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Dissertations / Theses on the topic 'Cholécystokinine – Récepteurs'
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Durieux, Christiane. "Les récepteurs centraux à la cholécytokinine : propriétés de liaison, hétérogénéité, hypothèses fonctionnelles." Paris 6, 1992. http://www.theses.fr/1992PA066462.
Full textAbstract:
L'octapeptide c-terminal de la cholecystokinine (cck-8) est un neurotransmetteur ou un neuromodulateur qui interagit avec deux types de recepteurs, nommes cck-a et cck-b. Des etudes de degradation et de conformation nous ont permis de developper des agonistes presentant de tres hautes affinites et de grandes selectivites pour les recepteurs cck-b. Ces composes sont tres resistants a l'hydrolyse enzymatique in vivo. Certains agonistes, comme le bc 264 et le rb 204 sont capables de traverser la barriere hematoencephalique. Nous avons tritie l'un de ces analogues, le pbc 264 afin de caracteriser les recepteurs cck-b dans le cerveau de diverses especes, et de comparer ses proprietes de liaison avec d'autres sondes radiomarquees selectives ou non. L'ensemble des resultats obtenus suggere une heterogeneite des recepteurs cck-b centraux d'une espece a l'autre et la presence de differents sous-types ou differents etats d'affinite des recepteurs au sein de chaque espece. Une forme des recepteurs cck-b de rat serait couplee aux proteines g. Nous avons mis au point des experiences de liaison in vivo chez la souris, et avons determine les affinites apparentes d'agonistes et d'antagonistes cck apres injection centrale et peripherique afin d'etablir une correlation avec les activites comportementales generees par l'activation des recepteurs cck-b. Grace a ces techniques, nous avons montre que les enkephalines endogenes stimulaient la liberation de cholecystokinine par l'intermediaire des recepteurs opioides delta
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Bourassa, Judith. "Caractérisation des récepteurs de la cholécystokinine au cours du développement pancréatique." Thesis, National Library of Canada = Bibliothèque nationale du Canada, 2000. http://www.collectionscanada.ca/obj/s4/f2/dsk1/tape2/PQDD_0015/MQ56870.pdf.
Full text
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Blommaert, Armand. "Synthèse et activités biologiques d'analogues peptidomimétiques et cyclopeptidiques du tétrapeptide C-terminal de la cholécystokinine." Paris 5, 1995. http://www.theses.fr/1995PA05P603.
Full text
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Ibarz, Géraldine. "Etude pharmacologique de la signalisation intracellulaire d'un récepteur couplé aux protéines G : le récepteur de la cholécystokinine de type I." Montpellier 1, 2003. http://www.theses.fr/2003MON13503.
Full textAbstract:
Le récepteur de la cholécystokinine de type 1 (R-CCK1) est un récepteur à sept domaines trans-membranaires couplé aux protéines G dont la structure primaire varie légèrement entre les espèces. Nous avons pu montrer que les R-CCK1 murin et humain, contrairement au R-CCK1 de rat, induisent une inhibition de l'activation transcriptionnelle de c-Jun, en présence d'une sur-expression de MEKK1. A l'aide d'expériences complémentaires, il a pu être déterminé que cet effet serait indépendant de l'état de phosphorylation de la SAPK/JNK et de c-Jun, et de l'activité kinase de la SAPK/JNK, principale kinase connue jusqu'à présent comme activant c-Jun. Par ailleurs, les expériences menées sur des mutants du R-CCK1 murin tendent à prouver que la troisième boucle intracellulaire ne serait pas impliquée dans cette différence de signalisation intracellulaire, et que, par contre, le premier domaine trans-membranaires et l'extrémité C-terminale des R-CCK1 pourraient jouer un rôle dans ce phénomène.
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Oiry, Catherine. "Approches pharmacologiques du mécanisme d'action du récepteur cck-b/gastrine." Montpellier 1, 1997. http://www.theses.fr/1997MON13504.
Full text
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Goullieux, Laurent. "Synthèse d'analogues pseudopeptidiques de la cholécystokinine sélectifs des récepteurs périphériques et de quinazoline-2,4-diones en phase solide." Montpellier 2, 1998. http://www.theses.fr/1998MON20225.
Full textAbstract:
Ce travail est consacre a la synthese d'analogues pseudopeptidiques de la cholecystokinine selectifs des recepteurs peripheriques. Dans un premier temps, une etude peptidomimetique du compose a71623 (un agoniste selectif des recepteurs cck-a) a ete realisee, en introduisant des motifs retro-inverso au niveau squelette peptidique, puis en introduisant des aminoacides non naturels mimes d'un residu ou d'une partie du a71623. Ces modifications ont conduit a des agonistes et des antagonistes selectifs des recepteurs peripheriques. Ces composes de nature pseudopeptidique sont plus stables face aux degradations enzymatiques et constituent des outils pharmacologiques importants, permettant de mieux apprehender les mecanismes d'action de la cholecystokinine. Dans un second temps, en se basant sur des donnees conformationnelles, des analogues non-peptidiques de la cholecystokinine ont ete elabore a partir du noyau quinazoline-2,4-dione, dans l'optique de l'utiliser comme mime de coude ou en tant que plate-forme. Apres avoir optimise une voie de synthese generale en solution de quinazoline-2,4-diones, une methode de synthese performante de ces composes a ete mise au point sur support solide.
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Lopez, Yvan. "Motricité pylorique chez le chien : contrôle par la cholécystokinine. les opioi͏̈des et les prostaglandines." Toulouse, INPT, 1993. http://www.theses.fr/1993INPT019A.
Full textAbstract:
La motricite interdigestive et postprandiale du pylore a ete etudiee par electromyographie chez le chien vigile. L'activite myoelectrique pylorique se caracterise par une absence d'ondes lentes et par des salves de potentiels individualisees, correlees aux salves antrales et/ou duodenales, ou isolees. En periode interdigestive l'activite pylorique est cyclique et une activite particuliere apparait lors de phase iii d'un complexe moteur migrant au niveau du duodenum. L'ingestion d'un repas augmente la frequence des salves pyloriques et reduit la proportion des salves non correlees. Par rapport a un repas standard, l'adjonction d'huile d'arachide diminue la frequence des salves pyloriques. Le role de la cholecystokinine (cck), des opioides, des prostaglandines (pgs) dans le controle de la motricite pylorique postprandiale a ete mis en evidence par une approche pharmacodynamique focalisee sur le role des lipides alimentaires dans ce controle et sur le site d'action de ces neuromediateurs. Lors d'un exces lipidique dans le repas, des antagonistes des recepteurs aux opioides ont revele un double controle opioidergique endogene, central stimulateur et peripherique inhibiteur sur cette motricite. L'utilisation d'un antagoniste de la cck montre que la cck endogene, centrale et peripherique, joue un role inhibiteur sur cette motricite postprandiale. Cette inhibition est attenuee au niveau central et renforcee au niveau peripherique par les opioides endogenes. Des analogues des pgs e et des inhibiteurs de la cyclooxygenase ont montre que les pgs exercent un controle inhibiteur sur cette motricite postprandiale lors d'un exces lipidique. La teneur en lipides du repas est primordiale pour que certains neuromediateurs (cck, opioides, pgs) exercent un controle aux niveaux central et/ou peripherique de cette motricite postprandiale. Il existe une interaction entre ces differents controles, l'action de la cck etant modulee de facon opposee par les opioides centraux et peripheriques
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Pommier, Blandine. "Récepteur à la cholécystokinine de type 2 : étude des voies de signalisation intracellulaires et rôle sans la régulation du système opioi͏̈de endogène." Paris 5, 2001. http://www.theses.fr/2001PA05P603.
Full textAbstract:
Nous avons montré que la stimulation des récepteurs CCK2 entraîne la libération d'acide arachidonique par l'intermédiaire d'une phospholipase C couplée à un protéine Gq et d'une phospholipase A2 couplée à une protéine G sensible à la toxine pertussique. Nous avons également montré que certains antagonistes spécifiques des récepteurs CCK2 étaient vraisemblalement capables de stabiliser le récepteur dans une conformation donnée, entraînant un blocage préférentiel d'une voie de signalisation par rapport à l'autre. Nous avons observé que la mutation de certains acides aminés hautement conservés dans les récepteurs à sept domaines transmembranaires (F347A et K334M/K334T/R335L) entraînait une perte de l'activation de la phospholipase C sans inhiber totalement la libération d'acide arachidonique. Nous avons par la suite étudié le système opioi͏̈de endogène de souris transgéniques déficientes en récepteur CCK2. . .
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Böhme, Georg Andrees. "Caractérisation pharmacologique des récepteurs centraux type B à la cholécystokinine par électrophysiologie sur coupes d'hippocampe." Paris 5, 1989. http://www.theses.fr/1989PA05P603.
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Silvente-Poirot, Sandrine. "Le récepteur pancréatique de la cholécystokinine : étude et identification des sites de liaison des agonistes et des antagonistes." Toulouse 3, 1993. http://www.theses.fr/1993TOU30070.
Full textAbstract:
Des radioligands cck, agonistes et antagonistes, ont ete synthetises pour etudier et identifier les sites de liaison du recepteur cck a pancreatique. Le marquage de photoaffinite avec l'agoniste #1#2#5i-asd-(thr28-ahx31)-cck-25-33 confirme que le recepteur correspond a un monomere de 85-100 kda et que sa partie saccharidique est heterogene et represente 40 a 50% de sa masse. L'antagoniste #1#2#5i-bh-jmv 179 revele une population heterogene de sites competitifs, de pharmacologie cck a, dont le nombre total est quatre fois celui de l'agoniste #1#2#5i-bh-(thr28-ahx31)-cck-25-33. La totalite de ces sites lie les agonistes, avec une forte ou une faible affinite, ces deux etats d'affinite etant regules par les proteines de liaison des nucleotides a guanine. L'identification des sites antagonistes par marquage de photoaffinite avec le #1#2#5i-asa-jmv 179 revele le recepteur de 85-100 kda et une glycoproteine distincte de 47-50 kda non detectee directement par l'agoniste, de pharmacologie cck a. La cartographie peptidique montre que cette derniere correspond au recepteur cck a tronque de la partie n-terminale extra-cytoplasmique. La presence du recepteur tronque pourrait expliquer le nombre important et l'heterogeneite des sites antagonistes. L'analyse biochimique du recepteur cck a marque suggere un domaine de liaison commun pour les agonistes et les antagonistes, qui serait inclus sur la sequence primaire du recepteur, entre les residus 86 et 202. Ces travaux, et d'autres observations, indiquent que le site de liaison des agonistes et des antagonistes est extrinseque, celui des agonistes serait plus complexe et impliquerait la partie n-terminale extra-cellulaire
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Califano, Jean-Christophe. "Synthèse et activité biologique d'analogues pseudopeptidiques agonistes et antagonistes du récepteur périphérique de la cholécystokinine." Montpellier 2, 1994. http://www.theses.fr/1994MON20255.
Full textAbstract:
Ce travail est consacre a la synthese chimique de nouveaux derives pseudopeptidiques agonistes et antagonistes du recepteur peripherique de la cholecystokinine. Dans un premier temps, la synthese d'analogues du a71623 (compose pseudopeptidique agoniste hautement selectif des recepteurs cck-a), ou le dipeptide c-terminal a ete substitue par un (beta) amino-acide et la phenylalaninamide remplacee par des residus phenethylester et phenethylamide, a donne des antagonistes selectifs des recepteurs de type a. La substitution de certains residus du a71623 par des amino-acides n-fonctionalises a permis d'introduire des composes mimant les chaines laterales des amino-acides elimines ou substitues. Cette nouvelle approche dans la synthese de composes peptidomimetiques a conduit a l'obtention d'un analogue agoniste et selectif du systeme peripherique. Les analogues cycliques decrits dans la derniere partie ont conduit a des composes peu actifs.
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Oliviero, Ghislaine. "L'asperlicine : modèle d'étude pour la recherche d'antagonistes non peptidiques des récepteurs de la cholecystokinine." Paris 5, 1991. http://www.theses.fr/1991PA05P078.
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Poosti, Roya. "Biochimie et pharmacologie du récepteur CCK-A de rat et de souris : importance de la structure primaire du récepteur." Montpellier 2, 2000. http://www.theses.fr/2000MON20097.
Full textAbstract:
Les recepteurs a la cholecystokinine de type a (cck-a), recepteurs a sept domaines transmembranaires couples aux proteines g, adoptent des comportements differents vis-a-vis du compose jmv-180 (un analogue de la cck-8) selon l'espece animale testee (souris ou rat). Au cours de cette etude nous avons mis au point un modele cellulaire qui temoigne de la difference de comportement du recepteur cck-a de rat et de souris vis-a-vis de la molecule jmv-180 mais aussi vis-a-vis de la cck-8. Ce modele correspond aux cellules hela cotransfectees de facon transitoire avec les vecteurs d'expression du recepteur cck-a de rat ou de souris en presence du plasmide reporter pfos-luc. Ce plasmide permet l'expression de la luciferase de luciole sous controle de la partie regulatrice du gene de c-fos. L'element de reponse tre de la partie regulatrice du gene c-fos apparait directement implique dans cette difference de comportement entre le recepteur cck-a de rat et de souris. Disposant alors d'un modele cellulaire exprimant le recepteur cck-a de rat ou de souris en presence du plasmide reporter comme fos-luciferase ou tre-luciferase, nous avons pu montre que la partie n-terminale de la troisieme boucle intracellulaire du recepteur etant impliquee dans la difference de comportement entre les recepteurs cck-a de rat et de souris. Si l'implication de parametres extrinseques au recepteur ne peuvent etre exclus, nous montrons dans ce travail que des facteurs intrinseques au recepteur (structure primaire) jouraient un role important dans la difference de comportement entre les recepteurs cck-a de rat et de souris. L'activation du recepteur cck-a de rat et de souris entrainerait l'induction de l'expression de la proteine c-fos ou de toute autre proteine ap-1 dependante, selon une voie pkc-dependante et ras-independante.
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Dorville, Agnès. "Optimisation des propriétés des antagonistes des récepteurs N-méthyl-D-aspartate et cholecystokinine-B par modélisation moléculaire." Paris 5, 1993. http://www.theses.fr/1993PA05P608.
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Sanchez, Claire. "Le récepteur CCK2 dans les cancers : ciblage diagnostique et thérapeutique grâce à la vectorisation de nanoparticules magnétiques." Toulouse 3, 2012. http://thesesups.ups-tlse.fr/1999/.
Full textAbstract:
Le récepteur CCK2 est un récepteur à 7 domaines transmembranaires couplé aux protéines G. D'un point de vue physiologique, le récepteur CCK2 joue un rôle central dans la régulation de la digestion, et agit également au niveau du système nerveux central. D'un point de vue pathologique, il est impliqué dans la carcinogenèse digestive, et il est surexprimé dans les tumeurs neuroendocrines. Il constitue donc une cible diagnostique et thérapeutique potentielle pour ces cancers. Dans un premier temps, nous avons recherché l'existence de variants de ce récepteur dans les tissus tumoraux issus de patients atteints de tumeurs qui expriment le RCCK2. Cette étude a permis de mettre en évidence un nouveau variant d'épissage, délété de l'exon 2, qui code pour une protéine possédant 5 domaines transmembranaires. Dans la cellule, ce variant est localisé uniquement dans le réticulum endoplasmique. Lorsqu'il est co-transfecté avec le récepteur sauvage, il exerce un rôle de dominant négatif sur l'expression membranaire du RCCK2, en entraînant sa rétention dans le réticulum endoplasmique. Ce phénomène se traduit par une diminution de l'activité biologique du récepteur sauvage. Dans un deuxième temps, nous avons développé un outil pour cibler les tumeurs qui surexpriment le récepteur CCK2, basé sur l'utilisation de nanoparticules magnétiques qui sont utilisées comme agent de contraste en IRM. Pour cela nous avons greffé le ligand gastrine du RCCK2 à la surface des nanoparticules. Les nanoparticules vectorisées s'accumulent dans les cellules de façon dépendante du récepteur. L'internalisation des nanoparticules requière l'intervention de la beta-arrestine 2, de la clathrine et de la dynamine. Nous avons montré que la présence de la nanoparticule ne modifiait pas les mécanismes d'internalisation du ligand dans les cellules, en revanche elle modifie la cinétique le recyclage lent (minoritaire) du RCCK2. L'accumulation tumorale des nanoparticules vectorisées a également été analysée in vivo suite à leur injection chez des souris nudes transplantées avec des xénogreffes de cellules tumorales qui expriment le RCCK2. Enfin, nous avons contribué à montrer qu'un autre récepteur à 7 domaines transmembranaires, celui du GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide), est surexprimé dans certains types de tumeurs neuroendocrines. En outre ce récepteur est surexprimé dans 90% des tumeurs endocrines qui échappent au diagnostic par la somatostatine radiomarquée. Ces résultats posent la question du rôle du récepteur GIP dans le contexte tumoral et en font une nouvelle cible potentielle en cancérologieThe CCK2 receptor belongs to the family of seven transmembrane domain G protein coupled receptors. From a physiological point of view, the CCK2 receptor exerts a central role in digestion regulation, and also acts on the central nervous system. From a pathological point of view, it was reported to be involved in digestive cancer development and overexpressed in neuroendocrine tumors. CCK2R is a potential diagnostic and therapeutic target of these cancers. Firstly, we searched for receptor variants in tumors overexpressing CCK2R. We discovered a new splice variant of the CCK2R deleted of exon 2 and coding for a putative five-transmembrane domain receptor. Ectopic expression cells revealed that this variant lacks biological activity due to its sequestration in the endoplasmic reticulum. When co-expressed with the intact CCK2R, this variant diminished membrane density of the CCK2R and CCK2R-mediated activity, acting as a dominant negative on membrane density of the wild-type receptor. Secondly, we developed CCK2R positive neuroendocrine tumor targeting with magnetic nanoparticles. We grafted a synthetic replicate of the CCK2R ligand, gastrin, on the nanoparticles. Targeted nanoparticles uptake is receptor dependant, and requires involvement of beta-arrestine 2, clathrine and dynamine. We demonstrated that the nanoparticle did not modify ligand internalization in cells, but changes the kinetic of CCK2R intracellular trafic. Tumor accumulation of the targeted nanoparticles was assessed in vivo in mouse bearing tumor xenografts overexpressing CCK2R. Finally, we collaborated on a project demonstrating that another G protein coupled receptor, the GIP receptor (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) was overexpressed in neuroendocrine tumors with a high density and incidence. Interestingly this receptor was detected in most somatostatin receptor-negative tumors. These results underlined a likely role of GIPR in tumoral carcinogenesis, and potential target for clinical applications in particular for in vivo scintigraphy and targeted radiotherapy
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Amblard, Muriel. "Synthèse et activités biologiques de divers analogues linéaires et cycliques de la cholécystokinine." Montpellier 2, 1991. http://www.theses.fr/1991MON20293.
Full textAbstract:
Ce travail est consacre a la synthese chimique de nouveaux derives peptidiques de la cholecystokine et a leur etude pharmacologique. La synthese d'analogues de la cck-7 dont le dipeptide c-terminal a ete substitue par un beta-amino-acide a conduit a des composes presentant des effets agonistes au niveau des sites de haute affinite et antagonistes au niveau des sites de basse affinite des recepteurs cck-a. Une deuxieme partie decrit la synthese de la cionine et de trois derives analogues presentant le meme profil pharmacologique que la cholecystokine. L'utilisation des esters de n-benzhydryl-glycolamide nous a permis de synthetiser en minimisant certaines reactions secondaires des analogues cycliques de la cholecystokinine hautement selectifs des recepteurs du systeme nerveux central
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Magnan, Rémi. "Mécanismes de l'internalisation du récepteur CCK2 : bases pharmacologiques et structurales." Toulouse 3, 2011. http://thesesups.ups-tlse.fr/1168/.
Full textAbstract:
Le récepteur CCK2 est un récepteur couplé aux protéines G (RCPG) possédant deux ligands naturels, la cholécystokinine et la gastrine, retrouvées au niveau du système nerveux central et du système gastro-intestinal. Le récepteur CCK2 est impliqué dans de nombreux processus physiologiques et physiopathologiques dont les cancers. La présence membranaire des RCPG est hautement régulée notamment par le mécanisme d'internalisation après timulation par un agoniste. Les beta-arrestines initient l'internalisation de nombreux RCPG et sont également capables d'agir comme des protéines d'échafaudage permettant aux récepteurs d'émettre un signal indépendamment des protéines G. De plus, des ligands dits " biaisés " sont capables d'activer sélectivement les voies de transductions du signal dépendantes des protéines G ou dépendantes des beta-arrestines. Les mécanismes de l'internalisation du récepteur CCK2 n'étaient pas connus et nos objectifs ont été, dans un premier temps, de caractériser ces mécanismes, puis de montrer que des ligands synthétiques du RCCK2 possèdent une activité " biaisée " et enfin de caractériser la conformation du récepteur CCK2 recrutant les beta-arrestines. Dans ce travail, nous rapportons que l'internalisation du récepteur CCK2 est un phénomène faisant intervenir les beta-arrestines, la clathrine et la dynamine. Nous localisons la zone d'interaction des beta-arrestines sur le récepteur CCK2, en identifiant un groupe de sérinethréonine située dans la partie distale de l'extrémité C-terminale du récepteur. Cependant, l'utilisation de mutants du récepteur présentant un recrutement beta-arrestines défectueux ou de cellules invalidées pour les deux beta-arrestines montre que le récepteur CCK2 est toujours capable de s'internaliser, suggérant la présence d'un mécanisme alternatif. Nous identifions des ligands synthétiques du récepteur CCK2 avec une activité " biaisée " capables d'activer des voies de transduction dépendantes des protéines G mais ne recrutant pas les beta-arrestines. De plus, un ligand, le GV150,013X n'est pas capable d'inhiber le recrutement des beta-arrestines induit par la CCK alors qu'il inhibe la production d'inositol phosphate de façon compétitive. La mutation d'acides aminés suffit pour diminuer le recrutement des beta-arrestines au RCCK2 sans altérer sa capacité à activer la PLC. Ces résultats sont les premiers à montrer l'existence d'une conformation moléculaire d'un RCPG recrutant les beta-arrestines distincte de celle activant la voie dépendante de la protéine G. Les résultats de cette étude apportent des informations quant à la régulation pharmacologique de l'internalisation du récepteur CCK2 et supportent le concept de sélectivité fonctionnelle des RCPGThe CCK2 receptor (CCK2R) is a G-protein coupled receptor (GPCR) and binds to two different natural ligands, cholecystokinin and gastrin, which are mostly localized in the gastro-intestinal tract and the central nervous system. The CCK2 receptor is involved in various physiological and pathological processes including cancers. The localization of GPCR at the cell membrane is highly regulated notably by internalization of the receptors following agonist stimulation. The -arrestins initiate internalization of many GPCR and act as scaffolding proteins leading GPCR to trigger G-protein independent signal transduction. Recently, biased ligands have been discovered that selectively activates either G-protein or -arrestins mediated signaling pathways. The mechanisms of CCK2R internalization were not known and the purpose of our study was first to characterize these mechanisms and then to show that synthetic ligands of CCK2R may have a biased activity towards -arrestins recruitment. Finally, we aimed at characterizing a conformational state of the CCK2R recruiting -arrestins distinct from the state activating G-proteins. The CCK2 receptor (CCK2R) is a G-protein coupled receptor (GPCR) and binds to two different natural ligands, cholecystokinin and gastrin, which are mostly localized in the gastro-intestinal tract and the central nervous system. The CCK2 receptor is involved in various physiological and pathological processes including cancers. The localization of GPCR at the cell membrane is highly regulated notably by internalization of the receptors following agonist stimulation. The -arrestins initiate internalization of many GPCR and act as scaffolding proteins leading GPCR to trigger G-protein independent signal transduction. Recently, biased ligands have been discovered that selectively activates either G-protein or -arrestins mediated signaling pathways. The mechanisms of CCK2R internalization were not known and the purpose of our study was first to characterize these mechanisms and then to show that synthetic ligands of CCK2R may have a biased activity towards -arrestins recruitment. Finally, we aimed at characterizing a conformational state of the CCK2R recruiting -arrestins distinct from the state activating G-proteins. In this work, we report that internalization of CCK2R is a process involving both beta-arrestine1 and 2 as well as clathrin and dynamin. We characterized the binding site of -arrestin on CCK2R, by identifying a cluster of serine/threonine in the distal part of the receptor C-terminus. However, CCK2R mutants lacking this region or receptors expressed in cells deleted of both -arrestins still displayed strong internalization of receptors suggesting the existence of an alternative mechanism that does not require -arrestins. We also identified synthetic ligands of CCK2R that display biased activity, by activating G-protein mediated signaling pathways without recruiting -arrestins. Furthermore, a CCK2R ligand, GV150,013X was not able to inhibit CCK-induced -arrestins recruitment whereas it acts as a potent competitive antagonist on CCK-induced inositol phosphates production. Else, the mutation of specific single amino acid into the binding site of CCK2R was sufficient to significantly reduce -arrestins recruitment without altering CCK-induced G-protein mediated signaling pathways. To our knowledge, these results show for the first time, that a GPCR conformational state recruiting b-arrestins is different from a state activating G-proteins. This study brings new insights into the pharmacological regulation of CCK2R internalization and strongly supports the concept of "functional selectivity"
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Ladurelle, Nathalie. "Analyse comportementale et biochimique des interactions entre la cholécystokinine et le système dopaminergique méso-accumbens chez le rat : utilisation de la technique de microdyalise sur animal éveillé." Paris 5, 1995. http://www.theses.fr/1995PA05P624.
Full text
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Brillouet, Séverine. "Développement de nouveaux ligands peptidiques radiomarqués pour l'oncologie nucléaire : application au ciblage tumoral des récepteurs de la cholécystokinine/gastrine." Toulouse 3, 2009. http://www.theses.fr/2009TOU30284.
Full textAbstract:
Le récepteur de la cholécystokinine/gastrine (RCCK2) est (sur)exprimé dans de nombreux cancers et tumeurs endocrines. Par modélisation moléculaire, nous avons designé et modifié de nouveaux dérivés de la cholécystokinine ciblant ce récepteur. Ces dérivés ont été couplés à deux nouveaux chélateurs permettant de réaliser plusieurs modalités d'imagerie. Les évaluations in vitro et chez l'animal de ces radioligands peptidiques marqués à l'111indium ont révélé une meilleure fixation tumorale et une diminution significative de la fixation rénale comparé à un radioligand CCK de référence couplé au CHX-A''-DTPA. Les résultats supérieurs obtenus avec ces radioligands valident notre approche de drug design ainsi que l'intérêt des nouveaux chélateurs et indiquent que ces radiopharmaceutiques sont très prometteurs pour une utilisation en radiothérapie interne vectoriséeThe cholecystokinin/gastrin receptor (RCCK2) is (over)expressed in various cancers and endocrine tumors. Via molecular modelling, we have designed and modified new cholecystokinin targeting RCCK2 derivatives. These derivatives were coupled to new multi-modality imaging chelators. In vitro and animal evaluations of these peptidic 111In-radioligands showed a better tumoral targeting and a significant renal fixation decrease compared to the CCK reference radioligand coupled to CHX-A''-DTPA. The results obtained with our radioligands validate the drug design concept and show that these radiopharmaceuticals seem to be promising for internal radiotherapy
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Botella, Alain. "Rôle de peptides et d'agents endogènes dans la régulation de l'activité contractile de la cellule musculaire lisse." Toulouse 3, 1993. http://www.theses.fr/1993TOU30010.
Full textAbstract:
La fibre musculaire lisse est le premier niveau de regulation de la motricite digestive. Ce travail avait pour but (1) d'etudier la regulation de l'activite contractile de la cellule musculaire lisse par des agents endogenes; prostaglandines e2 (pge2), cholecystokinine (cck), gastrine et galanine et (2) de caracteriser les recepteurs impliques. Pour ce faire, nous avons utilise un modele experimental permettant d'obtenir des cellules musculaires lisses isolees par digestion enzymatique. Apres incubation des cellules avec l'agent a etudier, la contraction est mesuree par le raccourcissement des cellules par rapport a l'etat de repos et exprimee en % de la longueur initiale. Nous avons pu mettre en evidence, que: (1) la cck8 et la gastrine induisent une contraction des cellules musculaires isolees d'ileon de porc en se liant a des recepteurs specifiques: un recepteur de type cckb pour la cck8 et un recepteur de type gastrine pour la gastrine. (2) la galanine induit soit une contraction, soit une relaxation des cellules musculaires lisses selon la couche musculaire, l'organe et l'espece etudies. Ces effets opposes sont medies via deux recepteurs differents, l'un couple a un influx de calcium extracellulaire et l'autre, a l'adenylate cyclase, (3) les pge2 induisent des effets myogenes opposes dependant de l'espece et du sous-type de recepteur ep implique. En conclusion, ces travaux nous ont permis de demontrer que la cck, la gastrine, la galanine et les pge2 exercent un effet myogenique direct, mettant en jeu des voies intracellulaires multiples. Leurs effets dependent des recepteurs membranaires impliques, different selon l'espece, l'organe et la couche musculaire etudies
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Bertrand, Viviane. "Rôle du calcium dans les effets sécrétoire et prolifératif de la gastrine sur des cellules tumorales pancréatiques AR4-2J." Toulouse 3, 1994. http://www.theses.fr/1994TOU30053.
Full textAbstract:
La cholecystokinine et la gastrine sont impliques dans les processus secretoires et proliferatifs des cellules acineuses pancreatiques. La gastrine stimule la proliferation des cellules acineuses tumorales pancreatiques de rat (ar4-2j) exprimant les deux recepteurs cck (rccka/rcckb). Les mecanismes intra-cellulaires impliques dans le controle de la proliferation cellulaire sont mal definis. Nous avons etudies dans les cellules ar4-2j le role relatif des rccka et rcckb dans la mobilisation du ca#2#+#i et la secretion d'amylase stimulees par la cck et la gastrine. Les antagonistes des recepteurs cck, nous ont permis de montrer que la cck via rccka et rcckb et la gastrine via rcckb mobilisent le ca#2#+#i et stimulent la secretion d'amylase. A l'aide du pd135158 nous montrons l'existence de sites haute affinite gastrine egalement impliques dans la secretion d'amylase. La pancreatite aigue est une auto-digestion du pancreas induite par l'activation in-situ des enzymes pancreatiques au cours de laquelle les leucocytes stimules secretent des interleukines.
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Bellier, Bruno. "Hétérogénéité fonctionnelle du récepteur CCK2 à la cholecystokinine : conception, étude de nouveaux outils pharmacologiques et perspectives thérapeutiques associées." Paris 5, 2000. http://www.theses.fr/2000PA05P605.
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Cayrol, Céline. "Identification et caractérisation de nouvelles cibles de la gastrine dans le cancer du pancréas." Toulouse 3, 2006. http://www.theses.fr/2006TOU30028.
Full textAbstract:
La gastrine est une hormone digestive connue pour stimuler la sécrétion acide gastrique. Elle est maintenant reconnue comme un facteur de croissance pour les tissus gastrointestinaux et pancréatiques. La gastrine stimule la prolifération, migration et invasion cellulaires par l'intermédiaire d'un récepteur à sept domaines transmembranaires couplé aux protéines G, le récepteur CCK2 (RCCK-2). La gastrine et son récepteur sont surexprimés chez certains patients atteints de cancers pancréatiques. De plus, des souris surexprimant le RCCK-2 au niveau des acini pancréatiques (ElasCCK2) développent des lésions prénéoplasiques conduisant à l'apparition de tumeur pancréatique. Dans la littérature, aucune cible de la gastrine dans le cancer du pancréas a été répertoriée à ce jour. Notre objectif était d'identifier de nouveaux gènes régulés par la gastrine et d'étudier leur implication dans la cancérogénèse pancréatique. En utilisant une puce à ADN, nous avons identifié deux nouveaux gènes induits par la gastrine codant pour les intégrines alpha-V (aV) et beta-1 (b1), principaux récepteurs de l'adhésion focale, dans la lignée tumorale pancréatique humaine Panc-1 exprimant le RCCK-2. La quantification du taux d'ARNm codant pour les intégrines aV et b1 par PCR en temps réel a permis de valider les résulats de puces à ADN. De plus, les voies médiées par Src et PI3K sont impliquées dans la régulation de l'expression de l'ARNm de ces deux intégrines par la gastrine. Par western-blot, nous avons montré que la gastrine augmentait leur expression dans les cellules Panc-1. De plus, la caractérisation immunohistochimique a révélé in vivo une expression abondante de ces intégrines au niveau des coupes de pancréas provenant de souris ElasCCK2 comparé aux coupes de pancréas de souris contrôles B6. L'augmentation du marquage de l'intégrine b1 au niveau des coupes de souris ElasCCK-2 a été réversée par un antagoniste du RCCK-2 (CR2945), montrant que la régulation de l'expression de l'intégrine b1 est médiée in vivo par le RCCK-2. Des tests d'adhésion cellulaire en présence des anticorps bloquants anti-b1 et anti-aV ont montré que l'adhésion des cellules Panc-1 stimulée par la gastrine était essentiellement médiée par ces deux intégrines. J'ai aussi démontré que la gastrine était capable non seulement d'induire précocemment la phosphorylation de l'intégrine b1 et de recruter la paxilline, une protéine de l'adhésion focale, à l'intégrine b1, favorisant ainsi la formation d'un complexe pro-adhésif. L'inhibition de la phosphorylation de l'intégrine b1 par le PP2, un inhibiteur spécifique des kinases de la famille de Src, ainsi que l'activation précoce de Src par la gastrine dans les cellules Panc-1 suggèrent que cette kinase est impliquée dans la phosphorylation de l'intégrine b1 stimulée par la gastrine. L'ensemble de ces travaux nous a permis d'identifier deux nouvelles cibles de la gastrine dans des cellules cancéreuses pancréatiques humaines et chez les souris ElasCCK2 : les intégrines aV et b1. Nous montrons que le RCCK-2 est capable de moduler l'adhésion cellulaire à travers ces deux intégrines
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Vatinel, Sébastien. "Identification de nouveaux partenaires du récepteur CCK2 : rôle de la phosphophatase SHP2 dans l'activation de la voie Akt." Toulouse 3, 2006. http://www.theses.fr/2006TOU30215.
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Jaillon, Catherine. "Intérêt et difficulté d'évaluation des peptides modulateurs de la transmission dopaminergique dans le traitement des dyskinésies chez des sujets parkinsoniens : étude d'un anti-CCKA, le SR27897B." Paris 5, 1999. http://www.theses.fr/1999PA05P189.
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Migaud, Martine. "Action neuromodulatrice et mécanismes d'inactivation de la cholecystokinine cérébrale." Paris 5, 1994. http://www.theses.fr/1994PA05P627.
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Del, Boca Carolina. "Cholecystokinin and drug abuse : mRNA regulation in drug dependence and alteration of emotional responses after AAV2-shRNA-mediated knock-down in the mouse basolateral amygdala." Strasbourg, 2011. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2011/DEL_BOCA_Carolina_2011.pdf.
Full textAbstract:
La cholecystokinine (CCK) est un peptide neuromodulateur largement distribué dans le cerveau, lié à de nombreuses fonctions physiologiques telles que l’anxiété, la dépression, les processus mnésiques et les réponses motivationnelles, mais les régions cérébrales exprimant la CCK impliquées dans ces processus sont peu connues. Nous avons montré que le gène de la CCK est régulé par les récepteurs aux opioïdes mu, dans la mesure où l’expression de son ARNm a montré d’importantes modifications dans l’amygdale étendue centrale suite à un traitement à la morphine. Le but de cette thèse a été d’étudier la régulation transcriptionnelle de la CCK en réponse à la morphine dans le cerveau de souris, et d’examiner localement l’implication de la CCK dans les réponses émotionnelles. A l’aide d’une cartographie par autoradiographie quantitative, nous avons trouvé une tendance à l’augmentation de la régulation de mcck dans le cortex cingulaire et l’amygdale basolatérale (BLA) chez des souris abstinentes pour la morphine. Ensuite, nous nous sommes concentrés sur la BLA, fortement impliquée dans la genèse des états émotionnels, et avons démontré qu’une inactivation fonctionnelle de la CCK par des vecteurs viraux (shCCK) dans cette région réduit fortement les niveaux d’anxiété et les comportements de désespoir. Nos données indiquent que la CCK de l’amygdale joue un rôle déterminant dans les effets anxiogéniques et dépressifs connus pour la CCK. Ainsi, dans un contexte d’abus de drogues, nos résultats, combinés avec la description préalable de symptomes de type dépréssif lors de l’abstinence, suggèrent que la CCK de l’amygdale peut contribuer à l’état dépressif caractérisant l’abstinenceCholecystokinin (CCK) is a neuromodulatory peptide widely distributed in the mammalian brain and related to a variety of physiological functions, including anxiety, depression, memory processes and motivational responses. CCK-expressing brain regions involved in these effects remain unclear and their identification represents an important step towards understanding CCK function in the brain. We had identified CCK as a mu-opioid dependent gene which mRNA showed remarkable modifications in the central extended amygdala, a neuroanatomical entity implicated in drug seeking and relapse, upon morphine treatment. Therefore, the aims of this thesis were to further investigate CCK transcriptional regulation in response to morphine throughout the mouse brain, and to examine the implication of local CCK in emotional responses. Using a quantitative autoradiographic mapping methodology, we found trends for mcck up-regulation in morphine-abstinent mice in the Cingulate Cortex and the basolateral amygdala (BLA), consistent with the established existence of depressive-like symptoms under this state. Then, we focused in the BLA, which is strongly involved in the generation of emotional states, and we found that virally-mediated shCCK knockdown in this region strongly reduces levels of anxiety and despair behavior, as evidenced in the elevated plus-maze and forced swim test, respectively. Altogether, our data indicate that amygdalar CCK represents a key substrate for anxiogenic and depressant effects of neural CCK, and in the context of drug abuse, our results combined with preliminary data, suggest that amygdalar CCK may contribute to the depressive state that characterizes abstinence
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Archer-Lahlou, Elodie. "Etude du site de liaison et du mécanisme d'activation partielle du récepteur CCK1 humain par l'agoniste JMV 180." Toulouse 3, 2004. http://www.theses.fr/2004TOU30250.
Full textAbstract:
Le récepteur 1 de la cholécystokinine (RCCK1) est un récepteur couplé aux protéines G (RCPG) impliqué dans la régulation de fonctions physiologiques importantes. Comprendre les mécanismes qui conduisent à l’activation pleine ou partielle de ce récepteur constitue un enjeu majeur. Nous avons établi un modèle moléculaire réaliste du RCCK1 humain. L’utilisation de ce modèle, en combinaison avec diverses approches expérimentales, nous a ensuite permis d’identifier les mécanismes moléculaires impliqués dans l’activation partielle du RCCK1 par le JMV 180, comparativement à ceux mis en jeu par l’agonisme plein de la CCK. Nos résultats établissent que les hélices 3 et 6 du récepteur sont fonctionnellement reliées par l’intermédiaire du site de liaison agoniste. Un positionnement différent de l’extrémité C-terminale des agonistes peptidiques, par rapport à un résidu de l’hélice 6, est responsable du niveau d’activation de la phospholipase C via un couplage aux protéines de type Gq.
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Dehez, Stéphanie. "Stimulation des voies JNK et P38MAPK par les peptides gastriniques : mécanismes d'activation et rôle dans la prolifération cellulaire." Toulouse 3, 2001. http://www.theses.fr/2001TOU30093.
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Catiau, Lucie. "Etude des potentiels satiétogène et antistress d’extraits de levure Saccharomyces cerevisiae." Thesis, Lille 1, 2010. http://www.theses.fr/2010LIL10198/document.
Full textAbstract:
La société Lesaffre International produit des extraits de levure qui, de par leurs caractéristiques nutritionnelles, possèdent un fort potentiel de valorisation en tant que source de molécules biologiquement actives et présentent donc des potentialités dans l’alimentation fonctionnelle. Nos travaux de thèse ont permis de démontrer les potentiels satiétogène et antistress de différents extraits de levure. Le potentiel satiétogène a été caractérisé dans l’extrait de levure P2005077. En effet, les tests in vitro réalisés sur cet extrait de levure ont permis de montrer son implication dans la stimulation de la sécrétion des cholecystokinines par les cellules STC-1, et ceci de manière plus importante que d’autres sources alimentaires décrites comme possédant cette capacité (soja et lait, notamment). La molécule présente dans cet extrait de levure et impliquée dans ce processus a alors été identifiée comme étant de l’uridine. L’aspect in vivo de l’étude a permis de mettre en évidence la capacité de l’extrait de levure P2005077 à diminuer la prise alimentaire à court terme de 17% et la prise de poids de 16% de chez le rat via des mécanismes endocrines, dont la sécrétion des CCK plasmatiques. La recherche du potentiel antistress, par des tests in vitro a permis de montrer que certains extraits de levure (de nom commercial AVICAM) permettait in vitro une liaison aux récepteurs opioïdes des membranes de cerveau de rat, et cela, comparativement aux protéines de lait connues dans ce sens. Enfin, ce résultat a été corrélé avec des tests in vivo réalisés chez le rat, qui ont permis de montrer l’implication du récepteur opioïde MOR dans la réponse au stress en présence de ces mêmes extraits de levureYeast extracts produced by the company Lesaffre International, are a source of biologically active molecules affecting nutrition and thus can be considered as potential functional foods. The studies conducted for the completion of this thesis demonstrated the satietogenic and antistress potentials of a variety of yeast extracts. The satietogenic potential was characterized in the P2005077 yeast extract. Indeed, the in vitro tests conducted on this yeast extract showed its involvement in the stimulation of the cholecystokinines secretion by STC-1 cells. And it has been proven to be more active than the other food sources possessing this capacity (soya and milk, in particular). The molecule responsible for this effect was implied to be uridine. The in vivo experiments brought to light the ability of the P2005077 yeast extract to decrease the short-term food taking at 17 % and the weight gain at 16 % from the rat via endocrine mechanisms, of which the secretion of the plasmatic CCK. Regarding the antistress potential of the yeast extracts, in vitro tests were conducted and showed that certain yeast extracts (of trademark AVICAM) allowed a binding on the opioid receptors of brain of rat membranes. That was then compared with proteins of milk known for their antistress potential (in this sense.) Finally, the in vitro result was correlated with in vivo tests conducted with rat. It allowed to show the opioid implication of the MOR receptor in the answer to the stress in the presence of these same yeast extracts
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Leung-Theung-Long, Stéphane. "Rôle du récepteur de la gastrine dans le pancréas endocrine." Toulouse 3, 2005. http://www.theses.fr/2005TOU30138.
Full textAbstract:
Présents dans le pancréas humain fœtal, la gastrine et son récepteur, le récepteur CCK2, pourraient contribuer activement à la différenciation des cellules de l'îlot de Langerhans en induisant l'expression du gène du glucagon dans les cellules alpha. A partir d'un nouveau modèle de cellules alpha pancréatiques exprimant le récepteur CCK2, nous montrons que la gastrine stimule l'expression du gène du glucagon en activant le facteur de transcription Egr-1 via la cascade de signalisation MEK1/ERK1/2. De plus, nous démontrons que Egr-1 est indispensable à l'expression basale du gène du glucagon. Par ailleurs, la capacité de 4 lignées pancréatiques canalaires humaines à exprimer certains gènes du lignage cellulaire endocrine a été étudiée. En réponse à des agents pro-différenciateurs, la lignée BxPC3 semble être un modèle adéquat pour l'étude de la différenciation endocrine dans le pancréas adulteExpressed in human fetal pancreas, gastrin and its receptor (CCK2 receptor) may actively contribute to the differentiation of endocrine cells by inducing glucagon gene expression in alpha cells. Using a new alpha pancreatic cell model expressing the CCK2 receptor, we show that gastrin stimulates glucagon gene expression by activating the MEK1/ERK1/2 signaling cascade and the transcription factor Egr-1. Moreover, expression of genes involved in endocrine lineage was investigated from 4 human pancreatic duct cell lines. In response to agents which can induce endocrine differentiation, BxPC3 cell line seems to be a suitable model in order to study mechanisms controlling endocrine differentiation in adult pancreas
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Schwartz, Julie. "Identification de voies neuroendocriniennes du contrôle de la physiologie chez l'huître Crassostrea gigas par la caractérisation fonctionnelle de couples ligands/récepteurs." Thesis, Normandie, 2019. http://www.theses.fr/2019NORMC203/document.
Full textAbstract:
Les acteurs neuroendocriniens régulant la physiologie des Lophotrochozoaires, groupe frère des Ecdysozoaires parmi les Protostomiens, demeurent peu connus. Grâce à l’émergence récente de ressources génomiques, transcriptomiques et peptidomiques chez l’huître creuse Crassostrea gigas, l’étude des couples ligand(s)/récepteur(s) régulant les fonctions physiologiques est désormais facilitée. Ainsi, par une approche d’endocrinologie inverse consistant à éprouver l’activité d’un panel de ligands potentiels, plusieurs récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs), jusqu’alors orphelins ont pu être caractérisés sur le plan fonctionnel. Trois voies de signalisation ont été étudiées : la voie de type cholécystokinine/sulfakinine (CCK/SK) la voie de type calcitonine (CT) et la voie de type dopamine (DA). Grâce à des tests fonctionnels, deux neuropeptides et deux récepteurs de type CCK/SK ont pu être caractérisés. Des tests d’activité biologique in vitro et des expériences de conditionnement alimentaire ont montré la potentielle implication de ces couples dans la régulation de la digestion et de la satiété chez l’huître. Par ailleurs, deux couples neuropeptide/récepteur de type CT ont été caractérisés montrant, à l’image de leurs homologues chez les vertébrés, leur possible rôle dans la régulation hydrique ou ionique. D’autre part, un récepteur activé de manière spécifique par la dopamine et la tyramine a été caractérisé. Ce système de signalisation semble être impliqué dans la médiation du stress et intervenir dans les processus régulateurs de la reproduction au niveau de la gonade. Ainsi, les différents résultats obtenus au cours de ces travaux ont permis d’identifier des couples ligands/récepteurs d’huître homologues de systèmes de signalisation présents chez les Ecdysozoaires et les vertébrés confirmant l’origine de ces systèmes neuroendocriniens depuis l’ancêtre commun des Bilatériens. Les résultats obtenus ont également permis de mieux comprendre comment l’huître intègre les paramètres du milieu et donc s’acclimate aux différentes contraintes environnementalesThe neuroendocrine regulators of the physiology of Lophotrochozoa, the sister clade of Ecdysozoa among Protostoma, remain poorly understood. Thanks to the recent emergence of genomic, transcriptomic and peptidomic resources in the Pacific oyster Crassostrea gigas, the functional characterization of ligand/receptor pairs regulating a diversity of physiological functions has been facilitated. Using a reverse endocrinology approach, a number of orphan G Protein-Coupled Receptors (GPCRs) have been functionally characterized. Three signalling systems have been studied in the oyster: The cholecystokinin/sulfakinin (CCK/SK), the calcitonin (CT) and the dopamine (DA) signalling systems. Two CCK/SK receptors and ligands have been characterized. In vitro bioassays and feeding conditions suggested the potential involvement of this signalling system in the regulation of digestion and satiety. Besides, two couples of CT-type peptides and receptors have been characterized showing, as for their vertebrate counterparts, their possible role in the regulation of water and ion balance. A receptor specifically activated by dopamine and by tyramine has also been characterized. This signalling system appeared to be implicated in the mediation of stress and to play a role in the regulatory processes of reproduction in the gonads. This study allowed the characterization in the oyster of ligand receptor pairs homolog to known signalling systems present in Ecdysozoa and vertebrates, thus confirming the origin of these neuroendocrine systems in the common ancestor of Bilateria. The results of this study also contributed to understand how the oyster integrates external parameters and adapts to various environmental constrains
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Di, Malta Laure. "Clonage et caractérisation pharmacologique du récepteur de la cholécystokinine de type 1 de souris." Montpellier 1, 2000. http://www.theses.fr/2000MON13520.
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Morel, Caroline Isabelle. "Interactions croisées entre inhibiteurs de MAP Kinases et analogues de la cholécystokinine sur leur cible respective : le récepteur de type 1 et P38 MAP Kinase : étude pharmacologique et moléculaire." Montpellier 1, 2004. http://www.theses.fr/2004MON13519.
Full textAbstract:
La cholécystokinine est une hormone peptidique majeure du tractus gastro-intestinal et du système nerveux central. Elle est impliquée dans de nombreuses fonctions biologiques au travers de sa liaison sur le récepteur CCKl, parmi lesquelles la sécrétion d'enzymes digestives et la régulation de la satiété. Elle est également responsable de l'activation des différentes voies de transduction du signal telle que la voie p38 MAP kinase, au niveau des acini pancréatiques de rat. P38 MAP kinase est une enzyme clé des réponses inflammatoires et de nombreux composés ont été développés pour inhiber son activité. Parmi ces composés, deux sont couramment utilisés, le SB202190 et le SB203580. Cependant, des études récentes ont montré que le composé SB203580 inhibait significativement d'autres protéines à activité kinase, suggérant le contrôle de la spécificité de l'effet observé lors de son utilisation. Nous avons observé que ces deux inhibiteurs de p38 MAP kinase diminuaient fortement la liaison de la 125I-BH-CCK8s sur son récepteur CCKI. Il est apparu que cette inhibition était dose-dépendante et que l'affinité apparente de ces deux composés pour le récepteur CCKI était du même ordre de grandeur que les concentrations classiquement utilisées pour inhiber l'activité. De p38 MAP kinase. Nous avons également montré que le SB202190 et le SB203580 interagissait directement sur le récepteur CCKl, via un site distinct du site de liaison de la CCK8s. Après dosage des seconds messagers et de la sécrétion d'amylase, les deux inhibiteurs de p38 MAP kinase se sont avérés être des antagonistes du récepteur CCKI. Nous avons ensuite montré qu'ils étaient spécifiques du récepteur CCKI et qu'ils étaient sélectifs de ce récepteur. Après alignement de séquences et mutagénèse dirigée, nous avons mis en évidence que les boucles intracellulaires i2 et i3 du récepteur CCKI jouaient un rôle prépondérant dans l'interaction avec le SB202190 et le SB203580. De manière réciproque, nous avons établi que des analogues de la CCK, dérivés de benzodiazépines, étaient capables d'inhiber directement et spécifiquement l'activité de p38 MAP kinase, via une interaction avec le site de liaison de l'ATP de cette dernière. Enfin, nous avons montré que des analogues peptidiques de la CCK8s et de la CCK4, modifiés sur leur extrémité C-terminale par des groupements aromatiques, induisaient une inhibition de l'activité de p38 MAP kinase.
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Dorbes, Sandra. "Synthèse, évaluation "in vitro" et "in vivo" de nouveaux radiopharmaceutiques qui ciblent le récepteur de la cholécystokinine/gastrine." Toulouse 3, 2009. http://www.theses.fr/2009TOU30289.
Full textAbstract:
Le récepteur de la cholécystokinine/gastrine (RCCK2) représente une cible prometteuse pour des applications en médecine nucléaire, que ce soit en diagnostic ou en radiothérapie de certains cancers neuro-endocriniens. En effet, les cancers médullaires de la thyroïde et les cancers du poumon à petites cellules surexpriment le RCCK2 alors que ce récepteur n'est pas présent dans le tissu sain correspondant. L'objectif de nos travaux est d'élaborer de nouveaux analogues de la cholecystokinine (CCK) pour le diagnostic précoce des pathologies cancéreuses citées ci-dessus. La conception de ces agents de diagnostic repose sur la base d'une courte séquence peptidique, ligand fort du récepteur d'intérêt, liée à un motif chélatant d'un radioélément. Deux radioéléments sont utilisés dans le cadre de cette étude : l'indium 111 et le technétium 99m, radioisotopes classiquement utilisés en médecine nucléaire. Différents analogues pour lesquels nous faisons varier séquence peptidique et structure du motif chélatant ont été préparés afin d'accéder à de nouveaux agents de diagnostic plus stables et efficaces. La synthèse de ces nouveaux composés, la détermination de leurs affinités pour le RCCK2, leur radiomarquage, la scintigraphie et la biodistribution sur des souris " nude " portant des xénogreffes de tumeurs NIH-3T3-RCCK2E151A ont été effectués. Les composés technétiés n'ont pas permis la visualisation tumorale malgré une affinité de l'ordre du nanomolaire. Deux composés marqués à l'indium ont permis une bonne visualisation de la tumeur et présentent des propriétés intéressantes pour une application en thérapeutiqueThe cholecystokinin (CCK)/gastrin receptor (CCK2R) represents a potential target for the diagnosis and internal radiotherapy of neuroendocrine tumors. The CCK2R is overexpressed in 90% of the medullary thyroid cancer (MTC) and 60% in the small cell lung cancer (SCLC) , while it's not or poorly expressed in the corresponding healthy tissues. The aim of this study was to study new radioligands of the CCK2R with optimized properties to target the CCK2R. For this purpose a short peptidic sequence with a high selectivity of CCK2R is conjugated with a chelator of radionuclides. In order to obtain new agents of diegnosis and radiotherapeutics potentially more stable and more efficient we synthesized different analogues with various peptidic sequence CCK, structure of chelator and radionuclides. Synthesis and characterization of these compounds are studies. The stability and affinity of these CCK derivatives were studied in vitro. Then, the radiolabelling with technetium 99m or indium 111 of these compounds have been and evaluated in vivo (scintigrphy and biodistribution) on nude mice bearing a NIH-3T3 tumors expressing a constitutively active mutant of the CCK2R. The technetium compounds have a good affinity in vitro (nanomolar order) for the CCK2R, however in vivo the tumors are not visualized. Two indium compounds have a high potential since they have a good affinity (nanomolar order) for CCK2R and the tumors are visualized. The study of these compounds must be-continued for their therapeutics applications