Dissertations / Theses on the topic 'Clomifene, citrate'

A diferenciação sexual cerebral é um fenômeno importante que ocorre no período perinatal essencial para definir alguns padrões comportamentais na orientação sexual na fase adulta. Este evento ocorre após uma descarga abrupta da testosterona testicular no recém-nascido que é convertido em estrógeno E2 pela aromatase no hipotálamo do neonato e, juntamente com aquela de origem materna promove as alterações no cérebro que determinam a orientação sexual masculina do neonato. Em fêmeas, o E organiza o cérebro feminino e a orientação sexual. Assim, investigou-se o efeito do Citrato de Clomifeno, um inibidor da aromatase em ratos machos e fêmeas tratados perinatalmente. Os resultados mostraram alterações comportamentais e bioquímicas compatíveis com a desmasculinização, alteração do comportamento sexual de ambos os sexos, comportamento homossexual, ciclo estral, alteração dos níveis de testosterona, estrógeno, FSH e LH e do peso dos órgãos na fase adulta. Os resultados são explicados pelo bloqueio da aromatase, no período da diferenciação sexual cerebral.
Sexual differentiation of the brain is an important phenomenon that occurs perinatally essential to define some behavioral patterns of sexual orientation in adulthood. This event occurs after an abrupt discharge of testicular testosterone in newborns that E2 is converted into estrogen by aromatase in the hypothalamus of the newborn and, along with that of maternal origin promotes changes in the brain that determine sexual orientation male neonate. In females, the E organizes the female brain and sexual orientation. Thus, we investigated the effect of clomiphene citrate, aromatase inhibitor in male and female rats treated perinatally. The results showed behavioral and biochemical changes consistent with demasculinization, altered sexual behavior of both sexes, homosexual behavior, estrous cycle, changing levels of testosterone, estrogen, FSH and LH and organ weight in adulthood. The results are explained by blocking the aromatase during the period of sexual differentiation of the brain.

INTRODUÇÃO: A obesidade é uma das causas de hipogonadismo (HG) secundário no homem. A terapia de reposição padrão de testosterona (TRT) é associada à melhora dos parâmetros metabólicos, mas pode levar à infertilidade. Apenas recentemente indicou-se que não há novas evidências nível 1 para apoiar uma conexão definitiva entre TRT e eventos cardiovasculares (CV). OBJETIVO: Avaliar os efeitos do Citrato de Clomifeno (CC) em homens jovens com hipogonadismo associado à obesidade diagnosticado por testosterona total (TT) <= 300 ng/dL em duas ocasiões, sintomas positivos no questionário ADAM, hormônio Luteinizante (LH) baixo ou inadequadamente normal (VR: 1,7 - 8,6 UI/L). MÉTODOS: Estudo randomizado, duplo cego, controlado por placebo (PLB), longitudinal em centro único. Setenta e oito pacientes com idade entre 36,5±7,8 anos, índice de massa corporal (IMC) 46,2±8,5 kg/m2 foram randomizados (1:1) para receber CC 50 mg ou PLB durante 12 semanas. Os pacientes foram avaliados através de: 1) Parâmetros clínicos: Questionário ADAM, número de intercursos sexuais, queixa de insatisfação com a vida sexual; 2) Parâmetros hormonais: dosagem sérica de TT, testosterona livre, Estradiol (E2), LH, hormônio folículo estimulante (FSH), SHBG, relação TT:E2; 3) Parâmetros de composição corporal: IMC, circunferência abdominal (CA) e análise de bioimpedanciometria; 4) Parâmetros metabólicos: pressão arterial sistólica e diastólica, glicemia em jejum (GJ), hemoglobina glicada (HbA1c), índice HOMA-IR, colesterol total e frações, triglicérides; 5) Parâmetros de resposta CV: dilatação fluxo mediada artéria braquial (FMDAB), níveis circulantes de sICAM-1, sVCAM-1, Selectina-sE e quantificação de células endoteliais progenitoras (CEPs) por citometria de fluxo; 6) Efeitos adversos: hematócrito, antígeno prostático específico sérico (PSA), questionário internacional de sintomas prostáticos (I-PSS), dosagem sérica de alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), e efeitos adversos autorreferidos. RESULTADOS: Na randomização os dois grupos foram semelhantes em relação à idade (CC: 35,5±7,8 anos, PLB: 35,6±7,8; p= 0,951), IMC (CC: 45,5±11,3 kg/m2; PLB: 47,2±9,6; p= 0,470), CA (CC: 137,5±17,9 cm; PLB: 140,2±19,6; p= 0,526) e testosterona total (CC: 225,8±70,0 ng/dL; PLB: 216,0±72,1; p= 0,543). Não houve diferenças nos parâmetros de resposta clínica, exceto com relação à queixa de perda de vigor nas ereções (p < 0,001). Observou-se elevação significativa (p= < 0,001) de TT, Testosterona livre, E2, LH, FSH e SHBG no grupo CC em comparação com PLB. Houve um aumento significativo (p < 0,001) na massa magra e na massa muscular; e também na massa livre de gordura (p= 0,004). O CC reduziu HDL em comparação com PLB (p < 0,001) e não mostrou efeito em outros parâmetros metabólicos. Não houve significância estatística nos parâmetros CV, indicando efeito nulo do tratamento. CC reduziu ALT (p < 0,001) e aumentou o PSA (p= 0,023) dentro dos limites da normalidade. CONCLUSÕES: CC foi efetivo para melhorar os parâmetros de resposta hormonal e afetou positivamente um parâmetro de resposta clínica (perda de vigor nas ereções). Apesar das alterações na composição corporal, não se observou melhora do perfil metabólico. No entanto, o CC não ocasionou resposta adversa nos parâmetros CV. O tratamento CC para HG parece ser uma alternativa efetiva em jovens obesos que desejam preservar sua fertilidade, mas ensaios clínicos de seguimento em longo prazo e com maior número de participantes são necessários para melhor análise do perfil metabólico e de sintomas, além de impactos CV
INTRODUCTION: Obesity can cause secondary hypogonadism in man. The standard testosterone replacement therapy (TRT) improves metabolic parameters but can lead to infertility. Only recently TRT was not clearly associated with adverse cardiovascular (CV) events, but its impacts on endothelial function are still controversial. AIM: To evaluate the effects of Clomiphene Citrate (CC) in out clinic young man with obesity related hypogonadism: total testosterone (TT) <= 300 ng/dL on two occasions, positive symptoms in ADAM questionnaire, Luteinizing Hormone (LH) low or inappropriate normal (RV: 1.7-8.6 IU/liter). METHODS: This is a randomized, double blind, placebo-controlled, parallel group, single-center study. Seventy eight patients aged 36.5±7.8 years, Body mass index (BMI) 46.2±8.5 kg/m2 were randomized (1:1) to receive CC 50 mg or Placebo (PLB) during 12 weeks. MAIN OUTCOME MEASURES: 1) Clinical symptomology: ADAM Questionnaire, number of sexual intercourses and satisfaction with sexual life; 2) Hormonal monitoring: serum TT, Free testosterone, Estradiol (E2), LH and Follicle-stimulating hormone (FSH), SHBG, TT/E2 ratio; 3) Body composition and anthropometric measurements: BMI, waist circumference (WC) and Bioelectric Impedance analysis parameters; 4) Metabolic response parameters: systolic and diastolic blood pressure, fasting blood glucose (FBG), glycated hemoglobin (HbA1c), serum cholesterol and fractions, triglycerides; 5) CV assessment by endothelial function parameters: Flowmediated dilatation of the brachial artery (FMDAB), circulating levels of sICAM-1, sVCAM-1, E-selectin and flow cytometry endothelial progenitor cells (EPCs); 6) Adverse outcomes: Hematocrit, serum Prostate-Specific Antigen (PSA), International Prostate Symptom Score (I-PSS), Alanine Aminotransferase (ALT), Aspartate Aminotransferase (AST) and Selfreported Adverse Effects. RESULTS: Two groups were similar with regard to age (CC: 35.5±7.8 years; PLB: 35.6±7.8; P=0.951), BMI (CC: 45.5±11.3 kg/m2; PLB: 47.2±9.6; P=0.470), WC (CC: 137.5±17.9 cm; PLB: 140.2±19.6; P=0.526) and total testosterone (CC: 225.8±70.0 ng/dL; PLB: 216.0±72.1; P=0.543) in baseline data. There was an improvement in one sexual complaint (weaker erections) (P < 0.001) and there were significant improvements (P < 0.001) in TT, Free Testosterone, E2, LH, FSH and SHBG in CC group (vs. PLB). There was a gain in lean mass (P < 0.001), free fat mass (P=0.004) and muscle mass (P < 0.001). CC reduced HDL compared to PLB (P < 0.001) and showed no effect in other metabolic parameters. No statistical significance was seen in CV parameters. CC reduced ALT (P < 0.001) and increased PSA (P=0.023). CONCLUSIONS: CC was effective in increase hormonal response parametersand improved one sexual complaint (weaker erections). Despite body composition changes, CC did not improved metabolic profile and lowered LDL cholesterol. CC showed no adverse response in CV parameters. CC treatment for HG appears to be an effective alternative in young obese men wishing to preserve their fertility but long-term follow-up trials to better analyze the metabolic profile and CV outcomes are needed

To investigate the in vitro antioxidant properties of the ovulation induction drug, Citrate clomiphene (CC), and to access whether its effects are influenced by the Ala16Val polymorphism in the SOD2 gene, which encodes mitochondrial manganese superoxide dismutase (SOD), an in vitro experimental study testing the effect of different concentrations of CC on antioxidant capacity, reactive oxygen species (ROS) production and peripheral blood mononuclear cells (PBMC) culture viability was performed. A total of 58 healthy adult women were genotyped for the Ala16Val SOD2 polymorphism, and blood samples were collected to perform in vitro experiments analyzing the biological antioxidant effects of CC. Free radical production and cytotoxicity assays were performed on blood and peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) with different Ala16Val SOD2 genotypes. According to the observations described here, CC exhibited antioxidant effects. Additionally, the CC treatments led to a decrease in ROS production, with blood samples from the AA genotype displaying a more responsive antioxidant effect from CC than other genotypes. AA and AV PBMCs showed an increase in viability following treatment with 10 μM CC when compared with PMBCs from control groups. In the VV PBMC group, only the 5 μM and 10 μM CC treatments presented a significant positive viability effect. The CC exhibits antioxidant activity, similar to that observed with other Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMs), in the presence of the Ala16Val-SOD2 polymorphism suggesting pharmacogenetic effect.
Para investigar in vitro as propriedades antioxidantes de drogas que induzem a ovulação, como citrato de clomifeno (CC) e verificar se os efeitos são influenciados pelo polimorfismo Ala16Val do gene da SOD2, o qual codifica a superóxido dismutase (SOD) mitocondrial dependente de manganês. Um estudo experimental in vitro foi conduzido testando o efeito de diferentes concentrações de CC sobre a capacidade antioxidante, produção de espécies reativas de oxigênio (EROs) e na viabilidade de células mononucleadas de sangue periférico (CMSP) em cultura celular. Um total de 58 mulheres adultas saudáveis foram genotipadas para o polimorfismo Ala16Val do gene da SOD2, e sangue foi coletado para realizar os experimentos in vitro e analisar os efeitos antioxidantes biológicos do CC. A produção de radicais livres e análise de citotoxicidade foram conduzidas em sangue e CMSP com diferentes genótipos do Ala16Val SOD2. De acordo com as observações descritas aqui, o CC exibiu um efeito antioxidante. Adicionalmente, os tratamentos com CC levaram a um decréscimo na produção de EROs, com amostras de sangue o genótipo AA desenvolveu um efeito antioxidante mais responsivo para o CC do que os outros genótipos. A cultura de CMSP dos genótipos AA e AV mostraram um aumento na viabilidade seguida do tratamento com 10μM CC quando comparada com as culturas CMSP do grupo controle. No grupo de cultura CMSP do genótipo VV, somente os tratamentos com 5μM e 10μM de CC apresentaram efeito positivo na viabilidade. O CC apresentou uma atividade antioxidante similar à observada com outros moduladores seletivos dos receptores de estrogênio (SERMs). Entretanto, essa atividade foi influenciada pelos diferentes genótipos do polimorfismo Ala16Val SOD2 sugerindo efeito farmacogenético.

Objetivo: Avaliar as evidências disponíveis comparando a eficácia da estimulação ovariana (EO) com uso de citrato de clomifeno (CC) e/ ou letrozol (LTZ) para reduzir o consumo de FSH, em relação à estimulação ovariana padrão (EOP). Métodos: Realizamos uma revisão sistematizada e meta-análise de ensaios clínicos randomizados (ECRs) que compararam os desfechos reprodutivos na fertilização in vitro. As buscas foram realizadas em onze bancos de dados eletrônicos e avaliamos manualmente a lista de referência dos estudos incluídos e revisões similares. Nós estratificamos os resultados separando os estudos baseados no agente oral utilizado (CC ou LTZ) e nas características da mulher incluída (em que se espera e em que não se espera má resposta ovariana). Os desfechos avaliados foram risco relativo (RR) para nascimento vivo, gravidez clínica, aborto, e taxa de cancelamento de ciclo, Peto Odds Ratio (OR) para síndrome de hiperestímulo ovariano (SHO), e diferença média (MD) para número de óocitos captados e consumo de FSH (ampolas). Resultados: Foram incluídos 22 estudos nesta revisão. Considerando o grupo de mulheres em que se espera má resposta, a evidência sugere que o uso de CC durante a estimulação ovariana resulta em similares taxas de nascidos vivos (RR= 0,9, IC95% = 0,6 a 1,2, evidência de moderada qualidade) e de gravidez clínica (RR= 1,0, IC95% = 0,8 a 1,4, evidência de moderada qualidade); o uso de LTZ não causa alteração significativa no número de oócitos captados (MD= -0,4, IC95% = -0,9 a +0,1, evidência de alta qualidade). Considerando os estudos que avaliaram mulheres em que não se esperava má resposta, a evidência sugere que o uso de CC reduz o número de oócitos captados (MD= -4,6, IC95%= -6,1 a -3,0, evidência de alta qualidade) e o risco de SHO (Peto OR= 0,2, IC95%= 0,1 a 0,3, evidência de moderada qualidade), enquanto os resultados são semelhantes para taxas de nascidos vivos (RR= 0,9, IC 95% = 0,7 a 1,1, evidência de moderada qualidade) e de gravidez clínica (RR= 1,0, IC95% = 0,9 a 1,2, evidência de alta qualidade). Para os demais desfechos a qualidade das evidências foi baixa ou muito baixa. Conclusões: A utilização de CC em mulheres em que se espera má resposta tem a vantagem de alcançar resultados reprodutivos semelhantes com redução dos custos. Para as demais mulheres, o uso do CC tem a vantagem adicional de reduzir o risco de SHO, mas também reduz o número de oócitos captados. Mais estudos seriam necessários para avaliar o efeito do LTZ com o mesmo propósito. Estudos futuros devem ter como objetivo estudar a taxa de gravidez cumulativa por oócito captado, insatisfação da paciente e aceitação para repetir o ciclo se não engravidar, que são dados importantes para a tomada de decisões clínicas.
Objective: To assess the available evidence comparing effectiveness of ovarian stimulation (OS) using clomiphene citrate (CC) and/or letrozole (LTZ) for reducing FSH consumption compared with standard OS. Methods: We performed a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials (RCTs) that compared the reproductive outcomes following in vitro fertilization. We searched eleven electronic databases and hand-searched the reference list of included studies and related reviews. We stratified the results separating the studies depending on the oral agent (CC or LTZ) and on the characteristics of the included women (expected poor ovarian response or other women). When combining the results of included studies, we assessed the relative risk (RR) for live birth, clinical pregnancy, miscarriage, and cycle cancelation, Peto Odds Ratio (OR) for OHSS, and mean difference (MD) for the number of oocytes retrieved and FSH consumption. Results: A total of 22 studies were included in this review. Considering women with expected poor ovarian response, the available evidence suggests that using CC for reducing FSH consumption during OS provide similar live birth (RR=0.9, 95%CI=0.6-1.2, moderate quality evidence) and clinical pregnancy rates (RR=1.0, 95%CI=0.8-1.4, moderate quality evidence); the use of LTZ doesn\'t cause a relevant change on the number of oocytes retrieved (MD=-0.4, 95%CI= -0.9 to +0.1, high quality evidence). Considering the studies evaluating other women, the available evidence suggests that using CC for reducing FSH consumption during OS reduces the number of oocytes retrieved (MD=-4.6, 95%CI=-6.1 to -3.0, high quality evidence) and the risk of OHSS (Peto OR=0.2, 95%CI=0.1-0.3, moderate quality evidence), while results in similar live birth (RR=0.9, 95%CI=0.7-1.1, moderate quality evidence) and clinical pregnancy rates (RR=1.0, 95%CI=0.9-1.2, high quality evidence). The quality of the evidence was low or very low for the other outcomes. Conclusion: The use of CC for reducing FSH consumption in women with expected poor ovarian response has the advantage of providing similar reproductive outcomes with reduced costs. For the other women, the use of CC for reducing FSH consumption has the additional advantage of reducing OHSS, but also reduces the total number of oocytes retrieved. More studies are necessary to evaluate the effect of LTZ for the same purpose. Future studies should aim on cumulative pregnancy per oocyte retrieval, patient dissatisfaction and agreement to repeat the cycle if not pregnant; which are important outcomes for clinical decisions.

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Fundação de Ensino e Pesquisa em Ciências da Saúde (FEPECS)
A taxa de sucesso de ovulação com uso do citrato de clomifene é excelente, alcançando valores entre 80% e 85%, porém a taxa de gravidez é de apenas 20% a 40%. Quando o citrato de clomifene é usado como indutor de ovulação, em mulheres portadoras de síndrome dos ovários policísticos, a literatura não define qual o momento ideal de ruptura folicular que se correlaciona com sucesso de gravidez. Identificar o diâmetro de ruptura folicular de pacientes com síndrome de ovários policísticos (SOP) estimuladas com citrato de clomifeno que melhor se correlacione com ocorrência de gravidez. Estudo corte transversal realizado entre janeiro a dezembro de 2010, que incluiu 104 pacientes com ciclos ovulatórios após uso de citrato de clomifeno, acompanhadas com ultrassonografia até determinar-se o diâmetro de ruptura folicular, que foi posteriormente correlacionado com a ocorrência ou não de gravidez. Para o estudo da associação entre as variáveis aplicou-se o teste do qui-quadrado e para as variáveis quantitativas a análise de variância seguida do método de Tukey ou teste t de Student, com valor de p <0,05. No grupo de pacientes com ruptura folicular com menos de 25 mm (n: 54) a taxa de gravidez foi de 35,2% e no grupo com ruptura folicular com mais de 25 mm (50) essa taxa foi de 34%, sem diferencia estatística significativa. Quando relacionamos aleatoriamente os diferentes diâmetros de ruptura folicular com a ocorrência de gravidez também não houve diferença significativa. O presente estudo permitiu concluir que, a taxa de gravidez de mulheres portadoras de síndrome dos ovários policísticos estimuladas com citrato de clomifene, não tem correlação com o diâmetro de ruptura folicular
The success rate of ovulation using clomiphene citrate is excellent, reaching values between 80% and 85%, but the pregnancy rate is only 20% to 40%. When clomiphene citrate is used to induce ovulation in women with polycystic ovary syndrome (PCOS), the literature does not define what the optimal timing of follicular rupture that correlates with successful pregnancy is. To identify the diameter of follicular rupture in patients with PCOS stimulated with clomiphene citrate that best correlates with the occurrence of pregnancy. Cross-sectional study conducted between January and December 2010, which included 104 patients with ovulatory cycles after the use of clomiphene citrate, followed by ultrasound to determine the diameter of follicular rupture, which was later correlated with the occurrence of pregnancy or not. To the study of the association between variables the chi-square test for quantitative variables and the analysis of variance followed by Tukey’s method or Student’s t test, with p <0.05 was applied. In patients with follicular rupture less than 25mm (n = 54) the pregnancy rate was 35.2%, in the group with follicular rupture with more than 25mm (50) this rate was 34%, no statistically significant difference was found. When relating the different diameters of randomly follicular rupture with the occurrence of pregnancy there was no significant difference. This study concluded that the pregnancy rate of women with PCOS stimulated with clomiphene citrate does not correlate with the diameter of follicular rupture

Orientador: José Carlos Peraçoli
Coorientador: Maria Teresinha de Oliveira Cardoso
Banca: Adriano Bueno Tavares
Banca: Francisco Diogo Rios Mendes
Resumo: A taxa de sucesso de ovulação com uso do citrato de clomifene é excelente, alcançando valores entre 80% e 85%, porém a taxa de gravidez é de apenas 20% a 40%. Quando o citrato de clomifene é usado como indutor de ovulação, em mulheres portadoras de síndrome dos ovários policísticos, a literatura não define qual o momento ideal de ruptura folicular que se correlaciona com sucesso de gravidez. Identificar o diâmetro de ruptura folicular de pacientes com síndrome de ovários policísticos (SOP) estimuladas com citrato de clomifeno que melhor se correlacione com ocorrência de gravidez. Estudo corte transversal realizado entre janeiro a dezembro de 2010, que incluiu 104 pacientes com ciclos ovulatórios após uso de citrato de clomifeno, acompanhadas com ultrassonografia até determinar-se o diâmetro de ruptura folicular, que foi posteriormente correlacionado com a ocorrência ou não de gravidez. Para o estudo da associação entre as variáveis aplicou-se o teste do qui-quadrado e para as variáveis quantitativas a análise de variância seguida do método de Tukey ou teste t de Student, com valor de p <0,05. No grupo de pacientes com ruptura folicular com menos de 25 mm (n: 54) a taxa de gravidez foi de 35,2% e no grupo com ruptura folicular com mais de 25 mm (50) essa taxa foi de 34%, sem diferencia estatística significativa. Quando relacionamos aleatoriamente os diferentes diâmetros de ruptura folicular com a ocorrência de gravidez também não houve diferença significativa. O presente estudo permitiu concluir que, a taxa de gravidez de mulheres portadoras de síndrome dos ovários policísticos estimuladas com citrato de clomifene, não tem correlação com o diâmetro de ruptura folicular
Abstract: The success rate of ovulation using clomiphene citrate is excellent, reaching values between 80% and 85%, but the pregnancy rate is only 20% to 40%. When clomiphene citrate is used to induce ovulation in women with polycystic ovary syndrome (PCOS), the literature does not define what the optimal timing of follicular rupture that correlates with successful pregnancy is. To identify the diameter of follicular rupture in patients with PCOS stimulated with clomiphene citrate that best correlates with the occurrence of pregnancy. Cross-sectional study conducted between January and December 2010, which included 104 patients with ovulatory cycles after the use of clomiphene citrate, followed by ultrasound to determine the diameter of follicular rupture, which was later correlated with the occurrence of pregnancy or not. To the study of the association between variables the chi-square test for quantitative variables and the analysis of variance followed by Tukey's method or Student's t test, with p <0.05 was applied. In patients with follicular rupture less than 25mm (n = 54) the pregnancy rate was 35.2%, in the group with follicular rupture with more than 25mm (50) this rate was 34%, no statistically significant difference was found. When relating the different diameters of randomly follicular rupture with the occurrence of pregnancy there was no significant difference. This study concluded that the pregnancy rate of women with PCOS stimulated with clomiphene citrate does not correlate with the diameter of follicular rupture
Mestre

Introduction: Male idiopathic infertility is a rising problem globally and a significant challenge in clinical practice. Clomiphene citrate emerges as a promising therapy. Our objective is to synthesize available primary evidence about the efficacy and safety of clomiphene citrate treatment for male idiopathic infertility. Materials and Methods: We carried out a Systematic Review. We performed the primary search in PubMed/MEDLINE, Embase, WoS, Medline, Scopus, Cochrane and Trip Database until December 2020 for RCTs evaluating the effect of clomiphene citrate therapy compared to placebo and other therapies on adult males from any age group with idiopathic infertility diagnosis according to WHO 2010 criteria and ICD-10. The outcomes we studied were divided between efficacy: pregnancy and spermogram changes; and security: adverse effects. We evaluated the risk of bias using the Cochrane® Risk of Bias tool. Results: From 1010 registries, we selected 11 RCTs. Sample sizes varied between 23 and 141 participants. Five studies compared clomiphene citrate versus placebo and the remaining six compared clomiphene versus other therapies. The clomiphene doses used in the intervention group were 25mg and 50mg. For the main outcome, pregnancy, nine studies presented results, only one had a positive effect with unclear results (Ghanem et al. RR 3,00; 95% CI; 1,09 –8,25; p<0,05). Seven trials reported a significant increase in sperm concentration, three reported increased motility and one in morphology. However, these changes did not reflect on the increase in pregnancies. Six studies reported adverse effects out of 291 patients that received clomiphene citrate. 12 participants (4.12%) reported adverse effects, including headache and visual symptoms, no serious adverse effects were presented. Conclusion: Due to the variability and heterogeneity of the studies, a qualitative synthesis could not be realized. Nevertheless, evidence suggests pregnancy would not be achieved and so, their use in male idiopathic infertility could not be recommended. Furthermore, better quality randomized controlled trials with a larger sample size are required to measure its effect more validly and reliably.
Introducción: La infertilidad idiopática masculina es un problema creciente a escala global y un desafío importante en la práctica clínica. El citrato de clomifeno se presenta como una terapia prometedora. El objetivo de nuestro estudio fue sintetizar la evidencia primaria disponible respecto a la eficacia y seguridad del tratamiento con citrato de clomifeno en la infertilidad idiopática masculina. Métodos: Llevamos a cabo una revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorizados (ECA). Realizamos la búsqueda primaria en PubMed/Medline, Embase, WOS, Medline, Scopus, Cochrane y Trip Database hasta diciembre de 2020 para estudios que evalúan el efecto del tratamiento con citrato de clomifeno en comparación con placebo u otras terapias en pacientes adultos de cualquier grupo etario con diagnóstico de infertilidad idiopática masculina según los criterios de la OMS 2010 y el CIE-10. Los desenlaces que evaluamos fueron de eficacia: embarazo y cambios en el espermograma, y de seguridad: Eventos adversos (EA) totales, EA serios y que conllevan a EA descontinuar la terapia. Evaluamos el riesgo de sesgo mediante la herramienta Cochrane®. Resultados: De un total de 1010 registros, seleccionamos 11 estudios. Los tamaños de muestra variaron entre 23 a 141 pacientes. Cinco estudios comparan clomifeno frente a placebo y los seis restantes clomifeno frente a otras terapias. Las dosis de clomifeno usadas en el grupo intervención fueron de 25mg y 50mg. Para el desenlace principal en nuestra revisión, embarazo, nueve de los once ensayos presentaron resultados. Solo uno de ellos presentó efecto positivo para el embarazo, aunque con resultados imprecisos (Ghanem et al. RR 3,00; IC 95%; 1,09 –8,25; p<0,05). Siete ensayos reportaron aumento significativo de la concentración espermática, tres reportaron aumento en la motilidad y uno en morfología. Sin embargo, estas mejoras laboratoriales no se reflejaron en el aumento del número de embarazos. Por el lado de seguridad, de los seis estudios que reportaron este desenlace, de un total de 291 pacientes que recibieron Clomifeno, 12 personas (4,12%) reportaron EA, de los cuales tres descontinuaron la terapia por cefalea y molestias visuales, no se reportó EA serios. Conclusión: Dada la variabilidad y heterogeneidad de los estudios no se pudo realizar una síntesis cualitativa. No obstante, la evidencia apunta a que no habría efecto en el logro del embarazo, siendo este la finalidad principal de la terapia. Por, ende basados en la evidencia analizada no se podría recomendar su uso en el tratamiento de infertilidad idiopática. Se requieren estudios aleatorizados controlados de mejor calidad y con mayor tamaño de muestra, para medir de manera más válida y confiable su efecto.
Tesis

Objective: To evaluate the effect of metformin associated to clomiphene citrate (CC) on ovulation, and pregnancy rates in clomiphene citrate-resistant women with polycystic ovary syndrome (PCOS). Design: prospective, randomized, doubleblind, placebo-controlled study. Material and methods: A total of 67 patients with PCOS who received 2 cycles of clomiphene citrate (100 mg/day from days 5 to 9) were initially included in the study. Patients who did not respond to clomiphene citrate were randomly allocated to receive either metformin 850 mg twice daily (group 1) or placebo twice daily (group 2) taken for two months in a row. After that associated to CC (100 mg/day from days 5 to 9) for the two following cycles. Insulin,glucose,glucose/insulin ratio, testosterone, sulfate dehydroepiandrosterone, follicle stimulating hormone (FSH), luteinising hormone (LH), thyroid-stimulating hormone (TSH), prolactin, creatinin, glutamate oxalacetate transaminase and glutamate pyrovate transaminase, were evaluated before the beginning and the end of this study. Also,it was measured body mass index (BMI), endometrial thickness, ovulation, and pregnancy rates. Results: A total of 36 patients were resistant to clomiphene citrate. In the metformin group, 15/21 (71,4%) women ovulated, and 8/21 (38,1%) conceived. In the control group, 5/15 (33,3%) women ovulated and 3/15 (20%) conceived. Compared with the control group, the metformin group had significantly higher ovulation (p=0,04), however, there was no significant difference in the pregnancy rate between the two groups. When patients were separated according to BMI, we observed that obese patients (>28) had higher ovulation rates in the metformin group (11/12) than placebo group (2/8) (p=0,004). However this result was not observed for patients with BMI <28 (4/9 and 3/7 for metformin and placebo, respectively). Conclusion: Metformin associated to CC improves ovulation and pregnancy rates in clomiphene citrateresistant women with polycystic ovary syndrome, specially in obese patients.
Objetivo: para avaliar os efeitos da adminstração da metformina associada ao citrato de clomifeno nas taxas de ovulação e gravidez em mulheres com síndrome dos ovários policísticos resistentes ao uso isolado do citrato de clomifeno, foi conduzido estudo prospectivo duplo-cego, randomizado, placebo controlado. Pacientes e métodos: um total de 67 pacientes com síndrome de ovários policísticos foi inicialmente incluído no estudo e recebeu dois ciclos de citrato de clomifeno (100 mg/dia) entre os dias cinco e nove do ciclo menstrual. As pacientes que não responderam ao citrato de clomifeno foram randomizadas para receberem metformina 850 mg (grupo 1) ou placebo (grupo 2) duas vezes ao dia por dois meses. Após esse período, foi associado citrato de clomifeno por mais dois ciclos. Exames avaliando as taxas de glicose, insulina, relação glicose/insulina, testosterona total e livre, sulfato de desidroepiandrosterona (DHEAS), hormônio folículo-estimulante (FSH), hormônio luteinizante (LH), hormônio tireoestimulante (TSH), prolactina, creatinina, transaminase oxaloacética (TGO) e transaminase pirúvica (TGP) foram avaliados antes do início e no final do estudo. Também foram medidos os índices de massa corpórea (IMC), relação cintura-quadril (RCQ), espessura endometrial, taxas de ovulaçao e gravidez. Resultados: chegaram ao final do estudo 36 pacientes que eram resistentes ao citrato de clomifeno. No grupo que utilizou metformina, 15/21 ovularam (71,4%) e 8/21 (38,1%) engravidaram. No grupo-controle, 5/15 (33,3%) ovularam e 3/15 (20%) engravidaram. Comparado com o grupo-controle, o grupo da metformina teve taxas significativamente mais altas de ovulação (p=0,04), contudo, não houve diferença estatística entre as taxas de gravidez nos dois grupos. Quando as pacientes foram separadas de acordo com o IMC, observouse que as obesas (IMC>28) tinham taxas de ovulação mais altas no grupo da metformina (11/12) que no grupo placebo (2/8). Este mesmo resultado não foi verificado entre as pacientes magras com IMC < 28 (4/9 e 3/7 para metformina e placebo, respectivamente). Conclusão: a metformina associada ao citrato de clomifeno aumenta as taxas de ovulação e gravidez nas portadoras de síndrome dos ovários policísticos resistentes ao citrato de clomifeno, especialmente as obesas.

Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2013
A infertilidade definida como a incapacidade de concepção por um casal após 12 ou mais meses de relações sexuais desprotegidas e frequentes, está em, cerca de, 40% das vezes associada a factores femininos. As suas causas englobam doenças, responsáveis por disfunções ovulatórias, anatómicas e cromossómicas/genéticas, existindo ainda apresentações sem causa aparente (infertilidade de causa desconhecida). Também a exposição a determinados medicamentos (causas iatrogénicas), químicos e substâncias disruptoras endócrinas (QDE) (existentes por exemplo no tabaco), constituem causas de infertilidade. Nesta monografia é proposta uma revisão dos mecanismos subjacentes à ocorrência das diversas doenças, do seu diagnóstico e do seu tratamento. A variabilidade na apresentação sintomatológica (síndrome dos ovários poliquisticos (SOP), endometriose, oclusão trompa de falópio) implica a obtenção de diagnósticos com base em doseamentos hormonais, que permitam avaliar o funcionamento do ovário e de outras glândulas, exames imagiológicos, que permitam a visualização dos diferentes órgãos pélvicos, assim como estudos genéticos. O tratamento é estabelecido de acordo com a causa da infertilidade. Este engloba: o tratamento hormonal, que visa restabelecer alterações hormonais; o tratamento cirurgico, que visa a melhoria da sintomatologia ou resolução das alterações, e ainda as técnicas de reprodução assistida (TRA), usadas em última linha, quando os tratamentos convencionais não apresentam resultados satisfatórios.
Infertility, defined as the inability of achieving a pregnancy for a couple after 12 or more months of unprotected and frequent sexual intercourse, is present in about 40% of the situations associated to female factors. Its causes include diseases, responsible for ovulatory dysfunction, anatomical dysfunction and chromosomal / genetic dysfunction, with some of those having no apparent cause (infertility of unknown cause). Exposure to some medications (iatrogenic causes), endocrine disruptors chemicals and substances (EDQ) (existing for example in tobacco), also represent causes of infertility. In this monograph it is proposed a review of the mechanisms underlying the occurrence of various diseases, their diagnosis and their treatment. The variability in the presentation of symtoms (polycystic ovary syndrome (PCOS), endometriosis, fallopian tube occlusion), implies obtaining diagnoses based on hormonal assays, which allows assess to the functioning of the ovaries and other glands, imaging tests, which allows the visualization of different pelvic organs, as well as genetic studies. The treatment is established according to the cause of infertility. This includes: hormonal treatment, which aims to restore hormonal changes; surgical treatment, which aims to improve the resolution of symptoms or changes, and even assisted reproduction techniques (ART) used as a last line treatment, when conventional treatments have no satisfactory results.

L’infertilité touche environ 11 à 15 % des couples au Canada. Les modalités de la procréation médicalement assistée (PMA) incluent la stimulation ovarienne (SO), l’insémination intra-utérine (IIU) et les techniques de la reproduction assistée (TRA). Les grossesses multiples sont parmi les effets indésirables les plus communs de l’utilisation des TRA. Toutefois, il n’y a pas de consensus sur l’ampleur du risque de grossesses multiples associé à l’utilisation des modalités de la PMA. De plus, il n’est pas clair si les modalités de la PMA sont associées à un risque élevé de malformations congénitales majeures (MCM) d’un ou plusieurs systèmes et organes du corps humain. Un projet de recherche en trois volets a été développé afin de répondre à ces questions. Dans un premier volet, une étude cas-témoin a été conduite afin de quantifier le risque de naissances multiples associé à l’utilisation des modalités de la PMA. Comparativement à une conception spontanée (CS), le recours à la SO seule, l’IIU, et les TRA étaient associés à une augmentation significative de plus de quatre, neuf et 31 fois du risque de naissances multiples, respectivement. Les femmes ayant fait appel à une IIU+SO ou aux TRA avaient un risque accru de naissances multiples (odds ratio (OR)ajusté, 1,98; IC95%, 1,12-3,49; ORajusté, 6,81; IC95%, 3,72-12,49, respectivement) comparativement à l’utilisation de la SO seule. Dans un deuxième volet, une analyse cas-témoin a été conduite afin de quantifier le risque de MCM associés à l’utilisation des modalités de la PMA. Comparée à une CS, l'utilisation des TRA était associée à une augmentation du risque des malformations du système urogénitale (ORajusté, 3,11; IC95%, 1,33–7,27) et l'utilisation de l'IIU était associée à un risque accru des malformations du système musculosquelettique (ORajusté, 2,02; IC95%, 1,10–3,71). L'utilisation des TRA était associée à une augmentation du risque des malformations du système urogénitale (ORajusté, 7,18; IC95%, 1,59-32,53) par rapport à l’utilisation de la SO seule. Dans un troisième volet, les résultats de la revue systématique et méta-analyse ont démontré que l'utilisation de la SO seule et l’IIU±SO étaient associée à une augmentation significative de presque 9 fois du risque de grossesses multiples par rapport à une CS. Des augmentations similaires ont été observées suite à l’utilisation du citrate de clomifène seul. Par rapport à une CS, l'utilisation de la SO seule était associée à une augmentation significative de 48% du risque des malformations du système musculosquelettique, de 73% le risque des malformations du système nerveux, de 76% le risque de malformations congénitales du système digestif, de 68% le risque de malformations des yeux, des oreilles, du visage et du cou, et plus de deux fois le risque de malformations congénitales du système respiratoire. L'utilisation de l'IIU était associée à une augmentation significative de 52% du risque de malformations du système urogénitales et de 54% du risque de malformations musculosquelettiques par rapport à une CS. Bien que le risque de grossesses multiples associées aux TRA puisse être contrôlé par le transfert d'un embryon unique, un suivi particulier devrait être accordée au risque de grossesses multiples associé à l’utilisation des traitements n’impliquant pas un transfert d’embryons. L’effet tératogène potentiel associé à l’utilisation des modalités de la PMA doit être considéré dans la prise des décisions thérapeutiques. La mise en place d’un registre de la PMA pour la surveillance des effets périnataux indésirables devient nécessaire
Infertility affects 11 to 15% of couples in Canada. The modalities of medically assisted reproduction (MAR) include ovarian stimulation (OS), intrauterine insemination (IUI) and assisted reproduction techniques (ART). Multiple pregnancies are among the most common side effects of using ART. However, there is no consensus on the magnitude of the risk of multiple pregnancies associated with the use of MAR modalities. In addition, it is unclear whether the modalities of MAR are associated with a high risk of major congenital malformations (MCM) affecting one or more specific organ system. A three-part research project was developed to answer these questions. In the first part, a case-control study was conducted to quantify the risk of multiple births associated with the use of the three MAR modalities. Compared to spontaneous conception (SC), the use of OS alone, IUI, and ART was associated with a significant increase of more than four, nine, and 31 times the risk of multiple births, respectively. Women who used IUI with OS or ART had an increased risk of multiple births (adjusted odds ratio (OR), 1.98; 95%CI, 1.12-3.49; adjusted OR, 6.81; 95%CI, 3.72-12.49, respectively) compared to the use of OS alone. In a second part, a case-control analysis was conducted in order to quantify the risk of MCM associated with the use of MAR modalities. Compared to SC, the use of ART was associated with an increased risk of urogenital malformations (adjusted OR, 3.11; 95%CI, 1.33–7.27) and the use of IUI was associated with increased risk of musculoskeletal malformations (adjusted OR, 2.02; 95% CI, 1.10–3.71). The use of ART was associated with an increased risk of urogenital malformations (adjusted OR, 7.18; 95% CI 1.59-32.53) compared to the use of OS alone. In a third part, results of the systematic review and meta-analysis demonstrated that the use of OS alone and IUI ± OS were associated with a significant increase of nine times the risk of multiple pregnancies compared to a SC. Similar increases have been found following the use of clomiphene citrate alone. Compared to SC, the use of OS alone was associated with a significant 48% increased risk of musculoskeletal malformations, 73% increased risk of malformations of the nervous system, 76% increased risk of digestive system malformations, 68% increased risk of malformations of the eye, ear, face and neck, and more than twice the risk of congenital respiratory system malformations. The use of IUI was associated with a significant 52% increased risk of urogenital malformations and 54% increased risk of musculoskeletal malformations compared to SC. Although the risk of multiple pregnancies associated with ART can be controlled using a single embryo transfer in IVF cycles, monitoring the risk of multiple pregnancies associated with the use of treatments that do not involve embryo transfer is essential. The potential teratogenic effect associated with the use of MAR modalities should be considered when making therapeutic decisions. The establishment of a registry for the surveillance of MAR adverse perinatal outcomes becomes necessary.