Academic literature on the topic 'Chimie des composés hétérocycliques'

Dans le cadre de la recherche de nouvelles molécules énergétiques insensibles, la synthèse d’architectures tricycliques polyazotées condensées à enthalpie de formation et densité élevées, qui leur confèrent des propriétés énergétiques intéressantes, s’avère un vrai challenge. Au cours de la thèse, divers bis(azahétaryles) ont été obtenus soit par Substitution Nucléophile Aromatique (SNAr) ou par couplage pallado-catalysé (Stille et Buchwald). La cyclisation de ces bicycles par formation de liaison N-N a donné accès à des tricycles riches en azote contenant un 1,2,3-triazole ou pyrazole central. Cette liaison N-N a été formée via une espèce nitrénoïde, générée à partir d’un groupement nitro ou azoture. Cette stratégie convergente a mené avec d’excellents rendements à des tricycles fortement azotés et nitrés, énergétiques avec des vitesses de détonation calculées allant jusqu’à 7500 m/s. Le dernier volet de ce travail a reposé sur l’étude de la réactivité des structures tricycliques originales comportant un 1,2,3-triazole bétaïnique en vue d’optimiser les performances énergétiques de ces composés.

Les flavan-3-ols, polyphénols présents dans les fruits, les légumes, le vin, le thé sont connus pour posséder des effets protecteurs face à certaines maladies liées au vieillissement (cancers, maladies cardiovasculaires). Afin d'étudier plus en détail le mécanisme de ces propriétés, nous avons développé une nouvelle stratégie de synthèse basée sur différents jeux de protections et déprotections sélectives des fonctions phénols et catéchols de la catéchine. Ainsi avons nous pu non seulement synthétiser les quatre isomères monométhylés (3', 4', 5, et 7-méthylcatéchine) mais aussi les deux isomères diméthylés sur chacun des cycles A et B et deux analogues triméthylés de la catéchine (3',5,7 et 4',5,7-triméthylcatéchine). Ces composés nous ont alors permis d'étudier plus en détail la chimie radicalaire des flavan-3-ols et plus précisément de déterminer différentes caractéristiques physico-chimiques de cette famille : les deux radicaux générés par photolyse éclair de la catéchine ont été identifiés et caractérisés ; les constantes de dissociation microscopiques ainsi que les potentiels d'oxydo-réduction de chaque fonction phénolique ont été estimés. En outre, ces expériences nous ont permis de déterminer la réactivité intrinsèque de chaque cycle de la catéchine, ce qui nous a conduit à une nouvelle approche des mécanismes impliqués dans l'inhibition de l'oxydation des LDL humaines par les flavan-3-ols. Enfin, nous avons mis au point une technique d'analyse des flavan-3-ols et de leurs métabolites dans les échantillons biologiques par couplage CL-ESI-SM/SM.

Dans le cadre du développement de nouveaux inhibiteurs de kinases potentiellement anti-cancéreux, nous nous sommes intéressés à la synthèse d’indirubines et d’azaindirubines originales diversement substituées en position 5, 5’, 6 et 7. Du fait de leur faible solubilité dans l’eau et de leur faible biodisponibilité, les dérivés oximes ont également été synthétisés. L’effet des différentes indirubines sur les kinases dépendantes des cyclines, sur la glycogène synthase kinase ainsi que sur les cellules humaines de neuroblastome SH-SY5Y ont été étudiés. D’autre part, nous nous sommes intéressés à mimer des pyridoacridines d'origine marine en préparant de nouvelles thiazoloindolo[3,2-c]quinoléinique par une réaction de Graebe-Ullmann assistée par micro-ondes. Au cours de cette étude, un squelette tétracyclique de type 7H-4,7-diaza-benzo[de]anthracène a également été mis en évidence. Ce composé s’avère être un intermédiaire clé dans la synthèse de molécules originales structurellement proche de la Dercitine, un alcaloïde marin présentant un fort pouvoir cytotoxique. Leur évaluation sur la prolifération cellulaire des lignées du cancer du sein, l’étude de l’activité intercalante sur l’ADN et de leur capacité à inhiber la topoisomérase II ont été discutés<br>In an effort to develope new inhibitors of kinases as anticancer agents, we synthetized original indirubins and azaindirubins substituted in position 5, 5’, 6 and 7. Because of the poor water solubility and low bioavailability, monoxime analogs were also prepared. The effect on cyclin dependant kinase, glycogene synthase kinase-3 and on the survival of human neuroblastoma SH-SY5Y cells were estimated. On the other hand, we synthetized thiazoloindolo[3,2-c]quinolin which are closed to natural alcaloid. We reinvestigated the Graebe-Ullmann condensation under micro-wave. A new scaffold 7H-4,5-diaza-benzo[de]anthracen which is structurally closed to dercitin, a marine alkaloid, was identified. The effect on breast cancers cells, potential DNA intercalating and topoisomerase inhibition were also discussed

Les nitroénamines se dissolvent aisément dans l’acide trifluorométhanesulfonique pour conduire par une suite de polyprotonation/déshydratation à des ions hydroxynitrilium conjugués à caractère électrophile. Ces ions hydroxynitrilium peuvent donner lieu à une substitution électrophile aromatique pour conduire à des oximes ou une déprotonation pour donner des oxydes de nitrile très réactifs conduisant à des dérivés d’isoxazoline via une réaction de cycloaddition dipolaire 1,3 intramoléculaire. Cette réactivité des nitroénamines dans l’acide triflique a été étendue à des dérivés de 2-nitroacétamides. Cette étude a permis de mettre en évidence une nouvelle voie de synthèse de divers composés hétérocycliques non décrits dans la littérature et apparentés à des molécules possédant des activités biologiques et pharmacologiques<br>When dissolved in trifluoromethanesulfonic acid, nitroenamines led to conjugated hydroxynitrilium ions after multiple protonation/deshydratation. Such intermediates reacted as soon as they were formed by mean of an electrophilic aromatic substitution to afford oximes derivatives. Furthermore, hydroxynitrilium ions could also be deprotonated to give nitriles oxides which led subsequently to the formation of isoxazolines derivatives via an intramolecular cycloaddition. This reactivity of nitroenamines in triflic acid as been extended to 2-nitroacetamides derivatives. In summary, this study demonstrated a new method to synthesis divers heterocycles which haven’t been described yet and may open a new door for biological investigations of such derivatives

Les foldamères d’oligoamides aza-aromatiques s’autoorganisent en structures hélicoïdales et trouvent notamment une application dans le domaine de la reconnaissance moléculaire. Des hélices monobrins à large diamètre en leur centre et à diamètre réduit aux extrémités définissent alors une cavité centrale isolée du milieu extérieur, tapissée à la fois de donneurs et d’accepteurs de liaisons hydrogènes, permettant l’encapsulation de molécules invitées. Cette thèse cible l’élaboration de foldamères originaux dont la structure hélicoïdale, indispensable à la reconnaissance moléculaire, sera induite grâce à la coordination à un centre métallique. Ce changement conformationnel est basé sur la présence d’un maillon central judicieusement défini jouant le rôle de charnière moléculaire. Le maillon clé étudié dans ce travail est un enchaînement pyridazine-pyridine-pyridazine inséré dans deux séquences oligoamidiques pour générer deux foldamères modèles. Après la description de la synthèse de ces cibles, leur complexation à différents métaux a été étudiée. Le concept de charnière moléculaire, permettant d’induire la structure hélicoïdale de façon parfaitement contrôlée, a été validé. Pour finaliser ce travail, une étude d’encapsulation de différentes molécules hôtes a été menée sur cette nouvelle génération de foldamères. Un autre aspect abordé dans cette thèse est l’élaboration d’un foldamère à haut poids moléculaire, spontanément replié sous forme d’hélice, et possédant une cavité centrale élargie pour anticiper l’encapsulation de substrats volumineux<br>Aza-aromatic oligoamide foldamers self-organise in helical structures and can find an application in the field of molecular recognition. Single-stranded helices with a wide diameter at their centre and a shortened diameter at their extremities define a central cavity isolated from external medium and covered with hydrogen bonding acceptors and donors, which allow guest molecules to be encapsulated. This thesis aim at the elaboration of original foldamers whose helical structure, required for molecular recognition, will be induced through metal coordination. This conformational change is based on the presence of a carefully designed central linker that acts as a molecular hinge. The key linker studied in this work is a pyridazinepyridine-pyridazine compound introduced in two oligoamide sequences in order to generate two model foldamers. After the description of the synthesis of these targets, their complexation to several metals has been studied. The concept of molecular hinge, allowing to induce the helical structure in a totally controlled manner, has been validated. In order to conclude this work, an encapsulation study of several guest molecules has been conducted on this new generation of foldamer. Another aspect addressed in this thesis is the design and the synthesis of a high molecular weight foldamer, spontaneously helically folded, and possessing an enlarged cavity to anticipate the encapsulation of large substrates

Les travaux menés au laboratoire depuis plusieurs années ont permis d'élaborer une méthode de construction de liaison carbone-carbone et carbone-hétéroélément particulièrement efficace. Son principe repose sur des additions radicalaires intermoléculaires entre un xanthate et une oléfine. La maîtrise de telles réactions a permis l'émergence de nouvelles stratégies de synthèses. Entre autre, cette méthode s'avère particulièrement efficace pour l'insertion de groupes fluorés, de grande importance pour le secteur industriel. Ce manuscrit de thèse comporte trois parties, ainsi qu'une introduction bibliographique sur la chimie radicalaire classique, la chimie radicalaire des xanthate et la chimie du fluor. La première partie concerne l'optimisation de la synthèse d'un xanthate fluoré, et son utilisation pour la synthèse d'hétérocycles comportant la fonction gem-difluorométhyle. Dans une seconde partie, il est discuté de la mise au point de la synthèse d'un nouveau xanthate fluoré. L'addition radicalaire de ce xanthate sur une oléfine, suivi d'une cyclisation radicalaire sur le noyau aromatique, a permis l'accès rapide à des composés possédant le squelette difluorothiochromane, une nouvelle famille de molécules organofluorées. La très grande flexibilité en termes de variations structurales possibles sur les substrats de départs a été largement démontrée au travers des exemples choisis. Enfin, dans une dernière partie, il a rapporté la synthèse d'un nouveau précurseur de radicaux chlorodifluorométhyles, à partir de l'acide chlorodifluoro acétique. Cette nouvelle molécule a permis la mise au point d'une méthode rapide d'obtention d'alcènes et de diènes gem-difluorés. L'utilisation de ce xanthate pour la synthèse d'indolines s'est également montrée particulièrement efficace. De plus, une réaction inattendue entre ces indolines et une base organique a permis la découverte d'une nouvelle voie d'accès à des indoles portant une chaine gem-difluoroéthyle en position 3<br>This PHD thesis is divided in four chapters. The first bibliographic chapter presents the general principles of radical chemistry, the possibility offered by the xanthate radical chemistry and some general aspects of fluorine chemistry, main focus of this work. The second chapter is dedicated to the synthesis of highly functionnalized gem difluoro olefins. The method, involving three different steps, allow the transformation of a terminal alkene into a gem difluoro terminal alkene, with two new carbon atoms on the chain. The third chapter presents an original synthesis of a new family of organofluorine compounds : difluorothiochromans. This method relies on the use of a new fluorinated xanthate, whose synthesis is also presented. The latter may also be used for the preparation of gem difluoro olefins. Finally, the last chapter describes the synthesis and the use of a new precursor of chlorodifluoromethyl radicals. The synthesis of gem difluoro olefins, gem difluoro dienes and fluorinated heterocycles using this new precursor are discussed

L'objectif de cette thèse consiste à mettre au point des molécules explosibles thermiquement stables, hautement énergétiques, à faible sensibilité selon des procédés de synthèse économiques et industriels. Certains composés énergétiques aromatiques bien ciblés, synthétisés dans le cadre de ces travaux, présentent des caractéristiques jamais égalées en terme de performance et de sensibilité (sûreté de fonctionnement). Ces avancées techniques offrent de nouvelles perspectives dans l’exploitation, la fabrication et l’utilisation de nouveaux matériaux énergétiques de défense performants à plus faible vulnérabilité. Ce travail fait également mention à un nouveau composé aromatique hautement nitré, lequel présente un niveau de stabilité sans équivalence en comparaison à tous les systèmes aromatiques analogues (nitroazoles, hexanitrobenzène, dinitrofurazane…)<br>The purpose of this thesis work was to design and to prepare new stable, highly-energetic and insensitive (or low-sensitive at least) explosives by the means of economical and industrial synthetic pathways. The synthesis of certain aromatic energetic compounds prepared in this framework affords significant enhancement in terms of energetic and physical properties ensuring ease of utilization and handling of such new materials in respect with high energetic performance. Several explosives exhibit unprecedented properties and offer a remarkable performance/sensitivity balance. A novel fully C-nitrated aromatic explosive is presented here and has, by far, the most important thermal and chemical stability in these series versus all the known nitrocarbons (i. E. Hexanitrobenzene) and nitroazoles