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Dissertations / Theses on the topic 'Chimie médicale et pharmaceutique'
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Pagniez, Fabrice. "Évaluation et exploration des mécanismes d'action de nouveaux dérivés azolylbenzylindoles antileishmaniens et antifongiques." Nantes, 2001. http://www.theses.fr/2001NANT18VS.
Full text
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Vandeput, Marie. "Développement d’un dispositif en flux intégrant un générateur et un détecteur ampérométrique pour l’étude de composés pharmaceutiques et agro-alimentaires." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2018. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/268509.
Full textAbstract:
Ce travail décrit les performances d’un système d’analyse par injection dans un flux (FIA) qui comprend en bout de ligne une mini-cellule de détection de type « générateur-détecteur électrochimique (ECD) ». Cette mini-cellule, compacte et originale, a été développée au sein du laboratoire de Chimie analytique instrumentale et Bioélectrochimie. Plusieurs dispositifs en flux intégrant un « générateur » et un détecteur ampérométrique ont été évalués. Le composé à analyser subit dans la mini-cellule de détection une transformation au contact d’un générateur et le produit formé est détecté in situ. L’espèce produite au niveau du générateur, soit par voie enzymatique dans un réacteur avec une enzyme immobilisée (IMER), soit par voie électrochimique, doit être électroactive afin de pouvoir être détectée. La détection s’opère in situ, en aval, grâce à une électrode positionnée au proche contact du générateur. Cette thèse contribue au développement de méthodes analytiques simples et rapides utiles dans le domaine de la santé. Il démontre la versatilité de la technique FIA, avec ou sans immobilisation d’un biocomposé, pour l’étude de molécules pharmacologiquement actives.La première partie du travail est consacrée au criblage de molécules inhibitrices thérapeutiques. Dans ce contexte un nouveau dispositif FIA comprenant un IMER et une détection ampérométrique a été développé. L’IMER est constitué d’une enzyme immobilisée de manière covalente sur un disque d’or qui est positionné en amont de l’électrode de mesure. Deux systèmes enzymatiques ont été étudiés :(i) l’acétylcholinestérase (AChE) avec détection du produit enzymatique sur une électrode d’argent et, (ii) la tyrosinase (TYR) avec une détection du produit formé sur une électrode de carbone vitreux (GCE). L’AChE est une enzyme cible pour l’étude d’inhibiteurs d’intérêt dans le traitement de la maladie d’Alzheimer (MA), tandis que les inhibiteurs de la TYR sont utilisés pour le traitement de l’hyperpigmentation de la peau. Ces systèmes enzymatiques permettent non seulement de déterminer la force d’inhibition (IC50), mais aussi la cinétique de réactivation de l’enzyme après inhibition, ainsi que le mécanisme d’inhibition des inhibiteurs étudiés. Ces paramètres sont essentiels pour la recherche in vitro de nouvelles molécules inhibitrices prometteuses.La deuxième partie du travail est consacrée au développement d’un dispositif en mode FIA comprenant de manière intégrée un générateur électrochimique et un détecteur ampérométrique. Ce concept a été appliqué au dosage d’un additif alimentaire potentiellement à risque pour l’homme :l’éthoxyquine (EQ). Des résultats préliminaires par voltampérométrie cyclique (VC) et par microélectrolyse « off-line », suivie d’une chromatographie liquide (LC) couplée à la spectrométrie de masse (MS), ont permis de mettre en évidence la formation de l’éthoxyquine quinone imine (EQI) comme un des produits d’oxydation de l’EQ. Nous avons démontré la forte réactivité de l’EQI vis-à-vis de molécules biologiques à fonction thiol. Sur base de ces résultats, le dosage de l’EQ a été réalisé par FIA avec un support d’électrodes sérigraphiées doubles. Le potentiel de la première électrode a été sélectionné pour générer par voie électrochimique l’EQI qui est ensuite détectée par ampérométrie et de manière sélective au niveau de la seconde électrode. Ce dispositif a été appliqué avec succès au dosage de l’EQ dans du saumon alimentaire, avec une limite de détection (LOD) de 8,2 mg/kg de saumon.Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Pharmacie)
info:eu-repo/semantics/nonPublished
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Ozanne-Beaudenon, Aurélie. "Synthèses et applications de réactifs organiques iodés hypervalents utiles en chimie médicinale." Bordeaux 1, 2005. http://www.theses.fr/2005BOR13051.
Full textAbstract:
Cet ouvrage décrit une étude menée en synthèse organique sur des composés iodés hypervalents peu toxiques, économiques, de réactivité intéressante et d'utilisation facile. Ce travail a contribué à l'essor d'une formulation non-explisible de l'acide 2-iodoxybenzoïque (IBX), le SIBX crée par la société Simafex. Ce réactif iodé pentavalent a été utilsé pour réaliser l'oxydation d'alcools, de sulfures et de phénols. Sur ces cerniers l'ortho-hydroxylation des 2-alkylarenols décrite avec l'IBX a été optimisée avec le SIBX et a permis également de réaliser des réactions de déméthoxylation de 2-méthoxyarénols. Toujours concernant la désaromatisation phénolique, une nouvelle méthode de C-phénylation désaromatisante régiosélective d'arénols a également été développée avec un réactif iodé différent du SIBX, trivalent et à deux ligands carbonés. Interessés par la synthèse asymétrique, l'ajout d'un additif chiral nucléophile à l'IBX nous a permis d'aboutir à des sulfoxydes énantiomériquement enrichis (50 % ee). La préparation d'un nouvel analogue de l'IBX porteur d'un centre asymétrique a également été étudiée. Ainsi, un premier delat5-iodane chiral à six chaînons a été obtenu mais sans que ne soit observé d'excès énantiométrique satisfaisant lors de réactions de désaromatisations phénoligues. La synthèse d'analogues binaphtyes de l'IBX s'est heurtée à la difficulté d'oxydation de l'iode porté par ces motifs.
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Feneyrolles, Clémence. "Identification et optimisation de nouvelles séries chimiques anti-kinases." Thesis, Montpellier 2, 2014. http://www.theses.fr/2014MON20238.
Full textAbstract:
Les kinases représentent une famille importante des protéines humaines, avec 518 membres identifiés à ce jour. Leurs rôles dans de nombreuses fonctions essentielles du vivant telles que la prolifération, la survie, la migration cellulaire, mais aussi l'apoptose en font des cibles thérapeutiques potentielles particulièrement étudiées. En particulier, de nombreux cancers sont associés à un dysfonctionnement des kinases, que ce soit à cause de leur sur-activation ou surpression ou bien au contraire de leur répression. Elles sont également impliquées dans d'autres maladies telles que des maladies inflammatoires ou auto-immunes. Le développement d'inhibiteurs de kinase est un challenge pour la chimie médicinale moderne. En effet, la haute conservation des kinases entre elles, en particulier de leur domaine à activité catalytique, rend difficile l'obtention d'inhibiteurs spécifiques, pourtant indispensables au vu du large spectre de phénomènes régulés. La kinase que nous nous proposons de cibler a été validée thérapeutiquement comme d'intérêt, notamment dans le traitement de différents cancers. Néanmoins, aucune thérapie spécifique n'est disponible à ce jour sur le marché. A partir d'un hit obtenu antérieurement, nous avons décidé d'optimiser pas à pas ce composé afin d'obtenir de molécules nouvelles à fort potentiel contre cette kinaseKinases are an important family among human proteins that include 518 identified members so far. They play key roles in the living functions such as proliferation, survival, migration of cells and apoptosis that make them of tremendous interest as potential and highly studied therapeutical targets. In particular, many cancers are associated with kinase dysfunction, overactivation, overexpression or repression. They are also involved in auto-immune and inflammatory diseases. Kinase inhibitors development is a challenge of modern medicinal chemistry, as the high conservation of their activity domain makes it difficult to design of specific inhibitors as well as mandatory given the broad spectrum of regulated phenomenon through their pathways. We hereby propose to design a specific inhibitor of a therapeutically validated kinase in the field of oncology. That kinase is however and despite the need not specifically targeted by any compound in the market so far. We previously obtained a small and highly derivatizable hit that we decided to optimize step by step in order to obtain new chemical entities of high potential toward that specific kinase
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Descamps, Florian. "Conception, synthèse et évaluation de composés anti-Alzheimer et de sondes chimiques pour l’élucidation de leur mode d’action." Thesis, Lille, 2019. http://www.theses.fr/2019LILUS056.
Full textAbstract:
La maladie d’Alzheimer est la forme la plus fréquente de démence, caractérisée par l’agrégation et l’accumulation intraneuronale de protéines Tau associées aux microtubules anormalement modifiées (pathologie Tau) ainsi que par des dépôts amyloïdes extra-neuronaux (pathologie amyloïde). Il n'existe actuellement aucun traitement curatif pour la maladie d’Alzheimer. Les traitements disponibles n'offrent que des avantages symptomatiques modestes et à court terme et ne sont de fait plus remboursés par la Sécurité Sociale.Une famille de molécules (MSBD) développée dans notre laboratoire a montré des effets bénéfiques sur les pathologies amyloïde et Tau in vitro et in vivo. Le lead de cette série, l’AZP2006, a terminé avec succès les essais cliniques de phase 1. Cependant, sa cible biologique reste inconnue. Dans une première partie du travail, la finalisation d’un programme basé sur une approche « ligand based » associée à la conception de novo pour découvrir des agents anti-Alzheimer potentiels a été effectuée. Plusieurs pharmacomodulations ont permis de déduire des relations structure-activité et ont conduit à la découverte d’une série d’inhibiteurs indirects de la β-sécrétase favorisant la voie non amyloïdogénique de la protéine précurseur du peptide amyloïde. Dans un deuxième temps, la conception et la synthèse de sonde de photomarquage (PAL) ont été effectuée pour l’élucidation du mode d’action de l’AZP2006. Dans un troisième temps, une étude de modélisation moléculaire a été entreprise pour l’initiation d’un nouveau projet de chimie médicinale basé sur une approche « ligand based ». Un criblage de chimiothèque a été entrepris pour permettre l’identification de potentiels activateurs de la protéine SIRT1 en tant que agents anti-AlzheimerAlzheimer’s disease (AD), the most frequent form of dementia, is characterized by aggregation and intraneuronal accumulation of abnormally modified microtubule-associated Tau proteins (Tau pathology) along with extra-neuronal amyloid deposits (Amyloid pathology). There is currently no cure for AD and available treatments offer only modest and short-term symptomatic benefits. Current drugs are no longer reimbursed by Social Security.A family of molecules (named MSBD) developed in our lab was shown to act on both amyloid and Tau pathologies in vitro and in vivo. The lead of this series, AZP2006 is currently ending phase 1 clinical trials. However, its biological target remains unknown. In this first part of this work, a program based on a "ligand based" approach associated with de novo design was finalized to discover potential anti-Alzheimer agents. Several pharmacomodulations revealed structure-activity relationship and allowed to discover a series of indirect β-secretase inhibitors that promote non-amyloidogenic processing of the Amyloid Precursor Protein. In second time, the design and synthesis of photoaffinity labelling probes (PAL) was applied toward the elucidation of the mode of action of the AZP2006. Thirdly, a molecular modelling study was undertaken for the initiation of a new medicinal chemistry project based on a "ligand based" approach. Virtual screening of a library was performed to allowed the discovery of potential activators of the SIRT1 protein as anti-Alzheimer agents
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Rayar, Anita-Marie. "In silico drug design et chimie médicinale : développement de nouvelles molécules coumariniques, sélectives de la cyclooxygénase-2." Thesis, Paris, CNAM, 2017. http://www.theses.fr/2017CNAM1085/document.
Full textAbstract:
L’inflammation est un phénomène affectant des millions de personnes à travers le monde. Il existe une grande variété de médiateurs inflammatoires impliqués dans différentes fonctions biologiques, dont la cyclooxygénase-2. Bien que de nombreux inhibiteurs sélectifs de la COX-2 aient été développés et commercialisés, ceux-ci présentent des effets secondaires dont la gravité a entraîné, dans certains cas, l'arrêt de leur commercialisation.De nos jours, les méthodes in silico sont de plus en plus employées dans les stratégies de découverte de nouvelles molécules à visée thérapeutique. Au cours de ce projet, nous nous sommes appuyés sur les modèles pharmacophoriques et les méthodes de docking afin de guider et de prioriser la synthèse de molécules de structures diverses et originales, susceptibles de présenter les meilleures affinités pour la cible étudiée. Ainsi, des prédictions réalisées avec le logiciel TOMOCOMD-CARDD combinées à des tests biologiques, ont permis d’identifier le cyclocoumarol comme une molécule potentiellement anti-inflammatoire. Dans le cadre de ces travaux nous nous sommes intéressés à la synthèse et l’étude d’analogues du cyclocoumarol en tant qu’inhibiteurs sélectifs de la COX-2. La pharmacomodulation autour du cyclocoumarol et la mise en place de stratégies de synthèse judicieuses ont permis d’obtenir une série d’analogues. Divers outils bioinformatiques ont été utilisés : le logiciel LigandScout a permis de construire des pharmacophores sélectifs de la COX-2 et les études de docking ont permis de comprendre les modes de liaisons des différents composés. Enfin, le logiciel SeeSAR, a permis de prédire l’affinité des molécules les plus susceptibles d’inhiber sélectivement la COX-2. Les tests biologiques ont confirmé leur activité inhibitrice envers la COX-2 avec une inhibition non significative vis-à-vis de COX-1. Parmi les molécules synthétisées, le 4-OMe cyclocoumarol a démontré une activité et une sélectivité très intéressantes, comparables au NS-398, un inhibiteur sélectif connu de la COX-2. A partir des résultats biologiques obtenus, un travail de phamacomodulation autour de ces dérivés du cyclocoumarol a été réalisé en utilisant des outils in silico dans le but de prédire l’affinité de nouveaux composés et de découvrir de nouveaux inhibiteurs sélectifs de la COX-2.Mots clés : cyclocoumarol, benzalacétones, warfarines, pharmacophores, docking, criblage virtuel, COX-2, repositionnementInflammation is a phenomenon affecting millions of people throughout the world. There is a broad range of inflammatory mediators implied in different biological functions including the cyclooxygenase-2. Although many selective inhibitors selective of COX-2 have been developed and marketed, they have displayed diverse side effects leading, in some cases, to their with drawal from the market. Nowadays, in silico methods are more and more used in the drug discovery process. In this project, we have used pharmacophoric models and docking methods to guide and prioritize the synthesis of molecules, presenting different and original structures, with enhanced affinity for the biological target. Thus, predictions realized with the TOMOCOMD-CARDD software together with biological tests enable to identify the cyclocoumarol as a potential anti-inflammatory molecule. As part of these works, the synthesis of and the study of cyclocoumarol analogues as selective inhibitors of COX-2 have been realized. Pharmacomodulation of cyclocoumarol and development of synthesis strategies led to a serie of cyclocoumarol analogues. Several bioinformatics tools have been used: selective COX-2 pharmacophores were elucidated using LigandScout and docking studies (Surflex) were conducted to understand the binding mode of different compounds. Finally, SeeSAR enabled to predict the affinity of the molecules the most susceptible to inhibit selectively COX-2. Biological tests confirmed their inhibitory activity against COX-2 and showed no significant inhibition for COX-1. Among the synthesized molecules, the 4-OMe cyclocoumarol has demonstrated an activity and a selectivity very interesting, similar to NS-398, a known selective COX-2 inhibitor.Based on the biological results obtained, a pharmacomodulation study of cyclocoumarol derivatives has been realized using in silico tools in order to predict the affinity of new compounds and to discover new selective inhibitors of COX-2.Keywords : cyclocoumarol, benzalacetones, warfarines, pharmacophores, docking, virtual screening, COX-2, repositioning
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Bouhlel, Ahlem. "Cyclisations radicalaires oxydatives médiées par l'acétate de manganèse (III) et orientées vers la chimie médicinale." Thesis, Aix-Marseille, 2012. http://www.theses.fr/2012AIXM5501/document.
Full textAbstract:
Ce travail s'inscrit dans la recherche et le développement de nouvelles molécules à visée thérapeutique via la mise au point de cyclisations radicalaires oxydatives médiées par l'acétate de manganèse(III). Deux problématiques ont dirigé nos recherches. Tout d'abord, nous avons développé une stratégie de synthèse de prodrogues analogues de la pafuramidine, molécule antileishmanienne. Ainsi, une 1ère série d'amidoximes a été obtenue à partir de β-cétosulfones par une synthèse multi-étapes faisant appel aux réactions i) de cyclisations radicalaires oxydatives médiées par Mn(OAc)3 et ii) de couplages pallado-catalysées de Buchwald-Hartwig et de Heck. Suite à l'évaluation biologique in vitro sur Leishmania donovani et sur des cellules humaines, une 2ème série d'amidoximes et en particulier des monoamidoximes a été réalisée, ce qui a révélé une molécule présentant un index de sélectivité 40 fois plus élevé que celui de la pentamidine, médicament utilisé comme référence. Nous avons également mis au point un double couplage "one-pot" de Buchwald-Hartwig dans le but d'obtenir des produits dicouplés dissymétriques, précurseurs éventuels de futures diamidoximes. Dans une deuxième partie, nous nous sommes focalisés sur la synthèse de composés spirocycliques pouvant constituer un pharmacophore original. De ce fait, une stratégie de synthèse conduisant à divers noyaux tels des tétralines spirocycliques, des spirolactones, des spirobenzophénanthrédin-6(5H)-ones a été mise au point. Ce travail nous a également menés vers la synthèse de dérivés thiobarbiturates, analogues de composés anesthésiques ou anticonvulsivantsThis work focuses on the research and development of new therapeutic molecules through optimized radical cyclizations mediated by manganese(III) acetate. Two problematics directed our research. First, we developed analogous prodrugs of pafuramidine, an antileishmanial molecule. Thus, a 1rst series of amidoximes was obtained from β-ketosulfones by a multi-step synthesis involving i) radical oxidative cyclizations mediated by Mn(OAc)3 and ii) pallado-catalyzed Buchwald-Hartwig and Heck coupling reactions. The 1rst series being biologically evaluated in vitro, both on Leishmania donovani and human cells, a 2nd series and particularly monoamidoximes was prepared and revealed a molecule presenting a selectivity index 40 times higher than the one of pentamidine, used as reference drug compound. We also developed a one-pot double Buchwald-Hartwig coupling reaction in the aim to obtain dissymmetric dicoupled products, potential precursors of future diamidoximes. In a second time, we focused on the synthesis of spirocyclic compounds which could constitute an original pharmacophore. Therefore, we performed a synthesis allowing access to a wide variety of scaffolds such as spirocyclic tetralins, spirolactones, spirobenzophenanthridin-6(5H)-ones. This work allowed the synthesis of thiobarbiturates, analogous of anesthetic or anticonvulsive compounds
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Daligaux, Pierre. "Conception et synthèse de nouvelles molécules à visée antileishmanienne." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2015. http://www.theses.fr/2015SACLS200.
Full textAbstract:
Les leishmanioses sont un ensemble de maladies causées par un parasite du genre Leishmania. L'augmentation des résistances aux traitements actuellement disponibles conduit à la nécessité de développer de nouvelles molécules antileishmaniennes. La GDP-MP, une enzyme indispensable à la virulence du parasite a été choisie comme cible thérapeutique. Dans la première partie de ce travail, des modèles de GDP-MP de L. donovani et de H. sapiens ont été construits par modélisation moléculaire en utilisant la construction par homologie de séquence puis la relaxation par dynamique moléculaire. La conception d'inhibiteurs assistée par l'évaluation par amarrage moléculaire de ces molécules a conduit à l'identification de nombreuses molécules potentiellement inhibitrices de la GDP-MP. Parmi ces molécules identifiées, certaines sont des analogues de GDP-Mannose présentant différents motifs de remplacement pour le pont pyrophosphate ainsi que pour la guanosine. Une autre classe de composés sont les analogues de GDP portant un motif bisphosphoré. Une étude méthodologique portant sur l'obtention de conjugués 1,4-triazoles par CuAAC sur des analogues de guanosine a été conduite, et a mis en évidence, l'efficacité de l'utilisation de nanoparticules de cuivre (I) formées in situ par réduction du sulfate de cuivre en solution aqueuse par de l'hydrate d'hydrazine pour la synthèse de ces composés. Cette méthode, en association avec la chimie des H-phosphonates, a permis, l'accès à une librairie de dérivés de GDP-Mannose. De cette manière, des analogues de guanosine et de quinoléines diversement substituées ont été synthétisés. Les composés obtenus ont été évalués sur les GDP-MP recombinantes ainsi que sur cultures de parasites. Certains des composés bisphosphonates présentent à la fois une bonne inhibition de la GDP-MP et une bonne activité antiparasitaire. Les expériences futures de cristallographie des protéines permettront d'élucider le mode de fixation de ces composés et d'orienter les pharmacomodulations futures des inhibiteurs identifiésLeishmaniasis is a set of disease caused by a parasite of the genus Leishmania. The increased resistance to currently available treatments led to the need to develop new antileishmanial compounds. GDP-MP, an enzyme essential for the virulence of the parasite was chosen as a therapeutic target. In the first part of this work, GDP-MP models L. donovani and H. sapiens were constructed by molecular modeling using the method of sequence homology and molecular dynamics relaxation. The evaluation of inhibitors by molecular docking has led to the identification of many potential inhibitors of GDP-MP. Among these molecules identified, some are GDP-Mannose analogs having different substitution patterns for the pyrophosphate bridge and for guanosine. Another class of compounds is the analogues of GDP wearing bisphosphorus moiety. A methodological study for the synthesis of guanosine conjugated 1,4-triazoles analogs by CuAAC was conducted and showed the effectiveness of the use of copper nanoparticles (I), formed in situ by reduction of copper sulfate in aqueous solution of hydrazine hydrate, for the synthesis of these compounds. This method in combination with the H-phosphonate chemistry, has allowed access to a library of derivatives of GDP-Mannose. In this way, guanosine analogs, and variously substituted quinolines were synthesized. The obtained compounds were evaluated on the recombinant GDP-MP as well as parasite cultures. Some bisphosphonate compounds have both a good inhibition of the GDP-MP and good antiparasitic activity. Future experiments of protein crystallography will elucidate the mode of binding of these compounds and will determine future pharmacomodulations on the identified inhibitors
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Gire-Houlonne, Daniel. "Ethique et publicité médicale." Montpellier 1, 1989. http://www.theses.fr/1989MON11242.
Full text
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Juillet, Charlotte. "Conception, synthèse et évaluation pharmacologique d’analogues simplifiés de métabolites marins, inhibiteurs de la kinase Aurora B, à visée anticancéreuse." Thesis, université Paris-Saclay, 2020. http://www.theses.fr/2020UPASF019.
Full textAbstract:
Ce manuscrit porte sur la conception, la synthèse et l’évaluation biologique d’analogues de l’oroïdine, monomère de la benzosceptrine C. Ces molécules sont issues de la famille des pyrrole-2-aminoimidazoles, isolées d’éponges marines. La stratégie de simplification et de diversification structurale a conduit à l’identification d’un hit sélectif, inhibiteur de la kinase Aurora B. Celle-ci joue un rôle essentiel dans la division cellulaire et son inhibition conduit à des anomalies mitotiques sévères. De plus, elle est surexprimée dans de nombreux cancers, en faisant une cible thérapeutique de choix en oncologie. L’objectif du projet, à l’interface entre la chimie et la biologie, était de synthétiser un composé chef de file pouvant conduire à un candidat médicament à visée anticancéreuse. Le squelette du hit est constitué de trois parties : une partie 4,5-dibromopyrrole, une partie imidazo[1,2-a]pyrimidine et enfin un linker alcyne. Le travail de chimie médicinal s’est articulé autour de ces trois sites de modulation structurale, qui ont été successivement modifiés et font l’objet des chapitres II à IV, après le chapitre I dédié à l’introduction. Finalement, quatre-vingt deux dérivés ont été synthétisés et évalués in vitro sur Aurora B et un panel de kinases impliquées dans différentes pathologies. Plusieurs analogues se sont avérés très actifs, avec des IC50 allant jusqu’à 34 nM, soit 150 fois plus actifs que le hit initial. Le dernier chapitre porte sur l’étude du mode d’action des inhibiteurs les plus actifs. Des études de cinétiques enzymatiques ont mis en évidence un mode d’inhibition non-ATP compétitif, jusqu’alors jamais décrit pour Aurora B. Par ailleurs, des expériences d’immunomarquage ont permis d’évaluer et de quantifier les effets du meilleur composé sur les cellules traitées, montrant des résultats cohérents avec l’inhibition d’Aurora B. Enfin, des études de modélisation moléculaire avec le meilleur inhibiteur nous ont permis de situer le site de fixation potentiel de nos inhibiteurs afin de poursuivre les pharmacomodulations et l’étude SAR. Le manuscript se termine par une conclusion générale et des perspectives qui proposent des pistes pour optimiser les propriétés physicochimiques et pharmacocinétiques afin d’améliorer les propriétés nécessaires à un candidat médicamentThis manuscript describes the design, synthesis and biological evaluation of oroidin analogs. Oroidin is a monomer of benzosceptrin C, belonging to the pyrrole-2-aminoimidazole family, isolated from marine sponges. The simplification and structural diversification approaches led us to the identification of a non-natural hit displaying selective inhibitory activity against the kinase Aurora B. This kinase plays a key role in cell division and its inhibition leads to severe mitotic abnormalities. Aurora B is found to be up-regulated in many human cancers, indicating that this kinase is a cancer-relevant target. The objective of the study at the interface between chemistry and biology is to optimize the discovered hit into a lead. The hit scaffold is divided in three parts: the 4,5-dibromopyrrole, the imidazo[1,2-a]pyrimidine and the alkyne moieties. After the first introductive chapter, chapters II to IV are dedicated to the pharmacomodulations of each part. We finally managed to synthesize eighty-two analogs for in vitro evaluations toward Aurora B and a panel of kinases involved in diverse human pathologies. Several compounds were found to be very active with IC50 down to 34 nM, displaying a 150-fold higher activity than the initial hit. The last chapter discusses the mode of action of the most active inhibitors from the hit expansion. The enzymatic kinetic assays revealed an uncommon mode of action with allosteric inhibitors (type IV) of Aurora B. Immunostaining experiments highlighted the typical effects of Aurora B inhibition in treated cells as well as its quantification. At last, molecular docking study with the best inhibitor showed the most probable allosteric binding pocket of Aurora B, providing crucial support in hit-to-lead optimization. In conclusion and perspectives, the efforts to be pursued in order to improve physicochemical and pharmacokinetic properties in the lead-to-candidate process are pointed
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Lafferrere, Laurent. "NUCLEATION ET TRANSITIONS DE PHASES EN CHIMIE PHARMACEUTIQUE." Phd thesis, Université Paul Cézanne - Aix-Marseille III, 2002. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00784677.
Full textAbstract:
Dans l'industrie pharmaceutique, la cristallisation est une opération de purification et de mise en forme du solide très importante. Une bonne connaissance du processus de nucléation conduit à améliorer le produit final. Le principal objectif de cette thèse était de déterminer l'origine des difficultés rencontrées pour nucléer certains principes actifs pharmaceutiques. L'étude du diagramme de phases de l'un d'eux a mis en évidence les phénomènes de polymorphisme et de séparation liquide-liquide (démixtion L-L). Dans un premier temps, la microscopie optique et le contrôle de la température par effet Peltier ont été utilisés pour caractériser et isoler le polymorphe le plus stable. Cet appareillage a ensuite permis de révéler en milieu stagnant que la difficulté pour cristalliser la molécule, provient de l'apparition d'une séparation L-L dans les zones métastables des polymorphes. Par ailleurs, les techniques de diffusion de la lumière et de dosages (HPLC et Karl Fisher) ont été utilisées pour caractériser la zone de démixtion L-L et montrer son influence considérable sur le milieu de cristallisation. Enfin dans la dernière partie nous mettons en évidence le comportement de la démixtion L-L en milieu agité, en la caractérisant par turbidité, comptages de particules (FBRM) et analyses d'images afin d'étudier ensuite son influence sur la cristallisation par ensemencement.
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Lafferrere, Laurent. "Nucléation et transitions de phases en chimie pharmaceutique." Aix-Marseille 3, 2002. http://www.theses.fr/2002AIX30054.
Full textAbstract:
Dans l'industrie pharmaceutique, la cristallisation est une opération de purification et de mise en forme du solide très importante. Une bonne connaissance du processus de nucléation conduit à améliorer le produit final. Le principal objectif de cette thèse était de déterminer l'origine des difficultés rencontrées pour nucléer certains principes actifs pharmaceutiques. L'étude du diagramme de phases de l'un d'eux a mis en évidence les phénomènes de polymorphisme et de séparation liquide-liquide (démixtion L-L). Dans un premier temps, la microscopie optique et le contrôle de la température par effet Peltier ont été utilisés pour caractériser et isoler le polymorphe le plus stable puis pour révéler que la démixtion L-L est à l'origine de la difficulté pour cristalliser la molécule. Par ailleurs, la zone de démixtion L-L a été caractérisée par diffusion de la lumière et dosages montrant ainsi son influence considérable sur le milieu de cristallisation. Enfin dans la dernière partie nous mettons en évidence le comportement de la démixtion L-L en milieu agité afin d'étudier ensuite son influence sur la cristallisation par ensemencementIn the field of pharmaceutical compound crystallization, a better knowledge of the nucleation process is essential to control the nucleation rate, the growth and therefore the size and the quality of crystals. This work focuses on difficulty to crystallize some drugs. It becomes clear that, an important stage is the phase diagram investigation of the considered substance. In our case, polymorphism and liquid-liquid (L-L) phase separation or demixing were observed. On the one hand, the temperature controlled by Peltier effect has allowed us to characterize and to keep the stable polymorph in suspension using optical microscopy. On the other hand, the L-L phase separation has been characterized in stagnant medium by light scattering, optical microscopy and each coexistence liquid phases were titrated by HPLC and Karl Fischer. The L-L phase separation was observed in the metastable zone of polymorphs and consequently hindered the crystallization. Finally, the demixing is )aracterized in stirred solution and its effect on the drug crystallization by seeding was studied by turbidity and in-line focused beam reflectance measurements (FBRM)
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Meuche-Albeny, Jacobine. "Pharmacochimie antiparasitaire et réactions de transfert monoélectronique en séries benzodioxole et benzothiadiazole." Aix-Marseille 3, 1998. http://www.theses.fr/1998AIX30067.
Full textAbstract:
Notre memoire comporte cinq chapitres regroupes en deux grandes parties : l'une relative a la preparation et la reactivite dans des reactions de transfert monoelectronique de substrats nitro-heterocycliques, l'autre a la valorisation biologique des intermediaires precedemment synthetises. La premiere partie de ce travail decrit l'extension du mecanisme de substitution radicalaire nucleophile unimoleculaire (s#r#n1) en series 6-nitrobenzo1,3dioxole et 7-nitro-2,1,3-benzothiadiazole par une etude mecanistique complete et une generalisation a divers anions nitronates ou malonates. Dans la seconde partie, environ 50 molecules ont ete synthetisees par des reactions classiques de synthese organique (formation d'aldimines, d'hydrazones, reaction de knoevenagel) a partir des intermediaires necessaires a la synthese des molecules cibles decrites precedemment et ont ete soumises a des tests antiparasitaires. Ainsi par exemple, la fonctionnalisation du 5-benzo1,3dioxol-5-yl-1-methyl-1h-imidazole-2-carboxaldehyde conduit a de nouveaux composes possedant une activite leishmanicide superieure a celle de la pentamidine, produit de reference.
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Déprez, Benoît. "Bibliothèques combinatoires : préparations et utilisations en pharmacochimie et en immunologie." Lille 1, 1997. http://www.theses.fr/1997LIL10205.
Full textAbstract:
Les resultats presentes dans ce memoire s'inscrivent dans le cadre des recherches sur les approches vaccinales contre le virus du sida menees au sein du laboratoire de chimie des biomolecules de l'institut pasteur de lille en collaboration avec l'institut cochin de genetique moleculaire. Nos premiers travaux ont porte sur la synthese de lipopeptides. Cette strategie visait a developper une reponse cellulaire t cytotoxique au moyen de peptides modifies. Quel que soit le succes de cette approche, il est peu probable qu'un vaccin contre le vih puisse ne faire appel qu'a un des composants de la reponse immune. Cette constatation nous a conduit a nous interesser simultanement a la possibilite de declencher une reponse humorale grace a des peptides derives de la glycoproteine d'enveloppe. Si les moyens d'ameliorer l'immunogenicite de ces peptides ne manquent pas, le principal obstacle reside dans l'extraordinaire variabilite des epitopes protecteurs du vih. Une solution possible a ce probleme consiste a faire appel aux techniques de synthese combinatoire pour engendrer tres rapidement de grandes series de variants structuraux proches : les mixotopes. C'est a cette occasion que nous avons pu nous initier aux approches combinatoires. Des melanges combinatoires ont ete concus et injectes a des lapins. Ces lapins ont developpe une reponse immune selective mais large, capable de reagir contre des antigenes correspondant a des isolats viraux varies. Tres vite, le formidable potentiel de cette methode pour engendrer des composes de grande diversite structurale s'est confirmee et nous a amenes a en envisager l'application a un domaine totalement different, celui de la pharmacologie. Dans cette optique, nous avons prepare une bibliotheque de 15625 tripeptides destines a etre evalues in vitro dans de nombreux tests d'activite pharmacologique.
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Zahouani, Mohammed. "Etude et réalisation d'un séchoir micro-ondes destiné à l'industrie pharmaceutique." Lyon 1, 1986. http://www.theses.fr/1986LYO19035.
Full textAbstract:
Realisation d'un four rotatif microondes destine au sechage de granules homeopathiques. Exploitation des resultats et deduction des caracteristiques d'une machine industrielle ayant fait l'objet d'un brevet
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DELEHELLE, PATRICIA. "Le palladium et ses applications en chimie de synthese et dans le domaine pharmaceutique." Strasbourg 1, 1987. http://www.theses.fr/1987STR10681.
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Chavignon, Olivier. "Réactions d'hétérocyclisation en séries imidazoaziniques et naphtyridiniques : pyrrolisation, pyrazolisation et imidazolisation." Clermont-Ferrand 1, 1991. http://www.theses.fr/1991CLF15001.
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Guillat, Joséphine. "Assurance qualité de l'information médicale : publicité et conditionnements." Paris 5, 1993. http://www.theses.fr/1993PA05P175.
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Buret, David. "Etude pharmaceutique et analytique d'un principe actif anticonvulsivant : l'Avizafone." Orléans, 2004. http://www.theses.fr/2004ORLE2032.
Full textAbstract:
L'armée française a développé une nouvelle spécialité pharmaceutique permettant le traitement contre les agressifs chimiques organophosphorés, en remplacement de la thérapeutique existante. La Pharmacie Centrale des Armées (PCA) est chargée de la mise en forme galénique de la formulation thérapeutique et des études de stabilité. Celle-ci est constituée de 3 principes actifs : l'atropine, molécule anticholinergique, le pralidoxime, réactivateur des cholinestérases, et l'avizafone, pro-drogue amidée du diazépam ayant des propriétés anticonvulsivantes. La PCA a mené une étude de stabilité de cette formulation selon les recommandations de l'International on Harmonisation (ICH) faisant apparaître des interactions entre les principes actifs et le plastique de la cartouche (coloration jaune du contenant). Aucun produit de dégradation de l'atropine et du pralidoxime n'ayant été mis en évidence, un développement sur l'avizafone et ses principaux produits de dégradation connus (Diazépam, Carbostyril et MACB) a été initié pour expliquer ce jaunissement. Le travail a permis de déterminer les mécanismes susceptibles de se produire au cours du viellissement de la formulation : adsorption du principe actif ou de ses produits de dégradation dans le contenant et des éventuels solvants résiduels relargués par l'Avizafone. Les méthodes analytiques développées sont la Spectrométrie de Masse (SM) sous différents modes d'ionisation avec couplage ou non au méthodes chromatographiques en phase gazeuse et phase liquide. Les potentialités de chacune de ces techniques sont exploitées pour apporter rapidité et maximum d'informations pour arriver au but recherché
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Rohmer, François. "Conception, synthèse et évaluation de ligands de la chimiokine CXCL12." Strasbourg, 2011. http://www.theses.fr/2011STRA2093.
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Déprez-Poulain, Rébecca. "Utilisation de la chimie combinatoire pour la découverte et l'optimisation de têtes de série pharmaceutique." Lille 1, 1999. https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/Th_Num/1999/50376-1999-219.pdf.
Full textAbstract:
Au cours de ce travail nous avons exploré deux aspects de la synthèse combinatoire. Tout d'abord, nous avons conçu et synthétisé des chimiothèques généralistes pour le criblage primaire, dans le but de couvrir de larges espaces de diversité structurale. Deux chimiothèques combinatoires ont été conçues autour du concept de tenseur. Plus de 19000 1,3-benzènedisulfonamides ont été synthétisés. La cinétique de la réaction a été modélisée puis le modèle a été confronté à l'expérience. La modélisation moléculaire a mis en évidence les différences entre les 1,3-benzènedisulfonamides et leurs isomères les 1,2-benzènedisulfonamides. Nous avons mis au point la synthèse de ces derniers en optimisant les conditions réactionnelles (base, solvant) afin d'éviter la synthèse de benzènedisulfonimide. De même, 6400 3-nitro-4(N-substitués)-amino-benzylamides ont été synthétisés. A cette occasion, nous avons mis au point une réaction de substitution nucléophile aromatique compatible avec une grande diversité de N-nucléophiles. Dans un deuxième temps, nous avons utilisé les outils et les méthodes discutés au chapitre 1, pour concevoir des chimiothèques focalisées autour de structures activesLe criblage à haut débit de 10000 produits issus de chimiothèques combinatoires diverses sur le récepteur aux benzodiazépines, a permis de mettre en évidence une nouvelle série de ligands de type tri-aromatique. Grâce aux résultats du criblage primaire, nous avons conçu, synthétisé et testé 6400 analogues. De nombreux analogues ont montré une activité submicromolaire. Nous nous sommes ensuite intéressés à l'optimisation de deux composés micromolaires sur le récepteur aux opiaces de type mu, obtenus précédemment par criblage systématique de chimiothèques combinatoires. Nous avons conçu des analogues présentant une topologie conservée ou un pharmacophore conservé par rapport à la référence. Les analogues synthétisés au cours de cette optimisation ont été soumis à une caractérisation biologique étendue permettant d'évaluer puissance et spécificité. Des composes nanomolaires sur la cible et très spécifiques des sous-types opiaces ont ainsi été mis en évidence. Ayant à notre disposition de grande séries de composés et d'activités biologiques, nous nous sommes attachés à montrer les liens entre les structures chimiques et la spécificité des composés dans la série étudiée
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Cabral, dos Santos Leila. "Synthèse et évaluation de l'activité biologique de nouveaux dérivés imidazolidiniques 2, 3, 5-trisubstitués." Aix-Marseille 2, 2005. http://www.theses.fr/2005AIX22950.
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Remignon-Dalverny, Claude. "La formation médicale continue des médecins généralistes : place de l'industrie pharmaceutique, enquête-entretiens et comptes rendus." Bordeaux 2, 1992. http://www.theses.fr/1992BOR2M050.
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Beziane, Abdelouahab. "Synthèse et réactivité par transfert monoélectronique de nouvelles quinones hautement fonctionnalisées." Aix-Marseille 2, 2008. http://www.theses.fr/2008AIX22956.
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Szabo, Rémi. "Syntèse de nouveaux azahétérocycles par stratégie Srn1 et réaction de couplage de Suzuki." Aix-Marseille 2, 2008. http://www.theses.fr/2008AIX22954.
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Chevreau, François-Régis. "Maîtrise des risques industriels et culture de sécurité : le cas de la chimie pharmaceutique." Phd thesis, École Nationale Supérieure des Mines de Paris, 2008. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00360174.
Full textAbstract:
La notion de culture de sécurité, qui a été mise en avant pour expliquer la catastrophe de Tchernobyl en 1986, s'est imposée en 20 ans dans le vocabulaire du domaine de la maîtrise des risques industriels. Elle est devenue indispensable aux praticiens pour donner du sens à leurs actions et impliquer leurs collaborateurs ; elle permet aux chercheurs de prendre en compte sous une seule dénomination de multiples dimensions individuelles et collectives de la maîtrise des risques. Dans un contexte où les risques engendrés par les systèmes industriels sont perçus comme de moins en moins acceptables, le fait de développer et de posséder une culture de sécurité apparaît ainsi comme une source de progrès important pour toutes les parties prenantes. Pour les industriels du secteur de la chimie pharmaceutique, qui comptent parmi les exploitants des systèmes à risques, le développement d'une culture de sécurité dans les sites de production est une nécessité. Des évolutions techniques et la mise en place de systèmes spécifiques de gestion leur ont en effet permis d'obtenir des résultats largement meilleurs que la moyenne des entreprises mais qui semblent plafonner dans le temps. Développer une culture de sécurité dans les usines nécessite cependant de changer de regard sur la maîtrise des risques. Cela nécessite en effet de prendre en compte toutes les dimensions de l'organisation en replaçant l'être humain au centre des préoccupations.
Ce travail de recherche se situe dans le domaine de la recherche en gestion, dans le courant de l'analyse de l'activité collective. Il vise à répondre à plusieurs objectifs. En premier lieu, décrypter les logiques d'action sous-jacentes à la notion de culture de sécurité afin de déterminer le projet managérial qu'elle implique. Ensuite, identifier les processus de gestion mis en œuvre pour concrétiser ces logiques d'action afin d'observer comment le projet managérial culture de sécurité se met en œuvre. Enfin, analyser certaines activités liées à ces processus, notamment la formation du personnel et le retour d'expérience, afin de faire émerger des leviers d'action permettant de développer la culture de sécurité.
Le terrain d'intervention est constitué des usines de production d'un grand industriel français de la pharmacie.
L'approche proposée a été mise en œuvre dans différentes usines de production de composés chimiques et à l'échelle de la branche chimie du partenaire industrielle. Elle a permis d'identifier les leviers de progrès dans les activités de maîtrise des risques qui contribuent à développer et à renforcer une culture de sécurité devant permettre d'améliorer les résultats de sécurité des sites chimiques étudiés.
La démarche de recherche mise en œuvre peut être adaptée à d'autres secteurs industriels désireux de développer ou renforcer une culture de sécurité et prêts à mettre à plat leurs pratiques de maîtrise des risques industriels.
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Deguil, Romain. "Mapping entre un référentiel d’exigences et un modèle de maturité : application à l’industrie pharmaceutique." Phd thesis, Toulouse, INPT, 2008. http://oatao.univ-toulouse.fr/7810/1/deguil.pdf.
Full textAbstract:
Les systèmes d'information de l'industrie pharmaceutique sont maintenant tenus de respecter des exigences réglementaires imposées par le secteur d'activité. Ces exigences sont listées dans des documents, comme par exemple les GxP pour l'Europe, auxquels les autorités réglementaires se réfèrent. De manière concomitante, l'entreprise peut avoir mis en œuvre des démarches d'amélioration, basées sur des référentiels de bonnes pratiques, comme le sont les modèles de maturité. Le Capability Maturity Model Integration (CMMI) est l’un d’entre eux et est souvent utilisé dans le domaine des systèmes d'information. Ces deux catégories de documents, provenant d'expertise sectorielle pour l'un et d'expertise métier pour l'autre, se recouvrent. Dans un souci d’efficience, leur déploiement ne peut s'imaginer sans une analyse de ce recouvrement, et nécessite la production d'une directive issue des deux sources documentaires pour l'assurance qualité. L'objectif de nos travaux est de mesurer le niveau de correspondance entre ces deux types de référentiels qualité. Pour apporter une réponse à cette question, nous appliquons une démarche d'ingénierie dirigée par les modèles. Un mapping est réalisé entre des modèles de ces deux types de documents. Il a pour but de mettre en relation des connaissances comparables. Nous proposons ensuite une méthode de génération du référentiel cible basée sur des opérateurs logiques, et ce afin de retenir un ensemble minimal de pratiques à déployer assurant le respect des exigences imposées. L'approche est déployée sur un cas d'application industrielle mobilisant 175 exigences des GxP et plus de 800 pratiques issues du CMMI, mais aussi d'autres sources de bonnes pratiques (ISO 9000, ITIL, ...).
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Deguil, Romain Gourc Didier. "Mapping entre un référentiel d'exigences et un modèle de maturité application à l'industrie pharmaceutique /." Toulouse : INP Toulouse, 2009. http://ethesis.inp-toulouse.fr/archive/00000829.
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BAHAJI, EL HOUSSAIN. "Réactivité de béta-énaminoesters cycliques : études de régiosélectivité et réaction d'annellation." Clermont-Ferrand 1, 1989. http://www.theses.fr/1989CLF15007.
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JONVEL, PATRICK. "Objectif : validation; implications reglementaires et pratiques pour les laboratoires de chimie analytique de l'industrie pharmaceutique." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 1992. http://www.theses.fr/1992STR15061.
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Cortese, Melissa. "Développement et validation du dosage de 9 nucléotides par couplage LC-MS/MS pour la recherche dans les maladies cardiovasculaires." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2019. https://dipot.ulb.ac.be/dspace/bitstream/2013/294060/4/TdM.docx.
Full textAbstract:
Les nucléotides, en tant que seconds messagers (AMPc et GMPc) et qu’agonistes des récepteurs purinergiques (ADP, ATP, UDP et UTP) jouent de nombreux rôles dans la régulation des processus physiologiques et pathologiques. Bien que les réponses physiologiques impliquant les nucléotides ne se limitent pas aux maladies cardiovasculaires, ce projet s’est focalisé sur celles-ci, en particulier sur l’athérosclérose, le dysfonctionnement endothélial et l’anévrisme cérébral étant donné que notre laboratoire s’intéresse de près aux phénomènes inflammatoires liés à ces pathologies. Il est par exemple reconnu que les variations des taux d’AMPc et de GMPc peuvent réguler la fonction de la barrière endothéliale (via les phosphodiestérases qui les hydrolysent respectivement en AMP et GMP inactives et via les cyclases qui les synthétisent à partir des nucléotides triphosphates) et donc causer le dysfonctionnement endothélial qui est une cause sous-jacente de plusieurs conditions pathologiques telle que l’athérosclérose. Mais aussi, que le relargage de l’ATP par les fibres sympathiques dans les cellules musculaires lisses peut causer une augmentation de la pression sanguine et qu’une augmentation de l’ADP extracellulaire mène à l’agrégation plaquettaire (via les récepteurs purinergiques). Ces deux phénomènes sont associés au développement de l’athérosclérose et des anévrismes. Il est également avéré que l’ATP et l’UTP libérés par les globules rouges lors de lésions de ceux-ci permettent une vasodilatation par l’activation de la NO synthase endothéliale. L’UTP libéré peut également être métabolisé en UDP, un agoniste des récepteurs P2Y6 impliqué dans l’activation des macrophages et dans la production de NO. Suite à toutes ces implications des nucléotides dans les processus inflammatoires et le fait que la littérature n’offrait aucune méthode permettant le dosage et la séparation simultanée des neufs nucléotides étudiés dans ce travail, il semblait essentiel de développer et de valider une nouvelle méthode LC-MS/MS permettant ce dosage. Dans un premier temps, deux méthodes d’extraction des nucléotides ont été mises au point, à savoir une méthode par de l’EtOH à froid suivi d’une lyophilisation puis d’une reprise par de l’H2O milliQ ;alternativement, nous avons utilisé une méthode d’extraction par du PCA 8 %. Une méthode analytique LC-MS/MS a été développée et validée pour neuf nucléotides :AMP, vi ADP, ATP, UMP, UDP, UTP, GMP, AMPc et GMPc avec l’avantage de quantifier ces neufs nucléotides simultanément en moins de 10 minutes. Dans un deuxième temps, les résultats obtenus avec la méthode LC-MS/MS pour trois des nucléotides (AMPc, ADP et ATP) ont été comparés à ceux obtenus avec des kits vendus dans le commerce (cAMP Enzyme Immunoassay kit, ADP Assay kit, ATP Bioluminescent Assay kit) pour appuyer la validation de cette méthode de quantification. Les résultats ont montré une erreur relative allant de 6,8 à 11,7 % par rapport aux valeurs obtenues avec les kits qui sont des références en la matière quant à la quantification de ces nucléotides. Dans un troisième temps, la méthode a été testée in vitro sur des cellules endothéliales EA.Hy926 stimulées par du TNF-α, des Ox-LDLs, des LDLs natives ou des Mox-LDLs en présence ou non d’inhibiteurs de phosphodiestérases, et in vivo sur du plasma et des globules rouges de donneurs sains avant et après stase veineuse et de patients atteints d’anévrisme cérébral avant et après la pose d’un stent. Ces analyses ont été possibles grâce à la validation préalable de la méthode et ont permis de nouvelles observations quant à la variation des taux de nucléotides lors de processus inflammatoires. En conclusion, ce travail nous a permis de mettre au point deux méthodes d’extraction des nucléotides et de développer une méthode LC-MS/MS précise, sensible et exacte pour la quantification de neufs nucléotides impliqués dans des phénomènes inflammatoires de pathologies cardiovasculaires. Ce projet a également permis l’analyse in vitro et in vivo de ces neufs nucléotides dans différentes matrices et dans différentes conditions physiopathologiques menant effectivement à des variations des taux de ceux-ci.Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Pharmacie)
info:eu-repo/semantics/nonPublished
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Fabis, Frédéric. "Synthèse et étude physico-chimique de nouveaux systèmes hétérocycliques thiophéniques à visée thérapeutique." Caen, 2000. http://www.theses.fr/2000CAEN4002.
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Rahman, Latifah. "Granulation par extrusion/sphéronisation. Etude pharmacotechnique et incidence de la physico-chimie des excipients." Montpellier 1, 1992. http://www.theses.fr/1992MON13502.
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Laronze-Cochard, Marie. "Nouveaux dérivés du tryptophane et du carbazole : préparation et utilisations d'intermédiaires indolo-2,3-quinodiméthanes." Reims, 2000. http://www.theses.fr/2000REIMP207.
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Fernandez, Jérôme. "L'exercice libéral de la biologie médicale : aspects législatifs et réglementaires." Montpellier 1, 1993. http://www.theses.fr/1993MON11109.
Full text
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Robert, Jean-Michel. "Les Anti-inflammatoires non acides : synthèse et étude de dérivés de la 6-amino-2,4-lutidine." Nantes, 1991. http://www.theses.fr/1991NANT06VS.
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Benakli, Kamel. "Synthèse de nouveaux agents pharmacologiques par réactions de transfert monoélectronique en série 5-nitroimidazole et quinoxaline." Aix-Marseille 3, 1999. http://www.theses.fr/1999AIX30043.
Full textAbstract:
Ce travail est consacre a la synthese par reactions de transfert monoelectronique de nouveaux agents pharmacologiques. La premiere partie decrit la preparation de nouveaux derives bis-alkylants nitroaromatiques et heterocycliques et l'etude de leur reactivite dans des reactions de c-alkylation avec l'anion du 2-nitropropane. La sensibilite de ces reactions aux inhibiteurs des reactions de substitution par transfert monoelectronique a permis de definir un mecanisme radicalaire en chaine bis-s#r#n1 en series 5-nitroimidazole, p-nitrobenzyle et quinoxaline. L'extension a divers anions nitronates, de nitroesters et malonates a donne a ces reactions un caractere general. En vue d'obtenir de nouveaux 5-nitroimidazoles avec une plus grande delocalisation du systeme , de nouvelles molecules monoalkylantes ont ete preparees et l'etude de leur reactivite avec divers anions a permis d'etablir un nouveau concept de reaction s#r#n1 a longue distance ou ld-s#r#n1 et d'en etablir les limites. Nous presentons ensuite la synthese d'un agent tris-alkylant 5-nitroimidazolique et les resultats obtenus par reactions avec divers anions nitronates qui font intervenir un processus d'elimination radicalaire e#r#c1 consecutif a une reaction s#r#n1. Enfin, les 5-nitroimidazoles ainsi synthetises ont fait l'objet d'une evaluation antiparasitaire et genotoxique et presentent pour certains d'entre eux une activite trichomonacide et leishmanicide superieure ou egale a celle des produits de reference.
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Castera-Ducros, Caroline. "Synthèse et réactivité de nouveaux azahétérocycles polycycliques à visée thérapeutique." Aix-Marseille 2, 2005. http://www.theses.fr/2005AIX22953.
Full text
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Paturel, Clotilde. "Synthèses et applications du motif fluorooléfine comme mime de la liaison amide." INSA de Rouen, 2007. http://www.theses.fr/2007ISAM0017.
Full textAbstract:
Parmi le nombre important d'analogues de liaisons amides, des études conformationnelles et biologiques ont mis en évidence que la liaison éthylénique fluorée (la fluorooléfine) constituait un des meilleurs mimes de la liaison amide du fait de sa grande similitude de géométrie et de structure électronique. L'objectif de ce vaste projet est l'utilisation de la fluorooléfine dans des domaines majeurs de la chimie, la chimie des peptides, la chimie pharmaceutique et l'agrochimie. Le développement et l'utilisation de peptides comme médicaments sont limités par divers facteurs notamment leur faible stabilité métabolique et leur flexibilité conformationnelle (risques d'effets secondaires). Les peptidomimétiques ont donc été développés afin d'accéder aux analogues de peptides potentiellement actifs, dotés de propriétés physiques et chimiques améliorées. L'une des modifications les plus intéressantes de la liaison peptidique est l'incorporation d'une liaison éthylénique fluorée sous sa configuration (Z) ou (E). Le projet est de proposer une voie générale d'accès aux analogues de dipeptides contenant une fluorooléfine à la place du lien peptidique classique Ψ[(E) CF=CH] et Ψ[(Z) CF=CH]. Pour ce faire, deux grandes voies ont été étudiées et son décrites dans le manuscrit. La première fait appel à une réaction de couplage de Negishi pour accéder aux mimes dipeptidiques transoïdes et cisoïdes. La seconde est une voie d'accès stéréosélectif aux analogues de dipeptides cisoïdes par l'intermédiaire d'une réaction clé de métathèse. Le projet consiste également à synthétiser des analogues fluorés de biomolécules dans différents domaines (pharmacie et agrochimie). A terme, nous comptons réaliser des tests biologiques et comparer les activités des analogues fluorés à celles des composés biologiquement actifs décrits dans la littérature et ainsi valider le concept de fluorooléfine comme mime général de la liaison amide. Différentes cibles ont donc été envisagées et leurs synthèses sont présentées dans le manuscrit.
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Nicolazzi, Céline. "Vectorisation du ganciclovir par des cyclodextrines : études des complexes supramoléculaires et de l'activité antivirale sur des modèles cellulaires et murin infectés par un cytomegalovirus." Nancy 1, 2000. http://www.theses.fr/2000NAN12015.
Full textAbstract:
Thèse de doctorat en sciences du médicament. La thérapie chimique antivirale s'est considérablement développée ces dernières années et de nouvelles molécules sont disponibles afin de lutter efficacement contre les maladies virales. Cependant, des problèmes sont encore rencontrés, comme la toxicité du traitement et l'émergence de souches virales résistantes. Ces problèmes sont majorés dans le cas des infections dues au Virus de l'Immunodéficience Humaine et à des herpes virus, dont le cytomegalovirus humain (CMYH), qui requièrent une prise en charge chronique de la maladie. Pour remédier à ces problèmes, nous avons étudié des vecteurs capables de transporter les molécules antivirales et ainsi d'améliorer leurs propriétés pharmacologiques. Les vecteurs utilisés sont les cyclodextrines (Cds) : il s'agit de sucres neutres formant une cage et pouvant encapsuler une grande variété de principes actifs, facilitant ainsi leur absorption et leur efficacité thérapeutique. Nous avons étudié la capacité de trois Cds natives, l'[alpha]-, la [bêta]- et la [gamma]-Cds, à former un complexe d'inclusion avec le ganciclovir (GCV), un agent anti-cytomegalovirus, en Résonance Magnétique Nucléaire et en spectrophotométrie. Nous avons testé l'influence de ces trois Cds sur l'activité antivirale in vitro du GCV contre différentes souches de CMVH. La [bêta]-Cd s'est avérée être la seule capable de former un complexe avec le GCV, et nous avons montré qu'elle pouvait induire une amélioration de l'activité antivirale in vitro du GCV. Afin de tester l'influence de la complexation des molécules anti-CMVH avec des Cds sur leur activité in vivo, nous avons développé un modèle murin d'étude d'infection à cytomegalovirus. Pour cela, nous avons déterminé les conditions expérimentales de l'infection et nous l'avons caractérisée. Sur ce modèle in vivo, nous avons mené des études préliminaires sur l'activité antivirale du GCV complexé qui ont montré une amélioration de son efficacitéThe antiviral chemotherapy has strongly grown in the last decades and new drugs are currently available for the treatment of viral diseases. Nevertheless, problems such as toxicity of treatments and emergence of resistant viral strains still occur. In the case of Human Immunoodeficiency Virus and herpes virus, including human cytomegalovirus (HCMV), infections, problems such as chronic treatment add. In arder to limit these drawbacks, we studied vectors able to carry antiviral molecules and thus to improve their pharmacological properties. The vectors used were cyclodextrins (Cds) which are neutral saccharides forming a cage in which a wide range of drugs can be encapsulated and hence have their absorption and therapeutic efficiency improved. We studied through Nuclear Magnetic Resonance and spectrometry the ability of three native Cds, [alpha]-,[beta]- and [gamma]-. Cds, to form inclusion complexes with ganciclovir (GCV), an anti-HCMV agent. We tested the influence of these Cds on the in vitro antiviral activity of GCV against various HCMV strains. Only [beta]-Cd was able to form a complex with GCV and we demonstrated that it could improve the in vitro antiviral activity, of GCV. In order to test the influence of complexation of anti-HCMV molecules on their in vivo antiviral activity, we developed a murine model of cytomegalovirus infection. We then determined the experimental conditions of the infection and evaluatecl the infectiosity of the virus in mouse organs according ta time. In this in vivo model, we carried out preliminary studies on the antiviral activity of complexed GCV with [beta]-Cd, which revealed an improvement of its efficiency
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Tachon, Philippe. "Mise au point et validation de méthodes d'analyse pour un automate de laboratoire." Bordeaux 2, 1995. http://www.theses.fr/1995BOR2P024.
Full text
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Elgue, Sébastien. "Optimisation de synthèses pharmaceutiques globales intégrant les aspects environnementaux et de sécurité." Toulouse, INPT, 2002. http://www.theses.fr/2002INPT017G.
Full textAbstract:
Les procédés discontinus, en raison de leur polyvalence et de leur grande flexibilité, sont couramment utilisés dans la chimie fine et l'industrie pharmaceutique. Traditionnellement, l'optimisation de tels procédés se résume à l'optimisation dissociée des différentes étapes opératoires intervenant. Cette approche, en négligeant les éventuels couplages existant entre les étapes, peut cependant conduire à des conclusions erronnées du point de vue du critère d'optimisation considéré. C'est pourquoi dans le cadre de cette thèse, nous avons cherché à développer une approche globale de la procédure d'optimisation. Dans un premier temps, nos efforts se sont concentrés sur la mise au point d'un outil permettant l'optimisation simultanée des différentes étapes d'une synthèse. Cet objectif a pu être atteint par le couplage d'un simulateur dynamique hybride et d'une méthode d'optimisation de type programmation quadratique séquentielle. Dans une seconde partie, l'utilisation de cet outil d'optimisation à travers quatre applications différentes de dimensionnement ou de contrôle optimal, a permis de valider la démarche adoptée, d'en mettre en évidence les avantages associés et d'en mesurer les limites.
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Bernardin, Aude. "Méthodes biocompatibles de fonctionnalisation de substrats et surfaces : évaluation par imagerie de fluorescence." Paris 11, 2009. http://www.theses.fr/2009PA112255.
Full textAbstract:
Ces travaux de thèse portent sur le développement de méthodes de fonctionnalisation compatibles avec le vivant et s’inscrivent dans un vaste domaine d’applications biomédicales. Une nouvelle méthode de couplage en conditions douces entre nitrones et cycloalcynes contraints a été développée par analogie avec la réaction de cycloaddition [3+2] entre cycloalcynes contraints et azotures existant dans la littérature. L’évaluation des couplages avec les azotures ou les nitrones a été réalisée par imagerie de fluorescence grâce à la synthèse de deux sondes portant des groupes cyclooctynes, l’une organique et l’autre à base de nanocristaux semi-conducteurs fluorescents. A cette occasion, nous avons montré l’intérêt de la fonctionnalisation de ces objets en l’absence de cuivre, qui permet de maintenir un rendement quantique de fluorescence élevé, contrairement à la chimie clic classique (catalysée au cuivre). Des lames de verre portant des azotures ou des nitrones ont également pu être fonctionnalisées par les sondes-cycloalcynes. Le marquage des acides sialiques membranaires in vitro après incorporation métabolique de mannosamines modifiées a finalement permis de valider le concept en conditions biologiquesThis work describes the development of biocompatible functionalisation methods of wide interest in the field of biomedical applications. A new water-compatible coupling method between nitrones and strained-cycloalkynes is here developed, by analogy with the [3+2] cycloaddition between azides and strained-cycloalkynes described in the literature. The efficiency of the coupling is evaluated by fluorescence imaging. Two fluorescent probes bearing cyclooctyne groups are synthesized, an organic dye-based probe and a quantum dotbased probe. Contrary to Cu(I)-catalyzed click chemistry, the developped methodology enables quantum dots’ functionalization while maintaining their high fluorescence quantum yield. Glass slides have also been coated with azides or nitrones, surfaces on which can be subsequently grafted cyclooctyne-probes. Fluorescent labelling of cell membrane’s sialic acids after metabolic incorporation of modified mannosamines has also been carried out in vitro to confirm the potential interest of strained-alkyne chemistry in biological conditions
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Caron, Martine. "Automatisation et optimisation de cristallisations : mise au point d'un réacteur-cristalliseur de laboratoire : application à la fabrication de produits pharmaceutiques." Paris 6, 1992. http://www.theses.fr/1992PA066075.
Full textAbstract:
Le but de ce travail a ete la conception et la mise au point d'une installation automatisee de laboratoire pour etudier la cristallisation de produits pharmaceutiques. Nous avons approfondi notre connaissance des mecanismes de cristallisation. La sursaturation, parametre le plus important, influence la qualite du produit final au travers les vitesses de nucleation et de croissance maitrisees grace au controle de la temperature. Il est ainsi necessaire de connaitre les caracteristiques physicochimiques du produit a cristalliser et le procede utilise pour choisir le type de cristallisation a realiser. Nous avons mis au point une installation entierement automatisee, pilotee par un emetteur de programmes. Cette installation est un banc d'essais de materiels industriels: capteurs, actionneurs, regulateurs pid et emetteur de programme numerique. Pour controler la temperature, nous avons identifie la fonction de transfert pour determiner les parametres pid. Apres simulation, les parametres obtenus ont permis d'obtenir une regulation de temperature adaptee a la cristallisation. Grace a ce materiel, nous avons pu etudier la cristallisation de deux principes actifs de medicaments. La premiere etude concerne la cristallisation par refroidissement du fenofibrate; elle a pour but de diminuer le taux de fines particules. Nous avons determine les diagrammes de solubilites et les parametres influents avant d'entamer l'optimisation des conditions operatoires par la methode modified simplex. Une zone de travail exploitable industriellement est mise en evidence. Le taux de fines particules est considerablement diminue par rapport aux conditions operatoires industrielles, tout en conservant un rendement acceptable. La seconde etude concerne la cristallisation par relargage d'un principe actif pour ameliorer la purete du produit final. L'etude du mode operatoire industriel nous a permis d'identifier les parametres influents. Nous avons ensuite realise une modelisation mathematique empirique du phenomene. Ce modele nous a permis d'acquerir une meilleure connaissance de la zone optimale de travail
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Benderitter, Pascal Bourguignon Jean-Jacques. "Synthèse et intérêt pharmacologique d'analogues azahétérocycliques de la tétrahydroisoquinoline." Strasbourg : Université Louis Pasteur, 2008. http://eprints-scd-ulp.u-strasbg.fr:8080/939/01/BENDERITTER_Pascal_2006.pdf.
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Rouquet, Anne. "La place d'internet dans la pratique médicale et son intégration dans une stratégie marketing." Bordeaux 2, 1999. http://www.theses.fr/1999BOR2P073.
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Baxerres, Carine. "Du médicament informel au médicament libéralisé : les offres et les usages du médicament pharmaceutique à Cotonou (Bénin)." Paris, EHESS, 2010. http://www.theses.fr/2010EHES0377.
Full textAbstract:
La thèse porte sur le rapport que la société béninoise entretient avec le médicament pharmaceutique industriel. Partant du phénomène du marché informel du médicament, particulièrement dynamique dans les pays francophones d'Afrique, elle s'attache à décrire les modes de distribution pharmaceutique en cours au Bénin et les usages que les habitants de Cotonou font des médicaments. Utilisant des méthodes de recherche qualitatives ainsi que d'inspiration quantitative, elle souligne la prégnance actuelle de la valeur marchande du médicament parmi les acteurs de la distribution paharmaceutique à Cotonou et la forte consommation de médicaments qui en découle. Celle-ci se pratique bien souvent sur le mode de l'automédication, dans des objectifs de santé spécifiques (curatifs, préventifs, de maintien de la santé) mais dont les modalités sont loin d'être toujours conformes aux recommandations biomédicales. Finalement, procédant à une comparaison des modes de distribution en vigueur au Bénin et dans les pays anglophones voisins (le Nigeria et le Ghana), l'étude fait apparaître que les réalités observées à Cotonou sont opérantes à une échelle plus globaleThe thesis focuses on the relationship the Beninese society entertains with pharmaceuticals. Based on the informal pharmaceutical market, a phenomenon particularly dynamic within the African French speaking countries, the main concern of this work is the description of current modes of pharmaceutical distribution in Benin and the way drugs are used by the Cotonou inhabitants. Whilst employing qualitative research methods combined with other methods inspired by quantitative ones, the research underlines the current importance of the marketable drug value among actors of pharmaceutical distribution in Cotonou. Ensuing high consumption leads often to self-medication, with speific objectives of health care (curative, preventive, health maintaining) yet in practice they rarely comply with biomedical recommandations. Finally, when comparing the modes of distribution existing in Benin and its anglophone neighbouring countries (Nigeria and Ghana), the study shows that the realities observed in Cotonou are operational on a more global scale
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Schammé, Benjamin. "Mobilité moléculaire, mécanismes de cristallisation et stabilité physique de composés pharmaceutiques amorphes : impact des méthodes de préparation." Rouen, 2016. http://www.theses.fr/2016ROUES049.
Full textAbstract:
Considérer les composés pharmaceutiques sous forme amorphe est l’une des approches les plus prometteuses pour maîtriser la très faible solubilité de nombreuses molécules médicamenteuses. La récente évolution des formes amorphes dans l’industrie nécessite une meilleure compréhension de l’impact des méthodes de préparation sur les états amorphes générés. L'objectif de cette thèse est de contribuer à une compréhension rationnelle des différences de l’état amorphe produit par deux voies distinctes : fusion-trempe et broyage haute-énergie. Les propriétés physico-chimiques des matériaux amorphes ont été étudiées au moyen de méthodes analytiques couplées à des calculs quantiques. Il a été démontré pour deux molécules pharmaceutiques qu’en fonction des méthodes de préparation, les propriétés telles que la stabilité physique et les cinétiques de cristallisation pouvaient différer, donnant lieu à des comportements bien distincts lors de leur stockage. Pour ces deux composés, les états obtenus par fusion-trempe possèdent une meilleure stabilité que leur équivalent broyé. De plus, au-delà de la température de transition vitreuse, plus aucune différence physico-chimique n’a été constatée. Il a également été noté pour ces deux composés que l’état amorphe pouvait être atteint plus facilement lorsque la température de broyage diminuait. Cette thèse apporte de nouvelles perspectives pour élaborer une stratégie adéquate de stabilisation des composés amorphes pharmaceutiquesAmorphous pharmaceuticals (excipients and active ingredients) are considered as one of the most promising approach to overcome the poor water solubility issue related to many drug molecules. Preparing poorly soluble drugs in the amorphous state is thus becoming an essential strategy for incorporating drugs into highly effective dosage forms. Recent developments have highlighted the need of a better understanding of the impact of preparation pathway onto the resulting amorphous solids. The aim of this thesis is to contribute to a rational knowledge of the differences in the amorphous state generated by two distinct preparation pathways: quenching from the melt and high-energy milling. Physico-chemical properties of the amorphous materials were studied using a set of analytical methods (structural, thermal and spectroscopic) coupled to quantum DFT calculations. It was demonstrated for two compounds of pharmaceutical interest that depending on the preparation methods, properties such as physical stability and crystallization kinetics might differ, leading to distinct behaviors upon storage. Melt-quenched states have been found to possess a good stability over time, while milled ones exhibit a lower stability resulting in an easier tendency toward crystallization. Moreover, beyond the glass transition temperature, it was outstanding to note that all discrepancies in physico-chemical properties are suppressed. Our findings indicate also that the propensity of both inspected molecular compounds to be amorphized rises as milling temperature decreases. This thesis also provides new insights to elaborate adequate stabilization protocols for amorphous pharmaceuticals
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Gasparik, Vincent. "Conception, synthèse et évaluation de ligands pyrroliniques sélectifs des récepteurs des imidazolines de sous-type 1." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2006. http://www.theses.fr/2006STR13255.
Full textAbstract:
Le but de ce travail de thèse était l'étude de composés à structure pyrrolinique, possédant une activité sur la pression artérielle via la stimulation des récepteurs des imidazolines de soustype 1 (RI1). Notre intention était de définir les facteurs influençant l'activité et l'affinité des composés afin d'obtenir des ligands sélectifs des RI1, de haute affinité et possédant une activité hypotensive après administration par voie systémique. Au cours de notre travail, nous avons pu déterminer d'importants critères de relations structure-activité qui nous ont permis d'obtenir de tels ligands hypotenseurs sélectifs des RI1 et de haute affinité. La compilation de ces informations nous a permis de définir un modèle du pharmacophore des RI1. Les travaux effectués sur ces composés nous ont conduit à la mise au point d'une méthode de préparation simple de dérivés d'amines trifluorométhylées, notamment de lactames, via une synthèse "one-pot" de type réaction de BarbierThe aim of this work was the study of pyrrolinic compounds having activity on main arterial blood pressure, via the stimulation of imidazoline receptors of subtype 1 (I1Rs). Our goal was to define the factors that influence the activity and the affinity of the compounds, with the purpose of obtain ligands selective for I1Rs, having high affinity and hypotensive activity after systemic administration. During this work, we have defined important SAR criteria, which led us to prepare such selective compounds. Compilation of those informations had led to the definition of the pharmacophore of I1Rs. We had also developed a method for the preparation of trifluoromethylamine derivatives, specially lactams, via a one-pot synthesis using a Barbier type reaction
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Bouteau, Brigitte. "Synthèse et étude physicochimique de pyrrolyl-pyridines, pyrido (2,3-c) pyrrolo (1,2-e) triazépines-1,2,5, triazolo-1,2,4 (4,5-a) pyridines, triazolo (1,2,4) (2,3-a) pyridines." Caen, 1989. http://www.theses.fr/1989CAEN4051.
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