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Dissertations / Theses on the topic 'Cellulose – Antagonistes'
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Nodet, Patrice. "Fonctionnement et caractérisation immunologique des glucanes synthases de Saprolegnia monoica." Lyon 1, 1987. http://www.theses.fr/1987LYO10112.
Full text
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Hoch, Lucile. "Etudes moléculaires et pharmacologiques du récepteur Smoothened." Thesis, Paris 11, 2015. http://www.theses.fr/2015PA11T042/document.
Full textAbstract:
La voie de signalisation Hedgehog (Hh) joue un rôle fondamental au cours du développement embryonnaire et participe au maintien des niches neurogéniques dans le cerveau adulte (Ruat et al, 2015). Son activation requiert la liaison d’un peptide Hh sur le récepteur Patched (Ptc) qui réprime l’activité constitutive de Smoothened (Smo), un membre de la classe F des récepteurs couplés aux protéines G (Wang et al, 2013). La dérégulation de la voie Hh peut conduire au développement de tumeurs, comme les médulloblastomes ou les carcinomes basocellulaires. Des agonistes et des antagonistes de Smo ont été développés et présentent un intérêt thérapeutique dans le traitement des maladies neurodégénératives et des tumeurs Hh-dépendantes, respectivement (Ruat and Hoch, 2015). Les études cristallographiques du Smo humain (hSmo) complexé à différents ligands ont identifié deux types d’antagonistes ; ceux se liant principalement aux boucles extracellulaires de Smo (site 1, comme le LY2940680) et ceux se liant plus profondément dans la cavité transmembranaire (site 2, comme le SANT 1) (Ruat et al, 2014).Mes travaux de thèse ont conduit à la caractérisation du composé acylguanidine MRT-92, l’un des plus puissants antagonistes du récepteur Smo. Le MRT-92 inhibe différentes réponses biologiques induites par l’activation de la voie Hh, notamment la prolifération des précurseurs des cellules granulaires du cervelet de rat avec une affinité sub-nanomolaire. Le MRT 92 bloque aussi la translocation de Smo dans le cil primaire induite par l’activation de la voie Hh. Le développement de sa forme tritiée [3H]MRT-92 (Kd = 0.3 nM pour hSmo) a permis d’étudier les interactions des modulateurs avec le récepteur hSmo et d’analyser les résistances associées aux mutations de hSmo. Le composé MRT 92 se lie au récepteur hSmoD473H, résistant au traitement par le GDC-0449, suggérant son intérêt thérapeutique pour le traitement de cette résistance. Par une modélisation moléculaire et une étude de mutagenèse, j’ai identifié que le MRT-92 se lie sur un nouveau site au niveau du domaine transmembranaire de Smo qui se superpose aux sites 1 et 2 préalablement décrits. Le développement d’un modèle pharmacophorique des agonistes de Smo a permis le criblage virtuel d’une banque de molécules et l’identification du composé quinolone GSA-10. Le GSA-10 stimule une voie Hh non canonique qui permet la différenciation des cellules mésenchymateuses C3H10T1/2 en ostéoblastes en se fixant au récepteur Smo. Contrairement au composé SAG, agoniste de référence de Smo, le GSA-10 n’induit pas de prolifération cellulaire des cellules granulaires du cervelet de rat et n’augmente pas la transcription des gènes cibles de la voie tels que Gli1 et Ptc. Le GSA-10 est la première molécule agoniste de Smo qui n’induit pas sa translocation au cil primaire. De plus, nous avons observé que la forskoline, un inhibiteur de l’adénylate cyclase, est un régulateur positif et négatif de la différenciation ostéoblastique induite par le GSA-10 et le SAG, respectivement. Le GSA-10 nous a également permis de mettre en évidence deux formes conformationnelles de Smo, SmoSAG et SmoGSA-10, pouvant être discriminées pharmacologiquement par les antagonistes de Smo. Plusieurs antagonistes comme le GDC-0449, le CUR61414, la cyclopamine ou le MRT-92 perdent leur sensibilité pour inhiber le SmoGSA-10. L’ensemble de ce travail a conduit au développement de nouveaux outils pharmacologiques qui pourraient permettre d’améliorer notre compréhension des mécanismes impliqués dans la modulation de l’activité du récepteur Smo et permettre le développement de nouvelles molécules en clinique pour le traitement des tumeurs du cerveau Hh-dépendantes<br>The Hedgehog (Hh) signaling pathway plays a critical role during embryogenesis and participates to the maintenance of neural stem cells in the adult brain (Ruat et al, 2015). Its activation requires the binding of a Hh peptide to its receptor Patched (Ptc) which represses the constitutive activity of Smoothened (Smo), a member of class F G-protein-coupled receptors (Wang et al, 2013). Deregulation of the Hh pathway is associated with the development of tumors, such as medulloblastoma and basal cell carcinoma. Agonists and antagonists of Smo are candidates for the treatment of degenerative diseases and Hh-linked tumors, respectively (Ruat and Hoch, 2015). Crystallization studies of human Smo (hSmo) bound to different ligands have identified two types of 7 transmembrane-directed antagonists : those binding mostly to extracellular loops (site 1, e.g., LY2940680) and those penetrating deeply in the 7-transmembrane cavity (site 2, e.g., SANT-1) (Ruat et al, 2014).The present work allowed the caracterization of the acylguanidine MRT-92, one of the most potent Smo antagonist. MRT-92 inhibits Smo induced-responses in different cell-based assays, notably the proliferation of rat cerebellar granule cell with nanomolar potency. We developed its tritiated derivative [3H]MRT-92 (Kd= 0.3 nM for hSmo) for creating a comprehensive framework for the interaction of small molecule modulators with hSmo and for understanding chemoresistance linked to hSmo mutations. MRT-92 binds to the mutated hSmoD473H receptor resistant to GDC-0449 treatment, suggesting its therapeutic interest for the treatment of this resistance. Guided by molecular docking and site-directed mutagenesis data, we demonstrated the existence of a third type of Smo antagonists represented by MRT 92 that simultaneously recognized and occupied both sites 1 and 2.The development of a pharmacophoric model of Smo agonists allowed a virtual screening strategy to identify the GSA-10 compound, a quinolinecarboxamide. GSA-10 stimulates a non-canonical Hh pathway allowing C3H10T1/2 mesenchymal cells differentiation into osteoblasts. However, GSA-10 does not induce Gli-dependent reporter gene transcription nor rat cerebellar granule cell proliferation, and it does not regulate the subcellular localization of Smo at the primary cilium. Moreover, we observed that forskolin, a known activator of adenylate cyclase, is a positive and negative regulator of GSA-10 and SAG-mediated cell differentiation, respectively. Our data provide also evidences for two different conformational forms of Smo named SmoSAG and SmoGSA-10, which can be pharmacologically discriminate by Smo antagonists. Different antagonists including GDC 0449, CUR61414, Cyclopamine and MRT-92 loose their sensibility to inhibit SmoGSA-10.The present work allowed the identification of new pharmacological tools which should be useful for understanding the mechanisms underlying the resistance of Smo inhibitors in cancer cells and may help to design new therapies with improved pharmacological properties for treating Hh-linked brain tumors
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Morizot, Alexandre. "Résistance à l'apoptose induite par TRAIL-R4 : sensibilisation des cellules tumorales par la chimiothérapie ou des mimétiques de TRAIL." Thesis, Dijon, 2010. http://www.theses.fr/2010DIJOS025.
Full textAbstract:
La protéine TRAIL (TNF Related Apoptosis Inducing Ligand) suscite un grand intérêt en thérapie anticancéreuse. Contrairement à la plupart des traitements couramment utilisés en clinique, cette protéine induit sélectivement la mort par apoptose de nombreuses cellules cancéreuses. Cette cytokine exerce son activité cytotoxique en se liant à des récepteurs transmembranaires exprimés à la surface de la cellule cible. Par un jeu d’interactions protéiques, la fixation de TRAIL sur ces récepteurs agonistes (TRAIL-R1 et TRAIL-R2) conduit à l’activation de l’apoptose. L’expression de deux récepteurs antagonistes, TRAIL-R3 et TRAIL-R4, par les cellules cancéreuses, permet aux cellules cibles d’échapper à l’apoptose induite par TRAIL. Nous montrons que ces deux récepteurs font intervenir des mécanismes moléculaires distincts. Leur expression pouvant potentiellement représenter un frein à l’utilisation clinique de TRAIL, nous avons étudié l’effet de la surexpression de l’un d’entre eux, TRAIL-R4 sur l’efficacité des stratégies thérapeutiques associant TRAIL aux chimiothérapies conventionnelles. Les résultats obtenus montrent également que la résistance induite par TRAIL-R4 peut être contournée in vitro et in vivo en associant TRAIL à des agents chimiothérapeutiques. D’un point de vue moléculaire, nous avons montré que la sensibilisation à TRAIL 1) implique une augmentation du recrutement et de l’activation de la caspase-8 au sein du DISC de TRAIL, 2) ne nécessite pas la voie mitochondriale, et 3) est négativement régulée de manière coopérative par c-FLIP, un inhibiteur sélectif de la caspase-8. De manière intéressante, comme les anticorps agonistes actuellement testés en clinique, de petits peptides agonistes de TRAIL-R2, développés en collaboration avec une équipe de chimiste, permettent de contourner la résistance induite par TRAIL-R4, offrant des perspectives thérapeutiques intéressantes. Les récepteurs TRAIL-R3 et TRAIL-R4 sont donc des inhibiteurs de TRAIL. Nos travaux démontrent cependant, que les stratégies associant TRAIL à des agents chimiothérapeutiques, ou l'utilisation d'agonistes TRAIL-R2 permet de contourner la résistance induite par les récepteurs antagonistes de TRAIL et donc d’éliminer ces cellules cancéreuses<br>TRAIL (TNF Related Apoptosis Inducing Ligand) is a very promising cytokine for cancer therapy. Contrary to current treatments, this protein is able to selectively kill cancer cells, whilst sparing healthy cells. TRAIL induces apoptosis following binding to one of its two different agonistic membrane receptors, TRAIL-R1 and TRAIL-R2. However, expression of one of its two antagonistic receptors, TRAIL-R3 and TRAIL-R4, on cancer cells can impair cancer cell killing by TRAIL. We have shown that these receptors inhibit TRAIL-induced cell death differentially. As these receptors can represent a brake for the use of TRAIL in cancer therapy, we investigated the effect of the expression of one of them, TRAIL-R4 on the efficacy of the different therapeutic strategies associating TRAIL and conventional therapeutic drugs. We show that acquired resistance to TRAIL following expression of TRAIL-R4 can be overcome in vitro and in vivo by combining TRAIL with chemotherapeutic agents. From a molecular point of view, we could demonstrate that sensitization to TRAIL 1) occurs mainly through an increase of caspase-8 recruitment and activation within the TRAIL DISC, 2) is independent of the mitochondrial pathway and 3) is negatively regulated, in a cooperative manner by c-FLIP, a caspase-8 selective inhibitor. Interestingly, like agonistic receptors currently tested in clinic, small agonistic peptides targeting TRAIL-R2, engineered in collaboration with a team of chemists, afford cancer cell killing regardless of TRAIL-R4 expression, providing novel therapeutic perspectives. TRAIL-R3 and TRAIL-R4 should thus be considered as TRAIL inhibitors. Our results demonstrate however that strategies aiming at combining TRAIL with chemotherapeutic agents or the use of TRAIL-R1 or TRAIL-R2 agonists could be effective treatments to eradicate cancer cells that express TRAIL antagonistic receptors
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Yan, Xibo. "Heptyl mannoside based polymers and nanocapsules : Towards potent anti-adhesive glycomaterials and nanocarriers." Thesis, Lyon, INSA, 2015. http://www.theses.fr/2015ISAL0011/document.
Full textAbstract:
Ce travail de thèse est consacré à la préparation de glycopolymères porteurs de groupements pendants mannoside d’heptyle et à l’évaluation de la capacité de ces ligands multivalents à inhiber la fixation bactérienne sur les cellules humaines. Nous avons synthétisé, par polymérisation radicalaire contrôlée, une série de glycopolymères linéaires ou en étoile présentant des masses molaires, des densités en mannoside et des microstructures modulables dans le but d’évaluer l’influence de ces paramètres sur les processus d’interactions avec diverses souches de bactéries E coli (AIEC LF82 et UTI 89). Nous avons tout d’abord mis en évidence par diffusion dynamique et statique de la lumière, la formation d’agrégats entre ces glycopolymères et FimH, la lectine à l’origine de la fixation de souches de bactéries E coli, traduisant des interactions fortes entre les motifs mannosides et les sites de reconnaissance au mannose de la lectine. Nous avons ensuite évalué l’aptitude de ces ligands multivalents à bloquer l’adhésion bactérienne d’AIEC LF82 (impliquée dans la maladie de Crohn) sur des cellules épithéliales intestinales T84. Il a été démontré en conditions in vitro que l’ajout de 10 nM ou 100 nM d’unités mannoside (respectivement en pré- ou post-incubation) réduit de moitié l’adhésion des bactéries sur les cellules épithéliales. L’effet anti-adhésif de ces glycopolymères a été confirmé par des tests ex vivo réalisés sur des intestins isolés de souris transgéniques CEABAC10. Enfin, nous avons exploité la technique de nanoprécipitation pour l’élaboration de nanocapsules de glycopolymères à cœur huileux. Le procédé développé permet la synthèse de nanocapsules de dimensions contrôlées, porteuses de groupements fonctionnels (fluorophores, ligands) ou de particules métalliques et l’encapsulation de molécules actives à cœur en une seule étape<br>This PhD work focuses on the preparation of glycopolymers bearing pendent heptyl mannose groups and the evaluation of the capability of such multivalent ligands to inhibit bacterial adhesion to human cells. Aiming at understanding the impact of various structural parameters on glycopolymer/ E coli interactions (AIEC LF82 et UTI 89 strains of E. coli), a series of linear and star-shaped glycopolymers with tunable molecular weight, mannoside density and microstructure (block copolymers, gradient copolymers, random copolymers) has been constructed. The association of the glycopolymers with FimH adhesin, a lectin which possesses a mannose-specific receptor site and is responsible for recognition and binding to host cells, was first confirmed by static and dynamic light scattering experiments. The propensity of the glycopolymers to prevent attachment of E. coli (AIEC LF82 involved in Crohn’s disease) to intestinal epithelial cells (T84 cells) was further investigated through adhesion assays. It was shown that under in vitro conditions, the addition of 10 nM or 100 nM of glycopolymer on a mannose unit basis (in pre-incubation and post-incubation respectively) decreases by half the bacterial adhesion to intestinal epithelial cells. The anti-adhesive effect of these multivalent ligands was further confirmed in ex vivo conditions for colonic loops of transgenic CEABAC10 mice (Crohn’s disease model mouse). Finally we took advantage of the nanoprecipitation process to generate glyconanocapsules with oily core. The employed strategy allowed for preparing well-defined nanocapsules bearing groups of interest (tags, ligands) or metal particles within the shell and loaded with active molecules in the core in one step
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Labrecque, Jean. "Mécanismes pharmacologiques fondamentaux des antagonistes des récepteurs couplés aux protéines G exprimés en cellules Sf9." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 2000. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk1/tape4/PQDD_0027/NQ51956.pdf.
Full text
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Audran, Emilie. "Recherche de biomarqueurs des cellules propagatrices de glioblastome : étude de la signalisation calcique et du protéome membranaire." Phd thesis, Université de Strasbourg, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00767650.
Full textAbstract:
Les glioblastomes sont des tumeurs au pronostic défavorable. L'échec des thérapies est lié à la présence de cellules souches cancéreuses (CSCs), résistantes aux traitements ; la caractérisation de ces cellules et l'identification de biomarqueurs sont donc primordiales. Le calcium contrôle de nombreux processus cellulaires ; parmi les éléments majeurs de la signalisation calcique, la Calmoduline (CaM) est impliquée dans différentes pathologies, dont des cancers, et est un puissant régulateur de l'état physiologique d'une cellule. CaM interagit avec de nombreuses protéines impliquées dans la régulation de l'homéostasie calcique de la cellule. Nous avons cherché à identifier et caractériser des antagonistes de CaM, inhibant différentiellement ces interactions. L'utilisation de ces antagonistes en tant que perturbateurs de l'homéostasie calcique a permis de mettre en évidence un marqueur caractérisé des CSCs de glioblastomes. D'autre part, l'étude comparée du protéome membranaire de CSCs issues de glioblastomes a permis de mettre en évidence la surexpression de clusters de différenciation et protéines impliquées dans la signalisation calcique. Ces protéines sont de potentiels marqueurs moléculaires des CSCs de glioblastome.
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Burbank, Matthew. "Altération de la dynamique des canalicules biliaires in vitro : une nouvelle approche de la prédiction de la cholestase intrahépatique d'origine médicamenteuse." Thesis, Rennes 1, 2016. http://www.theses.fr/2016REN1B024/document.
Full textAbstract:
La cholestase intrahépatique est une manifestation fréquente des lésions hépatiques induites par les médicaments; Cependant, les mécanismes impliqués sont peu connus. Nous avons cherché à étudier les mécanismes de la cholestase induite par les médicaments afin d’améliorer sa détection précoce en utilisant les cellules HepaRG humaines. Tout d'abord, nous avons prouvé que les canalicules biliaires (BC) subissaient des contractions spontanées, essentielles pour l'efflux d’acides biliaires et nécessitaient des séries d’alternance dans la phosphorylation/déphosphorylation de la chaîne légère de myosine (MLC2). La courte exposition à des composés cholestatiques a révélé que la modulation des BC était associée à des perturbations de la voie de signalisation ROCK/MLCK. Afin de confirmer notre étude, 12 médicaments cholestatiques et six non cholestatiques ont été analysés et nous avons démontré que tous les médicaments cholestatiques classés sur la base de résultats cliniques provoquaient des perturbations dans la dynamique des BC (dilatation ou constriction), et altéraient la voie de signalisation ROCK/MLCK, tandis que les composés non cholestatiques n'avaient pas d'effet. Nous avons également prouvé que ces changements étaient plus spécifiques que la mesure de l'inhibition de l’efflux comme marqueurs prédictifs non cliniques de la cholestase induite par les médicaments. Afin de confirmer et d’étendre ces conclusions, nous avons analysé les mécanismes impliqués dans les effets cytotoxiques et cholestatiques induits par 4 médicaments de la famille des antagonistes des récepteurs de l'endothéline: deux ayant un lien avec des cas cliniques d'hépatotoxicité (sitaxentan) et/ou cholestase (bosentan), et deux n’ayant pas été impliqués dans l’élévation de transaminases hépatiques ou de bilirubine (ambrisentan et macitentan). Les résultats montrent que le macitentan récemment commercialisé et ayant une structure chimique similaire à celle du bosentan, était capable de causer, comme ce dernier, des altérations in vitro des BC. En revanche, l'ambrisentan n’était pas hépatotoxique et le sitaxentan qui a été retiré du marché pour des cas d’hépatotoxicité, n’affectait pas la dynamique canaliculaire<br>Intrahepatic cholestasis represents a frequent manifestation of drug-induced liver injuries; however, the mechanisms involved in such injuries are poorly understood. We aimed to investigate mechanisms underlying drug-induced cholestasis and improve its early detection using human HepaRG cells. First, we proved that bile canaliculi (BC) underwent spontaneous contractions, which are essential for bile acid efflux and required alternations in myosin light chain (MLC2) phosphorylation/dephosphorylation. A short exposure to cholestatic compounds revealed that BC dynamics was altered and associated with impairment of the ROCK/MLCK pathway. Then, in order to confirm our study, 12 cholestatic drugs and six noncholestatic drugs were analyzed and we demonstrated that all cholestatic drugs classified on the basis of reported clinical findings caused disturbances of both BC dynamics (dilatation or constriction), and alteration of the ROCK/MLCK signaling pathway, whereas noncholestatic compounds had no effect. We also proved that these changes were more specific than efflux inhibition measurements alone as predictive nonclinical markers of drug-induced cholestasis. To confirm and extend these conclusions, we analyzed the mechanisms involved in cytotoxic and cholestatic effects induced by the 4 main drugs from the endothelin receptor antagonists family: two related to clinical cases of hepatotoxicity (sitaxentan) and/or cholestasis (bosentan), and two that have not been reported to cause elevation of liver transaminases or bilirubin (ambrisentan and macitentan). The results showed that like bosentan, the structurally similar recently marketed drug, macitentan, could cause in vitro major BC alterations. By contrast, ambrisentan appeared as a safe drug and sitaxentan that has been withdrawn from the market for hepatotoxic cases, did not impair BC dynamics
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Gomes, Noëlia. "Extravasation des cellules tumorales : effets du flux sur l'adhésion en sang total des cellules d'adénocarcinome mammaire aux cellules endothéliales et à leur matrice : participation des molécules d'adhésion." Paris 7, 2004. http://www.theses.fr/2004PA077085.
Full text
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Yin, Xing. "Mécanismes d'activation des cellules musculaires lisses par l'angiotensine II et la thrombine : influence des ions calcium et rôles du récepteur de l'EGF et des protéines SRC." Paris 6, 2004. http://www.theses.fr/2004PA066338.
Full text
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MALET, CATHERINE, and René Ozon. "Effets de l'estradiol et de ses antagonistes : progestatifs et antiestrogenes sur les cellules mammaires humaines en culture." Paris 6, 1993. http://www.theses.fr/1993PA066602.
Full textAbstract:
Les interactions de l'estradiol (e2) avec la progesterone (p) et les progestatifs d'une part, les antiestrogenes triphenylethyleniques d'autre part, ont ete etudiees sur un systeme de cellules mammaires humaines normales en culture mis au point dans le laboratoire et permettant de separer cellules epitheliales et fibroblastes. E2 stimule la multiplication des cellules epitheliales avec un effet dose-dependant, objective par des etudes de comptage cellulaire quotidien, mesure d'adn, incorporation de thymidine-h3, mais aussi l'aspect ultrastructural des cellules en microscopie electronique. A l'inverse, la progesterone et ses derives freinent la multiplication cellulaire induite par e2 et favorisent la differenciation cellulaire. L'antagonisme entre e2 et p s'exerce au moins par 3 mecanismes dans ces cellules: p - stimule l'activite de l'enzyme 17beta-estradiol deshydrogenase (e2dh) qui transforme e2 en estrone, moins actif, diminue le taux de recepteurs de e2, etudies par methode immunocytochimique semi-quantitative, et diminue l'expression du protooncogene c-myc, intermediaire de l'effet proliferatif de e2 dans plusieurs modeles e2-dependants et stimule par e2 dans ces cellules. Les antiestrogenes triphenylethyleniques, le tamoxifene et surtout son metabolite actif le 4-hydroxytamoxifene ont eux aussi un effet cytostatique sur les cellules epitheliales mammaires normales, comme cela etait connu sur les cellules mammaires cancereuses. Eux aussi freinent l'expression du protooncogene c-myc, etudie en immunocytochimie. Cette etude participe a une meilleure connaissance de l'hormonodependance du tissu mammaire et a des consequences en pathologie et therapeutique. Il semble qu'un strict equilibre entre e2 et p devrait etre respecte, en terme d'eutrophie mammaire et que toute situation d'hyperestrogenie relative devrait etre evitee et/ou corrigee. Par ailleurs, la constatation d'un effet cytostatique des antiestrogenes sur les cellules mammaires encore normales en fait une arme therapeutique qui devrait pouvoir etre utilisee dans le cadre de la prevention du cancer du sein
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Henry, Christophe. "Synthèse d'antagonistes osidiques du récepteur de la vitronectine." Nancy 1, 2001. http://www.theses.fr/2001NAN10265.
Full textAbstract:
Situés à l'interface chimie-biologie, ces travaux s'inscrivent dans le cadre de la lutte contre les phénomènes d'adhésion moléculaire et cellulaire néfastes pour l'organisme. C'est le cas pour de nombreux ligands endogènes qui se lient à un récepteur appelé intégrine alpha v beta 3 via le tripeptide RGD, entraînant le développement de tumeurs ou de zones inflammatoires. Des mimes de la séquence d'adhésion ont donc été réalisés et proposés comme agents thérapeutiques potentiels. Dans un premier volet, un monomère osidique a été utilisé comme précurseur pour la réalisation d'une banque d'antagonistes et la chimie en parallèle a été appliquée pour la production d'un grand nombre de composés. Dans une seconde partie, un modèle du pharmacophore idéal a été conçu à l'aide de la modélisation moléculaire et à partir des données géométriques obtenues, des structures bicycliques hybrides d'acides aminés et de sucres ont été imaginées. Ces molécules doivent permettre la répartition dans l'espace des motifs essentiels responsables de l'activité. Pour valider cette approche, ces squelettes chiraux ont été synthétisés à l'échelle du gramme dans la dernière partie de cette étude<br>In the present works at the interface chemistry-biology, we took an interest in the cellular and molecular adhesion processes responsible for many pathological disorders. We focused particularly on the RGD-relevant binding of many natural ligands to a specific receptor, the alpha v beta 3 integrin. Therefore, we realised carbohydrate-based peptidomimetics of this key tripeptide as potential therapeutic agents for the treatment of chronic inflammation or cancerous tumours. In the first part of this study, we applied the parallel chemistry methods to a carbohydrate template and thus, we prepared a first library of antagonists. In order to improve the potency of our compounds, we used molecular modelling to obtain a three-dimensional model of the pharmacophore. With the new geometrical data obtained, two bicyclic sugar amino acid hybrids were designed. These structures should allow a spatial refinement of the essential groups responsible for the activity. To validate our approach, we finally achieved the gram-scaled synthesis for both of these chiral scaffolds
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Scoliège, Laura. "Etude de l'influence des antagonistes calciques sur l'absorption digestive du céfixime à l'aide d'un modèle de cellules en culture (Caco-2)." Paris 5, 1993. http://www.theses.fr/1993PA05P190.
Full text
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Hamzeh, Hind. "Effets de la substance P et de son antagonisme sur l'infection des cellules denditriques / cellules de Langerhans par le VIH-1." Saint-Etienne, 2003. http://www.theses.fr/2003STET003T.
Full textAbstract:
Nous avons cultivé des cellules progénitrices CD34+ de sang de cordon ombilical pendant 12 jours en présence GM-CSF, TNFα et TGF-β1 afin d’obtenir des cellules dendritiques/cellules de Langerhans (DC/LC). Ces cellules expriment des marqueurs CD1a et HLA-DR caractérisant les cellules dendritiques et près de la moitié des DC/LC présent à sa surface la langerine, molécule spécifique des cellules de Langerhans. Le récepteur CD4 du VIH-1 et les corécepteurs CXCR4 et CCR5 sont exprimés dès les étapes les plus précoces de la différenciation et jusqu’à la différenciation complète en DC/LC suggérant l’infectabilité de ces cellules par des souches virales de type X4 et R5. Nous avons ensuite mis en évidence, par une technique de PCR nichée, l’infection des précurseurs et des DC/LC différenciées, par une souche virale de laboratoire, LAI et par une souche R5, BaL. L’infection des DC/LC est inhibée par l’azidothymidine et l’intégration du génome viral a été vérifiée par une technique de PCR nichée Alu-gag. Nous avons contrôlé que l’infection des DC par LAI et BaL met en jeu les corécepteurs CXCR4 et CCR5 respectivement. En effet, nous avons inhibé l’infection des DC/LC par LAI en présence de SDF-1, ligand naturel de CXCR4 et l’infection par BaL en présence de RANTES, ligand naturel de CCR5. Nous avons démontré que les DC/LC expriment le récepteur NK-1R de la substance P (SP) en fin de maturation grâce à une technique de mesure de la liaison de la SP radiomarquée par ces cellules. L’incubation des DC/LC en présence de 10-5 M de SP n’induit pas la maturation des DC/LC mais augmente l’expression membranaire du corécepteur CCR5 sans modifier celle de CXCR4. De plus, la SP, à cette même concentration, augmente la quantité d’ADN proviral de BaL intégré sans affecter celle de LAI. L’utilisation de l’antagoniste de la SP, L733,060, conjointement à la SP, non seulement inhibe l’effet de la SP sur l’infection par BaL, mais réduit l’infection des DC/LC par BaL. En outre, la L733. 060 utilisé seul lors de l’infection des DC/LC inhibe l’infection de ces cellules par BaL mais n’a aucun effet sur l’infection par LAI. Ainsi notre étude démontre qu’il existe des interactions entre la SP et son antagoniste avec l’infection par VIH qui permettent d’envisager une application possible de l’antagoniste de la SP comme inhibiteur de l’infection par des souches de type R5.
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Fortin, Jessica. "Relations structure-activité d'aryles chloroéthyleurées en vue d'inhiber la thiorédoxine; une protéine-clé de l'homéostasie Rédox de la cellule." Thesis, Université Laval, 2008. http://www.theses.ulaval.ca/2008/25458/25458.pdf.
Full text
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Ouadid-Ahidouch, Halima. "Etude électrophysiologique comparée du mécanisme d'action des antagonistes calciques de la série des dihydropyridines au niveau de la cellule cardiaque." Tours, 1987. http://www.theses.fr/1987TOUR3301.
Full text
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Simon, Pierre-Noël. "Recherche et étude d'inhibiteurs naturels de la glycoprotéine-P, modulateurs potentiels de la chimiorésistance des cellules cancéreuses." Lyon 1, 2001. http://www.theses.fr/2001LYO10226.
Full textAbstract:
La "Multidrug resistance" (MDR) est un obstacle majeur au traitement clinique des cancers par chimiothérapie. De nombreux mécanismes biologiques associés à ces phénomènes de chimiorésistance ont été identifiés incluant la glycoprotéine-P (P-gp), la lung resistance-related protein (LRP), la multidrug resistance associated protein (P-gp), les iso-enzymes de gluthtione S-transferase, les topoisomerases, l'altération de la régulation de l'apoptose. Le plus étudié, parmi ceux-ci, est la surexposition de la P-gp, une ATPase membranaire, membre de la superfamille des transporteurs ABC. Un grand nombre de composés sont connus pour moduler sa fonction d'efflux, mais présentent beaucoup trop d'effets indésirables pour pourvoir être utilisés en clinique. De récents travaux ont suggéré que les composés polyphénoliques seraient de potentiels inhibiteurs de la P-gp. Au cours de ce travail, nous avons étudié plusieurs plantes appartenant à des familles connues pour accumuler ces dérivés. L'activité des différents extraits et fractions purifiées a tout d'abord été testée sur un domaine nucléotidique purifié soluble de la P-gp puis vérifiée sur des lignées cellulaires surexprimant la P-gp. Plusieurs extraits et fractions sont actifs. La purification engagée montre notamment que le noyau coumarinique pourrait être à l'origine d'une nouvelle série de molécules à forte affinité possédant une activité modulatrice de la P-gp.
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Drocourt, Lionel. "Régulation de l'expression des cytochromes P450 des sous-familles 2B, 2C et 3A dans l'hépatocyte humain : rôles physiologiques et pharmacologiques des récepteurs nucléaires GR, PXR, et VDR." Montpellier 2, 2001. http://www.theses.fr/2001MON20203.
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Meriane, Mayya. "Rôle des GTPases Rac1, Cdc42Hs et RhoA dans la régulation de la différenciation musculaire squelettique : effets antagonistes des voies JNK et p38 et implication de l'adhérence cellule-cellule N-cadhérine dépendante." Montpellier 2, 2001. http://www.theses.fr/2001MON20086.
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Drian, Marie-Jeanne. "Effets des agonistes et antagonistes des récepteurs ionotropiques du glutamate sur la survie et la différenciation des cellules néopalliales de rat en culture." Paris, EPHE, 2000. http://www.theses.fr/2000EPHE3038.
Full textAbstract:
Des récepteurs ionotropiques du glutamate sont déjà exprimés par des cellules immatures du système nerveux en voie de développement. Nous avons étudié les effets des agonistes et antagonistes de ces récepteurs sur des cellules dissociées de néopallium de rat en culture. Le blocage ou la stimulation des récepteurs du NMDA ne rnodifient la survie des cellules que s'ils sont effectués à un stade relativement avancé de la maturation in vitro. En revanche, des antagonistes compétitifs et non-compétitifs des- récepteurs AMPA/kai͏̈nate, appliqués dans un créneau temporel précis correspondant à un stade plus précoce, provoquent la mort de nombreuses cellules, principalement de neurones. La mort cellulaire est en grande partie de type apoptotique. Le nombre de cellules en prolifération est diminué. Ces effets peuvent être bloqués par la co-application d'un agoniste. Lorsque le traitement est administré plus tard, le taux de prolifération est augmenté et la mort cellulaire est diminuée. L'exposition au kai͏̈nate, même à haute dose, n'a aucun effet en termes de nombre de cellules si elle survient pendant les 4 premiers jours en culture. Cependant, ce type de traitement agit sur d'autres paramètres: elle diminue le nombre de cellules détectables par le marquage au cobalt. Contrairement au traitement précoce, I'exposition à un agoniste à des stades plus tardifs provoque une mort cellulaire rapide, plutôt de type nécrotique. Cet effet peut être bloqué parco-application d'un antagoniste. Le taux de prolifération n'est pas affecté. Ces résultats suggèrent que des cellules immatures du futur néocortex ont besoin d'un niveau approprié d'activation de leurs récepteurs AMPA/kai͏̈nate en fonction de leur stade de maturation.
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Zaayter, Liliyana. "Recherche d'inhibiteurs d'UHRF1 : effets sur les aspects épigénétiques dans les cellules cancéreuses." Thesis, Strasbourg, 2018. http://www.theses.fr/2018STRAJ017.
Full textAbstract:
La méthylation anormale de l'ADN est l'une des principales caractéristiques du cancer. La nature dynamique et réversible de cette modification épigénétique en a fait une cible potentielle pour le traitement du cancer. UHRF1, une protéine essentielle dans la maintenance de la méthylation de l'ADN, est également impliquée dans la tumorogenèse. UHRF1 est surexprimée dans une variété de cancers et est liée à l’inhibition des TSGs et à la prolifération cellulaire. Dans ce contexte, le but de ma thèse est d’identifier de potentiels inhibiteurs d’UHRF1 qui pourront être efficaces en clinique comme thérapie anti-cancéreuse. Pour atteindre cet objectif, une approche diversifiée a été adoptée qui inclue le criblage virtuel, des techniques biophysiques et biologiques qui permettent à caractériser l'activité inhibitrice des molécules actives et à comprendre leur mécanisme d'action. Nous avons identifié un composé positif de la famille des anthraquinones qui inhibe UHRF1 en se liant à son domaine SRA et perturbe son interaction avec DNMT1, l'enzyme responsable du maintien de la méthylation de l'ADN. Ce composé présente une activité antiproliférative dans différentes lignées cancéreuses<br>Abnormal DNA methylation is one of the major hallmarks of cancer. The dynamic and reversible nature of this epigenetic modification has made it a potential target for cancer treatment. UHRF1, a pivotal DNA methylation maintenance protein, is also strongly involved in tumorogenesis. It isoverexpressed in a wide array of cancers and leads to silencing of TSGs and tumor growth. In this context, the aim of the thesis is to develop potential UHRF1 inhibitors that may be clinically effective for anti-cancer therapy. To reach this objective, a diverse approach was adopted including virtual screening, biophysical and biological techniques that helped to characterize the inhibitory activity of active molecules and understand their mechanism of action. The tests revealed one positive compound from the anthraquinone family that inhibited UHRF1 by binding to its SRA domain and impairing its interaction with DNMT1, the enzyme responsible for DNA methylation maintenance. This compound showed an anti-proliferative activity in various cancer cells
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Vasseur, Maryse. "Sensibilité de la cellule beta du pancréas de souris aux antagonistes calciques étude électrophysiologique des effets du vérapamil, de la nifédipine et du bépridil /." Grenoble 2 : ANRT, 1987. http://catalogue.bnf.fr/ark:/12148/cb376104956.
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Vasseur, Maryse. "Sensibilité de la cellule Bêta du pancréas de souris aux antagonistes calciques : étude électrophysiologique des effets du vérapamil, de la nifédipine et du bépridil." Poitiers, 1987. http://www.theses.fr/1987POIT2301.
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Chiasson, Keith. "Étude de l'effet de certains agonistes et antagonistes de la dopamine sur la toxicité induite par la MPP+ et le paraquat dans des cellules en cultures /." Thèse, Trois-Rivières : Université du Québec à Trois-Rivières, 2002. http://www.uqtr.ca/biblio/notice/resume/03-2236981R.html.
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Chiasson, Keith. "Étude de l'effet de certains agonistes et antagonistes de la dopamine sur la toxicité induite par la MPP+ et le paraquat dans des cellules en cultures." Thèse, Université du Québec à Trois-Rivières, 2002. http://depot-e.uqtr.ca/2553/1/000686356.pdf.
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Charnet, Pierre. "Caractérisation et régulation du courant calcique cardiaque des cellules isolées de rat et de grenouille : utilisation des molécules photosensibles." Tours, 1988. http://www.theses.fr/1988TOUR4001.
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Richard, Sylvain. "Étude électrophysiologique du couplage excitation-contraction du myocarde par utilisation de molécules photosensibles." Tours, 1985. http://www.theses.fr/1985TOUR4005.
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Gautier, Benoit. "Evaluation biochimique et biologique d'antagonistes des récepteurs au VEGF à visée anti-angiogénique." Paris 5, 2009. http://www.theses.fr/2009PA05S004.
Full textAbstract:
L'angiogenèse tumorale constitue une cible thérapeutique novatrice dans le traitement des cancers à tumeurs solides. Elle est, entre autre, initiée par la fixation du VEGF, un facteur pro-angiogénique sur ces récepteurs, les VEGFR. Le laboratoire s'est orienté vers une approche anti-angiogénique originale, consistant à développer des ligands antagonistes des VEGFR. Ce travail de thèse a consisté en l'évaluation biologique de ligands peptidiques conçus rationnellement et de ligands non peptidiques issus d'un criblage in sïlico. Leur activité biochimique et biologique a été évaluée sur des tests de déplacement non radioactifs préalablement mis au point puis examiné sur cellules endothéliales. Les résultats ont montré leurs effets antagonistes avec des spécificités différentes pour les VEGFR. Enfin, une étude approfondie par RMN et par un Ala-scan a mis en évidence les résidus des peptides impliqués dans l'interaction avec les VEGFR<br>Tumoral angiogenesis is a novel therapeutic target in the treatment of solid tumor cancers. It is initiated, among others, by the binding of VEGF, a pro-angiogenic factor, on these receptors, the VEGFR. At the laboratory, we develop VEGFRs antagonists as original anti-angiogenic approach. This thesis has consisted in the biological assessment of peptides designed rationally and non-peptidic compounds identified by an in silico screening. Their biochemical activity was evaluated on non-radioactive displacement assays previously developed and then examined on endothelial cells. The results showed their antagonist effect with different specificities for VEGFR. Finally, a detailed study by NMR and by an Ala-scan showed residues of peptides involved in the interaction with VEGFR
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Chabaud, Mélanie. "Cell migration and antigen uptake are two antagonistic functions that are coupled by Myosin II in dendritic cells." Thesis, Paris 5, 2014. http://www.theses.fr/2014PA05T021.
Full textAbstract:
Les cellules dendritiques (DCs) patrouillent les tissus périphériques à la recherche de dangers potentiels en se déplaçant à travers les tissus et en incorporant de grande quantité de matériel extracellulaire. Cet événement précoce de la réponse immunitaire adaptative est susceptible de déterminer l'amplitude et la qualité de l'activation des lymphocytes T et B. De ce fait, les DCs pourraient avoir besoin d'orchestrer leur motilité et leur fonction de capture des antigènes afin d'initier un réponse immunitaire efficace et adaptée. Afin d'étudier les mécanismes responsables de l'optimisation de l'échantillonnage des tissus par les DCs, nous avons suivi leur migration et leur capacité à capturer des antigènes dans des chambres micro-fluidiques contenant des canaux étroits qui permettent de reproduire l'espace confiné des tissus périphériques. De manière surprenante, nous avons découvert que la migration des DCs et leur aptitude à accumuler des antigènes sont des fonctions antagonistes et dépendent de l'activité du moteur moléculaire Myosine II. Nous avons observé que les DCs se déplacent en alternant des phases rapides au cours desquelles la Myosine II est distribuée de manière asymétrique à l'arrière des cellules, et des phases plus lentes pendant lesquelles la Myosine II est enrichie à l'avant. Les enrichissements transitoires de Myosine II à l'avant des DCs dépendent de l'association de la Myosine II avec la chaîne invariante associée au CMH-II (Ii). Ces évenements favorisent l'absorption d'antigènes et leur transport dans les compartiments endolysosomaux. Des expériences menées avec une pince optique nous ont permis de montrer que l'activité de la Myosine II à l'avant des cellules génère des forces mécaniques qui induisent le transport des vésicules vers l'intérieur de la cellule, probablement en modulant le flux rétrograde d'actine. Ainsi, au cours de cette thèse, nous avons montré que la Myosine II était nécessaire à la fois pour la migration cellulaire et la capture d'antigènes, établissant un mécanisme moléculaire qui permet de coordonner ces deux processus dans le temps et l'espace. Nous proposons que l'alternance de phases de haute mobilité et de phases d'arrêt associées à la capture d'antigènes confère aux DCs une stratégie de recherche intermittente qui leur permettrait d'optimiser la surveillance des tissus périphériques<br>Dendritic cells (DCs) patrol peripheral tissues in search for potential dangers by actively crawling and internalizing extracellular materiel. This initial event of an adaptive immune response is likely to determine the magnitude and quality of T cell and B cell immunity. Therefore, DCs might need to tightly orchestrate their migration and their antigen uptake function in order to mount an efficient and adapted immune response. To investigate the mechanisms responsible for the optimization of tissues sampling by DCs, we monitored their migration and their ability to capture antigens in micro-fluidic chambers containing narrow channels that mimic the confined space of peripheral tissues. Surprisingly, we found that cell migration and antigen accumulation in endolysosomes are antagonistic, both relying on the activity of the motor protein Myosin II. We observed that DCs alternate between phases of fast motility during which Myosin II is asymmetrically distributed at the cell rear, and phases of slow motility during which Myosin is enriched at the cell front. Transient Myosin II enrichments at the leading edge depends on its association with the MHC-II associated Invariant Chain (Ii). These events promote antigen uptake and arrival in endolysosomal compartments. Using optical tweezers, we further showed that Myosin II activity at the leading edge generates mechanical forces that drive vesicles transport toward the cell body probably through the modulation of F-actin retrograde flow. Thus, during my PhD, we have shown that Myosin II is required for both migration and antigen capture, providing a molecular mechanism to couple these two processes and allow their coordination in time and space. We propose that alternation between phases of fast motility and phases of low motility associated with efficient antigen capture imposes an intermittent search behavior on DCs, which might be optimal for environment patrolling
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Terrie, Élodie. "Rôle de la signalisation calcique dépendante des Store-Operated Channels (SOC) dans les cellules souches neurales adultes et les cellules souches cancéreuses de glioblastomes." Thesis, Poitiers, 2019. http://www.theses.fr/2019POIT2322.
Full textAbstract:
Des cellules souches neurales (CSN) persistent dans le cerveau adulte et produisent des neurones et des cellules gliales tout au long de la vie de l’individu. Les CSN suscitent un intérêt considérable pour la médecine régénératrice mais leur utilisation thérapeutique potentielle nécessite au préalable d’approfondir les connaissances sur leurs mécanismes de régulation. Les glioblastomes, quant à eux, sont les tumeurs cérébrales les plus fréquentes chez l’adulte et les plus mortelles. Au sein de ces tumeurs, les cellules souches de glioblastomes (CSG) seraient issues de la transformation maligne des CSN et seraient responsable de l’initiation, de la propagation et de la résistance aux traitements des tumeurs. Des analyses transcriptomiques ont suggéré un rôle majeur de la signalisation calcique au sein des CSN et des CSG. Représentant une des voies principales d’entrée du calcium dans la cellule, les canaux calciques SOC (Store-Operated Channels) régulent de nombreux processus cellulaires, y compris la progression tumorale. L’objectif des travaux de cette thèse est d’évaluer le rôle des SOC dans les CSN et les CSG.Nous avons établi par des approches in vitro et in vivo, que les CSN de souris adulte expriment des SOC fonctionnels et que leur inhibition pharmacologique diminue la prolifération et l’autorenouvellement des CSN, propriété indispensable au maintien de la population souche. La deuxième partie de nos travaux montre que les CSG issues de cultures primaires de patients expriment des SOC dont l’inhibition altère la prolifération et l’autorenouvellement de ces cellules.Ainsi, les résultats obtenus lors de cette thèse mettent en évidence un rôle essentiel des SOC dans la régulation de l’autorenouvellement des CSN et des CSG. Les CSG étant responsables de la résistance aux traitements dans le glioblastome, ces travaux ouvrent des perspectives thérapeutiques ciblant les canaux calciques pour contrer cette pathologie au pronostic sombre<br>Neural stem cells (NSC) persist in the brain of adult mammals and fuel the brain with new neurons and glial cells all lifelong. Recruited by brain injuries, NSC are considered with great interest by regenerative medicine. However, the development of new therapeutic approaches based on the use of NSC requires an in-depth knowledge of the mechanism regulating these cells. Glioblastomas are the most frequent and deadliest form of adult brain tumors. Within the tumor, glioblastoma stem cells (GSC) form a subpopulation of cells that is considered as responsible of tumor initiation, propagation and relapse, as these cells are particularly resistant to anti-tumoral treatments. GSC and NSC share key characteristics and numerous studies suggest that GSC arise from transformed NSC. Transcriptomic analysis of NSC and of GSC revealed an enrichment of calcium signaling transcripts in these two cell populations. Representing a major way of calcium influx into cells, Store-Operated Channels (SOC) are mobilized in response to a wide range of extracellular factors. SOC regulate many cellular processes and are often hijacked in cancer to promote tumor progression.The aim of this thesis is to evaluate potential SOC involvement in NSC and GSC regulation.The first part of this work, relying on in vitro and in vivo studies, demonstrates that NSC from adult mice express functional SOC whose inhibition by pharmacological agents reduces NSC proliferation and self-renewal. In the second part of this thesis, we demonstrate that GSC from primary cultures derived from patients express SOC, as do NSC, and that SOC inhibition reduces GSC ability to proliferate and self-renew.Accordingly, the results of this thesis demonstrate that SOC regulate NSC and GSC self-renewal, a property that is essential to maintain stem cells pool. As GSC are responsible for glioblastomas treatment resistance, our studies point to a potential new therapeutic way, via calcium channels, against this deadly pathology
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Fiorucci, Sandrine. "Caractérisation cellulaire et moléculaire de l'activité de dérivés de 2-aryl-3-quinolone, une famille de petites molécules antagonistes de la queue cytoplasmique des intégrines." Thesis, Grenoble, 2013. http://www.theses.fr/2013GRENV058/document.
Full textAbstract:
Les flavonoïdes sont étudiés depuis des années pour leurs propriétés préventives et leur potentiel comme agents thérapeutiques. Plusieurs mécanismes pourraient intervenir dans leur activité anti-cancéreuse dont une inhibition de l'adhérence et de l'étalement cellulaire et une inhibition des propriétés invasives des cellules cancéreuses. Les dérivés de 3-aryl-2-quinolones sont structurellement proches des flavonoïdes et ont été caractérisés comme étant des composés anti-migratoires (Joseph et Al., J.Med.Chem, 2002). Comme la migration cellulaire est hautement dépendante des structures adhésives assemblées par la cellule, nous avons étudié l'activité de ces composés sur les adhérences focales et fibrillaires. Ces larges complexes protéiques impliquent notamment les intégrines et leurs partenaires cytoplasmiques les liant au cytosquelette. Les intégrines permettent à la cellule de percevoir son microenvironnement et de s'y adapter. Les structures d'adhérence contenant les intégrines sont en retour capables de contrôler cet environnement (dégradation matricielle, fibrillogenèse…). Nos travaux montrent que les dérivés de 3-aryl-2-quinolone sont capables d'inhiber l'étalement cellulaire et de provoquer le désassemblage de structures adhésives préalablement établies de façon dose-dépendante et indépendamment de la composition de la matrice extracellulaire. L'activité des composés est finement liée à leur structure et de légères modifications de la composition chimique de leur chaîne latérale peuvent inhiber leur activité. Nous avons pu établir une relation structure-activité pour cette famille de composés et avons étudié les mécanismes moléculaires menant au désassemblage des structures d'adhérences quand les cellules sont traitées par ces molécules. Des études par RMN ont montré une interaction directe entre le chef de file de cette famille de composés et le domaine cytoplasmique des intégrines à chaîne béta 3 et nous avons pu montrer que cette interaction inhibait la liaison sur l'intégrine de l'un de ces activateurs, la kindline. L'agrégation plaquettaire est dépendante de l'activation des intégrines et constitue un excellent système d'étude physiologique pour les inhibiteurs de ces récepteurs. Le chef de file des dérivés de 3-aryl-2-quinolone est capable d'inhiber l'agrégation plaquettaire et la formation du thrombus, ce qui en fait un bon candidat médicament comme anti-thrombotique<br>Flavonoïds have been studied for years for their potential chemopreventive and chemotherapeutic action. Several mechanisms might account for their anticancer activity, among which inhibition of cell adhesion and spreading, or inhibition of tumor cell invasion. 3-aryl-2-quinolone derivatives are chemical structures close to flavonoïds and were first designed as anti-migratory agents (Joseph et Al., J.Med.Chem, 2002). As cell migration is highly dependent on the cell adhesion machinery, we decided to investigate the action of these molecules on focal and fibrillar adhesions. These large protein complexes include heterodimeric transmembrane proteins, the integrins, and their cytoplasmic interactors able to link to the cytoskeleton. Integrins allow microenvironment sensing and cellular response to it. Adhesive structures containing integrins are also able to control cell microenvironment (matrix degradation, fibrillogenesis…). Our studies show that 3-aryl-2-quinolone derivatives are able not only to prevent cell spreading but also to disrupt already well-established focal adhesions in a reversible and ECM composition independent manner. The activity of the molecule is closely linked with its structure, as very slight modification of the lateral chain of the compound can totally impair its activity. Our work is focused on establishing a Structure-Activity Relationship of 3-aryl-2-quinolone derivatives and on investigating the molecular mechanisms underlying this activity. Osteoblasts treatment by 3-aryl-2-quinolone derivatives triggers a rapid disassembly of focal and fibrillar adhesions. NMR experiments show a direct interaction between the lead compound of the family and 3 integrin cytoplasmic tail and pull-down assay show that it is able to reduce the interaction between 3 integrin and kindlin, one of its coactivator. As platelet activation is an archetype of 3 integrin activation, we tested the activity of 3-aryl-2-quinolone on this physiological process. Under treatment, platelets failed to become activated and are unable to trigger thrombus formation, providing an interest to the 3-aryl-2-quinolone derivatives as potential anti-thrombotic agents
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Verhoest, Grégory. "Développement et mise au point de modèles murins de xénogreffe de carcinome rénal à cellules claires, et évaluation de la réponse de l'association d'un antagoniste des récepteurs à l'angiotensine-II au sunitinib." Phd thesis, Université Rennes 1, 2014. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01057292.
Full textAbstract:
Contexte : Les carcinomes rénaux à cellules claires (ccRCC) sont des tumeurs particulièrement agressives et de mauvais pronostic lorsqu'elles sont métastatiques. L'apport des traitements anti-angiogéniques et notamment des inhibiteurs de tyrosine kinases (TKI), a permis une amélioration nette en terme de survie de ces patients, mais parfois au prix d'effets secondaires tels que l'HTA. L'angiotensine-II stimule la croissance des cellules cancéreuses et la sécrétion de VEGF via le récepteur de type 1. Dans différents types de cancers, les antagonistes des récepteurs de type 1 de l'angiotensine-II (ARA-2) utilisés à visée anti-hypertensive ont pu démontrer une diminution de la prolifération cellulaire et une inhibition de la néo-angiogénèse tumorale. Objectif : Mettre au point différents modèles animaux de ccRCC et tester l'effet de l'association des traitements par sunitinib (TKI) et telmisartan (ARA-2). Matériels & Méthodes : Des souris Nude ont été injectées avec des cellules tumorales 786-O, permettant d'obtenir une tumeur sous-cutanée. Les souris ont été réparties en 4 groupes gavées quotidiennement pendant 4 semaines : avec le vecteur (DMSO), du Telmisartan, du Sunitinib ou une association Telmisartan + Sunitinib à doses thérapeutiques, puis euthanasiées pour analyse de la tumeur. Dans un 2ème temps, un autre modèle animal a été mis au point avec des cellules tumorales issues d'une lignée primaire. Résultats : L'association des traitements (TKI + ARA-2) dans le 1er modèle montrait une augmentation de la nécrose tumorale par diminution de la densité microvasculaire et de la sécrétion de VEGF circulant. Dans le modèle issu d'une lignée primaire, on notait une réduction du volume tumoral mais sans augmentation de la nécrose. Conclusion : Ce travail a permis de mettre au point 2 modèles de ccRCC. L'association d'un ARA-2 au sunitinib semble potentialiser l'effet anti-tumoral dans ces modèles expérimentaux. De plus amples études sont nécessaires pour comprendre les mécanismes impliqués.
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Verhoest, Grégory. "Développement et mise au point de modèles murins de xénogreffe de carcinome rénal à cellules claires, et évaluation de la réponse de l’association d’un antagoniste des récepteurs à l’angiotensine-II au sunitinib." Thesis, Rennes 1, 2014. http://www.theses.fr/2014REN1B005/document.
Full textAbstract:
Contexte : Les carcinomes rénaux à cellules claires (ccRCC) sont des tumeurs particulièrement agressives et de mauvais pronostic lorsqu’elles sont métastatiques. L’apport des traitements anti-angiogéniques et notamment des inhibiteurs de tyrosine kinases (TKI), a permis une amélioration nette en terme de survie de ces patients, mais parfois au prix d’effets secondaires tels que l’HTA. L'angiotensine-II stimule la croissance des cellules cancéreuses et la sécrétion de VEGF via le récepteur de type 1. Dans différents types de cancers, les antagonistes des récepteurs de type 1 de l'angiotensine-II (ARA-2) utilisés à visée anti-hypertensive ont pu démontrer une diminution de la prolifération cellulaire et une inhibition de la néo-angiogénèse tumorale. Objectif : Mettre au point différents modèles animaux de ccRCC et tester l’effet de l’association des traitements par sunitinib (TKI) et telmisartan (ARA-2). Matériels & Méthodes : Des souris Nude ont été injectées avec des cellules tumorales 786-O, permettant d’obtenir une tumeur sous-cutanée. Les souris ont été réparties en 4 groupes gavées quotidiennement pendant 4 semaines : avec le vecteur (DMSO), du Telmisartan, du Sunitinib ou une association Telmisartan + Sunitinib à doses thérapeutiques, puis euthanasiées pour analyse de la tumeur. Dans un 2ème temps, un autre modèle animal a été mis au point avec des cellules tumorales issues d’une lignée primaire. Résultats : L’association des traitements (TKI + ARA-2) dans le 1er modèle montrait une augmentation de la nécrose tumorale par diminution de la densité microvasculaire et de la sécrétion de VEGF circulant. Dans le modèle issu d’une lignée primaire, on notait une réduction du volume tumoral mais sans augmentation de la nécrose. Conclusion : Ce travail a permis de mettre au point 2 modèles de ccRCC. L’association d’un ARA-2 au sunitinib semble potentialiser l’effet anti-tumoral dans ces modèles expérimentaux. De plus amples études sont nécessaires pour comprendre les mécanismes impliqués<br>Background: Clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) are agressive tumors, with a bad prognosis when metastatic. Antiangiogenic treatments and especially tyrosine kinase inhibitors (TKI) have increasingly improve patients’ survival, but those drugs often present side effects like hypertension. Angiotensin-II stimulates tumor cell development and VEGF secretion via the type-1 receptor. In different types of cancer, angiotensin-II type 1 receptor antagonists (ARA-2) used as antihypertensive drugs can reduce tumor cell proliferation and inhibit neoangiogenesis. Objective: Develop different xenograft animal models of ccRCC, and test the efficacy of sunitinib (TKI) combined with telmisartan (ARA-2).Material & Methods: Nude mice have been injected sub-cutaneously with 786-O cells. Mice have been divied into 4 groups and received orally every day during 4 weeks: DMSO, telmisartan , sunitinib or the combination of sunitinib and telmisartan. Then animals were sacrified and their tumor was analyzed. In a second part using primary cell lines, a new mouse model was developed and tested.Results: In the first model, combined treatments (TKI+ARA-2) increased tumor necrosis, reduced microvascular density and circulant VEGF secretion. In the model developed with primary cell lines, there was a reduction in tumor growth but without increasing tumor necrosis. Conclusion: In this work, 2 different animal models of ccRCC have been developed. Sunitinib combined with telmisartan seems to potentiate anti-tumoral effects in these animal models. Further analyses are warranted to understand the different mechanisms implicated
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Lécuyer, Hervé. "Interaction de Neisseria meningitidis avec les cellules de l’hôte : mécanismes de franchissement des barrières oropharyngée et hémato-encéphalique." Paris 5, 2011. http://www.theses.fr/2011PA05T035.
Full textAbstract:
Neisseria meningitidis (Nm) ou méningocoque est une bactérie commensale de l’oropharynx de l’homme, colonisant de 10% à 30% de la population. Dans de très rares cas cette bactérie traverse l’oropharynx et envahit la circulation sanguine. Dans la microcirculation Nm est capable d’adhérer aux vaisseaux et de s’y développer en microcolonies à la surface cellulaire, puis de traverser la barrière hémato‐encéphalique (BHE) et d’envahir les méninges. La BHE repose pourtant sur un endothélium aux jonctions serrées propre à empêcher tout passage paracellulaire de microorganismes. Nous avons montré que la microcolonie de Nm recrute les protéines du complexe depolarité Par3/Par6/PKC et les protéines de jonctions adhérentes et jonctions serrées. Ce recrutement se fait au détriment des jonctions cellulaires existantes, celles‐ci sont déstabilisées et l’endothélium d’ordinaire imperméable est « ouvert », permettant un passage paracellulaire de la bactérie. Ce phénomène est la conséquence d’une voie de signalisation cellulaire déclenchée par l’interaction entre les pili, appendices filamenteux bactériens nécessaires à l’adhésion, et la cellule endothéliale. Le récepteur cellulaire impliqué dans cette signalisation a été identifié : il s’agit du récepteur β2‐adrénergique, qui est activé de façon biaisé par Nm vers une voie β‐arrestine dépendante. Le recrutement des protéines de jonction et l’ouverture de l’endothélium sont donc la conséquence de ce détournement de la voie β2‐adrénergique. Mais avant d’interagir avec la BHE, Nm doit avant tout traverser l’épithélium oropharyngé, composé d’une monocouche de cellules épithéliales là encore aux jonctions serrées. Nous avons montré en comparant les modèles épithéliaux et endothéliaux que le recrutement des composants des jonctions intercellulaires est un phénomène spécifique des cellules endothéliales. Le passage de l’épithélium n’est donc pas paracellulaire. Par ailleurs, la mise en jeu de la voie de signalisation β2‐adrénergique/β‐arrestine est également spécifique des cellules endothéliales. L’interaction du méningocoque avec les cellules épithéliales et endothéliales est donc fondamentalement différente selon le type cellulaire<br>Neisseria meningitidis (Nm, meningococcus) is a commensal of the human oropharynx that colonizes between 10% and 30% of a population. This bacteria is able to cross the epithelial barrier of the oropharynx, invading the bloodstream. Once in the bloodstream, Nm adheres to the endothelial cells, spreads as microcolonies on the apical surface of the host cells, and then is able to cross the blood brain barrier (BBB), invading the meninges. However the BBB is composed of a tight-junction formed endothelium which is supposed to prevent any paracellular crossing. We showed that the Nm microcolony recruits the components of the polarity complex Par3/Par6/PKC and the components of the intercellular junctions leading to a leakage of the existing cell-cell junctions and therefore opening a paracellular pathway to the subendothelium. This is the consequence of a cellular response triggered by the pili, filamentous bacterial structures allowing bacterial adhesion of capsulated strains onto host cells. We identified the cellular receptor hijacked by the bacteria : the β2-adrenergic receptor, which is biasedly activated toward a β-arrestin signalling pathway. The recruitment of the junctionnal components and the opening of the paracellular route are the consequences of the β2-adrenergic/β-arrestins signalling pathway. However, before reaching the blood circulation and latter the meninges, the meningococcus has to cross a first tight-junction based cellular barrier, the oropharynx epithelium. We showed here that Nm does not recruit the components of the cellular junctions when adhering onto epithelial cells. The paracellular route is therefore specific of the Nm/endothelial interaction. Moreover the β2-adrenergic/β-arrestins cellular response is a specific feature of the endothelial cells and is not found in the epithelial model. The cellular responses to Nm adhesion onto endothelial and epithelial cells are therefore strikingly different
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Tawk, Mira. "Action et contrôle des leucotoxines de Staphylococcus aureus sur les cellules cibles." Thesis, Strasbourg, 2014. http://www.theses.fr/2014STRAJ111/document.
Full textAbstract:
La γ-hémolysine HlgC/HlgB et la leucocidine de Panton et Valentine (LPV) sont deux toxines formant des pores de la famille des leucotoxines bipartites (formées de deux sous-unités de classe S et F) sécrétées par S. aureus qui ciblent directement les polynucléaires neutrophiles humains (hPNNs) et qui augmentent le pouvoir pathogène de la bactérie. Ces leucotoxines sont également capables de cibler d’autres types cellulaires comme les neurones en grain du cervelet de rat et les DRG. D’abord, le composé de classe S de ces leucotoxines se fixe à un récepteur membranaire, le C5aR. Des substitutions en Alanine par mutagénèse dirigée ont permis la caractérisation d’un cluster d’acides aminés essentiels pour la fixation de LukS-PV à C5aR, localisé sur 2 boucles du domaine « Rim ». Puis, suite à la fixation de la sous-unité de classe F, HlgC/HlgB et la LPV semblent être internalisées, permettant une augmentation de la [Ca2+]i. Malgré les grandes similarités entre ces deux leucotoxines les sous-unités de classe F permettent à chaque leucotoxine d’activer des voies calciques différentes. Des dérivés du para-sulfonate-calix[4]arène ont un effet inhibiteur de ces toxines et pourraient montrer un potentiel à être utilisés comme auxiliaires aux antibiothérapies<br>The γ-hemolysin HlgC/HlgB and the Panton and Valentine leukocidin (PVL) are two pore-forming toxins of the family of bicomponent leukotoxins secreted by S. aureus that directly target human neutrophils (hPNNs) and increase the pathogenicity of the bacteria. These leukotoxins also are capable of targeting other cell types such as rat cerebellar granular neurons and DRG. First, the compound of the class S binds to a membrane receptor, C5aR. Alanine-scanning mutagenesis allowed the characterization of a cluster of amino acids localized on two loops of the “Rim” domain essential for LukS-PV binding to C5aR. Then, after the class F subunit binding, HlgC/HlgB and PVL appear to be internalized, allowing an increase in [Ca2+]i. Despite the similarities between these two subunits, the class F component allows each leukotoxin to activate different pathways. Derivatives of para-sulfonato-calix[4]arene have an inhibitory effect on these toxins and may offer a potential to be used as auxiliary to antibiotherapy
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Khemiri, Hanan. "Caractérisation des effets périphériques et centraux de l'érythropoïétine sur la sensibilité chimique à l'O2 et au CO2." Thesis, Aix-Marseille, 2014. http://www.theses.fr/2014AIXM5034.
Full textAbstract:
L'érythropoïétine (EPO) est une cytokine ayant un rôle important dans l'homéostasie de l'oxygène (O2). Lors d'une hypoxie chronique, l'EPO stimule la maturation des progéniteurs érythroïdes en globules rouges augmentant ainsi le transport de l'O2 aux tissus. Outre cet effet érythropoïétique, l'EPO module la réponse ventilatoire à l'hypoxie (RVH) par une action directe sur la commande centrale respiratoire (CCR) et les chémorécepteurs périphériques. Cet effet a été principalement caractérisé chez des souris mutantes surexprimant l'EPO. Cependant, plusieurs aspects de l'effet de l'EPO sur l'activité du réseau respiratoire demeurent inconnus. Nos résultats montrent qu'une application aigüe d'EPO diminue la dépression centrale hypoxique mesurée in vitro chez le nouveau-né. En revanche, elle n'affecte pas la RVH mesurée in vivo au cours du développement postnatal mais diminue la fréquence des apnées survenant en hypoxie sévère à 6% d'O2. Aussi, chez la souris adulte, l'administration chronique d'EPO et de C-EPO augmente la sensibilité des chémorécepteurs périphériques à l'O2 et maintient la ventilation durant la phase tardive de la RVH. Enfin, l'EPO diminue la sensibilité ventilatoire à l'hypercapnie grâce à des effets périphériques et centraux. L'ensemble de nos résultats montrent que l'EPO module la respiration et contribue à l'homéostasie de l'O2 et du CO2 grâce à ses effets plasmatiques et centraux. Elle représente un candidat à fort potentiel thérapeutique pour les pathologies respiratoires où la sensibilité chimique à l'O2 et au CO2 sont altérés telles que l'apnée du nouveau-né ou le mal chronique des montagnes<br>Erythropoietin (EPO) is a cytokine that plays a major role in O2 homeostasis. Upon chronic hypoxia, EPO stimulates the maturation of erythroid progenitors into red blood cells, contributing to increased O2 carrying to tissues. Besides this well-known erythropoietic effect, EPO also modulates the respiratory response to hypoxia by interacting with the central respiratory network in the brainstem and the peripheral chemoreceptors. This effect was mainly characterized in adult mutant mice that overexpress EPO. Several aspects regarding EPO's effect on breathing regulation remain unknown. Our results show that acute EPO treatment increases the O2 sensitivity of the central respiratory network in newborn mice in vitro. However, EPO does not impact the hypoxic ventilatory response to hypoxia in vivo, but decreases the apneic events during severe hypoxia in mice at postnatal day 7. In WT adults, chronic but not acute EPO and C-EPO treatment increases the O2 sensitivity by stimulating both peripheral chemoreceptor and central respiratory network. Finally, both cerebral and plasmatic EPO blunt the ventilatory response to increased CO2 levels in adult mice. Taken together, these results imply that EPO, by acting on the ventilatory system, plays a key role in the modulation of the chemical sensitivity to O2 and CO2
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Semenchenko, Kostyantyn. "Development of tumour therapies : from target validation of TTLL12 to tests of a small molecule XRP44X in pre-clinical models of cancer." Thesis, Strasbourg, 2014. http://www.theses.fr/2014STRAJ107.
Full textAbstract:
Les modifications post-traductionnelles de la tubuline sont des cibles attrayantes pour la thérapie du cancer. TTLL12 est impliqué dans la détyrosination de la tubuline, la triméthylation de l’histone H4K20 et le cancer de la prostate. La thèse porte sur les effets de la surexpression de TTLL12 sur ces modifications à différents stades du cycle cellulaire et sur la sensibilité à des agents ciblant les microtubules. Les résultats montrent que TTLL12 affecte ces modifications indépendant du cycle cellulaire et réduit la sensibilité des cellules à paclitaxel. XRP44X est un nouvel inhibiteur de la signalisation Ras-ERK-Elk3. Ses propriétés antitumorigène ont été montré in vitro et dans certaines études in vivo. Le projet de thèse était une continuation des études pré-cliniques sur XRP44X dans des modèles de cancer de la prostate de souris. Les résultats montrent que XRP44X est un inhibiteur efficace de la tumorigenèse et des métastases, ce qui peut être dû à son effet sur Elk3<br>Tubulin posttranslational modifications are an attractive target for cancer therapy. TTLL12 isinvolved in tubulin detyrosination, histone H4K20 trimethylation and prostate cancer. The thesis addresses the effects of TTLL12 overexpression on these tubulin and histone modifications at different stages of the cell cycle and on sensitivity to microtubule-targeting agents. The results show that TTLL12 over expression affects tubulin detyrosination and H4K20 trimethylation independently of cell cycle phase and reduces cell sensitivity totaxanes.XRP44X is a novel inhibitor of Ras-ERK1/2-Elk3 signalling and tubulin-binding agent. Itsantitumorigenic properties had been shown in vitro and in initial in vivo studies. The thesis project was a continuation of pre-clinical studies on XRP44X in mouse prostate cancer models. The results show that XRP44X is an effective inhibitor of tumorigenesis and metastasis in prostate cancer, which may be due to its effect on Elk3
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Diaz, Rodriguez Yildian. "La différentiation in vitro des cellules dendritiques plasmacyto des partir de cellules CD34+ de sang de cordon, un outil thérapeutique pour augmenter l'activité́ antitumorale des cellules NK." Thèse, 2017. http://hdl.handle.net/1866/19443.
Full textAbstract:
L’immunothérapie basée dans l’utilisation des cellules NK pour le traitement de différents types de cancers humains est une stratégie très prometteuse. Les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) activées permettent de stimuler les cellules NK pour augmenter leurs propriétés anti-tumorales. Les cellules NK activées par les pDC sont capables de développer in vitro et in vivo une forte réponse cytotoxique contre différentes lignées de leucémie lymphoblastiques pre-B. En revanche, les faibles quantités de pDC obtenues à partir du sang périphérique limitent leur l’utilisation en clinique. L’expansion et la différenciation des pDC in vitro à partir des progéniteurs hématopoïétiques CD34, permet d’obtenir des pDC humaines en grande quantité. Récemment il a été démontré que l’utilisation des antagonistes du récepteur de l’aryl hydroxycarbone (AhR) augmente le nombre des pDC générées in vitro. Cependant, la capacité à activer les cellules NK des pDC différenciées in vitro en présence d’antagonistes de l’AhR n’a pas encore été étudiée. Dans cette étude, nous montrons que les pDC obtenues in vitro ont une expression de molécules d’activation et une sécrétion de IFN plus faibles que celles des pDC du sang périphérique, mais que leur capacité à stimuler des cellules NK est similaire. Ces résultats ouvrent donc la voie à l’utilisation des pDC générées in vitro comme agent immuno-therapeutique visant à stimuler les fonctions anti-tumorales des cellules NK.<br>NK cells immunotherapy is a promising treatment for different human cancers. An effective approach to stimulate NK cells has been the use of activated plasmacytoid dendritic cells (pDC). NK cell activated by pDC develops a strong cytotoxic response against pre-B acute lymphoblastic leukemia (ALL) cell lines in vitro and in vivo. However, the use of pDC in the clinic has limitations because of its low frequency. One suitable strategy is the differentiation of CD34+ progenitors using different cytokines and chemokines. Recently, it has been demonstrated that antagonists of aryl hydroxyl receptor (AhR) increase the number of pDC obtained after culture of CD34+ cells. Nevertheless, the ability of these in vitro differentiated pDC to induce NK cells activation has not been well documented. In this study, it was showed that activated in vitro differentiated pDC present different characteristics than adult pDC, like a lower expression of activation markers and IFNalpha secretion, but their capacity to stimulate NK cells was similar to that observed in adult pDC. In addition, NK cells activated by in vitro differentiated pDC showed a strong cytotoxicity against the pre-B ALL cell line REH suggesting its effectiveness to treat ALL patients.
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Tzeng, Yu-Lin, and 曾裕霖. "The study of hemocompatibility and biocompatibility on cellulose acetate with membranes surface-immobilized platelet-activating factor (PAF)-antagonist." Thesis, 2008. http://ndltd.ncl.edu.tw/handle/83954389709432010930.
Full textAbstract:
碩士<br>國立臺灣科技大學<br>高分子系<br>96<br>In this study, cellulose acetate (CA) membrane were oxidized with hydrogen peroxide to introduce carboxyl groups, which in turn were immobilized with Ginkgolide B(GB). Blood compatibility was evaluated by measuring the activated partial thromboplastin time (APTT), prothrombin time (PT), fibrinogen time(FT), as well as the activation and adhesion of platelet. The protein affinity was determined by human plasma fibrinogen(HPF) The results showed that the immobilizing amount of GB increased with the density of carboxyl groups, and After grafting Ginkgolide B,the PT and FT was greatly elongated. These results indicated that the blood compatibility of CA membrane could be improved by the immobilization of Ginkgolide B.
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Duguay, David. "Rôles et mécanismes moléculaires de l'apoptose cardiovasculaire en réponse à des antihypertenseurs." Thèse, 2007. http://hdl.handle.net/1866/15519.
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