Academic literature on the topic 'Chronic obstructive bronchopneumopathy'

The pharmacoepidemiological study demonstrated that bronchodilator preparations were prescribed for the treatment of chronic obstructive bronchopneumopathy in accordance with national and international recommendations. Salbutamol or fenoterol was administered in case of disease exacerbations. While long-acting beta-2-adrenomimetics, M-colinoblocks and inhaled glucocorticoids were used in the treatment of stable forms of chronic obstructive pulmonary disease. Fixed combinations such as beta-2-adrenomimetics with long-lasting M-colinoblocks, long-lasting beta-2 adrenomimetics with inhaled glucocorticoids, beta-2-adrenomimetics with long-lasting M-colinoblocks with inhaled glucocorticoids were also used. These drugs were prescribed as original or generic preparations, depending on availability in the pharmaceutical market.

Les recommandations internationales concernant la prise en charge de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) ont été mises à jour par la Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) en 20231. Cet article revient sur les modifications apportées par rapport à celles de 2022.

Summary:Objective: The aim of this research is to study the epidemiological profile of hospitalisations for asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in the provincial hospital centre of Sidi Saïd. Methods: This is a retrospective and descriptive study of subjects hospitalised for asthma and COPD at the Sidi Saïd Hospital Centre over a period of 8 years (2005-2012). Results: COPD was more pronounced in males (93.05%), while asthma attacks were more frequent in females (52.86%). 93.04% of COPD cases were over 44 years of age and 65% of asthmatics were 45 years of age or older. Both chronic respiratory affections were more prevalent during the autumn-winter period. Conclusion: Chronic respiratory diseases represent a real health and socio-economic problem for families and health care facilities. The frequency, evolution and severity of these diseases should prompt us to conduct further research on this subject in order to find the most plausible solutions to reduce the negative repercussions.Keys words: hospitalisations; respiratory diseases; COPD; asthma; MeknesRésumé:Objectif: Cette étude a pour but d’étudier le profil épidémiologique des hospitalisations pour asthme et pour bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) au centre hospitalier provincial de Sidi Saïd. Méthodes: Il s’agit d’une étude rétrospective et descriptive portant sur les sujets hospitalisés pour asthme et pour BPCO au centre hospitalier de Sidi Saïd et s’étalant sur une période de 8 années (2005-2012). Résultats: la BPCO était plus prononcée chez les sujets de sexe masculin (93,05 %), alors que les crises d’asthme étaient plus fréquentes chez le sexe féminin avec un taux noté de 52,86 %). 93,04 % des cas de BPCO avaient plus de 44 ans et 65 % des asthmatiques avaient 45 ans ou plus. Les deux affections respiratoires chroniques étaient plus répandues durant la période automno-hivernale. Conclusion: Les pathologies respiratoires chroniques représentent un véritable problème à la fois sanitaire et socio-économique pour les familles et les structures sanitaires d’accueilles. La fréquence, l’évolution et la gravité de ces maladies doivent nous inciter à mener des recherches plus poussées à propos de ce sujet afin de trouver les solutions les plus plausibles pour réduire les répercussions négatives.

Introduction. Les mécanismes physiopathologiques du remodelage vasculaire pulmonaire chez le patient BPCO sont encore mal élucidés. L'inflammation pourrait jouer un rôle déterminant.Objectifs. Déterminer le rôle de l'interleukine 6 (IL6) dans la physiopathologie de l'hypertension pulmonaire (HTP) associée à la BPCO.Méthodes. Nous avons étudié le lien entre l'IL6 et l'HTP sur une population de patients atteints de BPCO, l'effet de l'hypoxie sur le développement d'une HTP chez des souris IL6-/- et l'effet in vitro de l'IL6 sur les cellules endothéliales et les cellules musculaires lisses d'artère pulmonaire humaine.Résultats. Les patients BPCO avec HTP présentaient un taux plasmatique d'IL6 circulante plus élevé. Le génotype GG de l'IL6 était corrélé à un risque plus élevé de développer une HTP. L'IL6 est produite par tous les acteurs cellulaires impliqués dans la physiopathologie du remodelage vasculaire pulmonaire et en particulier la cellule musculaire lisse. Sa synthèse, ainsi que celle de ses récepteurs, est très nettement stimulée par l'hypoxie aigue et chronique. L'IL6 participe probablement à l'entretien de la dysfonction endothéliale, à la migration des cellules musculaires lisses et au recrutement des cellules inflammatoires. Les souris IL6-/- sont partiellement protégées de l'hypertension pulmonaire hypoxique et présentent un moindre recrutement pulmonaire de cellules inflammatoires induit par l'hypoxie. Le taux d'IL6 est corrélé à une longueur télomérique plus courte chez les patients BPCO, témoignant d'un processus de vieillissement biologique accéléré. L'HTP associée à la BPCO ou à l'hypoxie chronique pourrait résulter d'une accentuation du processus de sénescence des cellules vasculaires pulmonaires, favorisé par l'inflammation.Conclusion. L'inflammation et plus particulièrement l'IL6 semblent fortement impliquées dans la physiopathologie du remodelage vasculaire pulmonaire chez le patient BPCO<br>Introduction. The pathophysiological mechanisms responsible for pulmonary vascular remodeling in COPD remain poorly understood. Inflammation may play a major role.Objectives. To study the role of interleukin-6 (IL6) in the pathophysiology of pulmonary hypertension associated with COPD.Methods. We studied the relationship between IL6 and PH in a population of patients with COPD, the effect of hypoxia on the development of PH in mice IL6-/- and the effect of IL-6 on endothelial cells and smooth muscle cells of human pulmonary artery in vitro.Results. COPD patients with PH were characaterised by a more pronounced hypoxia and higher plasma levels of circulating IL-6. The GG genotype of IL-6 also correlated with a higher risk of developing PH in these patients. Each of the different cellular elements that promote pulmonary vascular remodeling are known to produce IL-6, with smooth muscle cells known to be a particularly important source of this cytokine In addition, synthesis of IL-6 and its associated receptors is increased in response to acute and chronic hypoxia. It is likely that IL-6 contributes to endothelial dysfunction, the migration and, indirectly, proliferation of smooth muscle cells, and recruitment of inflammatory cells. Indeed, IL6-/- mice are partially protected from hypoxia-associated pulmonary hypertension and demonstrate attenuated hypoxia-induced lung recruitment of inflammatory cells. Levels of IL-6 also correlate with shorter telomere length in patients with COPD, indicating a process of accelerated biological aging. This suggests that pulmonary hypertension secondary to COPD or chronic hypoxia may be due to inflammation-associated acceleration of normal pulmonary vascular cell sénescence.Conclusion. Inflammation in general, and IL-6 in particular, appear to be strongly involved in the pathophysiology of pulmonary vascular remodeling in patients with COPD

La BronchoPneumopathie Chronique Obstructive (BPCO), principalement causée par le tabagisme, est une pathologie inflammatoire chronique caractérisée par une diminution progressive du calibre des bronches obstruées en raison d’une hypersécrétion de mucus. L'altération de l'épithélium pulmonaire par la fumée de cigarette conduit à la production de médiateurs de l’inflammation, à un stress oxydant et à un déséquilibre de la balance protéases/antiproteases bien décrits pour jouer un rôle majeur dans la genèse et la persistance de la maladie. Parmi les protéases impliquées, notre étude s’est focalisée sur une protéase à serine, la kallicréine 5 (KLK5), laquelle pourrait jouer un rôle dans les mécanismes de remodelage et de réparation tissulaire associés à l’agression de l’épithélium bronchique. Nos résultats ont montré, sur des épithéliums reconstitués à partir de cellules primaires issues de patients opérés en raison d’un cancer broncho-pulmonaire et cultivées en interface air-liquide, que la KLK5 clivait les protéines de jonctions épithéliales E-cadhérine et β-caténine et altérait l’ultrastructure de ces épithéliums bronchiques. A l’aide de la lignée cellulaire bronchique 16HBE14o-, exprimant fortement la KLK5, nous avons démontré que l’invalidation du gène de cette protéase augmentait l’expression de la E-cadhérine et de la β-caténine ainsi que celle des intégrines (α5, β1, β3 et β4), améliorant ainsi l’intégrité de la barrière épithéliale et la réparation de la monocouche cellulaire. Afin d’étudier les mécanismes d’action de la KLK5, nous avons par ailleurs montré sur les cellules bronchiques BEAS-2B, exprimant faiblement KLK5, que cette protéase pouvait être induite par les cytokines pro-inflammatoires (TNFα, IL-8 et IL-6) et par le peroxyde d’hydrogène (H202), l’un des composants générés lors de la combustion de la cigarette et inducteur du stress oxydant. De plus, la KLK5 exogène induit une perte d’adhérence cellulaire à la fibronectine en clivant cette protéine matricielle mais aussi la E-cadhérine et les intégrines α5β1 et α6β4 lesquelles permettent l’accrochage des cellules à la matrice extracellulaire. Cette perte adhérence neutralisée par un inhibiteur de la KLK5, le TFPI-2, est associée à la Transition Epithélio-Mésenchymateuse, à l’augmentation de la migration cellulaire par activation de la voie de signalisation MAPKinase. L’ensemble de ces données suggère que l’activité de la KLK5, produite lors du processus inflammatoire associé à la BPCO, interviendrait dans les mécanismes liés à l’altération et à la réparation de l’intégrité de l’épithélium bronchique<br>Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is a chronic inflammatory lung disease mainly caused by cigarette smoking and characterized by a progressive decrease in the bronchus caliber and a mucus hypersecretion. The alteration of the pulmonary epithelium by cigarette smoke leads to the production of inflammation mediators, oxidative stress and imbalance of proteases/antiproteases well known to play a key role in the genesis and persistence of COPD. Among the protease involved, our study focused on a serine protease, kallikrein 5 (KLK5), which could play a role in tissue remodeling and repair mechanisms associated with the epithelium aggression. Our results showed, on reconstituted epithelium obtained from primary cells isolated from patients following a lung cancer surgical excision and grown in Air-Liquide Interface, that KLK5 cleaved E-cadherin and β-catenin epithelial junction proteins and altered the ultrastructure of these epitheliums. Using the 16HBE14o-bronchial cell line, strongly expressing KLK5, we have demonstrated that the invalidation of the gene for this protease increases the expression of E-cadherin and β-catenin as well as that of integrins thereby improving the integrity of the epithelial barrier and the repair of the cell monolayer. In order to study the mechanisms of action of KLK5, we also showed on BEAS-2B bronchial cells, with expressing low levels of KLK5, that this protease could be induced by pro-inflammatory cytokines (TNF, IL-8 and IL-6) and by hydrogen peroxide (H202), one of the components generated while smoking a cigarette and inducing the oxidative stress. In addition, exogenous KLK5 induces a loss of cellular adhesion to fibronectin by cleaving this matrix protein, as well as E-cadherin and integrins that allow cell to bind to the extracellular matrix. This adhesion loss, limited by the TFPI-2 that inhibits KLK5, is associated with Epithelial-Mesenchymal Transition, to increase cell migration by activating the MAPKinase signaling pathway. All of this data suggests that the activity of KLK5 produced during the inflammatory process associated with COPD would be involved in mechanisms related to the alteration and repair of the integrity of the bronchial epithelium

La BPCO se traduit rapidement par l'apparition d'une susceptibilité aux infections liées aux atteintes des mécanismes de défense du poumon. Les travaux antérieurs de l’équipe montrent qu'une altération de la réponse IL-17/IL-22 et de la fonction des cellules dendritiques (DC) participe au développement de l’exacerbation de la BPCO par les bactéries. Les mécanismes responsables de ce défaut de réponse ne sont pas élucidés. Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés aux points suivants :1-Mécanismes cellulaires responsables du défaut de production d'IL-17 et d'IL-22 au cours de l'infection.Les cellules présentatrices d'antigène (APC) et en particulier, les DC jouent un rôle essentiel dans la réponse antimicrobienne, par leur fonction de phagocytes et par l’activation et la polarisation de cellules immunitaires innées et adaptatives. Sur des modèles murins d’exacerbation de la BPCO par Streptococcus pneumoniae ou Haemophilus influenzae non typable (NTHi), nous avons réalisé des tris de macrophages, DC et monocytes inflammatoires du poumon par cytométrie en flux. Ces analyses montrent que les cellules APC pulmonaires présentent des altérations fonctionnelles aboutissant à une limitation de leur capacité à polariser la réponse Th17 de Lymphocytes T CD4+. Une analyse transcriptomique est également effectuée sur les ARN des APC triées afin de préciser les altérations fonctionnelles de ces cellules par rapport aux souris contrôles.2-Rôle des cytokines IL-20 dans la susceptibilité à l'infection et l'exacerbation de la BPCO Myles et al ont montré en 2013 que les cytokines IL-20 (IL-19, IL-20 et IL-24) jouent un rôle délétère dans la réponse immunitaire cutanée contre Staphylococcus aureus par un mécanisme impliquant une inhibition indirecte d’IL-17 produite par les cellules T. La fonction des DC peut être affecté par l'environnement cytokinique. Comme les cytokines IL-20 sont surexprimées chez les souris BPCO, notre objectif a été de définir leur rôle au cours de l'exacerbation de la BPCO et l'impact de ces cytokines sur les DC dans ce contexte.Dans notre modèle d’exacerbation de la BPCO, nous avons bloqué cette voie en neutralisant l'IL-20RB qui est commune aux 2 récepteurs de ces cytokines afin d’étudier leur impact sur l'exacerbation et sur la réponse immune associée, notamment la réponse IL-17/IL-22. En parallèle, nous avons analysé la modulation de la fonction des DC humaines par ces cytokines dans un contexte d'infection bactérienne. Nos résultats montrent que le traitement avec l'anticorps bloquant anti-IL-20RB permet de bloquer le développement de l'exacerbation de la BPCO en diminuant la charge bactérienne et l'inflammation associée. Cet effet est associé à une diminution importante de la mobilisation des DC dans le poumon mais sans affecter sur la réponse IL-17/IL-22. In vitro, les cytokines IL-20 sont produites par les DC dans un contexte infectieux. De plus, ces cytokines sont capables de diminuer l'activation des ces cellules par les bactéries et de réduire leur capacité à activer les Lymphocytes T dans ce contexte.3-Capacité d'un immunostimulant à restaurer la réponse IL-17/IL-22, et à limiter le développement de l'exacerbation.L’utilisation d’immunostimulant dont la flagelline (agoniste du TLR-5, principale composante du flagelle bactérien) est souvent proposé comment pouvant promouvoir la réponse immunitaire des muqueuses et en particulier la réponse IL-17/IL-22. Nous avons analysé la capacité de cet agoniste du TLR-5 à améliorer la réponse à S. pneumoniae et NTHi dans notre modèle d’exacerbation de la BPCO.Le traitement par la flagelline permet de limiter les conséquences de l'infection bactérienne chez les souris BPCO en diminuant l'inflammation et les lésions pulmonaires associées. L'effet de ce ligand de TLR est au moins en partie dépendant de la production d'IL-22._A terme, ces données permettent d'envisager de nouvelles options thérapeutiques pour le traitement des exacerbations de la BPCO<br>Patients with COPD often presented a susceptibility to respiratory infections. Previous works in our lab have showed that a defect of IL-17/IL-22 response and an altered dendritic cell (DC) function is involved in COPD exacerbation with bacteria. However, the mechanism responsible for this defect is not elucidated yet. In order to better define these mechanisms and to develop new therapeutic approaches against COPD exacerbation, we focused on the following points during this PhD project:1-Cellular mechanisms responsible of the defect of IL-17 and IL-22 production during infection in COPD.Antigen presenting cells (APC) particularly, DC are essential in antimicrobial immune response since they are professional phagocytes able to engulf and kill bacteria, but also by their essential role in the polarization of innate and adaptive immune responses. We worked on COPD exacerbation mice model infected with Streptococcus pneumoniae or Nontypeable Haemophilus influenzae (NTHi). APC including macrophages, DC and inflammatory monocytes were sorted by flow cytometry for phenotype and functional analysis. We found an altered function of these lung APC showing limited capacity of Th17 polarization. Transcriptional analysis on total RNA from sorted APC is performed to decipher the mechanisms involved in this functional alteration regarding to control mice.2-The role of IL-20 cytokines in the susceptibility to infection during COPD exacerbation.Myles et al showed in 2013 that IL-20 cytokines (IL-19, IL-20 and IL-24) are deleterious in skin immune response against Staphylococcus aureus. Indeed, these IL-20 cytokines indirectly inhibited IL-17 produced by T cells. The function of DC is also controlled by the presence of cytokines in the microenvironment. Because IL-20 cytokines are overexpressed in COPD, we aimed to determine their role during COPD exacerbation and the impact on DC.We used IL-20RB (common subunits of the 2 receptors) neutralizing antibodies to blocked IL-20 cytokines in COPD exacerbation mice model. We analyzed the impact of this treatment on the immune response, more particularly IL-17/IL-22 response. In addition, we analyzed the modulation of human monocyte derived DC (MDDC) function by IL-20 cytokines in the context of bacterial infection.Our results shows that treatment with IL-20 RB neutralizing antibodies limited COPD exacerbation by reducing the bacterial burden and the associated inflammatory response. This process was associated to reduced number of DC in the lung without impacting IL-17 and IL-22 production. In vitro, MDDC produced IL-20 cytokines upon bacterial infection. Additionally, these cytokines impaired MDDC activation following bacterial infection, which was associated to a reduced capacity of MDDC to activate T lymphocytes.3-The possibility to restore IL-17 and IL-22 response with immuno-stimulants in order to limit the development of COPD exacerbation.Flagellin (a TLR-5 agonist, the main component of bacterial flagellum) is an immuno-stimulant often used to promote mucosal immune response. This activity is related to its ability to promote IL-17 and IL-22 production. In this PhD work, we analyzed the capacity of this TLR-5 agonist to improve the immune response during S. pneumoniae and NTHi infection in COPD exacerbation mice model.Flagellin treatment reduced the bacterial burden and limited the consequences of bacterial infection in COPD mice, by lowering the inflammation and the associated lung remodeling. We also found that the immunomodulatory effect of flagellin was at least partially IL-22 dependent.Finally, these data allow to identify new therapeutic tools potentially useful for the treatment of COPD exacerbations

La voie Hedgehog (HH) est une voie de signalisation cruciale pour l’organogenèse et l’homéostasie. Etant donnée son implication dans la quiescence et la réparation pulmonaire ainsi que son altération dans des maladies respiratoires chroniques, nous avons exploré la présence et l’impact de la voie HH durant la différenciation de l’épithélium des voies aériennes et son incidence sur la genèse du remodelage épithélial caractéristique de la BPCO.Nous avons mis en évidence une corrélation entre l’expression des acteurs de la voie HH et la différenciation in vitro ainsi qu’une sécrétion du ligand principal de la voie, Sonic Hedgehog (Shh), par les cellules basales. In vitro, l’inhibition de la voie induit un remodelage caractéristique de la BPCO dont une réduction des cellules ciliées. Une altération de la signalisation HH chez les patients BPCO a été observée, particulièrement concernant l’expression et la localisation du facteur de transcription Gli2. Enfin, par une étude translationnelle, nous avons démontré la possibilité d’évaluer l’expression de la voie HH en routine clinique. Les données recueillies ont confirmé l’altération de la voie HH chez les patients BPCO en lien avec l’expression transcriptomique et protéomique de Gli2 associée à une baisse de la sécrétion du ligand Shh.Cette étude montre l’importance de la voie HH dans la différenciation des cellules épithéliales des voies aériennes et identifie pour la première fois une altération de cette voie chez les patients BPCO. La compréhension des mécanismes moléculaires associés à la pathogenèse en lien avec la voie HH ouvrirait la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques dans cette pathologie sans traitement<br>Hedgehog (HH) pathway is crucial for organogenesis and homeostasis. Since HH signaling is involved in pulmonary quiescence and repair, and altered in chronic lung diseases, we investigated HH signalling during airway epithelial cell differentiation and its incidence on Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)-associated remodeling.In vitro we demonstrated a correlation between HH pathway actors expression and differentiation. We identified basal cells as the source of the main ligand, Sonic Hedgehog (Shh). Preventing the ligand-induced HH activation led to the establishment of a remodeled epithelium with reduced cilliogenesis. We also observed HH signalling alteration in COPD patients, especially a loss of Gli2 transcription factor expression and localization. Finally, we revealed the possibility to evaluate HH expression in clinical routine. Our collected data confirm HH pathway alteration in COPD patients in correlation with Gli2 transcriptomic and proteomic expression associated with a decrease of Shh ligand secretion.This study highlights the importance of the HH pathway in airway epithelial cell differentiation and identifies for the first time an alteration of this pathway in COPD patient. Understanding the molecular mechanisms associated with HH pathway in pathogenesis would open the way to new therapeutic strategies in this disease lacking available treatments

Les maladies chroniques impliquant le système respiratoire nécessitent un suivi sur la durée. L’activité physique et les paramètres cardiovasculaires sont essentiels pour ces pathologies. Nous nous sommes intéressés en particulier à la BPCO et à l’apnée obstructive du sommeil. La BPCO est caractérisée par un cercle vicieux d’inactivité : une gêne respiratoire entraîne une diminution de l’activité, qui elle-même augmente la gêne respiratoire par désentraînement. Le monitoring de l’activité, en lien avec la SpO2 est donc essentiel pour cette pathologie. Les désaturations nocturnes sont un paramètre cardinal de l’apnée du sommeil. Un actimètre permet d’évaluer la qualité du sommeil, complétant ainsi le suivi de cette pathologie. De plus, l’activité diurne est un indicateur de l’asthénie provoquée par le syndrome. Le but de ce travail a donc été la mise au point d’un actimètre communicant, capable de mesurer l’activité diurne, d’évaluer le temps de sommeil et de s’interfacer avec un oxymètre de pouls pour synchroniser la collecte de données. À partir des données récoltées durant 26 jours d’enRégistrements, nous avons mis au point et évalué un algorithme permettant de mesurer le temps passé assis, debout et allongé. Cet algorithme a été conçu pour être embarqué dans un microcontrôleur, ayant des ressources de calcul limitées. Nous avons également proposé un algorithme de détection des pas, dont le fonctionnement a été validé sur plus de 5 heures de marche, sur 22 patients différents, contre un comptage manuel. Nous avons enfin proposé une méthode de détection des transitions assis-debout pour l’instrumentation du test de levers de chaise de 3 minutes. Lors de l’analyse nocturne, nous avons mis au point un algorithme de détection du temps de sommeil, testé sur 25 nuits. Nous avons également proposé une méthode d’analyse de l’onde de pouls permettant d’extraire le rapport LF/HF de la variabilité cardiaque, permettant de détecter le sommeil paradoxal. Nous avons montré le résultat de l’agrégation des différentes données acquises par le système formé de l’actimètre et de l’oxymètre lors d’une nuit d’examen, comme outils à disposition du praticien. L’actimètre mis au point dans le cadre de ces travaux et les méthodes d’analyse du signal associées sont adaptés au suivi non invasif de pathologies respiratoires. Ils peuvent également être intégrés à un système de télémédecine via une passerelle informatique pour un suivi de long terme<br>Chronic diseases affecting the respiratory system require a long-term monitoring. Physical activity and cardiovascular parameters are essential in those pathologies. We focused on two of those diseases : COPD and obstructive sleep apnea. COPD is characterized by a downward cycle of inactivity : a respiratory impairment leads to a reduction of activity, whose in turn worsen the respiratory impairment by a conditioning loss. As a consequence, activity monitoring and SpO2 are essential for the monitoring of this pathology. Nocturnal oxygen desaturation are a main feature of sleep apnea. An actimeter allows for sleep quality evaluation, and is a logical choice for a complementary measure of this disease. Moreover, diurnal activity is an indicator of the degree of physical weakness that can occur as a consequence of sleep apnea. The main goal of the work has been the developement of a connected actimeter, able to monitor diurnal activity, estimate the duration of sleep and collect data from a pulse oximeter to synchronise the data. From 26 days of accelerometric measures, we designed and validated an algorithm that compute the time spend sitting, standing and lying. This algorithm has been designed to be embedded in a microcontroler with limited computing power. We also proposed a step detection algorithm validated on 5 hours of walking, on 22 different patients, against a visual count. Finally, we designed a method to detect the sitting-standing change of posture to monitor the 3-minutes chair stand test. On the nocturnal aspect, we designed an algorithm used to estimate the sleep duration during a night. It as been tested on 25 nights. We also proposed a pulse wave analysis method to extract the LF/HF ratio of cardiac variability, to detect REM sleep. We showed the result of the aggregation of the different parameters collected by the system composed of the actimeter and the oximeter during a monitored night, as a tool to the healthcare professional. The actimeter design in the context of this work and the associated signal processing methods are appropriate to the monitoring of respiratory pathologies with a light equipment. They also can be integrated into a telemedecine system through a gateway computer, allowing for a long-term monitoring

La réhabilitation respiratoire (RR) est recommandée dans la prise en soin des patients atteints d’un handicap ventilatoire afin d’améliorer leur qualité de vie. Malgré une efficacité clairement établie, très peu de patients en bénéficient et les modalités optimales d’entrainement restent à définir. L’utilisation des outils existants et des nouveaux outils pour optimiser l’accès au programme et ses effets représentent des développements majeurs qui méritent d’être évalués. Dans le cadre de cette thèse, nous avons cherché à aborder ces deux problématiques (1) en tentant de proposer un modèle de RR délocalisée hors des centres tout en évaluant les freins à ce modèle et (2) en explorant la place de différents adjuvants à la RR afin d’en optimiser les bénéfices. Dans la première partie, nous avons montré, à travers plusieurs études rétrospectives et une contribution originale prospective multicentrique, que le test stepper de six minutes peut être utilisé pour prescrire l’entrainement en endurance, particulièrement pour les patients présentant une forme légère à modérée de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), mais pas pour prescrire le renforcement musculaire. Par ailleurs, nous avons montré dans une population de 105 patients adressés en RR que l’utilisation d’un dispositif de telemonitoring était faisable, valide et largement accepté. Enfin, nous avons exploré la prévalence des dysfonctions cognitives, autre conséquence systémique de la BPCO qui pourrait compromettre la délocalisation du programme, et avons montré que cette prévalence était très élevée (environ 75% des patients) mais que ces troubles cognitifs pouvaient s’améliorer après la RR et ne semblaient pas influencer l’utilisation d’un dispositif de telemonitoring. Dans la seconde partie, nous avons évalué la place de différents adjuvants à la RR utilisés pour en potentialiser les bénéfices. Dans une étude en cross-over menée chez 21 patients atteints de BPCO, nous avons montré que la ventilation non invasive ne permettait pas d’améliorer la capacité à l’exercice en endurance en raison d’une limitation technologique du ventilateur. A travers une étude contrôlée randomisée multicentrique menée chez 73 patients atteints de BPCO sévère à très sévère, nous avons montré que la stimulation électrique excito-motrice à domicile, réalisée en plus d’un programme de RR, n’apportait pas davantage de bénéfices sur la qualité de vie ou la capacité à l’exercice. Enfin, à travers une étude randomisée en cross-over et en double aveugle menée chez 10 patients, nous n’avons pas pu montrer l’intérêt de la stimulation électrique nerveuse transcutanée pour améliorer leur capacité à l’exercice en endurance. Enfin, dans la dernière partie, nous avons présenté les recherches actuellement menées au sein de notre laboratoire, faisant suite aux contributions originales décrites au cours de cette thèse, ainsi que de nouvelles pistes de recherche afin de poursuivre les thématiques explorées. Ainsi, deux revues de littérature et méta-analyses (l’une d’elle portant sur le haut débit nasal et l’autre sur l’utilisation des technologies de santé avancées pour réaliser la RR respiratoire à domicile) serviront de base pour de futurs travaux<br>Pulmonary rehabilitation (PR) is recommended in the management of subjects with ventilatory impairment to improve their quality of life. Although a large body of evidence support its use, only few subjects benefit from it and the optimal training modality has not been determined yet. In this context, the use of new and existing tools to optimize access as well as the effects of the program are major developments that deserve to be studied. As part of this thesis, we sought to explore these two major issues (1) by considering a rehabilitation model relocated outside the PR centres while assessing the obstacles to this model and (2) exploring the effectiveness of different add-on to PR in further optimizing the benefits of the program. In the first part, we have shown, through several retrospective studies and an original prospective multicentre contribution, that the six-minute stepper test can be used to prescribe endurance training, particularly for those patients with a mild to moderate chronic obstructive pulmonary disease (COPD), but not to prescribe muscle strengthening. Furthermore, we have shown in a cohort of 105 subjects referred for PR that the use of a remote tele monitoring device was feasible, valid and widely accepted. Finally, we explored the prevalence of cognitive dysfunction, another systemic impairment of COPD that could compromise the relocation of the program, and showed that it was a very common condition (around 75% of the subjects) but that it could improve following PR and did not seem to influence the use of a remote tele monitoring device. In the second part, we evaluated the effects of different add-on used to potentiate the benefits of the PR program. In a cross-over study of 21 COPD patients, we showed that non-invasive ventilation did not improve endurance exercise capacity due to technological limitation of the ventilator. Through a multicentre randomized controlled study carried out in 73 patients with severe to very severe COPD, we have shown that neuromuscular electrical stimulation at home, performed in addition to a PR program, did not provide further benefits on quality of life or exercise capacity. Finally, through a randomized cross-over double-blind study carried out in 10 patients, we were unable to show the effectiveness of transcutaneous nerve electrical stimulation in improving their endurance exercise capacity. Finally, in a last part, we highlighted the research currently carried out in our laboratory following the original contributions described during this thesis, as well as new area of research in order to pursue the themes explored. Thus, two systematic reviews and meta-analysis (the first about nasal high flow therapy in subjects with stable COPD and the second about the use of advanced telehealth technologies to deliver PR) will serve as a basis for future research

La Broncho-Pneumopathie chronique obstructive (BPCO) est un problème majeur en santé publique puisque ce sera la 3ème cause de mortalité en 2020. Il s'agit d'une maladie inflammatoire chronique du poumon se traduisant par une obstruction progressive des bronches, partiellement ou non réversible, incluant bronchite chronique, hypersécrétion de mucus et emphysème. L'atteinte ne se limite pas au poumon et affecte d'autres organes dont le tube digestif en favorisant la maladie de Crohn. Le premier facteur de risque impliqué dans le développement de cette maladie est l’exposition à la fumée de cigarette qui induit un stress oxydatif au sein du poumon responsable d'une inflammation chronique et du développement de la BPCO. L'interleukine-17 joue un rôle essentiel dans ce processus en contrôlant l'inflammation et l'altération de la fonction respiratoire. L'objectif de cette thèse est de comprendre les facteurs contrôlant cette réponse IL-17 afin de proposer ensuite de nouvelles voies thérapeutiques. Dans la première partie, nous nous sommes focalisés sur le stress oxydatif et à son impact sur les cellules de l’immunité innée. Ensuite, nous abordons le rôle d'un facteur immunorégulateur, l'IL-10, et à son interférence avec le microbiote digestif. Cela nous a amené à nous intéresser aux lésions digestives associées au tabagisme. Un modèle murin d’exposition chronique à la fumée de cigarette a été développé afin de reproduire la physiopathologie de la BPCO. Concernant l'impact du stress oxydatif, nous avons étudié le rôle des cellules iNKT (cellules ayant un puissant potentiel dans l’immunorégulation et dans l’inflammation) qui sont activées par ce type de stress. Les cellules iNKT sont rapidement recrutées et activées au sein du poumon suite à l’exposition à la fumée de cigarette. En utilisant des souris déficientes, nous avons montré l’importance de ces cellules dans la physiopathologie de la BPCO. Cette pathogénicité est dépendante de la production de l’interleukine-17 par ces cellules et est initiée par le stress oxydatif sur les cellules épithéliales pulmonaires et les cellules dendritiques qui activent les cellules iNKT.Dans la seconde partie du projet, l’IL-10 intervient notamment dans le contrôle de l'inflammation afin d’éviter le développement de réponses immunologiques exacerbées dans certains contextes. Dans les poumons exposés à la fumée de cigarette, la production d’IL-10 est augmentée et la déficience pour cette cytokine entraîne une augmentation de la réponse Th17 et du déclin de la fonction pulmonaire. Une dysbiose (altération du microbiote) est observée avec la fumée de cigarette et la déficience à l'IL-10. De plus, une déplétion des bactéries Gram+ par antibiothérapie permet de limiter le développement de la réponse IL-17 et de l'atteinte pulmonaire soulignant l'importance du microbiote. En conclusion, nous avons identifié le stress oxydatif et l'IL-10 comme facteurs intervenant dans la réponse IL-17 associé à la BPCO. Ce travail souligne également le rôle du microbiome comme un organe à part entière et la modulation de ce dernier pourrait aboutir à l'identification de nouvelles voies thérapeutiques<br>Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is a major health problem which is going to become the third leading cause of death worldwide by 2020. COPD is characterized by a chronic inflammation of the airways causing progressive bronchial obstruction, with no completely reversible airflow limitation, including chronic bronchitis, mucus hypersecretion and emphysema. The pathology is not limited to the airways and can affect others organs including the gastro-intestinal tract promoting Crohn disease. Cigarette smoke exposure is the most important risk factor for developing COPD. Exposure to cigarette smoke induces a strong burden of reactives oxygen species and this oxidative stress is responsible for a chronic inflammation and the development of COPD. Interleukin (IL)-17 plays a critical role in controlling process of inflammation and lung function decline.The aim of this thesis is the understanding which factors are controlling the IL-17 response in order to propose new therapeutic approaches.In the first part, we focused on oxidative stress and its impact on innate immune cells. Then we addressed the role of an immunoregulatory factor, the interleukin (IL)-10, and its interference with intestinal microbiota. This part lead us to study intestinal damages linked to cigarette smoking.To mimic the physiopathology of COPD, we set up a mouse model of chronic exposure to cigarette smoke. Concerning the impact of oxidative stress, we investigated the role of iNKT cells (cells with a crucial potent role in immunoregulation and inflammation) activated by this type of stress. iNKT cells rapidly accumulate and be activated within the lungs of cigarette smoke exposed mice. Using deficient mice, we demonstrated that these cells strongly contribute to the COPD pathogenesis. This pathogenicity is iNKT cells-produced IL-17 dependant and initiated by the effect of oxidative stress on airway epithelial cells and dendritic cells activating iNKT.In the second part of the work, IL-10 interferes notably in the inflammation control in order to avoid exacerbated immunological responses development in some contexts. In cigarette smoke exposed lungs, IL-10 production is up-regulated and the deficiency for this cytokine leads to an increased Th17 response and to lung function decline. An altered microbiota (named dysbiosis) is observed with cigarette smoke exposure and IL-10 deficiency. Moreover, Gram+ bacteria depletion using antibiotics is able to limit the IL-17 response development and the lung function decline highlighting the crucial role for microbiota.To conclude, we identified two factors, oxidative stress and IL-10, implicated in IL-17 response linked to COPD. This work also underlines the role of microbioma as a whole organ and the modulation of this microbioma could result in new therapeutic ways identification in COPD

Le syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS) est associé à de nombreuses co-morbidités métaboliques et cardiovasculaires. L’hypoxie intermittente chronique, une des composantes du SAOS, induit des mécanismes intermédiaires délétères tels que stress oxydatif, inflammation, insulino-résistance ou encore dyslipidémie, à l’origine de ces comorbidités. Ces mécanismes intermédiaires sont également communs à d’autres pathologies respiratoires chroniques telles que la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et le syndrome d’obésité hypoventilation (SOH).L’hypoxie intermittente et les mécanismes intermédiaires associés sont aussi à l’origine de l’existence et de la progression de la stéatopathie métabolique (« non alcoholic fatty liver disease »). Ce lien entre pathologies respiratoires chroniques et atteinte hépatique est un mécanisme essentiel mais plus récemment étudié des co-morbidités dans le SAOS et la BPCO. Différents biomarqueurs cardiométaboliques ont donc été étudiés dans ces pathologies respiratoires chroniques à la fois pour caractériser les co-morbidités et l’atteinte systémique et pour apprécier l’impact de différentes thérapeutiques. La première partie de cette thèse sera consacrée à une revue systématique des différents biomarqueurs cardio-métaboliques liés à chacune de ces 3 pathologies respiratoires chroniques : SAOS, BPCO et SOH.Le traitement du SAOS par pression positive continue (PPC) a un effet bénéfique sur les symptômes fonctionnels liés à cette pathologie. Cependant, l’impact de la PPC sur d’autres conséquences cardio-métaboliques délétères du SAOS reste encore à démontrer par des essais randomisés contrôlés, notamment sur l’atteinte hépatique.Dans la seconde partie de cette thèse, nous détaillerons l’impact de la PPC sur les différents marqueurs cardiométaboliques du SAOS à l’aide d’une revue systématique puis d’une étude randomisée contrôlée sur l’impact de la PPC sur les marqueurs d’atteinte hépatique.Par ailleurs, les patients atteints de SAOS, BPCO ou SOH reçoivent du fait de leur polypathologie (multimorbidité) des traitements médicamenteux multiples qui visent à contrôler au mieux les co-morbidités. Il est donc primordial de considérer la prise en charge globale de ces patients du point de vue de leurs traitements instrumentaux (PPC et ventilation non invasive) mais aussi en considérant l’impact des traitements médicamenteux associés. En effet, les traitements médicamenteux peuvent interférer avec la sévérité de la pathologie elle-même et impacter les biomarqueurs liés aux comorbidités associées. La troisième partie de cette thèse sera consacrée à l’étude d’un antihypertenseur chez le patient SAOS et envisagera l’influence des médicaments sur la pertinence de l’usage des bicarbonates comme marqueurs diagnostiques du SOH.En conclusion, nous insisterons sur la nécessité d’une prise en charge intégrée multi systémique et d’une prise en charge personnalisée de ces patients<br>Obstructive sleep apnea (OSA) is associated with related metabolic and cardiovascular comorbidities. Chronic intermittent hypoxia the hallmark of OSA induces deleterious intermediary mechanisms such as oxidative stress, systemic inflammation, insulin resistance and dyslipidemia. Cardiovascular and metabolic comorbidities are also key features of other chronic respiratory diseases such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and obesity hypoventilation syndrome (OHS). Chronic hypoxia and deleterious intermediary mechanisms also trigger occurrence and progression of non alcoholic fatty liver disease. This link between chronic respiratory diseases and liver injury is observed through modifications of specific liver biomarkers in OSA and COPD. A variety of cardiometabolic biomarkers have been studied for stratification of cardio-metabolic risk and assessing treatment impact in chronic respiratory diseases. The first part of this PhD thesis is a systematic review of cardio-metabolic biomarkers in 3 respiratory diseases: OSA, COPD and OHS.Continuous positive airway pressure (CPAP) the first line therapy for OSA improves symptoms and quality of life. However, CPAP effects on cardio-metabolic consequences remains still debated. In the second part of the PhD thesis, we will address CPAP impact on different cardiometabolic biomarkers and more specifically in markers of liver injury by reporting original results of a randomized controlled trial (RCT).Polypharmacy is usual in patients with OSA, COPD or OHS. Beyond CPAP or non invasive ventilation treatment, it is essential address the contribution of associated medications. Indeed, pharmacological treatments can interfere with the severity of the disease and control of associated comorbidities. The third part of the thesis will present a RCT evaluating Bosentan in hypertensive OSA patients and will present how medications for comorbidities decrease bicarbonate diagnosis value for OHS.We will conclude by underlining the crucial importance of personalized medicine and integrated care in chronic respiratory diseases