Dissertations / Theses on the topic 'Cicloadición'

Tesis de Maestría
Recientemente, la FDA aprobó el uso de la Rufinamida como nuevo fármaco antiepiléptico, primer y único derivado triazólico para este tratamiento médico. Ya que éste es un fármaco relativamente nuevo, se entiende que la química (síntesis) y biología (farmacología-farmacovigilancia) de este compuesto se encuentra actualmente en sus inicios. Con el fin de incursionar en el entendimiento de la química de dicho compuesto, se llevó a cabo la obtención de análogos de la Rufinamida, aplicando como estrategia sintética la cicloadición [3+2] azida–enolato, metodología recientemente publicada por Carlos González
CONACYT, Secretaría de Investigación y Estudios Avanzados de la Universidad Autónoma del Estado de México.

The [2+2+2] cycloaddition reaction involves the formation of three carbon-carbon bonds in one single step using alkynes, alkenes, nitriles, carbonyls and other unsaturated reagents as reactants. This is one of the most elegant methods for the construction of polycyclic aromatic compounds and heteroaromatic, which have important academic and industrial uses. The thesis is divided into ten chapters including six related publications. The first study based on the Wilkinson’s catalyst, RhCl(PPh3)3, compares the reaction mechanism of the [2+2+2] cycloaddition process of acetylene with the cycloaddition obtained for the model of the complex, RhCl(PH3)3. In an attempt to reduce computational costs in DFT studies, this research project aimed to substitute PPh3 ligands for PH3, despite the electronic and steric effects produced by PPh3 ligands being significantly different to those created by PH3 ones. In this first study, detailed theoretical calculations were performed to determine the reaction mechanism of the two complexes. Despite some differences being detected, it was found that modelling PPh3 by PH3 in the catalyst helps to reduce the computational cost significantly while at the same time providing qualitatively acceptable results. Taking into account the results obtained in this earlier study, the model of the Wilkinson’s catalyst, RhCl(PH3)3, was applied to study different [2+2+2] cycloaddition reactions with unsaturated systems conducted in the laboratory. Our research group found that in the case of totally closed systems, specifically 15- and 25-membered azamacrocycles can afford benzenic compounds, except in the case of 20-membered azamacrocycle (20-MAA) which was inactive with the Wilkinson’s catalyst. In this study, theoretical calculations allowed to determine the origin of the different reactivity of the 20-MAA, where it was found that the activation barrier of the oxidative addition of two alkynes is higher than those obtained for the 15- and 25-membered macrocycles. This barrier was attributed primarily to the interaction energy, which corresponds to the energy that is released when the two deformed reagents interact in the transition state. The main factor that helped to provide an explanation to the different reactivity observed was that the 20-MAA had a more stable and delocalized HOMO orbital in the oxidative addition step. Moreover, we observed that the formation of a strained ten-membered ring during the cycloaddition of 20-MAA presents significant steric hindrance. Furthermore, in Chapter 5, an electrochemical study is presented in collaboration with Prof. Anny Jutand from Paris. This work allowed studying the main steps of the catalytic cycle of the [2+2+2] cycloaddition reaction between diynes with a monoalkyne. First kinetic data were obtained of the [2+2+2] cycloaddition process catalyzed by the Wilkinson’s catalyst, where it was observed that the rate-determining step of the reaction can change depending on the structure of the starting reagents. In the case of the [2+2+2] cycloaddition reaction involving two alkynes and one alkene in the same molecule (enediynes), it is well known that the oxidative coupling may occur between two alkynes giving the corresponding metallacyclopentadiene, or between one alkyne and the alkene affording the metallacyclopentene complex. Wilkinson’s model was used in DFT calculations to analyze the different factors that may influence in the reaction mechanism. Here it was observed that the cyclic enediynes always prefer the oxidative coupling between two alkynes moieties, while the acyclic cases have different preferences depending on the linker and the substituents used in the alkynes. Moreover, the Wilkinson’s model was used to explain the experimental results achieved in Chapter 7 where the [2+2+2] cycloaddition reaction of enediynes is studied varying the position of the double bond in the starting reagent. It was observed that enediynes type yne-ene-yne preferred the standard [2+2+2] cycloaddition reaction, while enediynes type yne-yne-ene suffered β-hydride elimination followed a reductive elimination of Wilkinson’s catalyst giving cyclohexadiene compounds, which are isomers from those that would be obtained through standard [2+2+2] cycloaddition reactions. Finally, the last chapter of this thesis is based on the use of DFT calculations to determine the reaction mechanism when the macrocycles are treated with transition metals that are inactive to the [2+2+2] cycloaddition reaction, but which are thermally active leading to new polycyclic compounds. Thus, a domino process was described combining an ene reaction and a Diels-Alder cycloaddition.
La reacció de cicloaddició consisteix en la formació de tres enllaços carboni-carboni en un únic pas de reacció on poden estar involucrats alquins, alquens, nitrils, carbonils i altres compostos insaturats. És un dels mètodes més elegants per a la construcció de compostos aromàtics i heteroaromatics policíclics amb importants usos acadèmics i industrials. La tesi es divideix en deu capítols que contenen sis publicacions relacionades. El primer estudi es basa en el catalitzador de Wilkinson, RhCl(PPh3)3, on es compara el mecanisme de reacció del procés de cicloaddició d’acetilè pel que s’obté amb el model del complex, RhCl(PH3)3. Aquest projecte de recerca va ser iniciat per estudiar la substitució de lligands PPh3 per PH3 en els estudis de DFT, que s’aplica habitualment per reduir el cost computacional, tot i que els efectes electrònics i estèrics produïts pels lligands PPh3 són molt diferents dels creats per PH3. Malgrat algunes diferències observades, es va constatar que la substitució de PPh3 per PH3 en el catalitzador pot ser utilitzada per reduir el cost computacional de manera significativa i a l’hora obtenir resultats qualitativament acceptables. Un cop obtinguts els resultats anteriors, es va utilitzar el model del catalitzador de Wilkinson, RhCl(PH3)3, per l’estudi teòric de diferents reaccions de cicloaddició amb sistemes insaturats duts a terme al laboratori. En el grup de recerca es va trobar que en el cas de sistemes totalment tancats, concretament els macrocicles de 15 i 25 baules, poden donar sistemes benzènics policíclics excepte en el cas del macrocicle de 20 baules, que va resultar inactiu vers el catalitzador de Wilkinson. En aquest estudi, la realització de càlculs teòrics va permetre determinar l’origen de la diferent reactivitat del macrocicle de 20 baules, on es va trobar que la barrera d’activació de l’addició oxidativa entre dos alquins és molt més alta que les que es van obtenir pel macrocicle de 15 i 25 baules. Aquesta barrera es va atribuir bàsicament a l’energia d’interacció, la qual correspon a l’energia que s’allibera quan els dos reactius deformats interaccionen en l’estat de transició. Concretament el principal factor que hi contribueix és que el macrocicle de 20 baules presenta més estabilitat i més deslocalització de l’orbital HOMO en el pas d’addició oxidativa. A més a més, es va observar que la formació d’anells de 10 baules durant la cicloaddició del macrocicle de 20 baules presenta impediments estèrics importants. Per altra banda, en el Capítol 5 es presenten estudis electroquímics realitzats en col•laboració amb la Prof. Anny Jutand de París, que van permetre estudiar el cicle catalític de la reacció de cicloadició entre un dií i un monoalquí. Es van obtenir així les primeres dades cinètiques dels dos principals passos del cicle catalític amb el complex de Wilkinson, on es va observar que el pas determinant de la reacció pot variar en funció de l’estructura dels reactius de partida. En el cas en què en la reacció de cicloaddició participin dos triples i un doble enllaç en la mateixa molècula (endiins), és conegut que l’addició oxidativa pot donar-se entre dos triples enllaços o un triple i un doble enllaç. El model del catalitzador de Wilkinson va ser utilitzat mitjançant càlculs DFT per analitzar els diferents factors que poden influir en el mecanisme de reacció. Aquí es va observar que els endiins cíclics sempre prefereixen l’addició oxidativa entre els dos triples enllaços, mentre que els acíclics tenen diferent preferència en funció del linker i dels substituents presents en els triples enllaços. A més a més, el mateix model de Wilkinson es va utilitzar per explicar els resultats experimentals realitzats en el Capítol 7 on s’estudia la reacció de cicloaddició d’endiins variant la posició del doble enllaç en el reactiu de partida. Es va observar que els sistemes in-en-in preferien la cicloaddició convencional donant el producte ciclohexadienic esperat, mentre que els sistemes in-in-en patien una β-eliminació seguida d’una eliminació reductiva del catalitzador de Wilkinson i donant, finalment, productes ciclohexadiènics els quals són isòmers dels que s’obtindrien mitjançant una cicloaddició convencional. Finalment, l’últim capítol d’aquesta tesi es basa en l’ús de càlculs DFT per determinar el mecanisme de reacció quan els macrocicles són tractats amb metalls de transició inactius per donar la reacció de cicloaddició, però reaccionen tèrmicament obtenint nous compostos policíclics. Així es va descriure un procés dòmino on es combina una reacció ene seguida d’una cicloaddició de Diels-Alder.

Cada día se usan grandes cantidades de disolvente para diferentes aplicaciones industriales. La búsqueda de nuevos disolventes que sean menos dañinos para el medio ambiente, biodegradables y menos tóxicos, con el fin de reemplazar los disolventes orgánicos convencionales, se ha convertido en un área de investigación importante, especialmente cuando estos disolventes se pueden reutilizar sin necesidad de reacondicionamiento. En este sentido, los disolventes procedentes de la biomasa se han convertido en una solución prometedora. En especial, el glicerol, producido hoy en día en grandes cantidades en las industrias de biodiesel, se presenta como un buen candidato. Sus características, tales como su bajo coste, su baja toxicidad, su alto punto de ebullición y su selectiva miscibilidad y solubilidad con compuestos orgánicos hacen que sea un disolvente interesante para su uso en catálisis. Esta Tesis trata sobre el desarrollo de nuevos sistemas catalíticos adaptados para el uso de glicerol como disolvente. En particular, en este trabajo demostramos cómo el glicerol puede facilitar la estabilización de nanopartículas de cobre(I) capaces de catalizar la cicloadición 1,3-dipolar de Huisgen entre alquinos terminales y azidas orgánicas (conocida como reacción click). Además, esta reacción puede llevarse a cabo también en ausencia de metal usando alquinos internos, esta vez trabajando con radiación microondas con otros disolventes (incluyendo próticos), probablemente por su habilidad para formar enlaces de hidrógeno, lo que favorece la interacción con la radiación de microondas acelerando el proceso. Con el objetivo de estudiar procesos estereoselectivos en este medio, hemos sintetizado por primera vez nuevos derivados de PTA (1,3,5-triaza-7- fosfaadamantano) enantiopuros y hemos estudiado su actividad en diferentes reacciones catalíticas asimétricas de interés.
Cada dia s’empren grans quantitats de dissolvent per a diferents aplicacions industrials. La recerca de nous dissolvents que siguin menys nocius per al medi ambient, biodegradables i menys tòxics, per tal de substituir els dissolvents orgànics convencionals, s'ha convertit en una àrea d'investigació important, especialment quan aquests dissolvents es poden reutilitzar sense necessitat de reacondicionament. En aquest sentit, els dissolvents procedents de la biomassa han esdevingut una solució prometedora. En particular, el glicerol, produït avui dia en grans quantitats en les indústries de biodièsel, es presenta com un bon candidat. Les seves característiques, com ara el seu baix cost, la seva baixa toxicitat, el seu alt punt d'ebullició i la seva miscibilitat i solubilitat selectiva envers compostos orgànics fan que sigui un dissolvent interessant per al seu ús en catàlisi. Aquesta Tesi tracta sobre el desenvolupament de nous sistemes catalítics adaptats per a l'ús de glicerol com a dissolvent. En particular, en aquest treball demostrem com el glicerol pot facilitar l'estabilització de nanopartícules de coure (I) capaces de catalitzar la cicloaddició 1,3-dipolar de Huisgen entre alquins terminals i azides orgàniques (coneguda com reacció click). A més, aquesta reacció es pot dur a terme també en absència de metall usant alquins interns, aquest cop treballant amb radiació de microones altres dissolvents (incloent-hi pròtics), probablement per la seva habilitat per formar enllaços d'hidrogen, fet que afavoreix la interacció amb la radiació de microones, tot accelerant el procés. Amb l'objectiu d'estudiar processos estereoselectius en aquest medi, hem sintetitzat per primera vegada nous derivats de PTA (1,3,5-triaza-7- fosfaadamantà) enantiopurs i hem estudiat la seva activitat en diferents reaccions catalítiques asimètriques d'interès
Solvents are needed in large scale for different industrial applications. The search for less harmful, biodegradable, non-toxic green alternatives able to replace conventional organic solvents is an active area of research, especially when these solvents can be reused without the need of reconditioning treatments. In this sense, solvents derived from biomass are emerging as very promising solutions. Glycerol, produced in high amounts as a side product in biodiesel production, represents a good candidate. Due to its low cost, low toxicity, high boiling point and selective solubility and miscibility with organic compounds, glycerol represents a good choice to be applied in chemical transformations, including catalytic ones. This Thesis deals with the development of new catalytic systems in glycerol medium. In particular, in this work we show how glycerol can facilitate the stabilization of copper(I) nanoparticles that are able to catalyze the 1,3-dipolar Huisgen cycloaddition between terminal alkynes and organic azides (known as click reaction). Moreover, this reaction can be carried out in the absence of copper using internal alkynes, working under microwave irradiation. Glycerol favours the process in comparison with other solvents (including protic ones), probably due to its ability to form hydrogen bonds, which favors the interaction with microwave irradiation (accelerating the process).

La necesidad de proveer nuevas y más eficaces alternativas para el tratamiento farmacológico de patologías obliga a las áreas de químicas orgánica, medicinal y farmacéutica principalmente, a explorar el inmenso número de compuestos potencialmente activos.La creciente demanda por el desarrollo de moléculas biológicamente activas motiva a los grupos de investigación en Química Orgánica a desarrollar metodologías de síntesis y creación de nuevas colecciones (bibliotecas) de compuestos con potencial actividad biológica.En el presente trabajo de investigación se realizó la síntesis de análogosestructurales a la molécula DJLDU-79 ((±)-3), con propiedades semejantes a los de los SSRI, utilizando la cicloadición alquino azida catalizada por cobre, como reacción clave en el proceso de síntesis de una azida derivada de la condensación del alcohol 2-clorobencílico y de la epiclorhidrina. Además, se determinarán lascondiciones de reacción óptimas para la cicloadición entre el 1-Azido-3-(2-clorobenciloxi)- propan-2-ol y diversos alquinos, para posteriormente caracterizar los productos de reacción mediante técnicas espectroscópicas.
CONACYT, proyecto 135053

In recent decades, insect sex pheromones are playing an increasingly important role in the detection, monitoring and control of pests, becoming part of Integrated Management strategies and helping to reduce the amount and use of conventional pesticides. The implementation of control techniques based on pheromones makes it necessary to obtain these substances through organic synthesis. Oleander Scale, Aspidiotus nerii Bouché, 1833, is a cosmopolitan and polyphagous pest that attacks more than 100 plant families. In Spain, it is a coccoid pest of medium-importance for citrus crops, after California red scale (Aonidiella aurantii Maskell), Chaff scale (Parlatoria pergandii Comstock) and Purple scale (Lepidosaphes beckii Newman). Conventional chemical control against Oleander scale is sometimes ineffective due to the biology of the pest and the increasing restrictions on the number of available pesticides; thus, a possible treatment of this pest based on its sex pheromone would be highly valuable. The sex pheromone of A. nerii was identified by Einhorn et al. in 1998 as (1R,2S)-cis-2-isopropenyl-1-(4¿-methyl-4¿-penten-1¿-yl)cyclobutaneethanol acetate. Its synthesis has been approached by various authors but the synthetic routes described until now have a high number of synthetic stages and a low overall yield, which makes it not suitable for a multigram scale synthesis. It can be highlighted the synthesis of Einhorn et al., in 1998, involving 17 steps and an overall yield of 0.40% or the total synthesis developed in the same year by Guerrero et al., with 15 steps and an overall yield of 5.6%. For these reasons, this thesis addresses the development of a synthetic route that improves the existing ones to obtain the sex pheromone of A. nerii at a multigram scale. The synthetic route developed in this work is based on low cost commercial substrates such as 3-hydroxypropanenitrile, which can be transformed into the pheromone of interest using only 10 steps and with an overall yield of 10.3%. The proposed route employs simple purification procedures and several reactions including a Blaise reaction and a [2 + 2] photocycloaddition as key reactions. In addition, some of the synthetic intermediates obtained in this proposed route have high interest to improve the synthesis of the aggregation pheromones of Diaprepes abbreviatus Linnaeus and Trypodendron lineatum Olivier, which represent important pests in different countries. The possibility of obtaining a sufficient amount of A. nerii sex pheromone has allowed the realization of field trials, which are expected to contribute significantly to the development of alternative techniques for the control of this pest in crops of interest in Spain and other countries.
El uso de las feromonas sexuales de insectos para la detección, seguimiento y control de plagas ha ido creciendo de manera constante en los últimos años, convirtiendo a estas sustancias en una de las herramientas más importantes en la lucha contra poblaciones de insectos dentro del Manejo Integrado de Plagas, ayudando así a reducir la cantidad y el uso de plaguicidas convencionales. La aplicación de estas técnicas hace necesaria la obtención de estas sustancias mediante síntesis orgánica. El piojo blanco del limón Aspidiotus nerii Bouché, 1833, también conocido como piojo de la adelfa (Oleander scale), es una plaga cosmopolita y polífaga que ataca a más de 100 familias de plantas. En España constituye una plaga de cóccidos de importancia media en el cultivo de cítricos después del piojo rojo de California (Aonidiella aurantii Maskell), el piojo gris (Parlatoria pergandei Comstock) y serpeta gruesa (Lepidosaphes beckii Newman). Su tratamiento mediante plaguicidas tradicionales es en ocasiones poco efectivo debido a la biología de la plaga y a las crecientes restricciones en cuanto al número de plaguicidas disponibles, por lo que un posible tratamiento de esta plaga basado en su feromona sexual tendría un alto interés. Hasta el momento la síntesis de la feromona sexual de A. nerii, identificada por Einhorn et al. en 1998 como acetato de 2-[(1R,2S)-cis-2-isopropenil-1-(4¿-metil-4¿-pentenil)-ciclobutano]etilo, ha sido llevada a cabo por diversos autores pero las rutas sintéticas descritas para obtener esta feromona, presentan un elevado número de etapas sintéticas y un rendimiento global bajo, no resultando adecuadas para llevarlas a escala multigramo. Se puede destacar la síntesis de Einhorn et al., en 1998, que involucra 17 etapas y un rendimiento global de 0.40% o la síntesis total desarrollada por ese mismo año por Guerrero et al. con 15 etapas y un rendimiento global de 5.6%. Por estas razones, en la presente tesis se aborda el desarrollo de una ruta sintética que mejore las existentes para obtener la feromona sexual del piojo blanco del limón (A. nerii) a escala multigramo. La ruta sintética desarrollada en este trabajo parte de sustratos comerciales de bajo coste como el 3-hidroxipropanonitrilo, el cual puede ser transformado en la feromona de interés empleando únicamente 10 etapas y con un rendimiento global de 10.3%, con procedimientos de purificación sencillos y mediante diversas reacciones que incluyen como reacciones clave una reacción de tipo Blaise y una fotocicloadición de tipo [2+2]. Asimismo, algunos de los intermedios sintéticos obtenidos en esta ruta propuesta son de alto interés para mejorar las síntesis de las feromonas de agregación de Diaprepes abbreviatus Linnaeus y de Trypodendron lineatum Olivier, las cuales representan plagas importantes en diferentes países. La posibilidad de obtener cantidad suficiente de la feromona sexual de A. nerii, ha permitido la realización de ensayos en campo, y se espera generar un aporte significativo en el desarrollo de técnicas alternativas para el control de esta plaga en cultivos de interés en España y en otros países.
L'ús de les feromones sexuals d'insectes per a la detecció, seguiment i control de plagues ha anat creixent de manera constant en els darrers anys, convertint aquestes substàncies en una de les eines més importants en la lluita contra poblacions d'insectes dins el Control Integrat de Plagues, ajudant així a reduir la quantitat i l'ús de plaguicides convencionals. L'aplicació d'aquestes tècniques fa necessària l'obtenció d'aquestes substàncies mitjançant síntesi orgànica. El poll blanc de la llimona Aspidiotus nerii Bouché, 1833, també conegut com poll del baladre (Oleander scale), és una plaga cosmopolita i polífaga que ataca més de 100 famílies de plantes. A Espanya constitueix una plaga de còccids d'importància mitjana en el cultiu de cítrics després del poll roig de Califòrnia (Aonidiella aurantii Maskell), el poll gris (Parlatoria pergandei Comstock) i serpeta gruixuda (Lepidosaphes beckii Newman). El seu tractament mitjançant plaguicides tradicionals en ocasions és poc efectiu a causa de la biologia de la plaga i a les creixents restriccions pel que fa al nombre de plaguicides disponibles, de manera que un possible tractament d'aquesta plaga basat en la seua feromona sexual tindria un alt interès. Fins al moment la síntesi de la feromona sexual d'A. nerii, identificada per Einhorn et al. el 1998 com a acetat de 2-[(1R,2S)-cis-2-isopropenil-1-(4'-metil-4'-pentenil)-ciclobutàn]etil, ha estat portada a terme per diversos autors però les rutes sintètiques descrites per obtenir aquesta feromona, presenten un elevat nombre d'etapes sintètiques i un rendiment global baix, no resultant adequades per al pas a escala multigram. Es pot destacar la síntesi de Einhorn et al., El 1998, que involucra 17 etapes i un rendiment global de 0,40% o la síntesi total desenvolupada per aquest mateix any per Guerrero et al. amb 15 etapes i un rendiment global de 5.6%. Per aquestes raons, en la present tesi s'aborda el desenvolupament d'una ruta sintètica que millore les existents per obtenir la feromona sexual del poll blanc de la llimona (A. nerii) a escala multigram. La ruta sintètica desenvolupada en aquest treball parteix de substrats comercials de baix cost com el 3-hidroxipropanonitril, el qual pot ser transformat en la feromona d'interès emprant únicament 10 etapes i amb un rendiment global de 10.3%, amb procediments de purificació senzills i mitjançant diverses reaccions que inclouen com a reaccions clau una reacció de tipus Blaise i una fotocicloaddició de tipus [2 + 2]. Així mateix, alguns dels intermedis sintètics obtinguts en aquesta ruta proposada són d'alt interès per millorar les síntesis de les feromones d'agregació de Diaprepes abbreviatus Linnaeus i de Trypodendron lineatum Olivier, les quals representen plagues importants en diferents països. La possibilitat d'obtenir quantitat suficient de la feromona sexual d'A. nerii, ha permès la realització d'assajos en camp, i s'espera generar una aportació significativa en el desenvolupament de tècniques alternatives per al control d'aquesta plaga d'importància en cultius d'interès en Espanya i en altres països.
Montaño Castañeda, MC. (2017). DESARROLLO DE UNA RUTA SINTÉTICA PARA LA OBTENCIÓN DE LA FEROMONA SEXUAL DEL PIOJO BLANCO DEL LIMÓN (Aspidiotus nerii) [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/92184
TESIS

Des del descobriment del buckminster ful.lerè el 1985, s'ha despertat un interés enorme per entendre la reactivitat química així com les propietats d'aquests compostos. La funcionalització exoèdrica del ful.lerè més abundant, el C60, està força ben establerta. Tanmateix, la investigació en aquest camp encara continua oberta ja que s'han sintetitzat una gran varietat de derivats molt prometedors donades les seves futures aplicacions. La tesi comprèn quinze capítols que contenen set publicacions relacionades. Els primers dos estudis es basen en la reacció Diels-Alder sobre els anomenats metal.loful.lerens endoèdrics TNT X3N@C78, X= Sc, Y. Aquest projecte de investigació està motivat pel desconeixament existent sobre les possibles conseqüències de l'encapsulació del grup X3N. El tercer estudi descriu minuciosament els canvis detectats en la funcionalització exoèdrica un cop s'ha produït l'encapsulació dels diferents gasos nobles. En aquesta tesi s'estudia en detall l'ús de l'aproximació ONIOM per a estudiar reaccions de cicloaddició en compostos ful.lerènics. Els resultats d'aquest projecte són d'alt interès per a la realització dels estudis posteriors sobre la reacció de Diels-Alder i la 1,3-dipolar en ful.lerens i derivats. Finalment, l'última part d'aquesta tesi es basa en les propietats antioxidants de determinats ful.lerens. A l'últim treball inclòs en aquesta tesi s'estudia en detall el mecanismo de reacció per a la eliminació del ió superòxid en presència de ful.lerens.
Since the buckminster fullerene discovery in 1985, a huge interest for understanding the chemical reactivity as well as the chemical properties of fullerene compounds has been awakened. The exohedral functionalization of the archetypal compound C60 is nowadays considered to be quite well-established. Still, the research in this field is open as a wide variety of derivatives with intriguing potential applications have been synthesized. The thesis is divided into fifteen chapters that contain seven related publications. The first two studies are based on the Diels-Alder reaction involving the Trimetallic Nitride Template (TNT) endohedral metallofullerenes X3N@C78, X = Sc, Y . This investigation project was basically motivated by the unclear evidence about the possible consequences of the X3N. The third study thoroughly describes the change on the exohedral functionalization upon noble gas encapsulation. In the fourth study included in this thesis, the performance of the ONIOM approach for studying cycloaddition reactions involving fullerene compounds is studied in detail. Results from the latter project are of interest for the following studies involving the 1,3-dipolar and the Diels-Alder cycloaddition reactions where the ONIOM strategy is employed. Finally, the last part of this thesis is based on the antioxidant properties of fullerene compounds, where the mechanism of action for the superoxide removal involving fullerene compounds is unraveled. The understanding of the SOD removal mechanism could represent a big improvement to design new fullerene derivatives with higher antioxidant properties.

The transition-metal catalysed [2+2+2] cycloaddition reaction is a highly efficient synthetic tool that allows six-membered polysubstituted carbo- and heterocyclic derivatives to be obtained in an atom economy process. This doctoral thesis is based on methodological and mechanistic studies of the rhodium(I)-catalysed [2+2+2] cycloaddition reaction. In particular, the use of hemilabile S-stereogenic and P-stereogenic ligands for the rhodium-catalysed [2+2+2] cycloaddition is described. The activity of these new catalytic systems is evaluated in the cycloaddition of three alkynes and in the enantioselective cycloaddition of enediynes to obtain chiral cyclohexa-1,3-dienes. Moreover, the participation of Baylis-Hillman adducts as alkene moieties for the partially intramolecular [2+2+2] cycloaddition is described for the synthesis of a set of enantioenriched bicyclic cyclohexadienes featuring a quaternary stereogenic centre. Finally, the mechanistic study of the [2+2+2] cycloaddition of alkynes by electrospray ionization mass spectrometry and DFT calculations is performed.
La reacció de cicloaddició [2+2+2] catalitzada per metalls de transició és una eina molt eficient que permet la formació de derivats carbo- i heterocíclics polisubstituïts de sis membres en un procés d’economia atòmica. Aquesta tesi doctoral es basa en l’estudi metodològic i mecanístic de les reaccions de cicloaddició [2+2+2] catalitzades per rodi(I). Concretament, es descriu l’ús de lligands hemilàbils S-estereogènics i P-estereògenics per a la reacció de cicloaddició [2+2+2] catalitzada per rodi d’alquins i també en la cicloaddició enantioselectiva d’endiïns per a l’obtenció de ciclohexadiens quirals. També s’estudia la participació d’adductes de Baylis-Hillman com a substrats olefínics d’aquestes reaccions permetent la síntesi de ciclohexadiens quirals bicíclics amb un centre estereogènic quaternari. Finalment, es presenta l’estudi mecanístic de les reaccions de cicloaddició [2+2+2] d’alquins a través de l’espectrometria de masses amb ionització per electroesprai i càlculs DFT.

L’obtenció de lligands quirals eficients i de fàcil accés segueix essent un dels objectius principals en catàlisi. Les fosfines estereogèniques voluminoses han mostrat ser molt eficients en un ampli ventall de reaccions catalítiques. No obstant, la seva síntesis de forma enantiomèricament pura és molt sovint complicada. Podem considerar que els mètodes més efectius per a la construcció de fòsfor estereogènic són els desenvolupats per Jugé i Evans basats en l’obertura d’oxazafosfolidines enantiopures i la desprotonació enantioselectiva de fosfino-borans, respectivament. Aquests mètodes, tanmateix, presenten limitacions i desavantatges. Aquest fet confereix atractiu al desenvolupament de nous processos per a la síntesi de fòsfor estereogènic. En la present tesi doctoral, es va estudiar la condensació de fenil i tert-butilfosfines amb el (cis)-1-amino-2-indanol. Aquestes ens conduí a les corresponents oxazafosfolidines amb bon rendiment i diastereoselectivitats de fins a 18 : 1. La condensació amb aquest aminoalcohol ens proporcionà oxazafosfolidines amb funció NH lliure. Justament aquesta nova funcionalitat s’ha revelat clau en la química d’obertura d’anells d’oxazafosfolidines. Pel que fa l’obertura d’anell de la 2-feniloxazafosfolidina amb organolítics, aquestes transcorregueren amb inversió o retenció depenent de la substitució sobre l’àtom de nitrogen. Quan tenim un grup NH, l’obertura transcorre amb inversió mentre que quan el nitrogen està substituït amb un metil s’observa retenció tal i com havia descrit Jugé i col•laboradors. En la mateixa línia, l’obertura d’anell de la 2-tert-butiloxazafosfolidina amb el grup NH lliure amb organomagnesians té lloc de forma totalment estereoselectiva a temperatures elevades amb inversió. També s’ha desenvolupat una obertura reductiva de la 2-tert-butiloxazafosfolidina mitjançant l’ús combinat d’una font d’hidrur i un magnesià. Aquesta obertura també és totalment estereoselectiva i no té precedents en la literatura. Els productes d’obertura de la 2-feniloxazafosfolidina es van hidrolitzar segons la metòdica descrita per Jugé a les corresponents metoxifosfines amb bons rendiments i elevats ee. Els productes d’obertura de la 2-tert-butiloxazafosfolidina amb grups alquil es van poder trencar de l’auxiliar quiral amb Li/NH3(liq.) obtenint-se les aminofosfines amb ee>99%. Alternativament, es va desenvolupar una seqüència d’eliminació i posterior hidròlisis que permet alliberar les aril-tert-butilaminofosfines amb bons rendiments i ee>99%. Aquests es va derivatitzar la tert-butilaminofosfina en diferents compostos. Finalment també es va descriure una nova família de lligands basats en fosfinosulfonamides. Es van descriure nous complexos de Rh-fosfinosulfonamida els quals es van aplicar a la reacció de cicloaddició [2+2+2] intramolecular de manera exitosa. Aquests complexos ens van permetre superar amb escreix els resultats descrits prèviament. Finalment, es va dissenyar una nova família de lligands que hem anomenat ThaxPHOS. Es van emprar aquests en la reacció de Pauson-Khand intermolecular catalítica enantioselectiva. La desprotecció i complexació amb dicobalt dóna molt bon resultats i bones diastereoselectivitats gràcies a equilibracions tèrmiques. Inicialment, es va dissenyar una estratègia estequiomètrica enantioselectiva per a l’obtenció de l’adducte de Pauson-Khand amb acetilè lliure sense emprar l’acetilè en forma de gas. L’aplicació d’aquests complexos en la reacció catalítica han donat els millors resultats mai descrits en aquest camp. S’ha plantejat un nou mecanisme catalític per justificar els resultats obtinguts.
The synthesis of efficient and easily affordable chiral ligands are one of the main goals in catalysis. Bulky stereogenic phosphine have demonstrated to be excellent ligands in a broad range of catalytic reactions. Furthermore, their synthesis in an optically pure form is usually difficult. We can consider that the method developed independently by Jugé and Evans are the most effective in this field. Nevertheless, these methods have some drawbacks. These downsides need to be improved and new synthetic methodologies need to be developed to obtain stereogenic phosphorus compounds. In this doctoral thesis we studied the condensation of phenyl- and tert-butylphosphines with (cis)-1-amino-2-indanol. These allowed us to obtain the corresponding oxazaphospholidines with excellent yields and diastereoselectivities (up to 18 : 1). These condensations allowed us to get a free NH functionality. We saw as this secondary amine was the key for our ring-opening strategy. Taking advantage of this group, we performed the ring-opening reaction allowing us to obtain the corresponding ring-opened product with inversion of configuration on the phosphorus atom. This reaction was carried out with total diastereoselectivity, and the ring-opened products obtained from 2-phenyloxazaphospholidine were hydrolyzed following the Jugé procedure described in literature. We obtained the corresponding methoxyphosphine with excellent yields and high ee. The ring-opened products obtained from 2-tert-butyloxazaphospholidine with alkyl groups were reductively cleaved with Li/NH3(l) affording the corresponding aminophosphine with ee>99%. Alternatively, we developed a new strategy based on elimination-hydrolysis to free the corresponding aryl-tert-butylaminophosphines with excellent results and optically pure. Subsequently, we described a new ligand family based on phosphinosulfonamide. We described new complexes of Rh-phosphinosulfonamide and we tested them in the intramolecular cycloaddition [2+2+2] significantly improving on the previous results described. Finally, we designed a new family of PnP* ligands called ThaxPHOS. These ligands were used in the enantioselective catalytic intermolecular Pauson-Khand reaction. The deprotection and successive coordination gave excellent yields and diastereoselectivities due to thermal equilibration. We used ThaxPHOS ligands in this reaction and we described the best results ever obtained in this field and we described a new catalytic mechanism to explain our results.

The development of new chemical processes and efficient catalysts for the formation of carbon-carbon bonds is an important topic in organic chemistry. In particular, the [2+2+2] cycloaddition reaction involving different insaturations mainly alkynes, alkenes and nitriles is a highly efficient synthetic tool that allows polysubstituted benzenic, cyclohexadienic and pyridinic compounds to be obtained in one reaction step and in an atom economy process, resulting in the simultaneous formation of three new bonds in the formed ring. In recent years, research to produce new catalysts that can work effectively in mild reaction conditions has attracted great interest, as has the use of these processes in the synthesis of products of potential biological interest. This doctoral thesis is based on the methodological study of the rhodium(I)-catalyzed [2+2+2] cycloaddition reaction.
El desenvolupament de nous processos químics i catalitzadors eficients per a la formació d’enllaços C-C és un tema d’especial importància en química orgànica. Concretament, la reacció de cicloaddició [2+2+2] involucrant diferents tipus d’insaturacions, principalment alquins, alquens i nitrils, és una eina sintètica molt eficaç que permet l’obtenció de compostos benzènics, ciclohexadiènics i piridínics polisubstituïts en un sol pas de reacció i en un procés d’economia d’àtoms, generant-se simultàniament els tres nous enllaços de l’anell format. En els darrers anys, la recerca per a aconseguir catalitzadors que permetin treballar eficientment en condicions suaus de reacció ha despertat un gran interès, així com la utilització d’aquests processos en la síntesi de productes amb potencial interès biològic. La present tesi doctoral es basa en l’estudi metodològic de les reaccions de cicloaddició [2+2+2] catalitzades per rodi(I).

La utilització d'el CO2 com a matèria primera química ha demostrat ser una estratègia important per reduir les emissions de CO2 a l'atmosfera i, per tant, per trobar un equilibri en el cicle natural de l'carboni. No obstant això, l'activació d'aquesta petita molècula estable és molt difícil. De fet, els substrats reactius amb alta energia interna poden facilitar les transformacions químiques de el CO2 per compensar la seva estabilitat termodinàmica. A més, es necessiten catalitzadors eficaços per superar l'elevada barrera cinètica de l'activació. Entre els molts mètodes catalítics, la catàlisi tèrmica segueix sent el mètode més utilitzat per ampliar els processos de fixació de CO2 a nivell industrial. Es necessiten catalitzadors amb més activitat i selectivitat en condicions de reacció més suaus. Per tant, el nostre objectiu és avaluar l'eficiència dels materials de baix cost i abundants en terra com a catalitzadors per a la cicloaddició de CO2 amb epòxids d'alt contingut energètic. També pretenem entendre el comportament d'aquests catalitzadors a partir d'estudis mecanístics computacionals, i millorar el seu disseny corroborant amb el seu rendiment catalític experimental per aquesta reacció de transformació de el CO2. En aquesta Tesi estudiem 3 catalitzadors diferents per a la reacció de cicloaddició de CO2 amb epòxids sota gradient tèrmic. Els catalitzadors són biomasses lignocelulósiques com materials vegetals més abundants, 1,10-fenatronina derivada de quatre donants de nitrogen que contenen complexos de zinc, i un complex derivat de ciclam de l'element més abundant, el ferro. Els efectes cooperatius d'aquests catalitzadors binaris en combinació amb un cocatalizador, el bromur de tetrabutilo i amoni (TBAB), s'han dilucidat a partir d'estudis mecanístics computacionals. En els estudis experimentals, les reaccions catalítiques s'optimitzen per substrats estàndard, i els percentatges de conversió dels substrats es corroboren amb les barreres d'energia d'activació dels mecanismes de reacció, quan s'apliquen. També s'analitza la naturalesa dels diferents llocs actius catalítics des del punt de vista de l'abast de l'substrat.
La utilización del CO2 como materia prima química ha demostrado ser una estrategia importante para reducir las emisiones de CO2 a la atmósfera y, por tanto, para encontrar un equilibrio en el ciclo natural del carbono. Sin embargo, la activación de esta pequeña molécula estable es muy difícil. De hecho, los sustratos reactivos con alta energía interna pueden facilitar las transformaciones químicas del CO2 para compensar su estabilidad termodinámica. Además, se necesitan catalizadores eficaces para superar la elevada barrera cinética de la activación. Entre los muchos métodos catalíticos, la catálisis térmica sigue siendo el método más utilizado para ampliar los procesos de fijación de CO2 a nivel industrial. Se necesitan catalizadores con mayor actividad y selectividad en condiciones de reacción más suaves. Por lo tanto, nuestro objetivo es evaluar la eficiencia de los materiales de bajo coste y abundantes en tierra como catalizadores para la cicloadición de CO2 con epóxidos de alto contenido energético. También pretendemos entender el comportamiento de estos catalizadores a partir de estudios mecanísticos computacionales, y mejorar su diseño corroborando con su rendimiento catalítico experimental para esta reacción de transformación del CO2. En esta Tesis estudiamos tres catalizadores diferentes para la reacción de cicloadición de CO2 con epóxidos bajo gradiente térmico. Los catalizadores son biomasas lignocelulósicas como materiales vegetales más abundantes, 1,10-fenatronina derivada de cuatro donantes de nitrógeno que contienen complejos de zinc, y un complejo derivado de ciclam del elemento más abundante, el hierro. Los efectos cooperativos de estos catalizadores binarios en combinación con un cocatalizador, el bromuro de tetrabutilo y amonio (TBAB), se han dilucidado a partir de estudios mecanísticos computacionales. En los estudios experimentales, las reacciones catalíticas se optimizan para sustratos estándar, y los porcentajes de conversión de los sustratos se corroboran con las barreras de energía de activación de los mecanismos de reacción, cuando se aplican. También se analiza la naturaleza de los diferentes sitios activos catalíticos desde el punto de vista del alcance del sustrato.
CO2 utilization as a chemical feedstock has been proven as a major strategy to reduce CO2 emissions to the atmosphere, and therefore to find an equilibrium in the natural carbon cycle. However, activating this stable small molecule is very challenging. In fact, high internal energy-containing reactive substrates can facilitate chemical transformations of CO2 to compensate its thermodynamic stability. Moreover, efficient catalysts are needed to overcome the high kinetic barrier of activation. Among many catalytic methods, thermal catalysis is still the mostly used method to scale up the CO2 fixation processes at industrial level. Catalysts with higher activity and selectivity in milder reaction conditions are required. Therefore, we aim to assess the efficiency of low-cost earth-abundant materials as catalysts for CO2 cycloaddition with high energy-containing epoxides. We also aim to understand the behavior of these catalysts from computational mechanistic studies, and to improve on their design corroborating with their experimental catalytic performance for this CO2 transformation reaction. In this Thesis we study three different catalysts for CO2 cycloaddition reaction with epoxides under thermal gradient. The catalysts are lignocellulosic biomasses as most abundant plant materials, 1,10-phenathronine derived four nitrogen donor containing complexes of zinc, and a cyclam derived complex of the most abundant element iron. The cooperative effects of these binary catalysts in combination of a co-catalyst, tetrabutyl ammonium bromide (TBAB) are elucidated from computational mechanistic studies. In experimental studies, the catalytic reactions are optimized for standard substrates, and %substrate conversions are corroborated with the activation energy barriers from reaction mechanisms, where applies. Also, the nature of different catalytic active sites is analyzed from substrate scope standpoint.

Els Carbens metàl · lics són un dels intermedis reactius fonamentals en la síntesi orgànica i han estat àmpliament utilitzats en la construcció de molècules complexes. Molts metalls de transició són coneguts per catalitzar la descomposició dels derivats de diazo com un mètode potent per generar carbens metàl · lics. Atès l'interès del nostre grup de recerca en el desenvolupament de noves transformacions catalitzades per or, trobem un nou mètode per generar or(I) carbens a través de la reacció de retro-Buchner del tautómer norcaradiene basat en l'equilibri conegut de cicloheptatrien i norcaradiens. Or(I) carbens generats per aquest mètode són espècies altament reactives i reaccionen amb molts tipus de nucleòfils per donar diversos productes que no es preparen fàcilment per altres mètodes. Aquesta tesi presenta els estudis detallats d'aquest nou mètode de generació d'or (I) carbè, incloent: ciclopropanacions, la reacció amb furans, cicloaddició (4+1) amb ciclobutens i metileneciclopropens (MCP) i insercions formals sp2 C-H.
Los carbenos metálicos son uno de los intermedios más fundamentales en síntesis orgánica y se han utilizado ampliamente para preparar moléculas muy complejas. Varios metales de transición se han aplicado para la descomposición de diazocompuestos como método de generación de carbenos muy potente. Considerando el interés de nuestro grupo en el desarrollo de nuevas transformaciones catalizadas por oro, descubrimos un nuevo método para generar carbenos de oro(I) a través de una reacción retro-Buchner del tautómero norcaradieno basado en su equilibrio con el cicloheptatireno. Los carbenos de oro(I) son especies muy reactivas respeto a varios tipos de nucleófilos para formar diferentes tipos de productos que no son fáciles de preparar con otros métodos. Esta tesis presenta los estudios detallados de este nuevo método de oro(I) para la generación de carbenos, incluyendo: ciclopropanaciones, reacción con furanos, cicloadición (4+1) con ciclobutenos y metilciclopropenos (MCPs) e inserciones formales sp2 C-H.
Metal carbenes are one of the fundamental reactive intermediates in organic synthesis and have been widely used in the construction of complex molecules. Many transition metals are known to catalyze the decomposition of diazo derivatives as a powerful method for the generation of metal carbenes. Considering the interest of our research group on developing new gold-catalyzed transformations, we found a new method to generate gold(I) carbenes through the retro-Buchner reaction of the norcaradiene tautomer based on the known equilibrium of cycloheptatrienes and norcaradienes. Gold(I) carbenes generated by this method are highly reactive species and react with many kinds of nucleophiles to give various products, which are not easily prepared by other methods. This thesis presents the detailed studies of this new gold(I) carbene generation method, including: cyclopropanations, reaction with furans, formal (4+1) cycloaddition with cyclobutenes and methylenecyclopropanes (MCPs), and formal sp2 C–H insertions.

Transition metal-catalysed [2+2+2] cycloaddition reactions involving unsaturated substrates represent one of the most elegant methods in organic chemistry to prepare functionalised cyclic compound. This doctoral thesis is aimed to achieve a better understanding of the versatility entailed in rhodium-catalysed [2+2+2] cycloadditions and rationalise the associated mechanistic aspects. After a deep analysis of the bibliographic precedents, which are exposed in the introduction section, and the definition of the objectives for the thesis, the efficiency of several rhodium catalysis in performing the [2+2+2] cycloaddition is evaluated by involving two acetylenes and several C(sp2) unsaturations. On the other hand, the reactivity of linear allene-alkene-alyne substrates is studied both from the experimental and theoretical points of view. Also, the feasibility of using carbon nanotubes is evaluated. Finally, the different conclusions are specified and detailed information related to the experimental methods is given
Las reacciones de cicloadición [2+2+2] de sustratos insaturados catalizadas por metales de transición representan uno de los métodos más elegantes en química orgánica para preparar compuestos cíclicos funcionalizados. La presente tesis doctoral pretende lograr un mejor entendimiento sobre la versatilidad de las cicloadiciones [2+2+2] catalizadas por rodio y racionalizar los aspectos mecanísticos asociados. Tras un profundo análisis de los precedentes bibliográficos, expuestos en la sección de introducción, y la definción de los objetivos planteados para la tesis, se evalúa la eficacia de varios catalizadores de rodio para producir la cicloadición [2+2+2] de dos acetilenos con varias insaturaciones C(sp2). Por otro lado, se estudia de la reactividad de sustratos lineales aleno-alqueno-alquino tanto desde el punto de vista experimental como teórico. Asimismo, también se evalúa la viabilidad de la incorporación de nanotubos de carbono. Finalmente, se especifican las diferentes concluciones extraídas y se detallan los métodos experimentales utilizados

Se ha sintetizado una nueva familia de ligandos de tipo hidroxioxazolina a partirdel ¨¢cido (1S)©cetop¨ªnico. Estos ligandos han sido utilizados en la cat¨¢lisisenantioselectiva de reacciones de Diels©Alder entre 3©alquenoil©2©oxazolidonas ydiferentes dienos, utilizando Cu(OTf)2 como sal met¨¢lica. La estereoqu¨ªmica absolutade los aductos de Diels©Alder depende de la estereoqu¨ªmica del anillo de oxazolina delligando. El mejor resultado se obtiene con el ligando derivado del (1R,2S)©aminoindanol.Se ha introducido por primera vez sustratos bidentados de tipo N©¨®xido de 2©alquenoilpiridina en reacciones catalizadas enantioselectivamente. Estos sustratos sonm¨¢s reactivos que las correspondientes piridinas no oxidadas en reacciones decicloadici¨®n catalizadas por complejos de tipo Cu(II)©BOX, dando lugar a altasconversiones, diastereoselectividades y enantioselectividades.Con estos sustratos se han llevado a cabo reacciones de Diels©Alder y hetero©Diels©Alder con demanda electr¨®nica inversa utilizando el complejo Cu(II)©Ph©BOX,siendo altamente eficientes sin importar la naturaleza de los sustituyentes sobre eldoble enlace o los dienos o alquenos utilizados. En la mayor¨ªa de los casos se obtieneexcesos enantiom¨¦ricos mayores del 90%, alcanzando el 99,6%.Los aductos obtenidos pueden ser f¨¢cilmente desoxigenados en el anillo depiridina, as¨ª como llevar a cabo transformaciones sobre este anillo que aprovechan lafuncionalizaci¨®n N©¨®xido. Adem¨¢s, en los aductos de Diels©Alder se pude reemplazar laagrupaci¨®n acilpiridina por un grupo hidroxilo, por lo que los N©¨®xidos de piridinapueden considerados equivalentes sint¨¦ticos de enoles como dien¨®filos.Tambi¨¦n se llevan a cabo reacciones de cicloadici¨®n 1,3©dipolares con nitronasutilizando N©oxidos de 2©alquenoilpiridina como dipolar¨®filos, obteniendoestereoselectividades entre buenas y excelentes con complejos Cu(II)© ©Bu©BOX, siendonecesaria la presencia de tamiz molecular.Tambi¨¦n se han empleado por primera vez ¦Á¡¯©arilsulfonil enonas en reaccionesde Diels©Alder catalizadas por el complejo Cu(II)©Ph©BOX. Se obtienen conversionesentre buenas y excelentes, buenas diastereoselectividades y altos excesosenantiom¨¦ricos (hasta el 97%). Los aductos de Diels©Alder pueden ser alquilados y sepude eliminar el grupo sulfona. Por esto ¨²ltimo las ¦Á¡¯©arilsulfonil enonas resultanequivalentes sint¨¦ticos de enonas monodentadas como dien¨®filos.
A new family of ligands which combine a hydroxyl group with an oxazoline ringhas been synthesized and characterized from (1S)©ketopinic acid. These ligands hasbeen used in the enantioselective Diels©Alder reaction between3©alkenoyl©2©oxazolidones and different dienes using Cu(OTf)2 as metallic salt. The absolutestereochemistry of Diels©Alder adduct is primarily determined by the stereochemistryof the stereogenic center on the oxazoline moiety. Ligand 5, derived from (1R,2S)©aminoindanol gave the best results in the Diels©Alder reaction betweencyclopentadiene and 3©acryloyl©2©oxazolidone (90% ee, endo/exo = 98:2).2©Alkenoylpyridine N©oxides have been introduced by the first time as a newkind of bidentate substrates in catalytic enantioselective reactions. This substrates aremuch more reactive than the non©oxidized 2©alkenoylpyridines in enantioselectiveCu(II)©BOX catalyzed cycloadditions, affording higher diastereo© andenantioselectivities.2©Alkenoylpyridine N©oxides achieve high conversions, diastereomeric ratiosand enantiomeric excesses (up to 99,6%) in the Cu(II)©Ph©BOX catalyzed Diels©Alder andinverse electron©demand hetero©Diels©Alder reactions, regardless of the nature of thesubstituent on the double bond.2©Alkenoylpyridine N©oxides can also be used in the Cu(II)© ©Bu©BOX©catalyzed1,3©dipolar cycloaddition reaction with nitrones. Conversions and stereoselectivitiesfrom good to excellent are achieved (up to 99% ee). The presence of molecular sievesis essential to obtain good results.Diels©Alder adducts derived from 2©alkenoylpyridine N©oxides can bedeoxygenated to the corresponding pyridine adducts. Is possible take advantage of thecharacteristic pyridine N©oxide chemistry to carry out transformations on theheteroaromatic ring which could be otherwise difficult to perform. 2©Pyridinylcarbonylmoiety can be replaced by an hydroxyl group through a Baeyer©Villiger oxidation andtransesterification. As a result of this transformation, 2©alkenoylpyridine N©oxides canbe regarded as synthetic equivalents of enols as dienophiles.¦Á¡¯©Arylsulfonyl enones are also efficient dienophiles in Cu(II)©Ph©BOX catalyzedDiels©Alder reactions. Conversions from good to excellent, good diastereoselectivitiesand high enantiomeric excesses (up to 97%) are obtained for a range of dienes. Theresulting Diels©Alder adducts in these reactions can be alkylated and the sulfone groupremoved. Thus, ¦Á¡¯©arylsulfonyl enones can be used as bidentate surrogates of simplemonodentate enones, which are poor dienophiles, in enantioselective Cu(II)©BOXcatalyzedDiels©Alder reactions.

Throughout this dissertation, the versatility of metal-catalyzed cycloaddition reactions for synthesizing structurally diverse bicyclic systems has been demonstrated. Nickel-catalyzed intramolecular [4+4]-cycloadditions have led to cis-eight-membered fused [6.3.0] and trans- or cis- eight-membered fused [6.4.0] bicyclic systems. These intramolecular [4+4]-cycloadditions proceeded efficiently on a set of bis-dienes linked by a three- or four-atom chain to afford cis- or trans-configured bicyclic systems, with one cyclic motif being an eight-membered ring. Computational studies on the stereo-determining step of the reaction have helped rationalize the stereochemical outcome of the reaction. The mechanistic insights gained within the present work for nickel-catalyzed intramolecular [4+4]-cycloadditions contributed to developing an enantioselective version of this transformation with a thorough screening of enantiopure phosphorus- and nitrogen-containing ligands. Research activities within the present dissertation have also demonstrated the versatility and efficacy of XBPhos-Rh combined with silver BArF as catalysts for intramolecular [4+2] cycloadditions of dienynes. This cycloaddition reaction proceeded efficiently on a set of structurally diverse dienynes to afford six-membered carbocycles fused to a five-membered ring. The products were isolated as 1,4-unconjugated cyclohexenes, without aromatization taking place. A tentative rationalization of the reaction pathway involving a Rh/Ag cooperative mechanism has also been suggested.
Al llarg d’aquesta tesi doctoral, s’ha demostrat la versatilitat de les reaccions de cicloaddició catalitzades per metalls de transició amb l’objectiu de sintetitzar sistemes bicíclics estructuralment diversos. Les cicloaddicions intramoleculars [4+4] catalitzades per níquel han conduït a productes bicíclics de tipus [6.3.0] fusionats en cis i de tipus [6.4.0] fusionats en trans o cis. Aquestes cicloaddicions intramoleculars han funcionat en un conjunt de bisdiens units per una cadena de tres o quatre àtoms i han conduït a sistemes bicíclics fusionats en cis o en trans, on un dels anells és de vuit baules. Els estudis computacionals sobre l’etapa estereodeterminant de la reacció han ajudat a racionalitzar l’estereoquímica dels productes obtinguts. Els coneixements mecanístics obtinguts en el present treball per a les cicloaddicions intramoleculars [4+4] catalitzades amb níquel han contribuït al desenvolupament d’una versió enantioselectiva d’aquesta transformació mitjançant un ampli cribatge de lligands enantiopurs basats en fòsfor i nitrogen. Les activitats de recerca dins de la present tesis també han demostrat la versatilitat i eficàcia del complex XBPhos-Rh combinat amb AgBArF com catalitzadors de cicloaddicions intramoleculars [4+2] de dienins. Aquesta reacció de cicloaddició va funcionar de manera eficient en un conjunt de dienins estructuralment diversos per a generar carbocicles de sis membres fusionats a un anell de cinc membres. Els productes es van aïllar com els derivats 1,4-ciclohexènics no conjugats, sense que és produís l’aromatització de l’anell. També s'ha suggerit una racionalització mecanística provisional que implica un mecanisme cooperatiu con rodi i plata.
A lo largo de esta tesis doctoral, se ha demostrado la versatilidad de las reacciones de cicloadición catalizadas por metales de transición para sintetizar sistemas bicíclicos estructuralmente diversos. Las reacciones de cicloadición [4+4] intramoleculares catalizadas por níquel han dado lugar a sistemas bicíclicos de tipo [6.3.0] fusionados en cis y de tipo [6.4.0] fusionados en trans o cis. Estas cicloadiciones [4+4] intramoleculares se aplicaron de forma eficiente a un conjunto de bisdienos unidos por una cadena de tres o cuatro átomos para dar lugar a sistemas bicíclicos fusionados en cis o trans, en los que uno de los anillos era de ocho miembros. Los estudios computacionales sobre el paso estereodeterminante de la reacción han ayudado a racionalizar la estereoquímica de los productos de la reacción. Los conocimientos mecanísticos adquiridos en el presente trabajo sobre las cicloadiciones [4+4] intramoleculares catalizadas por níquel han contribuido a desarrollar una versión enantioselectiva de esta transformación con un cribado exhaustivo de ligandos enantiopuros basados en fósforo y nitrógeno. Las actividades de investigación de la presente tesis también han demostrado la versatilidad y eficacia del complejo XBPhos-Rh combinado con AgBArF como catalizadores para las cicloadiciones [4+2] intramoleculares de dieninos. Esta reacción de cicloadición se aplicó de manera eficiente a un conjunto de dieninos estructuralmente diversos para obtener ciclos carbonados de seis miembros fusionados a un anillo de cinco miembros. Los productos se aislaron como ciclohexenos 1,4-no conjugados, sin que tuviera lugar la aromatización. También se ha sugerido una racionalización mecanística provisional que implica un mecanismo cooperativo con rodio y plata.

This work is divided in 2 different parts: Part A: Cyclization and conjugation can confer on biomolecules better activity, resistance toward enzymatic degradation and better internalization properties. In order to develop a versatile methodology for polyamide conjugation and cyclization, several protected maleimide-containing monomers were synthesized and incorporated into polyamide sequences. Maleimide protection was accomplished by Diels-Alder reaction with 2,5-dimethylfuran. The resulting cycloadduct underwent a retro-Diels-Alder reaction upon heating. These monomers were included in peptide and peptoid sequences, and it was assessed in all cases that the maleimides obtained after deprotection were fully reactive. Double conjugates were obtained by incorporating both a free and a protected maleimide in the same sequence. These were peptides were selectively linked to two different biomolecules, namely a peptide-thiol or an oligonucleotide-diene. By assembling sequences containing both maleimide and cysteine, several cyclic polyamides were obtained. These could include almost all proteinogenic amino acids. By combining orthogonally-protected cysteines and free and protected maleimides, bicyclic peptides could also be synthesized. Cyclic peptide conjugates were synthesized, by taking advantage of the different protecting group schemes developed. These compounds could contain the conjugation spot within or outside the cycle, either at the C- or the N- terminus. All cyclizations were performed by Michael addition, and conjugations were performed by reactions such as Diels-Alder cycloaddition, Michael addition or Huisgen cycloaddition. Finally, a series of cyclic peptide – PNA conjugates were synthesized and tested as alternative splicing inducers. Unfortunately their activity did not surpass the one from previously tested conjugates. Part B: Foot-and-mouth disease virus (FMDV) promotes translation of its genetic material through a cellular mechanism, in which part of its RNA sequence, the IRES, plays a crucial role. FMDV IRES contains a GNRA loop, and AD2, a small molecule, is known to interact with these kind of loops. The initial goal of this part was to study the interaction between AD2 and the GUAA loop of the FMDV IRES. AD2 was synthesized, and in vitro assays were performed in order to assess its activity and binding site. By using a bicistronic RNA, a differential response was observed in the inhibition of the cap- and the IRES-dependent translation, assessing that AD2 was active. The binding site determination was attempted with the SHAPE assay, but no defined binding site could be established. At the same time a series of biophysical assays with synthetic RNA were performed. Thermal denaturation experiments and CD measurements, as well as isothermal titration calorimetry assays were carried out, but none of them afforded relevant data. However, EC50 values could be obtained by employing fluorescently-labeled RNA. These experiments showed that AD2 interacted with the desired loop, but also with a bulge nearby. The binding stoichiometry was determined by mass spectrometry. The masses of the different RNA-ligand complexes indicated high stoichiometries, that is, several AD2 molecules were interacting with relatively short RNA sequences. Considering the in vitro results, the EC50 values obtained in the fluorescence titrations and the observed stoichiometries, we could conclude that AD2 interacts with the desired loop with high affinity, but it also interacts, and even more strongly, with other RNA structures found in FMDV IRES.
Aquest treball està dividit en dues parts diferenciades. A la primera part s’ha desenvolupat una metodologia per obtenir conjugats i cicles de poliamides (pèptids i peptoides) fent ús de reaccions tipus “click” sobre maleimides, com ara addicions de Michael o cicloaddicions de Diels-Alder o Huisgen. Les maleimides s’incorporen a les cadenes de poliamida protegides amb dimetilfurà, i es desprotegeixen escalfant. Combinant en una mateixa seqüència maleimides protegides i desprotegides, cisteïnes amb grups protectors ortogonals entre ells, o alquins, s’han sintetitzat conjugats, dobles conjugats, cicles, bicicles i conjugats de pèptids cíclics. En tots els casos la poliamida s’ha ciclat amb una addició de Michael, i les conjugacions s’han dut a terme amb addicions de Michael o cicloaddicions de Diels-Alder o Huisgen. Tanmateix s’han sintetitzat conjugats tipus pèptid cíclic – PNA amb potencial activitat biològica, però malauradament els resultats no han millorat els obtinguts amb altres compostos similars. A la segona part s’ha estudiat la interacció de l’AD2, una molècula petita, amb el loop GUAA de l’IRES del virus de la febre aftosa. Els estudis biològics in vitro han indicat que inhibeix més la traducció mediada per IRES que la cap-dependent, però malauradament no s’ha pogut determinar de forma inequívoca el lloc d'unió. Paral•lelament s’han realitzat estudis biofísics amb RNAs sintètics. La determinació de la variació de la temperatura de fusió dicroisme circular i la calorimetria no han proporcionat informació útil. Amb estudis per fluorescència amb RNAs marcats, en canvi, s’ha determinat la EC50, i s’ha observat que l’AD2 és afí pel loop desitjat, però ho és encara més per un bulge proper. La determinació per ESI de l’estequiometria dels complexos mostra que l’AD2 és promiscu, ja que diverses molècules d’AD2 s’uneixen a cada seqüència curta d’RNA assajada. En resum, doncs, l’AD2 interacciona amb el loop desitjat amb alta afinitat, però també interacciona, i de forma més afí, amb altres estructures d’RNA presents a l’IRES.

The distinctive reactivity of isocyanides has been recognised as an advantageous characteristic for the formation of heterocyclic compounds. In the present manuscript new synthetic possibilities are explored involving the isocyanide group as the key point for the development of new reactions that allow the access to unpublished compounds. In particular, some of them show very promising pharmacological properties. According to the different final products accessed, the pharmacological studies and the resulting publications, this dissertation has been classified into six sections. Synthesis of DNA-interactive pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepines (PBDs). In all the synthesis of C2-endo-unsaturated PDBs published so far, the C2-endo double bond is installed either when the pre-PDB synthon is already synthesized or when the tricyclic core is already built. Both approaches involve several synthetic steps that, unfortunately, in the most part of the examples constitute a considerable drawback. In order to avoid the cumbersome installation of the double bond after the formation of the tricyclic core, we investigate a new synthetic strategy that relies on the unprecedented use of enantiopure 3-acyl-5-alcoxycarbonyl-2-pyrrolines, synthesized by our group, as key starting materials. Interestingly, the methylketone appendage at the 3-position and the ester substituent at the 5 position are the most suitable to give access to the PBD compounds through known organic transformations. In this section, objectives, discussion and experimental details to access enantiomerically pure PBDs will be commented. First diastereoselective [3+2]cycloaddition reaction of diethyl isocyanomethylphosphonate and maleimides published in Org. Biomol. Chem. 2013, 11, 1640-1649. Bicyclic α-iminophosphonates were prepared via the first diastereoselective silver catalyzed [3 + 2] cycloaddition reaction of diethyl isocyanomethylphosphonate and diversely N-substituted maleimides. The reduction of the resulting imine by catalytic hydrogenation led to cyclic α-aminophosphonates, which are α-aminoester surrogates. The relative stereochemistry of the adducts was confirmed by X-ray crystallographic analysis of one of the compounds. The diastereoselectivity of the cycloaddition reaction was rationalised by theoretical studies. Easy Access to (2-imidazolin-4-yl)phosphonates by a microwave assisted multicomponent reaction, published in Tetrahedron, 2015, 71, 2872-2881. An efficient and user-friendly synthetic process involving the combination of multicomponent reaction methodology and microwave heating generates unprecedented (2-imidazolin-4-yl)phosphonates. This strategy presents a silver-catalysed, operationally simple and environmentally friendly transformation without the need of anhydrous atmosphere or additional solvents. Neuroprotective effects of a structurally new family of high affinity imidazoline I2 receptor ligands published in ACS Chem. Neurosci. 2017, 8, 737-742. The imidazoline I2 receptors (I2-IRs) are widely distributed in the brain, and I2-IR ligands may have therapeutic potential as neuroprotective agents. Since structural data for I2-IR remains unknown, the discovery of selective I2-IR ligands devoid of α2-adrenoceptor (α2-AR) affinity is likely to provide valuable tools in defining the pharmacological characterization of these receptors. We report the pharmacological characterization of a new family of (2-imidazolin-4-yl)phosphonates. Radioligand binding studies showed that they displayed a higher affinity for I2-IRs than idazoxan, and high I2/α2 selectivity. In vivo studies in mice showed that acute treatments with two of the compounds significantly increased p-FADD/FADD ratio (an index of cell survival) in the hippocampus when compared with vehicle-treated controls. Additionally, acute and repeated treatments with one compound markedly reduced hippocampal p35 cleavage into neurotoxic p25. The present results indicate a neuroprotective potential of (2-imidazolin-4-yl)phosphonates acting at I2-IRs. Novel compounds as high affinity ligands under revision for protection as a patent and potent transference of technology.
La peculiar reactivitat dels isocianoacetats ha estat reconeguda com una avantatjosa característica en la formació de compostos heterocíclics. En aquest manuscrit es presenten noves possibilitat sintètiques utilitzant isocianoacetats com a punt clau per desenvolupar noves reaccions per accedir a nous compostos amb interès farmacològic. L’accés a aquests nous compostos s’ha realitzat a través de dues reaccions principals; les reaccions de cicloaddició i les reaccions multicomponent. En les reaccions de cicloaddició s’ha descrit la preparació de les pirrolbenzodiazepines (PBD), gràcies a la utilització d’un precursor obtingut a través d’una cicloaddició formal [3+2], sota catàlisis cooperativa d’alcaloides de cincona i sals de plata i amb posterior enriquiment de l’excés enantiomèric per self-disproportonation of enantiomers via sublimació. També s’ha descrit la cicloadició [3+2] entre el isocianometilfosfonat de dietil (PhosMic) i maleimides per donar lloc a α-aminofosfonats bicíclics de manera diastereoselectiva, amb la confirmació de la seva estructura relativa per anàlisi de raig X. Pel que fa a les reaccions multimponent s’ha estudiat la reacció entre PhosMic, amines i cetones per donar lloc a les (2-imidazolin-4-il)fosfonats en condicions respectuoses amb el medi ambient, ja que la reacció presenta una elevada economia del àtom, és eficient i transcorre en unes condicions suaus gracies al us del microones. Finalment, la caracterització farmacològica d’aquest compostos en front dels receptor d’imidazolina del tipus 2 (I2-IRs), receptors àmpliament distribuïts en el cervell i relacionats amb activitat neuroprotectora, ha proporcionat nomes eines per poder estudiar-los.