie, qui désigne l’appauvrissement en oxygène du microenvironnement cellulaire, et la voie RhoA/MKL1 fréquemment mise en place au cours de la transition épithélio-mésenchymateuse. L’hypoxie est une caractéristique majeure des tumeurs solides, et des études lui suggèrent un rôle dans l’apparition de résistance endocrine. Nous montrons que le stress hypoxique inhibe fortement l’expression d’ERα, principalement au niveau protéique, et qu’il abolit la prolifération et la survie cellulaire induites par l’E2. L’analyse transcriptomique démontre qu’un certain nombre de gènes cibles d’ERα sont également régulés par l’hypoxie, qui peut soit réprimer (CXCL12…) ou bien augmenter leur expression (AREG…). Par ailleurs, l’analyse du cistrome d’ERα démontre une perte massive du nombre d’ERBSs (Estrogen Receptor Binding Site) par l’hypoxie, mais également une apparition d’ERBSs hypoxie-spécifiques. Nos résultats suggèrent que le fort recouvrement de régulation entre ERα et l’hypoxie puisse moduler l’efficacité des thérapies antihormonales. Enfin, l’équipe a démontré que l’activation de la voie RhoA/MKL1 provoque une forte inhibition de la fonction AF1 d’ERα. Afin de mieux appréhender les effets de cette voie de signalisation sur l’activité d’ERα, une lignée cellulaire MCF7 exprimant stablement un mutant constitutivement actif du facteur MKL1 a été générée. Nous montrons que son expression modifie profondément le contexte cellulaire en provoquant le basculement d’un phénotype luminal vers un phénotype basal-like. L’analyse transcriptomique de la réponse à l’E2 montre que le changement d’orientation cellulaire induit par MKL1 abolit toute régulation transcriptionnelle des gènes cibles d’ERα. Ce changement d’orientation cellulaire s’accompagne d’une reprogrammation massive du cistrome d’ERα avec une perte importante de ses sites de fixation à la chromatine, mais également de façon inattendue, un enrichissement en nouveaux ERBSs. Enfin, nous montrons une forte augmentation des interactions « non-génomiques » d’ERα avec des partenaires cytoplasmiques tels que PI3K, MSK1 et Src. Ces données suggèrent que dans des cellules agressives de type mésenchymal exprimant ERα, l’activité du récepteur repose majoritairement sur son action « non-génomique ». De façon intéressante, l’utilisation de l’anti-œstrogène pur ICI 182 780 n’a aucun effet inhibiteur sur ces interactions, pour lesquelles un rôle fonctionnel reste à établir<br>Estrogens, and in particular estradiol E2, regulate a considerable number of physiological functions in the body and allow the establishment and maintenance of reproductive functions in all vertebrates. E2 acts locally in multiple target organs via its receptors: ERα and ERβ. By its proliferative action contributing to the renewal of the mammary epithelium, E2 as well as its ERα receptor have been associated with the pathological development of mammary tumors. These are qualified as hormone-dependent because they, for the majority of them, respond to the use of hormone therapy to block their growth. Unfortunately, it is estimated that 30-40% of mammary tumors end up with resistance to anti-estrogen treatments, through extremely complex mechanisms. The work presented in this manuscript aims to better understand the molecular and cellular mechanisms involved in the escape of mammary tumor cells to hormonal control. In this thesis, we looked at two factors that can modulate the ERα activity: hypoxia, which refers to oxygen depletion in the cellular microenvironment, and the RhoA/MKL1 pathway that is frequently activated during the epithelial-mesenchymal transition. Hypoxia is a major feature of solid tumors, and studies suggest a role in the development of endocrine resistance in breast cancer. We show that hypoxic stress strongly inhibits the expression of ERα, mainly at the protein level, and that it abolishes E2-induced cell proliferation and survival. Transcriptomic analysis shows that a certain number of ERα target genes are also regulated by hypoxia, which can either repress (CXCL12) or increase their expression (AREG ...). Moreover, the analysis of the ERα cistrome demonstrates a massive loss of the number of ERBSs (Estrogen Receptor Binding Site) by hypoxia, but also an appearance of hypoxia-specific ERBSs. Our results suggest that the strong regulatory overlap between ERα and hypoxia may modulate the efficacy of anti-hormonal therapies. Finally, the team demonstrated that the activation of the RhoA/MKL1 pathway causes a strong inhibition of the ERα AF1 function. In order to better understand the effects of this signaling pathway on ERα activity, an MCF7 cell line stably expressing a constitutively active mutant of the MKL1 factor was generated. We show that its expression profoundly modifies the cellular context by causing the switch from a luminal phenotype to a basal-like phenotype. The transcriptomic analysis of the E2 response shows that the MKL1 induced change in cell fate abolishes any transcriptional regulation of ERα target genes. This change in cellular orientation is accompanied by massive reprogramming of the ERα cistrome with a significant loss of its chromatin binding sites, but also unexpectedly, an enrichment of new ERBSs. Finally, we show a strong increase of "non-genomic" ERα interactions with cytoplasmic partners such as PI3K, MSK1 and Src. These data suggest that in aggressive mesenchymal cells expressing ERα, the receptor activity is mainly based on its "non-genomic" action. Interestingly, the use of pure anti-estrogen ICI 182 780 has no inhibitory effect on these interactions, for which a functional role remains to be established
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Youssef, Ilige. "Effets de perturbateurs endocriniens sur les cellules tumorales du sein et de la prostate. Mise en évidence du rôle de la protéine kinase D1 (PKD1)." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018SACLN046.
Full textAbstract:
Les bisphénols et les phtalates sont des contaminants environnementaux ubiquitaires du fait de leur utilisation massive dans la fabrication de divers produits de consommation. L’exposition à ces molécules est liée à de nombreuses pathologies, dont les cancers hormono-dépendants, mais les mécanismes moléculaires exacts par lesquels elles induisent leurs effets restent largement inconnus.Au cours de ce travail, nous avons étudié l’implication de la sérine thréonine kinase PKD1 dans l’effet de quatre bisphénols : bisphénol A (BPA), bisphénol AF (BPAF), bisphénol F (BPF) et bisphénol S (BPS) et deux phtalates (DEHP et MEHP) sur des cellules du cancer du sein et de la prostate.Nous avons ainsi montré que le BPAF, BPF, BPS, DEHP et MEHP stimulent de manière dose-dépendante la prolifération, la clonogénicité et la croissance indépendante de l’ancrage des cellules MCF-7 et que ces processus sont dépendants de l’expression de PKD1. En revanche, nous avons mis en évidence l’absence d’effet pro-prolifératif du BPA dans trois lignées de cancer de la prostate (LNCaP, PC3 et DU145). D’autre part, nous avons pu identifier que le BPA induit la phosphorylation de PKD1 dans les mitochondries. Enfin, nous avons démontré qu’il existe un effet cumulatif de certaines combinaisons de traitement de bisphénols et de phtalates et mis en évidence que le BPAF induit la transition épithélio mésenchymateuse des cellules MCF-7.Nos résultats permettent ainsi d’identifier PKD1 comme étant une cible moléculaire de certains bisphénols et phtalates dans les cellules MCF-7 fournissant de nouvelles connaissances sur les mécanismes d’action de ces molécules<br>Bisphenols and phthalates are ubiquitous environmental contaminants due to their extensive use in the production of a variety of consumer products. Exposure to these molecules is linked to multiple pathologies including hormone-dependent cancers. However, the exact molecular mechanisms by which they exert their effects remain largely unknown.In our study, we analyzed the implication of the serine threonine kinase PKD1 in the effect of four bisphenols : bisphenol A (BPA), bisphenol AF (BPAF), bisphenol F (BPF) and bisphenol S (BPS) and two phthalates (DEHP and MEHP) on breast and prostate cancer cells.We thus showed that BPAF, BPF, BPS, DEHP and MEHP induce, in a dose-dependent manner, the proliferation, clonogenicity and anchorage independent growth of MCF-7 breast cancer cells, via a PKD1-dependent pathway. On the other hand, we showed that BPA does not have a pro-proliferative effect in three prostate cancer cell lines (LNCaP, PC3 and DU145). Furthermore, we determine that BPA induced the phosphorylation of PKD1 into the mitochondria. Finally, we demonstrated that BPAF stimulates epithelial to mesenchymal transition of MCF-7 cells and that co-exposure to combinations of bisphenols and phthalates induces cumulative proliferation effects in MCF-7 cells.Our results characterize PKD1 as a molecular target for bisphenols and phthalates in MCF-7 cells, providing new elements in the knowledge of the mechanisms of action of these molecules
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Fisch, Benjamin. "The endocrine function of the human corpus liteum : cellular basis and control." Thesis, Imperial College London, 1987. http://hdl.handle.net/10044/1/38314.
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