Dissertations / Theses: 'CMH [Complexe majeur d'histocompatibilité]'

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Abi-Rached, Laurent. "Mise en place du génome des vertébrés : le cas du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH)." Aix-Marseille 2, 2001. http://www.theses.fr/2001AIX22035.

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Pineaux, Maxime. "Gènes immunitaires du CMH chez un oiseau monogame : fitness et stratégies de reproduction." Thesis, Toulouse 3, 2019. http://www.theses.fr/2019TOU30275.

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Abstract:

Pendant la reproduction, les parents devraient ajuster leurs décisions en fonction des bénéfices qu'ils en tireront. La production de descendants de bonne qualité peut notamment être assurée par le choix d'un partenaire de bonne qualité génétique. Cependant, des contraintes peuvent limiter ce choix et entraîner un appariement sous-optimal, dont les coûts devraient avoir favorisé l'évolution de stratégies compensatoires après l'appariement. Dans cette thèse, je me suis intéressé aux gènes immunitaires du complexe majeur d'histocompatibilité de classe II (CMH-II) et à la consanguinité chez un oiseau marin monogame, la mouette tridactyle (Rissa tridactyla). Tout d'abord, la diversité au niveau du CMH-II des poussins était associée positivement à leur aptitude, mais cela n'était vrai que pour les femelles. En accord avec ces résultats, les parents avec un CMH-II fonctionnellement similaire, qui produisent des poussins peu divers au niveau du CMH-II, surproduisaient des fils, conformément aux attendus de la théorie de l'allocation au sexe. Concernant la consanguinité, elle réduisait la probabilité d'éclosion des œufs lorsque le sperme fécondant était âgé. Comme attendu, les couples consanguins exprimaient des comportements sexuels leur permettant d'éviter la fécondation par du sperme âgé. Dans l'ensemble, cette thèse montre que les parents peuvent ajuster certaines de leurs décisions reproductives en fonction de leur similarité génétique au niveau de gènes fonctionnellement importants et sur l'ensemble du génome, leur permettant ainsi de compenser en partie les coûts d'un appariement sous-optimal
Parents are expected to adjust their reproductive decisions depending on the future advantages they will gain. These advantages include increased offspring fitness through acquisition of genetic benefits from mates. However, constraints may force individuals to mate with suboptimal partners. The costs of suboptimal pairing should have created selective pressures inducing the evolution of counter strategies. In this thesis, I investigated whether individuals adjust some reproductive post-pairing decisions depending on the prospective genetic characteristics of their offspring, along with the fitness consequences of these genetic characteristics, using a monogamous seabird species, the black-legged kittiwake (Rissa tridactyla). First, I found that chick functional diversity at major histocompatibility complex class II (MHC-II) genes, which play a pivotal role in vertebrate immunity, was positively associated with fitness-related traits in females, but not in males. Accordingly, parents with functionally similar MHC-II, that were more likely to produce chicks with low MHC-II-diversity, overproduced sons, in line with sex allocation theory expectations. Second, I report experimental evidence that genome-wide genetic similarity between mates decreased egg hatchability when the fertilizing sperm was old. In line with our expectations, genetically-similar pairs performed behaviors allowing avoidance of fertilization by old sperm. Overall, this thesis provides evidence that parents flexibly adapt some reproductive decisions in response to within-pair genetic similarity at key functional genes and over the whole genome, thereby partly compensating the detrimental consequences of suboptimal pairing

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Rui, Hu. "Etude des gènes de classe I non classiques du complexe majeur d'histocompatibilité chez le porc." Phd thesis, Université de Versailles-Saint Quentin en Yvelines, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00609548.

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Abstract:

Chez le porc, les trois gènes du CMH de classe I non classiques (gènes SLA-Ib) SLA-6, -7 et -8 sont peu étudiés alors que ce sont des candidats majeurs comme homologues fonctionnels des gènes humains HLA-E, -F et -G qui font l'objet de travaux soutenus de par leur rôle dans la tolérance fœto-maternelle lors de la grossesse chez la femme notamment. Notre objectif a consisté à analyser le polymorphisme, la transcription et l'expression des protéines de ces trois gènes d'intérêt. Nous avons montré que les trois gènes sont transcrits dans une large gamme de tissus, avec une expression prépondérante dans les tissus lymphoïdes, le système digestif et les poumons. Les trois gènes expriment des transcrits qui codent pour des protéines de pleine longueur dont la traduction et la prédiction de conformation sont compatibles avec la présentation de peptides à la surface cellulaire. Les gènes SLA-6 et -7 expriment des transcrits alternatifs qui pourraient coder pour des isoformes solubles, alors qu'un unique transcrit a été trouvé pour le gène SLA-8. Un épissage alternatif dans la région 3' non codante en aval du codon de terminaison a également été identifié pour SLA-7, suggérant l'existence de mécanismes de régulation post-transcriptionnelle pour ce gène. Les analyses de polymorphisme ont confirmé des variations nucléotidiques limitées mais mis en évidence une variation du nombre de copies du gène SLA-7 selon les animaux. Des analyses sont encore en cours pour caractériser la spécificité d'anticorps monoclonaux dirigés contre les molécules SLA-Ib dans des expériences de transfections transitoires en cultures de cellules. Nos résultats sont une contribution importante à la caractérisation des gènes SLA-Ib chez le porc et permettront de poursuivre avec des approches plus fonctionnelles visant l'analyse de leurs possibles fonctions dans des mécanismes liés à l'immuno-tolérance.

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Chalouni, Cécile. "Présentation antigénique par les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité de classe II dans les lymphocytes B Humains." Paris 6, 2003. http://www.theses.fr/2003PA066516.

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Tieng, Vannary. "Molécules du CMH, bactéries et auto-immunité : contributions à l'étude des arthrites associées à HLA-B27." Paris 7, 2002. http://www.theses.fr/2002PA077186.

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Agrawal, Samir. "Activation des lymphocytes T périphériques chez l'homme : différences des signaux nécessaires à l'activation des lymphocytes T des organes lymphoïdes secondaires et du sang, une nouvelle voie de costimulation via les molécules du CMH I." Paris 12, 1999. http://www.theses.fr/1999PA120023.

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Abstract:

Le modele d'activation des lymphocytes t par deux signaux propose que la stimulation du tcr doit etre accompagnee par un deuxieme signal de costimulation pour obtenir une reponse productive. Les cellules t naives, memoires et effectrices du sang presentent un degre variable de dependance vis a vis de la costimulation, les cellules naives etant les plus dependantes et les cellules effectrices les moins dependantes. Nous avons etudie des cellules t humaines issues d'organes lymphoides secondaires de lymphome b (nhl-til) ou de pathologie benigne (t reactionnels). Bien que le phenotype de ces cellules soit de type active/memoire (cd45ro+, hla-dr+, cd25+), les nhl-til et t reactionnels ne proliferent pas a l'activation par les stimuli utilises pour activer les t du sang. En outre, ce phenotype anergique est aussi associe a une resistance a l'apoptose induite par fas, un arret de proliferation au stade g0/g1 du cycle cellulaire et un niveau d'expression des molecules bcl-2 et bcl-x#l compatible avec un activation partielle in vivo. En utilisant des clones t humains, nous avons trouve un nouveau signal de costimulation specifique des lymphocytes t actives en agregeant leur complexe cmh classe i avec la molecule de surface des cellules nk, by55. Ces donnes ont ete appliques aux t normaux du sang dans lesquels la costimulation via l'agregation des cmh classe i n'est pas fonctionnelle au repos, quelque soit leur phenotype naif ou memoire. Cependant, quand les cellules t du sang sont activees, ils acquierent la capacite de reponse a l'agregation des cmh i. Nous avons montre recemment que les cellules t d'organes lymphoides secondaires sont encore plus dependantes de la costimulation que les t du sang et qu'ils necessitent une double stimulation par cd2 et cd28 pour une activation efficace. Ceci suggere que les cellules t specifiques de l'antigene pourraient etre exclusivement activees par une costimulation appropriee. Ainsi, le phenotype anergique de la population t des organes lymphoides secondaires peut refleter un mecanisme physiologique empechant une expansion cellulaire anarchique.

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Chazara, Olympe. "Diversité génétique structurale et fonctionnelle du CMH chez le Poulet : implication pour la résistance aux maladies." AgroParisTech, 2010. https://pastel.hal.science/index.php?halsid=35l606vho81sjdsfhrtdi0bke1&view_this_doc=pastel-00601989&version=1.

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Abstract:

Le complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) est une région génomique complexe des Vertébrés, encore imparfaitement connue chez le poulet, qui présente à certains locus une très grande variabilité génétique et qui joue un rôle central dans l'organisation de la réponse immunitaire d'un animal aux pathologies infectieuses. Le CMH est également une région de choix pour étudier le déterminisme génétique de l'adaptation aux agents pathogènes dans un contexte évolutif. De plus une meilleure connaissance du déterminisme génétique de la réponse immunitaire contre les agents pathogènes est un atout important pour développer une stratégie globale de lutte contre les maladies infectieuses. Nous avons donc entrepris d'utiliser les récents outils de la génomique, notamment des marqueurs génétiques de type SNP (Single Nucleotide Polymorphism) afin de caractériser la région B du CMH du poulet. En premier lieu, la diversité génétique a été évaluée dans plus de 80 races ou populations en utilisant le marqueur LEI0258. Ensuite, afin de couvrir l'ensemble de la région à l'aide de marqueurs SNPs, nous avons choisi d'identifier ces polymorphismes par reséquençage de 11 gènes d'intérêt et par comparaison des séquences obtenues entre elles et avec la séquence du génome et les séquences de référence disponibles dans les bases de données. En parallèle, ces travaux ont également permis d'améliorer la connaissance de certains gènes, notamment trois gènes de classe II non classiques de type DM. Une puce de 96 SNPs dédiée à la région B du CMH du poulet a été produite et devrait rapidement permettre d'exploiter des études d'infections expérimentales réalisées à l'INRA
The major histocompatibility complex (MHC) is a complex genomic region in Vertebrates, still imperfectly known in the chicken and which shows a great genetic variability. The MHC is also an interesting region for studying the genetic determinism of adaptation to pathogens in an evolutionary context. Moreover, the MHC plays a central role in the immune response of an animal to infectious diseases, while a better understanding of the genetic determinism of the immune response against pathogens is important for developing a comprehensive strategy to fight against infectious diseases. We therefore used recent tools of genomics, including genetic markers such as SNPs (Single Nucleotide Polymorphism) to characterize the B region of the chicken MHC. First, genetic diversity has been evaluated in more than 80 breeds or populations with the LEI0258 marker. Then, to cover the entire region using SNP markers, we chose to identify these polymorphisms by resequencing 11 genes of interest and comparing the sequences obtained with the genome sequence and reference sequences available in databases. It also led to the improvement of the knowledge of a number of genes, including three DM-like non-classical class II genes. A 96 SNPs chip, dedicated to the B region of the chicken MHC, has been produced and will soon provide the genotypes of a number of infectious challenge studies conducted at INRA

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Tazi, Ahnini Rachid. "Organisation génétique de la partie distale du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) : localisation et organisation des gènes de la famille butyrophiline, implication dans l'analyse et l'évolution du CMH." Toulouse 3, 1997. http://www.theses.fr/1997TOU30128.

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Peng, Wei. "Les molécules du CMH [Complexe Majeur d'Histocompatibilité] de classe I apparentées, CD1d et Rae-1, sont exprimées dans le système nerveux adulte." Aix-Marseille 2, 2006. http://www.theses.fr/2006AIX20656.

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Abstract:

Les molécules CMH-Ia jouent des rôles dans le développement neuronal et la plasticité synaptique. Nous avons analysé, chez la souris, l'expression des molécules apparentées à la famille du CMH de classe I, CD1d, molécule de présentation de glycolipides et Rae-1, ligand d'un récepteur activateur, NKG2D. CD1d est exprimé dans l'ensemble des tissus nerveux et par toutes les cellules neurales testées, dont les cellules souches issues de la SVZ. Des transcrits de Rae-1 sont absents de la plupart des tissus sauf certaines, dont la SVZ. Les neurosphères issues de la SVZ expriment Rae-1 et perdent cette expression après adhésion. L'obtention d'une lignée cellulaire à partir de l'épithélium olfactif nasal, très fortement CD1d et Rae-1 positive a permis de démontrer l'importance de l'environnement membranaire sur leurs fonctions. Nous avons enfin obtenu des constructions codant pour des molécules CD1d et Rae-1-EGFP et décrit des transcrits alternatifs de CD1d respectant le cadre de lecture
MHC-Ia molecules are involved in the neuronal development and synaptic plasticity. We analyzed, in the mouse, the expression of the molecules related with the MHC class I family, CD1d, glycolipid presentation molecule and Rae-1, a ligand of a immune activating receptor, NKG2D. CD1d is expressed in all nervous tissue and all neural cells tested, including the stem cells from the SVZ. Rae-1 mRNA is absent of the majority tissues except some neural tissue, including the SVZ. Neurospheres from the SVZ express Rae-1 and lose this expression after adhesion. Moreover, we obtained and develop a new cell line from the nasal olfactory epithelium, expressing very high CD1d and Rae-1 levels. This cell line allows the demonstration of the importance of the membrane environment on their functions. We finally obtained constructions coding for CD1d-EGFP and Rae-1-EGFP molecules and described alternative splicing of CD1d with respect of the open reading frame

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LE, GALL SYLVIE. "Modulation du complexe majeur d'histocompatibilite de classe i (cmh-i) par la proteine nef du vih." Paris 6, 1997. http://www.theses.fr/1997PA066429.

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Abstract:

L'expression du complexe majeur d'histocompatibilite de classe i (cmh-i) est reduite a la surface des cellules infectees par le vih-1. Nous montrons que la modulation du cmh-i est due a l'expression de la proteine nef. En l'absence de nef, le cmh-i est stablement exprime a la surface des cellules. Dans des lymphocytes t exprimant nef, le cmh-i est internalise, accumule dans les endosomes puis degrade dans les lysosomes. La modulation du cmh-i induite par nef necessite une tyrosine du domaine cytoplasmique de la chaine lourde. Cette tyrosine est conservee parmi les domaines cytoplasmiques de hla-a et b mais est remplacee par une cysteine dans hla-c. Nef ne module pas hla-c. L'adressage de proteines dans la cellule repose souvent sur un motif tyrosine cytoplasmique, qui permet la concentration des molecules dans des vesicules recouvertes de clathrines. Ce motif interagit avec la proteine des complexes ap. Les complexes ap-1 participent a la formation des vesicules bourgeonnant a partir du trans-golgi, alors que les vesicules recouvertes de complexes ap-2 sont formees a la membrane plasmique. Ces vesicules transportent des molecules vers les endosomes. En presence de nef, le cmh-i est retenu dans des vesicules recouvertes de clathrine et majoritairement de complexes ap-1. Nef derouterait le cmh-i a partir du trans-golgi vers les endosomes, en revelant le motif tyrosine aux complexes ap-1. En systeme double-hybride, nef interagit avec les proteines 1 et 2. Nef servirait d'adapteur entre le cmh-i et les complexes ap au niveau du trans-golgi et a la membrane plasmique. Nef est indispensable au developpement du sida. La modulation de hla-a et b et pas de hla-c par nef pourrait masquer la cellule infectee aux lymphocytes t cytotoxiques sans l'exposer a la lyse par les cellules nk, et ainsi participer au role de nef dans la pathogenese du vih.

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Deruytter, Nathalie. "De nouveaux gènes de prédisposition au diabète auto-immun liés au complexe majeur d'histocompatibilité chez la souris Non Obese Diabetic (NOD)." Paris 6, 2004. http://www.theses.fr/2004PA066088.

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Castaigne, Jean-Gabriel. "Etude de la signalisation via les molécules du Complexe majeur d'histocompatibilité de classe II : bases moléculaires et microdomaines membranaires." Paris 6, 2003. http://www.theses.fr/2003PA066364.

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Toussaint, Hélène. "Etude des machineries intracellulaires impliquées dans le trafic des molécules du CMH II et de leur perturbation par la protéine du Nef du VIH." Paris 7, 2007. http://www.theses.fr/2007PA077214.

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Abstract:

L'initiation de la réponse immunitaire spécifique est basée sur la reconnaissance par les lymphocytes T des antigènes présentés à la surface cellulaire des cellules présentatrices d'antigène. Cette reconnaissance met en jeu notamment les molécules du CMH II qui présentent les peptides antigéniques issus principalement de la voie exogène aux lymphocytes T CD4. Les chaînes a et |3 des CMH II s'associent à la chaîne invariante, li dans le réticulum endoplasmique et sont transportées vers la voie endocytique. Elles acquièrent leurs peptides antigéniques et rejoignent la surface cellulaire. Ainsi leur maturation et transport intracellulaire particuliers sont essentiels à leur fonction. Les machineries qui contrôlent ce trafic ne sont pas élucidées. Nous avons identifié à l'aide d'ARNs interférants les machineries impliquées dans le tri des CMH II vers les endosomes. Dans notre système cellulaire, les complexes αβli sont préférentiellement dirigés vers la surface cellulaire où ils sont ensuite rapidement internalisés par une voie dépendante d'AP-2, avant de rejoindre les endosomes. La protéine accessoire Nef du VIH permettrait aux cellules infectées d'échapper à la réponse immunitaire anti-virale en perturbant la présentation antigénique. Nef module l'expression à la surface cellulaire de nombreux immunorécepteurs en contrôlant leurs voies de transport intracellulaire. Nef perturbe le trafic des CMH II en augmentant l'expression des complexes αβli et en diminuant celle des complexes αβ-peptides à la surface cellulaire. Nous montrons que Nef réduit l'internalisation des complexes αβli en perturbant la voie d'endocytose dépendante d'AP-2, probablement en interagissant avec li
The function of MHC II molecules is to present antigenic peptides at the cell surface of antigen presenting cells. Newly synthesized MHC II α and β chains, which are associated with the invariant chain chaperone (li), have to reach the endocytic pathway to acquire their peptide load on their way to the cell surface. Thus, MHC II must be sorted at various intracellular stations to become mature and functional. We have shown using plasmids encoding shRNA specific for components of the clathrin machinery that αβli complexes are sorted for delivery to the endosomal System primarily at the plasma membrane and then they are rapidly internalized via an AP-2 dependent pathway and that AP-1 appears not to be involved. Nef from HIV protein is a key player in the immune escape from the strong anti-viral response by affecting antigenic presentation. Nef interferes with the cell surface levels of various receptors at the interface between antigen presenting cells and T lymphocytes. Nef impairs MHC II restricted antigen presentation by altering their intracellular trafficking. In the presence of Nef, mature MHC II are down-modulated at the cell surface and accumulated intracellularly, while levels of surface immature MHC II are increased. Nef expression induces a strong decrease of the internalisation rate of αβli complexes whereas transferrine endocytosis, another AP2-dependent receptor remains unaffected. Our results indicate that Nef induces an up-regulation of surface immature MHC II molecules by decreasing their rate of internalization. Nef appears to impede the recrutment by li tail or the function of the AP-2 endocytic machinery

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Sammut, Bénédicte. "Caractérisation des gènes de classe I du complexe majeur d'histocompatibilité de deux amphibiens urodèles du genre Ambystoma, Ambystoma Mexicanum et Ambystoma Tigrinum." Dijon, 1997. http://www.theses.fr/1997DIJOS047.

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Abstract:

Le système immunitaire de l'axolotl pourrait presque être qualifie d'immunodéficient. En effet, les réponses immunitaires cellulaires et humorales sont très lentes et la mémoire immunitaire ne s'instaure qu'au cours des réactions cytotoxiques de rejet de greffe. Cette déficience pourrait avoir pour origine une particularité ou un dysfonctionnement dans la reconnaissance des peptides antigéniques par les lymphocytes T. Telle était l'hypothèse de départ de notre travail. La fonction de reconnaissance implique l'existence de molécules de classe I et de classe II du CMH. Ce travail de thèse a donc consisté en une étude des gènes et des molécules de classe I du CMH chez l'axolotl. Des gènes de classe I ont pu être caractérisés et leurs propriétés définissent en fait un modèle ne correspondant à aucun modèle connu jusqu'à présent chez les autres espèces étudiées. L'existence d'un tel modèle chez cet amphibien pose, non seulement le problème des relations fonctionnelles entre les caractéristiques des gènes de classe I et sa réponse immunitaire, mais également celui de l'évolution du CMH en général, chez les vertébrés. Les molécules de classe I de l'axolotl sont codées par des gènes dont les transcrits sont exprimés dans tous les tissus. Ces gènes sont non seulement nombreux mais de plus, ils sont polymorphes. De nombreux résidus sont variables, toutefois ceux dont la conservation est imposée par les contraintes fonctionnelles des molécules de classe I sont bien conservés chez les ambystomes. Des études de ségrégation des gènes de classe I, au sein de familles d'axolotls, ont mis en évidence l'existence de groupes de gènes de classe I et de classe II physiquement liés. Selon les critères établis chez la plupart des vertébrés supérieurs, les gènes de classe I de l'axolotl sont des gènes codant des molécules de classe I de type classique.

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Chazara, Trokiner Olympe. "Diversité génétique structurale et fonctionnelle du CMH chez le Poulet : Implication pour la résistance aux maladies." Phd thesis, AgroParisTech, 2010. http://pastel.archives-ouvertes.fr/pastel-00601989.

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Abstract:

Le complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) est une région génomique complexe des Vertébrés, encore imparfaitement connue chez le poulet, qui présente à certains locus une très grande variabilité génétique et qui joue un rôle central dans l'organisation de la réponse immunitaire d'un animal aux pathologies infectieuses. Le CMH est également une région de choix pour étudier le déterminisme génétique de l'adaptation aux agents pathogènes dans un contexte évolutif. De plus une meilleure connaissance du déterminisme génétique de la réponse immunitaire contre les agents pathogènes est un atout important pour développer une stratégie globale de lutte contre les maladies infectieuses. Nous avons donc entrepris d'utiliser les récents outils de la génomique, notamment des marqueurs génétiques de type SNP (Single Nucleotide Polymorphism) afin de caractériser la région B du CMH du poulet. En premier lieu, la diversité génétique a été évaluée dans plus de 80 races ou populations en utilisant le marqueur LEI0258. Ensuite, afin de couvrir l'ensemble de la région à l'aide de marqueurs SNPs, nous avons choisi d'identifier ces polymorphismes par reséquençage de 11 gènes d'intérêt et par comparaison des séquences obtenues entre elles et avec la séquence du génome et les séquences de référence disponibles dans les bases de données. En parallèle, ces travaux ont également permis d'améliorer la connaissance de certains gènes, notamment trois gènes de classe II non classiques de type DM. Une puce de 96 SNPs dédiée à la région B du CMH du poulet a été produite et devrait rapidement permettre d'exploiter des études d'infections expérimentales réalisées à l'INRA.

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Aarnink, Alice. "Le CMH du macaque crabier : son polymorphisme et son influence sur divers paramètres biologiques." Toulouse 3, 2012. http://thesesups.ups-tlse.fr/4352/.

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Abstract:

Le macaque crabier (Macaca fascicularis) est utilisé comme modèle en immunologie expérimentale dans la mise au point de nouveaux traitements tels que la prévention du rejet d'organes transplantés, ou le traitement préventif ou curateur de maladies infectieuses. Comme chez tous les vertébrés dotés d'un système immunitaire adaptatif, le Complexe Majeur d'Histocompatibilité (CMH) du macaque crabier occupe une place privilégiée dans le développement des réponses immunitaires adaptatives de type cellulaire et humorale. L'objectif de nos travaux était d'étudier l'influence du polymorphisme du CMH sur divers traits quantitatifs biologiques reflétant le fonctionnement du système immunitaire. L'aire de répartition du macaque crabier est très grande dans le Sud-est asiatique et des animaux de différentes origines géographiques sont disponibles. Les animaux de l'île Maurice et des Philippines qui présentent un polymorphisme génétique plus restreint que ceux d'Indonésie ou du Vietnam ont la faveur de la plupart des groupes de recherche. Grâce à des techniques de biologie moléculaire éprouvés, nous avons tout d'abord décrit le polymorphisme des gènes DRA et DRB de quatre populations de macaques (Maurice, Philippines, Vietnam et Java). Quant aux gènes de classe I du CMH, leur grand nombre chez le macaque (jusqu'à 12 par génome haploïde) nous a fait opter pour le séquençage massif (pyroséquençage 454) des transcrits des gènes de classe I du CMH. Par cette technique, nous avons pu caractériser le polymorphisme des gènes de classe I exprimés chez un macaque Malaisien et de nombreux animaux d'origines Mauricienne. Le génotypage de microsatellites de la région du CMH ainsi que le génotypage du locus DRB, nous a permis de mettre en évidence l'influence du polymorphisme de la région DR sur la numération des lymphocytes T CD4+ circulant chez les macaques Philippins. Par ailleurs l'étude systématique de l'influence du polymorphisme du CMH sur les divers traits quantitatifs de la numération formule sanguine, a révélé chez ces mêmes macaques, une association entre la numération plaquettaire et la région de classe III du CMH. Dans une autre étude portant sur 45 macaques crabiers d'origine Mauricienne inoculés par SIVmac251, nous avons révélé que la charge virale plasmatique cent jours après inoculation est influencée par le polymorphisme de la région de classe IB du CMH. Le génotypage d'un grand nombre de macaques Mauriciens (N=750) par l'étude de 18 microsatellites répartis le long du CMH, nous a permis d'estimer par une méthode originale le taux de recombinaison dans le CMH dans la population de l'île Maurice qui est caractérisée par une fondation récente et une phase d'expansion rapide. Le taux de recombinaison dans cette population de macaque est 2 à 10 fois moins élevé que celui décrit pour la région HLA chez l'homme. Enfin, l'étude dans les 4 populations (Maurice, Philippines, Java et Vietnam) de microsatellites localisés dans le CMH et en dehors de ce dernier, nous a permis de détecter un signal de sélection positive dans la région de classe III. Il apparait que le signal de sélection concernerait la population de macaques crabier des Philippines et pourrait être en rapport avec la pression de sélection exercée par le Plasmodium ou d'autres agents infectieux. Au total, ces travaux nous ont permis d'augmenter nos connaissances sur le polymorphisme du CMH chez le macaque crabier et pour la première fois de mettre en évidence son influence sur des paramètres biologiques. Ces travaux devraient permettre à la communauté scientifique de mieux appréhender le macaque crabier en tant que modèle d'étude
The cynomolgus macaque (Macaca fascicularis) is used as an experimental immunology model in the development of new treatments such as the prevention of rejection of transplanted organs, or the preventive or curator treatment of infectious diseases. As in all vertebrates, the Major Histocompatibility Complex (MHC) of the cynomolgus macaque occupies a privileged place in the development of immune adaptive responses of cellular and humoral types. The aim of our work was to study the influence of MHC polymorphism on various quantitative traits reflecting the biological immune system. The distribution of cynomolgus macaque is very large in the South-East Asia and animals of different geographical origins are available. Animals of Mauritius and the Philippines, that have a genetic polymorphism smaller than those of Indonesia and Vietnam, have the favor of most research groups. By proven molecular biology techniques, we described the polymorphism of the DRA and DRB genes in four cynomolgus macaque populations (Mauritius, Philippines, Vietnam and Java). As for the MHC class I genes, their high numbers in macaques (up to 12 per haploid genome) led us to choose the massive sequencing (pyrosequencing 454) as molecular biology technique to describe the transcripts of MHC class I genes. Thus, we characterized the polymorphism of MHC class I genes expressed in a Malaysian macaque and many Mauritian animals. Genotyping of microsatellites across the MHC region and the DRB genotyping allowed us to highlight the influence of the DR polymorphisms on blood counts of CD4+ T lymphocytes in macaques from the Philippines. Moreover, the systematic study of the influence of MHC polymorphism on major blood cells, revealed in these macaques an association between platelet count and the MHC class III region. In another study of 45 Mauritian cynomolgus macaques inoculated with SIVmac251, we found that the plasma viral load measured one hundred days after inoculation is influenced by the MHC Class IB polymorphism. Genotyping of a large number of Mauritian macaques (N = 750) by studying 18 microsatellites across the MHC has allowed us to estimate, by means of an original method, the rate of recombination within the MHC in this population of Mauritius Island which is characterized by a foundation and a recent phase of rapid expansion. The recombination rate in this population is 2-10 times lower than that described for the HLA region in humans. Finally, by the study in four populations (Mauritius, Philippines, Vietnam and Java) of microsatellite located in the MHC and outside of it, we were able to detect a positive signal of selection in the MHC class III region. It appears that the selection signal could be concern the cynomolgus macaque from the Philippines and could be related to the selection pressure exerted by the Plasmodium or other infectious agents. Overall, this work allowed us to increase our knowledge of MHC polymorphism in cynomolgus macaques and for the first time to demonstrate its influence on biological parameters. This work should lead to the scientific community to better understand the cynomolgus macaque as an experimental model

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Huvent, Isabelle. "Oncogénicité des cellules transformées par l'adénovirus 12 : régulation d'un promoteur de classe I du CMH et du domaines des protéines E1A impliqués dans la résistance à la lyse par les cellules NK." Lille 1, 1997. https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/Th_Num/1997/50376-1997-67.pdf.

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Abstract:

Tous les stéréotypes d'adénovirus humains (ad) transforment les cellules primaires de rongeurs mais seules les cellules transformées par les adénovirus des sous-groupes a et b sont tumorigenes pour les animaux immunocompetents. Les cellules transformées par ces stéréotypes échappent au contrôle du système immunitaire par deux mécanismes: inhibition de l'expression des antigènes de classe i du cmh et résistance a la lyse par les cellules nk. Ces deux mécanismes sont sous le contrôle de la région e1a et sont mutuellement requis pour conférer aux cellules transformées le phénotype oncogénique. Le domaine de la grande protéine e1a de l'ad12 nécessaire à la résistance à la lyse par les cellules nk s'étend du cr2 au second exon et inclut un domaine riche en alanine présent entre le cr2 et le cr3 des protéines e1a des adénovirus oncogéniques (ad12 et sa7). L'inhibition de l'expression des antigènes de classe i du cmh a lieu au niveau transcriptionnel. De nombreux éléments du promoteur du gène h-2k#b interviennent dans cette régulation. L'activité du promoteur minimal est plus faible dans les cellules transformée par l'ad12. L'enhancer a est actif dans les cellules transformées par l'ad2 mais inactif dans celles qui sont transformées par l'ad12. Par contre, la présence d'une caat box inversée participe à l'activation de la transcription dans ces dernières. De plus, plusieurs éléments interviennent négativement dans la transcription du gène h-2k#b dans les cellules transformées par l'ad2 notamment une structure potentielle en épingle à cheveux.

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Becart, Stéphane. "Organisation dynamique des molécules du complexe majeur d'histocompatibilité de classe II dans les radeaux lipidiques : implications dans la signalisation et la présentation antigénique." Paris 6, 2004. http://www.theses.fr/2004PA066005.

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Pereira, Mathias. "Caractérisation des mécanismes de présentation des antigènes par les molécules du CMH-II." Thesis, Sorbonne université, 2019. http://www.theses.fr/2019SORUS293.

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Abstract:

Les lymphocytes T (LT) CD4+ auxiliaires orchestrent les réponses immunitaires adaptatives par reconnaissance de peptides dérivés d’antigènes (Ag) présentés par les molécules du CMH-II. Les molécules du CMH-II sont exprimées par les cellules présentatrices d’Ags professionnelles et non-professionnelles en conditions inflammatoires. Les molécules du CMH-II présentent des peptides issus de sources extra- et intracellulaires (endogènes). Les Ags sont acheminés dans le MIIC où ils sont progressivement dégradés par des protéases lysosomales en peptides, puis chargés sur les molécules du CMH-II. Les voies d’apprêtement des Ags sur les molécules du CMH-II demeurent mal-caractérisées. La macroautophagie participe à l’apprêtement d’Ags cytoplasmiques et nucléaires sur les molécules du CMH-II. Différentes formes d’autophagie sélective existent, et toutes nécessitent des protéines de la famille des récepteurs de l’autophagie (RA): p62, NBR1, NDP52, OPTN, et TAX1BP1 (T6BP). En plus de leur rôle dans l’autophagie sélective, certains RAs participent aussi à la maturation des endosomes et des autophagosomes. Nous avons émis l’hypothèse que les RAs pourraient contribuer à la présentation des Ags par les molécules du CMH-II. Ce travail dévoile un nouveau rôle de T6BP, mais pas des autres RAs, comme un acteur clé dans la présentation des Ags par les molécules du CMH-II et l’immunité des LTs CD4+
CD4+ helper T cells that orchestrate adaptive immune responses recognize antigen (Ag)-derived peptides presented by MHC-II molecules. MHC-II molecules are expressed by professional Ag- presenting cells (APCs) such as B cells and dendritic cells, thymic epithelial cells, and also by non-professional APCs in inflammatory conditions. MHC-II molecules present peptides derived from extra- and intra-cellular sources of Ags (endogenous). Ags are then delivered to the MIIC where they are progressively degraded by lysosomal proteases into peptides that can be loaded on MHC-II molecules. The pathways leading to endogenous Ag presentation by MHC-II molecules are poorly characterized. Macroautophagy has been shown to contribute to the processing of cytoplasmic and nuclear Ags for the loading of MHC-II molecules. Several forms of selective autophagy exist, but all rely on proteins named autophagy receptors (AR): p62, NBR1, NDP52, OPTN, and TAX1BP1 (T6BP). In addition to their role on selective autophagy, some of the ARs are also required for autophagosomes and endosomes maturation. We hypothesized that ARs could contribute at various levels to MHC-II-restricted viral Ag presentation. This work unravels a new role for T6BP, but not the others ARs, as a key player in MHC-II-restricted Ag presentation, and in CD4+ T cell immunity

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Sola, Caroline. "Immunomodulation des fonctions effectrices des cellules NK par le contrôle des intéractions de leurs récepteurs inhibiteurs avec les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) de classe I." Thesis, Aix-Marseille, 2013. http://www.theses.fr/2013AIXM4082.

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Abstract:

Les cellules Natural Killer (NK) sont des lymphocytes capables de tuer les cellules tumorales avec une expression altérée des molécules du Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH) de classe I . Chez l’homme, cette reconnaissance de “l’absence du soi” est relayée par l’absence d’engagement des antigènes des leucocytes humains (HLA) par les récepteurs inhibiteurs des cellules NK. Chez l’homme, ces récepteurs inhibiteurs incluent les récepteurs KIR qui ont comme analogues fonctionnels chez les rongeurs les lectines Ly49. Certaines tumeurs échappent à la surveillance des NK en augmentant leur expression des molécules HLA. Donc, bloquer les interactions entre les molécules KIR et HLA est une stratégie anti-tumorale intéressante qu’INNATE PHARMA a décidé d’explorer en développant l’anticorps thérapeutique anti-KIR 1-7F9. Mais, ces interactions sont nécessaires pour l’acquisition des fonctions des NK, i.e leur éducation. De plus, elles sont impliquées dans la tolérance aux cellules du soi par les cellules NK. Anticiper la toxicité de 1-7F9, évaluer ses propriétés anti-tumorales et son impact sur l’éducation des NK étaient les objectifs de notre travail. Deux modèles murins ont été développées à ces fins. Le premier, est basé sur les souris B6 : les récepteurs inhibiteurs Ly49 C/I ont pour ligand les molécules H-2b. Le second modèle est basé sur des souris transgéniques pour un unique récepteur KIR et son ligand, en l’absence des molécules endogènes de CMH de classe I murines. Ces deux modèles ont montré que le blocage des récepteurs inhibiteurs n’altère pas la tolérance au soi des NK et est une stratégie anti-tumorale efficace qui n’altère pas la fonctionnalité des NK
Natural Killer cells (NK cells) are lymphocytes able to kill tumors with aletered expression of Major Histocompatibility Complex (MHC) class I molecules. This “missing self” recognition is mediated by the lack of engagement of Human Leukocytes Antigens (HLA) with NK inhibitory receptors that include Killer Immunoglobulin like Receptors (or KIR) in humans. In rodents, the functional analogues of KIR are Ly49 lectins. Some tumors escape NK cell immune surveillance by increasing the expression of HLA molecules on their surface. So, blocking interactions between KIR and HLA molecules constitutes an interesting therapeutic strategy that INNATE PHARMA decided to explore, developing the anti-KIR monoclonal antibody 1-7F9. Nevertheless, these interactions are necessary for the acquisition of NK functional properties, i.e for their “education”. They are also involved in self-tolerance on educated NK cells. For the pre-clinical development of 1-7F9, it was necessary to anticipate anti-KIR mAb safety and toxicity, evaluate its anti-cancer potential and its impact on NK education. A first part of our work was performed in a surrogate B6 mouse model:Ly49 C/I inhibitory receptors have H-2b molécules as endogenous ligand. Their interactions were blocked with anti-Ly49 C/I monoclonal antibody. In a second part, we report the generation of transgenic mice expressing a single inhibitory KIR in the context of its HLA ligand and in absence of endogenous mouse MHC class I molecules. Both models showed that the blockade of NK inhibitory receptors interactions with their endogenous ligands did not break self tolerance, had a strong anti-tumor effect and did not abrogate NK functionality

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Gross, David Alexandre. "Identification et optimisation d'antigènes tumoraux en vue d'une vaccination antitumorale." Paris 6, 2001. http://www.theses.fr/2001PA066432.

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Vincent, Hélène. "Modifications après activation cellulaire des caractéristiques morphologiques et biochimiques des compartiments de maturation des molécules du complexe majeur d'histocompatibilité de classe II dans les lymphocytes B et un modèle de mastocytes muqueux : les RBL-2H3." Paris 7, 2001. http://www.theses.fr/2001PA077248.

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Picarda, Elodie. "Étude de l'interaction TCR/peptide/CMH des lymphocytes T régulateurs CD8+CD45RClow en allotransplantation chez le rat." Nantes, 2013. http://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show.action?id=42ed9d82-2fdf-47a2-8790-94f9c0b793fd.

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Abstract:

Actuellement, les études en transplantation ont pour objectif d'induire une tolérance spécifique du donneur à long terme. Notre équipe a montré dans un modèle d'allotransplantation cardiaque chez le rat que le blocage de la voie CD40/CD40L induit des lymphocytes T régulateurs (Tregs) CD8+CD45RClow spécifiques du donneur et avec un fort potentiel suppresseur. L'importance de l'interaction du récepteur des Tregs (TCR) dans leur développement et leur fonction reste mal connue. Ces travaux de thèse ont eu pour objectif d'étudier la spécificité antigénique et le répertoire TCR associé des Tregs CD8+. Nous avons démontré pour la première fois en transplantation que les Tregs CD8+CD45RClow induits reconnaissent un allopeptide de 15 acides aminés, dérivé d'une molécule du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) de classe II du donneur. Ce peptide active les Tregs in vitro en présence de cellules dendritiques plasmacytoïdes et stimule in vivo, et sans autre traitement, la génération et/ou la fonction de Tregs CD8+ spécifiques, qui inhibent les réponses immunes anti-donneur et induisent une tolérance chez des receveurs naïfs transplantés. De plus, le complexe CMH du soi/allopeptide identifié est reconnu par des TCRs sélectionnés pour les chaînes Vβ11 et Vβ18 exprimées par les Tregs, présentant un répertoire privé et assez divers dans la rate, mais plus restreint dans le greffon, et assurant une inhibition efficace des réponses alloimmunes. Ces travaux ont permis d'approfondir les connaissances sur la biologie des Tregs CD8+ chez le rat et mettent en évidence le potentiel thérapeutique des Tregs spécifiques d'antigènes dans le contrôle des rejets aigu et chronique d'allogreffe
Currently, a major goal of transplantation research is to induce long term donor-specific tolerance. Our team has already shown in a rat cardiac allotransplantation model that CD40/CD40L costimulation blockade induces donor-specific CD8+CD45RClow regulatory T cells (Tregs), with potent suppressive activity. The requirement for a TCR interaction in the development and function of Tregs remains unclear. The purpose of this study was to characterize the antigenic specificity and the related CD8+ Tregs' TCR repertoire. We have demonstrated for the first time in transplantation that induced CD8+ Tregs recognize a 15 amino acids allopeptide derived from a donor major histocompatibility complex class II (MHC) molecule. This peptide activates Tregs in vitro in presence of plasmacytoid dendritic cells and supports in vivo, without additional treatment, specific CD8+ Tregs generation and/or function, that in turn, inhibit anti-donor immune responses allowing establishement of tolerance in naive transplanted recipients. In addition, the self-MHC/allopeptide complex identified is recognized by Vβ11 and Vβ18-specific Tregs' TCRs displaying a private and diverse repertoire in the spleen, but restricted in the graft, that ensures effective suppression of alloreactive immune responses. This work has increased our knowledge of the biology of CD8+ Tregs in the rat and highlights the therapeutic potential of antigen-specific Tregs in the control of acute and chronic allograft rejection

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Darrigrand, Romain. "Immunomodulateurs de la voie de présentation par le complexe majeur d'histocompatibilité de classe I (CMH-I) aux propriétés anti-tumorales Isoginkgetin Derivative IP2 Enhances the Adaptive Immune Response to Tumor Antigens." Thesis, université Paris-Saclay, 2020. http://www.theses.fr/2020UPASS066.

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Abstract:

Le succès des vaccins thérapeutiques contre le cancer repose sur l’établissement d’une réponse cellulaire adaptative efficace dirigée contre les antigènes présentés par les cellules tumorales dans les molécules du CMH. Les antigènes ciblés sont des antigènes associés à la tumeur (TAAs) ou des néoantigènes spécifiques de la tumeur (TSAs) qui peuvent être produits à partir des séquences exoniques du génome mais également des séquences présumées non-codantes par des évènements de traduction non-canoniques. Les Pioneer Translation Products (PTPs) sont par exemple produits par un événement de traduction non-conventionnelle se déroulant dans le compartiment nucléaire sur des ARNm pré-matures avant l’épissage des introns. Nous avons mis en évidence les propriétés immunomodulatrices de l’inhibiteur de l’épissage isoginkgetine et de son dérivé hydrosoluble et non toxique, IP2. Le composé IP2 augmente la présentation des peptides dérivés des PTPs in-vitro et exerce une activité antitumorale dépendante du système immunitaire in-vivo. Nous avons identifié par spectrométrie de masse les TAAs et les TSAs induits par IP2 à la surface des cellules tumorales. Nous avons trouvé des antigènes dérivant de séquences exoniques mais également d’introns retenus. Nous avons évalué l’immunogénicité de ces peptides ex-vivo avant de tester leurs propriétés antitumorales in-vivo dans le cadre de stratégies de vaccination prophylactique et thérapeutique. Finalement nous proposons une nouvelle immunothérapie antitumorale qui consiste à combiner le composé immunomodulateur IP2 qui augmente la présentation antigénique par les cellules tumorales avec un vaccin peptidique qui stimule la prolifération de LT CD8+ cytotoxiques spécifiques des antigènes tumoraux
The success of therapeutic cancer vaccines relies on the establishment of an effective adaptive immune response directed against antigens presented by cancer cells within MHC molecules. Targeted antigens are tumor associated antigens (TAAs) and tumor specific neoantigens (TSA) that can derive from both coding and allegedly non-coding regions of the genome through non-canonical translation events. Pioneer Translation Products (PTPs) are for instance produced by a non-conventionnal translation event taking place within the nucleus on pre-mature mRNA before the splicing of introns. We have highlighted the immunomodulatory properties of splicing inhibitor isoginkgetin and its water soluble and safe derivative, IP2. IP2 enhances PTP-derived antigen presentation in-vitro and inhibits tumor growth in-vivo in an immune-dependant manner. We have identified by mass spectrometry TAAs et TSAs induced by IP2 at the surface of cancer cells. We found antigens derived from both exons and retained introns. We assessed their immunogenicity ex-vivo before testing their antitumor properties in-vivo in the context of prophylactic and therapeutic cancer vaccines. Eventually, we propose a new immunotherapy consisting in the combination of IP2 compound that enhances antigen presentation in tumor cells with a peptide vaccine that boost the proliferation of cytotoxic CD8+ T cells specific for tumor antigens

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De, Angelis Rigotti Francesca. "Rôle de l'ubiquitination dans le trafic cellulaire des molécules de présentation antigénique." Thesis, Aix-Marseille 2, 2011. http://www.theses.fr/2011AIX22024.

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Abstract:

L’ubiquitinylation a été largement étudiée comme étant un mécanisme impliqué dans la régulation du trafic intracellulaire de nombreuses protéines membranaires. Mon travail a permis d’identifier MARCH-IX, une ubiquitine ligase exprimées dans les cellules de mammifères, comme un acteur important du trafic intracellulaire des molécules de présentation antigénique CD1a et CMH-I. En condition d'over-expression, MARCH-IX ubiquitinyle spécifiquement CD1a et CMH-I. Par ailleurs, en utilisant la technique d’ARN interférence, nous avons mis en évidence que l’ubiquitination des CMH I dépendante de MARCH IX facilite l’export des CMH I néosynthétisés du TGN vers la membrane plasmique et permet leur accès à des compartiments endosomaux. Notamment l’expression de MARCH-IX est régulée au niveau transcriptionnel pendant la maturation de DCs humaine; son expression est largement diminuée suite à l’activation des DCs plasmacytoïdes (pDCs), alors qu’elle augmente dans des DCs dérivées de monocytes (MoDCs) stimulées par du LPS. Ces résultats laissent envisager que MARCH IX puisse avoir un rôle important dans le contrôle de la présentation antigénique médiée par les CMH I dans les DCs humaines. Enfin, l’adressage intracellulaire des molécules de CD1a dans les MoDCs apparait également comme un processus régulé au cours de la maturation. Si CD1a est localisé à la membrane plasmique et dans des compartiments endosomaux précoce dans des cellules immatures, cette molécule n’apparaît plus qu’à la surface des cellules matures. Nous postulons donc que la régulation de MARCH-IX durant la maturation des MoDCs puisse être directement liée à la modification du trafic intracellulaire de CD1a
Ubiquitination has been largely studied as regulator of the intracellular trafficking of several membrane proteins, inducing their internalization or their sorting from TGN to endosomes. Interestingly, pathogens adopted this mechanism to evade the immune response. For example, Kaposi’s sarcoma herpesvirus synthesizes two ubiquitin ligases, MIR1 and MIR2, which target the antigen presenting molecule, MHC class I, inducing its internalization. We identified the mammalian ubiquitin ligase MARCH-IX as important factor in the intracellular trafficking of antigen presenting molecules, CD1a and MHC-I. In conditions of MARCH-IX over-expression, CD1a and MHC-I are ubiquitinated and they accumulated in early endosomes. In MARCH-IX silenced cells, the arrival of MHC-I at the plasma membrane appear to be delayed and MHC-I accumulates in the TGN. During dendritic cell maturation, MARCH-IX expression and CD1a intracellular localization showed a correlation, which is compatible with a role of the ubiquitin ligase in the export pathway of CD1a. We concluded that MARCH-IX acts on neo-synthesized molecules, facilitating their sorting from the TGN. In addition to the function analysis of MARCH-IX, we also investigated its ability to conjugate ubiquitin on non-conventional residues. Our results demonstrated that, differently from viral ubiquitin ligases, MARCH-IX could target MHC class I and CD1a only in presence of lysine residues on their cytoplasmic tail, suggesting a stronger restriction in the control of the ubiquitination mechanism on mammals

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Scardino, Antonio. "Les épitopes cryptiques en thérapie antitumorale : le modèle Her-2/neu." Paris 6, 2002. http://www.theses.fr/2002PA066330.

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Aubagnac, Stéphanie. "Identification et caractérisation fonctionnelle de gènes de prédisposition à la persistance virale et aux signes cliniques de la maladie démyélinisante induite par le virus de Theiler." Paris 7, 2001. http://www.theses.fr/2001PA077250.

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ARNOLD, DANIELE. "Le controle genetique de la presentation de l'antigene par les molecules de classe i du complexe majeur d'histocompatibilite (cmh). Etude du transporteur de peptides (tap1/tap2) et des sous-unites proteasiques (lmp2/lmp7)." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 1993. http://www.theses.fr/1993STR13141.

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Abstract:

Les molecules de classe i du cmh presentent des peptides d'origine endogene a la surface de la cellule, dans le but d'assurer une surveillance par les cellules t#c#d#8#+. L'assemblage des molecules de classe i est une etape incontournable pour une migration du complexe de classe i vers la surface cellulaire. Ce mecanisme est interrompu si les peptides generes dans le cytoplasme sont incapables de traverser la membrane du reticulum endoplasmique (re), pour s'associer aux chaines de classe i naissantes. Par marche chromosomique et cartographie de deletions chez des mutants d'assemblage, nous avons clone et caracterise de nouveaux genes a l'interieur de la region de classe ii du cmh. Ces genes codent pour les sous-unites d'un transporteur putatif de peptides (tap1/tap2) et deux sous-unites (lmp2/lmp7) d'un complexe proteolytique, le proteasome, qui degrade les proteines cytoplasmiques. L'heterodimere tap1-tap2, qui est implique dans la translocation des peptides du cytosol vers la lumiere du re, est localise dans la membrane du re et controle ainsi le passage des peptides. En transfectant tap1 et tap2 dans la lignee cellulaire mutante 174, qui est deletee des quatre nouveaux genes, nous avons montre que seuls les genes tap1 et tap2 sont necessaires a restaurer une expression normale des molecules de classe i a la surface cellulaire. Nos resultats, qui vont a l'encontre des modeles recents ou lmp2 et lmp7 etaient directement impliques dans l'appretement de l'antigene, montrent que ces composants lmp2 et lmp7 ne sont pas requis dans cette voie de presentation, ni pour la production de peptides, ni pour un assemblage stable des molecules de classe i

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Coulon, Pierre-Grégoire. "Interactions VIH/autophagie dans les cellules dendritiques : de la réplication à la présentation des antigènes." Thesis, Paris 6, 2014. http://www.theses.fr/2014PA066552/document.

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Abstract:

Le VIH-1 manipule les cellules présentatrices d’antigènes (APC) qui orchestrent les réponses immunes innées et adaptatrices, pour se propager dans l’hôte et établir le réservoir viral. Au laboratoire, nous étudions le rôle de l’autophagie dans les interactions entre les cellules dendritiques (DC) et le VIH-1 et la présentation des antigènes viraux. Dans divers modèles, la macroautophagie et l’autophagie médiée par les chaperonnes (CMA) semblent en effet être impliquées dans l’apprêtement d’antigènes sur les molécules du CMH. Ainsi, nous avons montré, dans une étude précédente, que la macroautophagie participait à la dégradation du VIH entrant dans les DC, conduisant à l’activation de lymphocytes T (LT) CD4+ spécifiques du VIH-1.Bien que sa réplication y soit limitée, le VIH-1 peut également infecter productivement les DC. J’ai donc voulu vérifier si les protéines virales néosynthétisées du virus peuvent constituer une source additionnelle d’antigènes. J’ai montré que, de façon remarquable, dans les DC infectées, des antigènes endogènes du VIH-1 peuvent être présentés par les molécules du CMH-II aux LT CD4 spécifiques. En utilisant différents outils, comme des inhibiteurs de l’autophagie ou des shRNA, j’ai montré que ni la macroautophagie ni la CMA ne contribuent significativement à l’apprêtement d’épitopes de la protéine virale Gag néosynthétisée sur les molécules du CMH-II. En parallèle, j’ai utilisé une protéine de fusion, Gag-LC3, pour acheminer spécifiquement Gag dans les autophagosomes (LC3+) des DC. Dans ce contexte, les drogues qui inhibent la macroautophagie réduisent drastiquement la présentation d’épitopes de Gag aux LT CD4. De façon remarquable, la présence de Gag dans les autophagosomes conduit à la génération d’épitopes antigéniques qui, dans le contexte infectieux, ne sont pas apprêtés sur les molécules de CMH-II par la voie endogène. Ainsi, diriger des protéines du VIH dans les autophagosomes conduirait à des variations dans le répertoire des antigènes endogènes présentés sur les molécules de CMH-II. Pour évaluer l’impact de l’autophagie sur la réplication du VIH dans les DC, j’ai ensuite analysé si la protéine Gag néosynthétisée pouvait être dégradée dans les autophagosomes. Dans les DC infectées, contrairement aux observations déjà décrites dans les macrophages, Gag ne colocalise ni avec les vésicules autophagiques LC3+, ni avec p62, une protéines adaptatrice impliquée dans le ciblage des protéines dans les autophagosomes. Ces résultats suggèrent que, dans ce contexte, les virions nouvellement produits ne sont pas acheminés et dégradés dans les autophagosomes. La protéine de fusion Gag-LC3 est utilisée dans ces expériences comme contrôle positif de colocalisation. Pour déterminer si mes observations pouvaient révéler un mécanisme d’échappement développé par VIH-1, j’ai utilisé différentes souches virales mutantes, modulé le flux autophagique avec des drogues et des ligands TLR, et exprimé Gag dans les DC en l’absence d’autres protéines virales. Dans l'ensemble, mon travail suggère que le VIH-1 ne manipule pas la macroautophagie dans les DC productivement infectées. En outre, la modulation de l’autophagie dans les DC (à l'aide de shRNA) n'a aucune incidence sur la réplication du VIH-1 et sur sa propagation.Mes travaux mettent en lumière la complexité des interactions entre l’autophagie et le VIH-1 dans les DC. Contrairement à ce qui a été observé lors des étapes d’entrée du virus, le virus ne semble pas être acheminé dans les autophagosomes une fois les DC infectées, et l’autophagie ne participe pas à l’apprêtement des antigènes néosynthétisés sur les molécules de CMH II. Cependant, les DC infectées activent de façon efficace les LT CD4 spécifiques du virus. Forcer l’acheminement d’antigènes du VIH dans les autophagosomes augmente fortement cette activation, et semble conduire à une diversification du répertoire des épitopes présentés sur les molécules de CMH-II par la voie endogène
HIV-1 manipulates antigen-presenting cells (APC) such as dendritic cells (DC), witch orchestrate innate and adaptive immune responses, in order to propagate in the host and to establish viral reservoirs. We are studying the role of autophagic processes in DC/HIV-1 interactions with a focus on antigen presentation. We have previously shown that macroautophagy in DC participates in the degradation of incoming HIV-1 particles leading to activation of HIV-1-specific (HS) CD4 T cells. HIV-1 can also productively infect DC. I thus first asked whether neo-synthetized viral proteins might represent an additional source of HIV-1 antigens. Remarkably, I have shown using infected monocyte derived DC that de novo expression of Gag leads to the activation of HS CD4 T cells, highlighting that this antigen is endogenously processed in order to be presented into MHC-II molecules. Since macroautophagy and chaperon-mediated autophagy (CMA) are known to be involved in this process for other viral antigens and model antigens, I then dissected the role of these two pathways. Using several tools including inhibitors and shRNA, I demonstrated that in HIV-1-infected DC neither macroautophagy nor CMA contribute significantly to the processing of HIV-1-Gag epitopes into MHC-II molecules. I also used a Gag-LC3 fusion protein to specifically channel Gag into LC3+ autophagic vesicles in DC. In this context, inhibiting autophagy dramatically reduced the presentation of HIV-1-Gag epitopes to CD4+ T cells. Strikingly, channelling Gag into autophagosomes generated epitopes that were not processed endogenously in the context of HIV-1 infection. Thus specifically directing HIV-1 proteins toward autophagosomes might influence the repertoire of MHC II-restricted HIV-1 antigens. I further analyzed whether autophagy could affect HIV-1 replication in infected DC. In these cells, in contrast to what has been described in macrophages, Gag did not colocalize with LC3 or with the autophagic adaptor p62, suggesting that newly-produced HIV-1 particles are not sequestrated into autophagosomes. The Gag-LC3 fusion protein was used here as a positive control of colocalization. To determine whether my findings might reveal a DC-specific escape mechanism developed by HIV-1, I used various HIV-1 mutants, enhanced autophagic flux using drugs or TLR ligands, and expressed Gag in the absence of other HIV-1 proteins. Overall, my work suggests that HIV-1 does not manipulate autophagy in productively-infected DC. Moreover, modulating autophagy in DC (using shRNA) does not impact HIV-1 replication and propagation. Finally, my work highlights the complexity of the interactions between the autophagic process and HIV-1 replication in DC. Unlike during viral entry, HIV-1 does not seem to be targeted into autophagosomes after viral replication in infected DC, and autophagy does not contribute significantly to the processing of endogenous viral antigens. Nonetheless HIV-1-infected DC efficiently activates HS CD4 T cells, and targeting HIV antigens into autophagosomes greatly enhances this activation and might broaden the repertoire of MHC-II-restricted antigen. Further dissection of the various routes of endogenous HIV antigen processing would aid in the development of innovative vaccines

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Talpin, Alice. "Complexe Majeur d'Histocompatibilité et génomique fonctionnelle dans les spondylarthrites." Phd thesis, Université René Descartes - Paris V, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00917678.

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Abstract:

La SpA est un rhumatisme inflammatoire chronique fréquent, dont la prévalence est de 0,3% en France. Les mécanismes pathologiques qui en sont à l'origine demeurent largement incertains. Néanmoins, l'héritabilité de la maladie est élevée, impliquant de multiples facteurs génétiques, dont la région du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) et plus particulièrement l'allèle HLA-B27 qui y exerce un rôle prédominant. L'objectif de ce travail était d'identifier de nouvelles cibles moléculaires, en vue d'améliorer la compréhension de la physiopathologie de la SpA, par des approches génétiques et de génomiques fonctionnelles.La première partie de mon travail a consisté en l'identification de polymorphismes du CMH associés à la SpA et distinct de HLA-B27. Les études d'association portant sur les données génétiques de 3 cohortes indépendantes nous ont permis d'identifié 5 variants associés à la SpA indépendamment du HLA-B27. Les deux polymorphismes situés à proximité des gènes MICA et MAPK14 semblent particulièrement intéressants pour leur implication potentielle dans la pathogénèse de la SpA. En marge de cette étude, nous avons entrepris de déterminer la prévalence du HLA-B27 dans une cohorte française représentative de la population générale, qui était de 6,9% chez les témoins et de 74,2% chez les sujets atteints de SpA.Les études fonctionnelles conduites sur des cellules dendritiques dérivées de monocytes (MD-DCs) ont permis d'identifier un défaut de réponse proliférative des LT CD4+ stimulés par les MD-DCs de patients atteints de SpA, ainsi qu'une signature transcriptomique de 81 gènes caractéristique des MD-DCs de ces patients. Parmi les gènes validés, la surexpression d'ADAMTS15, de F13A1 et de SELL pourrait jouer un rôle dans l'inflammation liée à la pathologie, alors que la sous-régulation de CITED2 paraitrait corrélée à une dérégulation de la voie Wnt. Enfin, nos investigations sur les MD-DCS nous ont amené à identifier une corrélation entre l'haplotype d'ERAP1 prédisposant à la SpA, et un niveau accru d'expression de ce gène ainsi que de la protéine ERAP1.

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Jeanmougin, Marc. "Imputation HLA et analyse génomique de la coinfection VIH/VHC." Thesis, Paris, CNAM, 2017. http://www.theses.fr/2017CNAM1164/document.

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Abstract:

La génomique d'association cherche à déterminer des liens entre le génome et des traits ou phénotypes, notamment dans le contexte de maladies. Aujourd'hui, les études les plus fréquentes en génomique d’association sont les études génome entier, qui analysent autant de variants du génomes (SNPs) que possible, sans avoir de préjugé a priori sur leur fonction biologique. Cependant, les méthodes de génotypage utilisées pour ces études ne permettent pas toujours d'obtenir des informations précises dans une région hypervariable comme la région HLA, qui joue un rôle crucial dans l'immunité, et les variants génétiques de ces régions sont souvent prédits par des approches bioinformatiques. J'ai durant ma thèse créé un nouvel outil, HLA-Check, permettant d'évaluer, à partir des génotypes obtenus par puce de génotypage, la plausibilité de données d'allèles HLA d'un même individu, et démontré que cette technique permettait d'identifier plus précisément les individus dont les allèles HLA avaient été mal caractérisés afin de les retyper ou de les écarter de l'étude. Un article documentant cet outil a été publié dans BMC Bioinformatics. J'ai également effectué une étude d'association génome entier sur le déclenchement de la cirrhose chez les patients co-infectés par le VIH (virus de l'immunodéficience humaine) et le VHC (virus de l'hépatite C). La coinfection par ces deux maladies est fréquente en raison de modes d’infection similaires, et l'infection par le VIH stimule l'activité du VHC et accélère la fibrose du foie puis sa cirrhose, causant la mort des patients co-infectés. Mon étude porte sur 306 patients co-infectés issus de la cohorte ANRS CO-13 HEPAVIH. J'ai ainsi pu mettre en évidence trois signaux associés avec le déclenchement de la cirrhose, dont deux ont un lien pertinent avec les maladies hépatiques (gene CTNND2 et gene MIR7-3HG). L'identification de ces nouveaux variants devrait permettre une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires de la cirrhose, et contribuer au développement de nouvelles stratégies diagnostiques ou thérapeutiques. L’article documentant cette étude est en cours de publication
Association genomics aims at finding links between the genome and some traits or illnesses. Today, the most frequent studies in this field are genome wide association studies (GWAS), which analyze as many genome variants (mainly Single Nucleotide Polymorphisms) as possible, without any a priori on their biological function. However, genotyping methods used in these studies may be insufficient to get reliable information in higly variable regions such as the HLA which plays a crucial role in immunity, and the genetic variants of such regions are often predicted using bioinformatics approaches. During my PhD, I have created a new tool, HLA-Check, that allows to rate the plausibility of HLA alleles from the genotypes obtained from genotyping chips. I also assesses its performances and showed that it was able to point out individuals with a wrong HLA typing, in order to retype them or remove them from the study. An article documenting this tool was published in BMC Bioinformatics. I have also performed a genome-wide association study on cirrhosis outbreak in individuals coinfected with HIV (human immunodeficiency virus) and HCV (hepatitis C virus). Because of similar infection routes (blood-related), co-infection with those two viruses are frequent, and the infection by HIV enhances HCV activity and increases liver fibrosis leading to cirrhosis and death of co-infected patients. Our study has dealt with 306 co-infected patients from the ANRS CO-13 HEPAVIH cohort. I could point out three statistically significant signals, two of them being highly relevant for their involvement in liver diseases (gene CTNND2 and gene MIR7-3HG). The identification of these new variants should lead to a better understanding of the molecular mechanisms involved in cirrhosis, and should contribute to the rational developement of new diagnostic or therapeutic strategies. A publication is under way

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Saglibene, Hélène. "Prévention du rejet de greffe de cornée et complexe majeur d'histocompatibilité." Bordeaux 2, 1992. http://www.theses.fr/1992BOR23061.

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Bahram, Seiamak. "Nouveaux gènes de réponse immune au sein du complexe majeur d'histocompatibilité." Strasbourg 1, 1994. http://www.theses.fr/1994STR13057.

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Abstract:

Les travaux présentés dans cette thèse concernent la génétique moléculaire du complexe majeur d'histocompatibilité humain (CMH). Ils ont été pour l'essentiel réalisés par des techniques dites de génétique inverse ou de clonage positionnel. La première partie décrit la contribution de l'auteur à l'identification et à la caractérisation d'une série de nouveaux gènes à l'intérieur de la région de classe II du CMH. Ces gènes, au nombre de deux (TAP1 et TAP2; transporter involved in antigen processing) codent pour un transporteur de peptides, faisant partie de la superfamille des transporteurs ABC (ATP-binding cassette). L'hétérodimère TAP1/TAP2 intervient dans la translocation des peptides antigéniques du cytosol vers l'intérieur du réticulum endoplasmique, ou ces peptides s'associent aux molécules de classe I du CMH (CMH-I)/ la deuxième partie décrit l'identification d'une nouvelle famille de gènes des CMH-I. Ces gènes appelés MIC (MHC class-I chain-related genes) sont localisés dans les 2 megabases de la région de classe I du CMH. Ils représentent les membres les plus divergents de la famille des CMH-I, sont conservés à travers l'évolution des mammifères et ils définissent par conséquent une seconde lignée de gènes de classe I. MIC-A est polymorphe et affiché, contrairement aux CMH-I typiques une expression préférentielle pour les lignées fibroblastiques et épithéliales. La présence inattendue d'une aussi vaste famille de gènes du CMH-I implique l'étude de leur rôle éventuel dans la restriction du répertoire des lymphocytes T de même que dans des pathologies associées à la région de classe I.

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Lawand, Myriam. "Rôle des transporteurs de peptides dans la présentation antigénique par les cellules dendritiques." Thesis, Paris 5, 2014. http://www.theses.fr/2014PA05T053.

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Abstract:

Les cellules dendritiques (DCs) sont des cellules spécialisées dans la présentation de l'antigène aux lymphocytes (CPAs), capables d'initier des réponses immunitaires adaptatives et ce sont également les acteurs majeurs de la présentation croisée des antigènes exogènes par le complexe majeur d’histocompatibilité de classe I (CMH-I). Les mécanismes moléculaires et cellulaires de la présentation croisée ont beaucoup été étudiés, mais des questions importantes restent à élucider. Notre laboratoire a précédemment montré que la pré-incubation à basse température des DCs déficientes pour TAP (transporter associated with antigen processing) normalise l’expression de molécules du CMH-I à la surface et la présentation croisée des antigènes phagocytés par une voie dépendante du protéasome, suggérant que les phagosomes pourraient être dotés d’un transporteur alternatif pour importer les peptides générés dans le cytosol par le protéasome. Comme la source de CMH-I chargés par cette voie reste incertaine, il est possible que le rôle de TAP dans la présentation croisée des antigènes phagocytés soit indirect et limité à fournir les molécules de CMH-I disponibles pour un chargement pendant leur recyclage. Ainsi, notre objectif était de déterminer le rôle exact de TAP dans le transport de peptides à l'intérieur du phagosome et d'évaluer le rôle de TAP-L (TAP-like), un transporteur lysosomal ATP-dépendant avec une fonction putative dans la présentation antigénique. Nous avons mis au point une technique de transport des peptides par cytométrie en flux (phagoFACS) et montré que TAP est présent dans les phagosomes des DCs et est capable de transporter des peptides ayant une forte affinité pour TAP d'une manière ATP-dépendante. Cette technique permet l'exclusion des phagosomes ayant un défaut d’intégrité membranaire, obtenus lors de la préparation des phagosomes, et apporte une preuve directe de l'accumulation du peptide à l'intérieur des phagosomes. Les paramètres affectant cette accumulation sont la maturation phagosomale et la présence de molécules CMH-I liant le peptide. De façon surprenante, en l'absence de TAP, le peptide SIINFEKL dérivé de l’ovalbumine ayant une affinité intermédiaire pour TAP est transporté de manière ATP-dépendante dans le phagosome. Ceci est cohérent avec l’hypothèse suggérant la présence d'un autre transporteur de peptide dans les phagosomes des DCs. Nous avons utilisé la même technique pour évaluer la fonction physiologique de TAP-L dans le transport de peptides et montré que TAP-L est présent dans les phagosomes et serait responsable de l’import de peptides dans ces vésicules. Nos résultats suggèrent aussi que TAP-L semble jouer un rôle dans la présentation croisée des antigènes phagocytés à basse température. Ceci a été observé dans des DCs déficientes pour TAP et TAP-L, indiquant que les deux transporteurs pourraient coopérer pour assurer l’import des peptides dans les phagosomes. Nous avons également pu démontrer un rôle de TAP-L dans la présentation de l’antigène par CMH-II. Ces résultats nous encouragent à explorer les mécanismes sous-jacents à ces fonctions pour comprendre la contribution relative de chaque transporteur de peptides dans la présentation antigénique
Dendritic cells (DCs) are potent antigen-presenting cells, capable of activating resting T cells and of initiating primary and stimulating memory immune responses. DCs can efficiently use internalized antigens for presentation by major histocompatibility class I (MHC-I) molecules: a phenomenon referred to as “cross-presentation.” Cross-presentation is important in priming of CD8+ T-cell responses to a variety of pathogens and to tumors as well as in immune tolerance to self and in autoimmunity. The molecular and cell biological mechanisms underlying cross-presentation have been studied intensively but important issues remain unclear. Our laboratory has previously shown that the pre-incubation of TAP-deficient DCs at low temperature normalized surface MHC-I expression and cross-presentation of phagocytosed antigens in a proteasome-dependent pathway. This suggested that phagosomes might harbor an alternative peptide transporter to import peptides generated by cytosolic proteasome complexes. As the source of MHC-I loaded in this pathway remains unclear, it is possible that the principal or partial role of TAP in proteasome-dependent cross-presentation of phagocytosed antigens is to provide recycling cell surface class I molecules. Our aim was to assess the exact role of TAP in peptide transport into phagosomes and to examine the role of the transporter associated with antigen processing-like (TAP-L), a lysosomal transporter with a putative function in antigen presentation. We have developed an assay of peptide transport using flow cytometry (phagoFACS) and shown that TAP is present in DC phagosomes and capable of transporting at least peptides with high affinity to TAP in an ATP-dependant manner. Using this assay, which allowed for eliminating background due to leaky vesicles, we were able to provide direct evidence of peptide accumulation inside phagosomes. ATP-dependant peptide accumulation inside phagosomes was affected by phagosomal maturation and by the presence of a peptide-binding MHC class I-molecule. Surprisingly, in the absence of TAP, another peptide transporter may be able to transport a peptide with intermediate affinity to TAP, namely the ovalbumin peptide SIINFEKL, in an ATP-dependant manner. We used the same technique to assess the function of TAP-L in peptide transport and found that TAP-L may be involved in peptide import into phagosomes. Additional results suggest that TAP-L plays a role in MHC-II presentation and cross-presentation of phagocytosed antigens at low temperature. The latter was shown in DCs lacking both transporters, suggesting that TAP and TAP-L might cooperate to ensure peptide import into phagosomes. The mechanisms underlying these functions should be explored to understand the relative contribution of each peptide transporter to antigen presentation

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Guillaudeux, Thierry. "Région chromosomique du complexe majeur d'histocompatibilité de classe I humain et développement." Rennes 1, 1995. http://www.theses.fr/1995REN1A001.

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Chardon, Patrick. "Contribution à l'étude du complexe majeur d'histocompatibilité du porc et des mammifères d'elevage." Paris 7, 1985. http://www.theses.fr/1985PA077018.

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Abstract:

Le travail présenté ici a été effectué au Laboratoire de Radiobiologie Appliqué (INRA). Il est consacré à l'étude de l'organisation génétique du Complexe Majeur d'Histocompatibilité du porc: le complexe SLA. Le système génétique SLA est situé sur le bras long (p 1. 3 q 2. 1) du chromosome 7 du porc. Il est constitué d'un grand nombre de gènes répartis en trois classes appelées classe I, II et III. Les deux premières codent pour des protéines de la membrane cellulaire, impliquées dans les réactions de rejet brutal des allogreffes et dans la réponse immune. Les gènes de la région classe III sont, dans l'état actuel de nos connaissances, limités au gène C4. En outre, il a été montré que le niveau d'activité hémolytique du sérum est associé au complexe SLA. Il existe, dans un certain nombre de cas, un très fort déséquilibre de liaison entre les différents gènes portés par un haplotype. D'après les résultats, la région génétique SLA repré¬sente moins de 1 cM; il existe 0. 4% de recombinaison entre les gènes de la région classe I et ceux de la région classe II, et 0. 04% à l'intérieur même de la région classe I. Les gènes de la région classe III n'ont pas été localisés avec précision par rapport à ceux des deux précédentes régions. Les molécules SLA de classe I sont identifiées par la technique de lymphocytotoxicité à l'aide d'allosérum produits par immunisations raisonnées (greffes de peau, injections de leuco¬cytes). Elles sont sous le contrôle de 3 séries alléliques, comportant environ une dizaine d'alléles à chaque locus. Les molécules de classe I sont exprimées sur beaucoup de types cellulaires, en particulier sur les éléments figurés du sang, sauf les globules rouges, ainsi que sous forme soluble dans le sérum. Les purifications biochimiques et les études de redistribution des déterminants membranaires des lymphocytes montrent que trois molécules de classe I distincts sont exprimées par génome haploide. Une molécule de classe I, probablement différente des précédentes serait exprimée de façon transitoire sur le tropho¬blaste des embryons. La molécule SLA de classe I est un hétérodimère transmembranaire, composé d'une chaîne polypeptidique de 28 kD (préparation papaique, correspondant aux domaines extramembranaires) qui porte l'activité antigénique, associée par des liaisons non cova¬lentes à la bêta 2 microglobuline. Des résultats voisins ont été trouvés pour les antigènes BoLA des bovins. Une étude, effectuée avec des anticorps monoclonaux dirigés contre les antigènes HLA, montre que les antigènes BoLA et HLA possèdent plusieurs épitopes en commun, tandis que, au contraire, il ne semble pas exister de réactions croisées des réactifs spécifiques de l'homme pour les molécules du porc. L'ADN génomique de porcs, soit non apparentés, soit issus de familles, a été digéré par plusieurs enzymes de restriction, puis sondé avec un ADN complémentaire d'un gène HLA de classe I. De 8 à 9 fragments (de 4 à 15 kb) sont hybridés pour chaque haplotype.

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Zini, Jean-Marc. "Le complexe majeur d'histocompatibilité humain : techniques d'études a propos d'un variant hla-dr7." Paris 7, 1989. http://www.theses.fr/1989PA072172.

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Renard, Valéry. "LesLymphocytes T et NK : interaction avec le complexe majeur d'histocompatibilité de classe I." Aix-Marseille 2, 1997. http://www.theses.fr/1997AIX22005.

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Abstract:

Le systeme immunitaire comprend trois classes de lymphocytes: b, t et nk. Le developpement et l'activation des fonctions immunitaires des lymphocytes t cytotoxiques et nk sont arbitrees par le complexe majeur d'histocompatibilite (cmh) de classe i. Les lymphocytes t cytotoxiques expriment classiquement un recepteur clonotypique specifique de l'antigene (tcr) et le co-recepteur cd8, qui lie egalement les molecules d'histocompatibilite, et participe a l'activation specifique des fonctions effectrices cellulaires. Le co-recepteur cd8 est compose de deux chaines transmembranaires: cd8 qui interagit avec le domaine non-polymorphe des molecules du cmh de classe i et exprime un motif de liaison pour la proteine tyrosine-kinase p56#l#c#k dans son domaine intracytoplasmique, et cd8 dont aucun ligand n'est encore identifie. Nous nous sommes interesses aux bases moleculaires a l'origine des fonctions du co-recepteur cd8, et avons pour cela developpe des hybridomes qui n'expriment pas cd8 ou qui expriment des homodimeres cd8 ou des heterodimeres cd8. L'expression d'un recepteur antigenique de specificite determinee nous a permis d'evaluer l'avidite de l'interaction tcr/ligand, la mobilisation du calcium, et la production d'interleukine-2, de ces differents types cellulaires, en reponse a des stimulations avec deux ligands d'avidite differente pour le recepteur clonotypique. Cette etude a permis de montrer que l'expression de la chaine cd8 permet au co-recepteur de contribuer de maniere beaucoup plus efficace, a la reconnaissance des complexes antigeniques par le tcr, en augmentant l'avidite de l'interaction tcr/ligand. Nous avons egalement mis en evidence un type particulier de reponse calcique, observe lorsque le ligand antigenique est percu par la cellule comme un agoniste partiel, et definit par des gradients de calcium qui sont soutenus dans le temps. Les lymphocytes nk proviennent de precurseurs hematopoietiques de la moelle osseuse, et assurent comme les lymphocytes t cd8#+, des fonctions cytotoxiques dont l'activation depend de l'expression des molecules d'histocompatibilite de classe i. Les lymphocytes t et nk peuvent egalement exprimer des marqueurs communs dont le polypeptide cd3. Un progeniteur commun aux deux lignages t et nk a ete mis en evidence et exprime le polypeptide cd3 dans le cytoplasme. Le role de ce polypeptide dans la differenciation des lymphocytes t a ete evalue grace a la generation de souris exprimant une mutation nulle du gene cd3. Le phenotype des souris cd3##5#/##5 montre un blocage de la differenciation des lymphocytes t au stade tres precoce cd25#+cd44#-cd3#-cd4#-cd8#-. Nous avons etudie le developpement et la fonction des lymphocytes nk dans les souris cd3##5#/##5 et montre que l'expression du polypeptide n'etait pas requise pour ces evenements

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Grain, Françoise. "Étude des gènes du complexe majeur d'histocompatibilité : typage d'ovins par la méthode RFLP." Lyon 1, 1994. http://www.theses.fr/1994LYO1T183.

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Zeng, Yang. "The creation of novel humanized mouse models for the assessment of innovative immunotherapies and vaccine evaluation." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018SACLS327/document.

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Abstract:

Les modèles animaux jouent un rôle crucial dans les recherches précliniques, mais il existe plusieurs limites. Les états physiologiques et immunologiques chez les murins et les primates non humains sont radicalement différents à ceux de l'homme, en particulier la restriction du CMH, qui ne peut éliminer l'influence de la spécificité de l'espèce dans les expériences précliniques. Le but du travail était de générer un niveau plus élevé de souris transgéniques «HLA humanisées» qui pourraient imiter les réponses immunitaires humaines avec plus de précision et de fiabilité; à viser d’appliquer pour l'évaluation préclinique de la transplantation humaine, à l'identification de nouveaux épitopes et à l'évaluation des vaccins et des médicaments candidats. Dans la première partie. Nous rapportons d’une nouvelles souris transgéniques HLA immunodéficientes «HUMAMICE». Des souris HLA-A2+/+/DR1+/+/H-2-β2m-/-/IAβ-/-/Rag2-/-/IL-2rγ-/-/Perf-/- ont été établies, lesquelles exprimaient des molécules HLA humaines au lieu de H-2 murines et ne présentaient pas de lymphocytes murins. Ce statut immunodéficient a été inversé en transférant les cellules hPBMC HLA appariées fonctionnelles pour produisant ensuite des souris ayant un statut immuno-compétent avec un système immunitaire humain fonctionnel. L'immunisation du vaccin HBsAg a permis d'obtenir une production robuste et reproductible d'anticorpsspécifiques. En conclusion, ces résultats indiquent que le modèle hPBMC-HUMAMICE représente un modèle prometteur pour disséquer les réponses immunitaires humaines aux maladies humaines. Dans la seconde partie de cette étude, les souris HLA-A11+/+/DR1+/+/H-2-β2m-/-/IAβ-/- ont été établies. Cette nouvelle souche de souris possède une caractéristique restreinte par HLA-A11 et une capacité normale à répondre aux antigènes. L'immunisation de souris avec un vaccin recombinant HBsAg contre le VHB ou une protéine recombinante du VIH-1 a entraîné la génération de lymphocytes T cytotoxiques producteurs d'IFN-y et d'anticorps spécifiques. En outre, nous avons identifié deux épitopes restreints par HLA-A11 de la protéine GP EBOV et quatre de la protéine MERS-CoV S. En fin, ce modèle de souris HLA-A11/DR1 pourra faciliter l'identification des épitopes de lymphocytes cytotoxiques et auxiliaires restreints par le HLA-A11 dominants en Chine. Le modèle constituer un nouvel outil technique prometteur pour comprendre les mécanismes immunologiques et les nouveaux vaccins pour les populations d’Asie de l’Est. Durant cette thèse, nous avons créé deux modèles de souris humanisées novateurs et prometteurs portant une restriction HLA humaine qui pourraient servir de modèles d'infection pathogène et étudier les tumeurs, les mécanismes de transplantation et l'invention et l'évaluation des vaccins et des médicaments
Animal models play critical roles in pre-clinical researches, while there are still several limitations. The physiological and immunological states in murine and non-human primates are radically district from those of mankind, especially the MHC restriction, which cannot eliminate the influence of species specificity in pre-clinical experiments.The aim of our work was to generate a higher level of “humanized” transgenic mice which could mimic human immune responses with more accuracy and reliability; furthermore, to apply the novel models in the evaluation of human transplantation, the identification of new epitopes, and the evaluation of candidate vaccines and drugs.In the first part of the study, novel immuno-deficient HLA transgenic mice "HUMAMICE" (HLA-A2+/+/DR1+/+/ H-2-β2m-/-/IAβ-/-/Rag2-/-/IL-2rγ-/-/Perf-/- mice) were established, which expressed human HLA molecules instead of murine H-2 and present no murine lymphocytes. This immuno-deficient status was reversed by transferring the functional HLA-matched hPBMCs and then producing mice with an immuno-competent status with a functional human immune system, led to high lymphocytes engraftment rates without GvHD. Immunization of HBsAg vaccine resulted in robust and reproducible production of specific antibodies. Inconclusion, these results indicated that the hPBMCs-HUMAMICE model represents a promising model to dissect human immune responses towards human diseases.In the second part of this study, the Chinese/East Asian HLA dominated HLA-A11/DR1(HLA-A11+/+/DR1+/+/H-2-β2m-/-/IAβ-/-) transgenic mouse strain was established. This novel mouse strain possesses HLA-restricted characteristic and a normal ability to respond to antigens. Immunization of mice with a recombinant HBV vaccine or a recombinant HIV-1 protein resulted in the generation of IFN-γ-producing cytotoxic T lymphocytes and specific antibodies. Furthermore, we identified two HLA-A11 restricted epitopes of EBOV GP protein and four of MERS-CoV S protein. Above all, HLA-A11/DR1 mice could facilitate the identification of Chinese dominant HLA-restricted CTL and Th epitopes and provide a new promising technical tool to understand immunological mechanisms and new vaccines.Taken together, we created two novel and promising humanize mouse models carrying human HLA restriction which could apply as pathogen infection models, and study tumors, transplantation mechanism, and the invention and evaluation of vaccines and drugs

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Merzougui, Nawel. "Origine des molécules du complexe majeur d'histocompatibilité dans la présentation croisée dépendante du protéasome." Paris 5, 2010. http://www.theses.fr/2010PA05T034.

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Abstract:

La présentation croisée dépendante du transporteur associé à la présentation antigénique (TAP) est considérée comme la voie de présentation croisée la plus efficace. La dépendance de TAP dans cette voie est interprétée comme une preuve de sa fonction de transport actif des précurseurs peptidiques dans les compartiments où a lieu le chargement des molécules du complexe majeur d’histocompatibilité de classe I (CMH de classe I) : le reticulum endoplasmique (RE) et les vésicules endo-phagosomales. Dans ce travail, nous avons réexaminé ce concept en utilisant des cellules dendritiques TAP déficientes. L’outil principal utilisé lors des expériences est la pré-incubation des cellules dendritiques déficientes pour TAP toute une nuit à 26°C. Cette procédure est connue pour augmenter l’expression en surface cellulaire des molécules de classe I dans de telles cellules. Au cours de ce travail, nous avons trouvé que les cellules dendritiques déficientes pour TAP et pré-incubées à 26°C crossprésentent les antigènes particulaires avec une grande efficacité, égale ou souvent meilleure que des cellules normales. De façon surprenante, la restauration de la présentation croisée par la pré-incubation à 26°C est complètement abolie par les inhibiteurs du protéasome. Parallèlement, l’inhibition du protéasome n’a pas affecté la présentation croisée des antigènes particulaires qui ne nécessitent pas une digestion par le protéasome pour la génération des épitopes pour les lymphocytes T. Ce dernier résultat suggère que l'inhibition du protéasome dans nos expériences n’interfère pas avec la maturation du phagosome ou avec d'autres mécanismes cellulaires impliqués dans la présentation croisée. En revanche, cette inhibition semble affecter la protéolyse cytosolique des antigènes phagocytés. Pris ensemble, nos données expérimentales suggèrent que dans les cellules dendritiques déficientes pour TAP, les antigènes particulaires cross-présentés sont dégradés dans le cytosol par le protéasome,, retrotransloqués dans les phagosomes et / ou le réticulum endoplasmique pour être chargés sur les molécules de CMH de classe I (vraisemblablement les molécules de recyclage) de manière TAP indépendante. De manière surprenante, la normalisation des molécules CMH de classe I à la surface cellulaire par la pré-incubation à 26°C des cellules dendritiques déficientes pour TAP n'a aucun effet sur la présentation croisée d'antigènes internalisés par l’intermédiaire d’un récepteur membranaire. Ainsi, l'origine des molécules CMH de classe I et / ou leur chargement en peptides varie fortement entre les voies de présentation croisée endosomales et phagosomales. La présentation croisée phagosomale semble donc employer un nouveau mécanisme de transport des peptides du cytosol dans le compartiment de chargement des molécules CMH de classe I
The dominant role of TAP-dependent pathway(s) in cross-presentation is commonly interpreted as evidence for transport of cross-presented antigenic peptides into specialized cross-presentation compartments or into the perinuclear ER by the TAP transporters. I have re-examined this concept using TAP-deficient dendritic cells. The main tool used for these experiments were TAP - deficient dendritic cells pre-incubated overnight at 26°C, a procedure known to increase cell-surface expression of class I molecules in such cells. I found that TAP-deficient dendritic cells pre-incubated overnight at 26°C cross-present particulate antigens with an efficiency equal to, or exceeding that of wild type cells. Surprisingly, restoration of cross-presentation by pre-incubation at 26°C is abolished by proteasome inhibitors. At the same time, proteasome inhibition does not affect cross-presentation of a particulate antigen not requiring proteasomal proteolysis for the T cells epitope generation. The latter result suggests that proteasome inhibition as used does not interfere with phagosome maturation or other cellular mechanisms involved in the cross presentation, but instead inhibits cytosolic proteolysis of phagocytosed antigen. Taken together, my experimental data suggest that in TAP-deficient DCs, cross-presented particulate antigens are degraded in the cytosol by the proteasome and gain access to (presumably recycling) MHC class I molecules in phagosomes and/or the ER in a TAP-independent manner. Interestingly, normalization of cell surface MHC class I molecules by pre-incubation at 26°C of TAP-deficient DCs has no effect at all on cross-presentation of receptor-targeted antigen. Thus, the origin of MHC class I molecules and/or the mode of their peptide loading differ strikingly between the endosomal and phagosomal cross-presentation pathways. Moreover, phagosomal cross-presentation appears to employ a novel mechanism for peptide transport from the cytosol into an MHC class I loading compartment

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Bensaïd, Albert. "Structure et fonction des antigènes de classe I du complexe majeur d'histocompatibilité du bovin." Aix-Marseille 2, 1990. http://www.theses.fr/1990AIX22062.

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Les antigenes de classe i du complexe d'histocompatibilite du bovin (bola) sont composes d'une chaine lourde glycosylee de 45 kd et d'une chaine legere de 12 kd, qui lui est associee de maniere non covalente. Bien que serologiquement definies en une seule serie comportant 32 alleles, le denombrement des molecules de classe i presents sur la surface des lymphocytes peripheriques d'un animal heterozygote fait apparaitre cinq antigenes disctincts. La generation d'une telle diversite est le resultat de l'expression d'au moins deux genes: bola-aw10 et bola-bkn104. En effet le criblage d'une librairie d'adnc realisee a partir de lymphocytes peripheriques d'un animal homozygote a permis de selectionner deux clones codant respectivement pour les allospecificites bola-aw10 et bkn104. Au niveau genomique, ces deux genes ne sont pas separes par plus de 210 kb et font partie d'une famille multigenique s'etendant entre 770 et 1550 kb. Du point de vue fonctionnel, la molecule bola-bkn104 est capable de fixer des antigenes issus du parasite intra-cellulaire theileria parva. Ceci se traduit par l'elicitation, chez un animal immunise, de lymphocytes t cytotoxiques specifiques de la souche de parasite ayant servis a l'immunisation et de la molecule bola-bkn104

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Coito, Sylvie. "Rôle de la molécule CD99 dans la régulation de l'expression des molécules du complexe majeur d'histocompatibilité de classe I." Nice, 2006. http://www.theses.fr/2006NICE4002.

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L'un des mécanismes les plus efficaces d'échappement des cellules tumorales à la surveillance immune est la perte d'expression des molécules du Complexe Majeur d'Histocompatibilité de classe I (CMH-I) à leur surface. Il a été observé que la glycoprotéine, CD99, composée d'une forme longue (FL) et d'une forme courte (FC), influençait l'expression du CMH-I dans une lignée B. Dans notre modèle de lignée lymphoïde T Jurkat JE 6. 1, rendue déficiente en CD99, le niveau d'expression à la surface cellulaire du CMH-I est fortement diminué comparativement aux cellules sauvages. De plus, la transfection des 2 isoformes de CD99 dans les cellules déficientes en CD99 (CD99-/-) permet la restauration du niveau d'expression du CMH-I. Nos résultats montrent que dans ce modèle de lignée cellulaire T, en présence d'IFN-g, la présence de CD99 est nécessaire à l'expression en surface des molécules du CMH-I néo-synthétisées. Mesurée en RT-PCR quantitative en temps réel, sur les cellules T au repos et sous IFN-g, la transcription des gènes du CMH-I et des gènes intervenant dans l'apprêtement antigénique est similaire dans les 3 types cellulaires exprimant ou non CD99. Néanmoins, sous IFN-g, dans les cellules CD99-/-, les molécules du CMH-I n'atteignent pas la surface aussi rapidement que dans les autres types cellulaires. Enfin, des études en microscopie confocale ont permis de visualiser la rétention des molécules du CMH-I dans des régions intra-cytoplasmiques correspondant à des vésicules du trans-golgi marquées par p230 trans-golgi. De plus, nous avons comparé l'expression des molécules du CMH-I et de CD99 dans une lignée tumorale pulmonaire et dans des cellules tumorales versus des cellules saines de 18 patients atteints d'adénocarcinomes pulmonaires provenant de la tumorothèque de Nice. Sur les prélèvements de tissus pulmonaires sains et tumoraux obtenus à partir de patients, nous observons une perte du niveau de transcrits des gènes du CMH-I, confirmant les données de la littérature, ainsi que de la plupart des gènes participant à l'apprêtement peptidique, dans les tissus tumoraux comparativement aux tissus sains. De plus, nous décrivons également la perte de transcription d'une nouvelle molécule CD99 qui présente une perte prédominante de la FL. In vitro, le niveau d'expression du CMH-I est fonction des isoformes de CD99. En effet, la sur-expression de la FL de CD99 induit une augmentation de l'expression du CMH-I et de la machinerie d'apprêtement des peptides antigéniques tandis que la FC de CD99 diminue l'expression du CMH-I. Le CMH-I est au centre de la réponse immune en présentant d'une part les peptides antigéniques aux cellules cytotoxiques T et d'autre part en régulant l'activité des cellules Natural Killer. Une diminution de l'expression des molécules du CMH-I en surface est l'un des mécanismes utilisés par les tumeurs pour échapper à la réponse immune. Ainsi nos résultats suggèrent l'influence des isoformes de CD99 dans l'échappement tumoral via la régulation de l'expression des molécules du CMH-I
The loss or the down regulation of the class I Major Histocompatibility Complex (MHC-I) on the cell surface is one of the major mechanisms for tumoral cell to escape from the immune response. It have been previously described that the glycoprotein CD99, a 32kd transmembrane molecule that belongs to a new family of proteins, composed by a long isoform (type I) and by a spliced isoform (type II) can influence the MCH-I expression level in a B cell line. We describe here that CD99 powerfully regulates the level of MHC-I. The expression of MHC-I is tightly linked to the cell surface of variants from the same cell line: CD99 negative cells (CD99-/-) display a level of MHC-I reduced by half as compared to wild type (WT JE) cells. After CD99 cDNA transfection (CD99+/+) MHC-I expression was fully recovered. Strikingly, gamma-IFN (IFN-g) does not lead to an up-regulation of MHC-I expression on CD99-/- cells compared to the four-fold increase of MHC-I expression on WT JE and on CD99 retransfected cells. Of note, IFN-g did not affect CD99 expression. We have observed, using confocal microscopy that, contrary to CD99 positive cells, MHC-I molecules were stored in the cytoplasmic vesicles and less exported to the cell surface in CD99-/- cells. Yet, we observed no modification of the transcription levels of the antigen processing machinery (APM) genes. The second part of the work was a study of a tumoral model, with a cancer lung, using a cell line, and eighteen tissues samples from patients with histological confirmed tumor of lung provided by the Biobank Tissue Unit Laboratory of Clinical and Experimental Pathology, Pasteur's hospital, (Nice). In vitro, the expression level is dependent from CD99 isoforms. The sur-expression of the type I isoforms induce an up-regulation of MHC-I molecules and of the APM genes whereas, the CD99 type II isoforms decrease the MHC-I expression level. On healthy lung tissues and on tumoral tissues obtained from surgery samples, the transcription of MHC-I genes are down regulated on tumoral tissues as the literature, as well as most APM genes. What is more, we described the loss of the transcription of a new molecule, CD99, which were predominant on the CD99 type I isoform. Our observations might be relevant to tumors and virus escape since loss or down regulation of MHC I molecules is an important feature which keep tumors and virus infected cells below the cytotoxic T-cell detection levels

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Duban, Livine Annie Alice. "Les cellules M. A. I. T. (Mucosal-associated Invariant T) : une nouvelle sous-population de lymphocytes Tαß conservée entre espèces." Paris 5, 2006. http://www.theses.fr/2006PA05D052.

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Abstract:

Les cellules MAIT (Mucosal-Associated Invariant T) constitue une nouvelle sous-population de LT phylogénétiquement conservée (homme, souris, vache), exprimant un répertoire du TCRα invariant, défini par l'utilisation de la chaîne canonique Vα7. 2/19-Jα33. Ces cellules sont localisées préférentiellement dans les ganglions mésentériques (MLN) et la lamina propria (LP) de l'intestin. Elles reconnaissent la molécule du CMH de classe Ib MR1 et l'expression de cette molécule par des LB est suffisante pour la sélection/expansion de ces cellules. L'étude de souris transgéniques iVα19-Jα33, a montré que le biais de répertoire Vß6/8, caractéristique de ces cellules, disparaît dans le thymus, les MLN et la LP en l'absence de la molécule MR1, et la sur-expression d'une chaîne du TCRß spécifique de ces cellules permet d'augmenter la sélection/expansion de ces cellules dans le thymus, les MLN et la LP. Enfin, leur sélection est dépendante de la présence de bactéries commensales gram+ ou Gram-
Mucosal-Associated Invariant T (MAIT) cells display unique T cell feature : they are phylogenetically conserved (human, mouse and cattle) and used an invariant TCRα chain, iVα7. 2/19-Jα33. These cells localized in the mesenteric lymph nodes (MLN) and the gut lamina propria (LP). They recognize the phylogenetically conserved class Ib MHC molecule MR1 and it expression on B cells is sufficient for selection/expansion of MAIT cells. The study of iVα19-Jα33 transgenic mice showed that the characteristic Vß6/8 biais of repertoire is loss in the thymus, the MLN and LP in the absence of MR1. Expression of a MAIT cells specific TCRß chain induces an increased selection/expansion of these cells in the thymus, MLN and LP. Finally, there selection/expansion is dependant upon the presence of commensal flora in the gut, as they are absent in germfree mice and both Gram+ and Gram- bacteria can induce MAIT selection/expansion

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Hu, Rui. "Etude des gènes de classe I non classiques du complexe majeur d'histocompatibilité chez le porc." Versailles-St Quentin en Yvelines, 2011. http://www.theses.fr/2011VERS0013.

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Abstract:

Chez le porc, les trois gènes du CMH de classe I non classiques (gènes SLA-Ib) SLA-6, -7 et -8 sont peu étudiés alors que ce sont des candidats majeurs comme homologues fonctionnels des gènes humains HLA-E, -F et -G qui font l’objet de travaux soutenus de par leur rôle dans la tolérance fœto-maternelle lors de la grossesse chez la femme notamment. Notre objectif a consisté à analyser le polymorphisme, la transcription et l’expression des protéines de ces trois gènes d’intérêt. Nous avons montré que les trois gènes sont transcrits dans une large gamme de tissus, avec une expression prépondérante dans les tissus lymphoïdes, le système digestif et les poumons. Les trois gènes expriment des transcrits qui codent pour des protéines de pleine longueur dont la traduction et la prédiction de conformation sont compatibles avec la présentation de peptides à la surface cellulaire. Les gènes SLA-6 et -7 expriment des transcrits alternatifs qui pourraient coder pour des isoformes solubles, alors qu’un unique transcrit a été trouvé pour le gène SLA-8. Un épissage alternatif dans la région 3’ non codante en aval du codon de terminaison a également été identifié pour SLA-7, suggérant l’existence de mécanismes de régulation post-transcriptionnelle pour ce gène. Les analyses de polymorphisme ont confirmé des variations nucléotidiques limitées mais mis en évidence une variation du nombre de copies du gène SLA-7 selon les animaux. Des analyses sont encore en cours pour caractériser la spécificité d’anticorps monoclonaux dirigés contre les molécules SLA-Ib dans des expériences de transfections transitoires en cultures de cellules. Nos résultats sont une contribution importante à la caractérisation des gènes SLA-Ib chez le porc et permettront de poursuivre avec des approches plus fonctionnelles visant l’analyse de leurs possibles fonctions dans des mécanismes liés à l’immuno-tolérance
In pig, very little information is available on the three non classical MHC class I genes SLA-6, -7 and -8 (SLA-Ib genes). Our aim was to increase knowledge on SLA-Ib genes by studying their polymorphism, transcription and protein expression. Full length transcripts were characterized from thymus and brain of MeLiM pigs resulting in the annotation of 8 exons for SLA-7 and -8 and 7 exons for SLA-6. The three full length cDNAs encode molecules with a predicted folding consistent with peptide presentation. No additional transcript was found for SLA-8 while four and five were detected for SLA-6 and SLA-7, respectively, suggesting that some soluble forms of these molecules may exist. For SLA-7, an alternative spliced variant was found in the 3’UTR of the gene after the termination codon suggesting possible post-transcriptional regulation of the gene. Polymorphism studies confirmed a limited nucleotide polymorphism but revealed an unexpected copy number variation for SLA-7. Ongoing experiments are still in progress to characterize monoclonal antibodies specific of each SLA-Ib molecule in transient transfection systems. Our overall results provided significant new data on SLA-Ib genes and will pave a way toward more functional analyses related to their putative function in immuno-tolerance

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Angyalosi, Gerhild. "Modèles d'études d'induction et d'optimisation de la réponse immune à des constructions peptidiques d'intérêt vaccinal." Lille 2, 2000. http://www.theses.fr/2000LIL2MT10.

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Radosavljevic, Mirjana. "Gènes non-conventionnels de classe 1 d'hystocompatibilité : Identification des loci RAET1 et caractérisation de MIC,MR1 et ZAG." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2003. http://www.theses.fr/2003STR13031.

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Abstract:

Durant ces 15 dernières années, la liste des gènes dits atypiques de classe I du Complexe Majeur d'Histocompatibilité (CMH-I) s'est considérablement allongée. Ils sont soit localisés au sein du CMH, en position 6p21. 3, comme les gènes MIC (MHC class I chain-related molecule), soit codés en dehors du CMH comme les gènes codant pour les molécules CD1, ZAG, FcRn, EPCR, MR1, HFE et enfin RAET1. Ces molécules CMH-I apparentées exercent, pour certaines d'entre elles des fonctions dans les réponses immunes innée et adaptative, et pour d'autres des fonctions sans implication directe dans la réponse immune, comme par exemple HFE, impliquée dans le métabolisme du fer ou ZAG dans celui des lipides. Durant ma thèse je me suis particulièrement intéressée à la biologie et la fonction de 3 d'entre elles : MIC, MR1 et ZAG. L'allèle MICA008/5. 1, caractérisé par une délétion de 42 acides aminés au niveau de la région cytoplasmique, est le plus fréquent quelque soit l'origine ethnique, et cette fréquence se monte a plus de 50% chez les Caucasiens. En raison de l'importance fonctionnelle de l'extrémité cytoplasmique de nombreuses protéines, ainsi que la prévalence de l'allèle MICA008/5. 1 dans les différentes populations, nous avons décidé d'analyser les conséquences fonctionnelles pour MICA, de la perte de cette extrémité cytoplasmique. Nous avons ainsi pu élucider le motif de la queue cytoplasmique à l'origine de la localisation basolatérale des molécules MICA. MICA interagit avec le récepteur activateur NKG2D. Ce récepteur est monomorphe, et contrairement à MICA, il est conservé chez la souris. De cette observation est née la question de savoir si MIC était ou pas le seul ligand pour NKG2D. Nous avons entrepris une stratégie de clonage in silico et identifié une nouvelle famille de gènes CMH-I apparentés dénommés RAET1. Elle comprend 10 membres dont 6 sont potentiellement fonctionnels. Le loci de 180 kb est localisé près de l'extrémité du bras long du chromosome 6 en 6q24. 2-q25. 3. Afin d'étudier la fonction de MR1, nous avons généré des souris KO grâce auxquelles nous avons pu identifier le ligand de cette molécule CMH-I atypique. Il s'agit d'une sous-population T caractérisée par un TCR avec une chaîne a invariante : Va19-Ja33 chez la souris et Va7. 2-Ja33 chez l'homme. Enfin, pour ZAG, nous avons également généré des souris KO, et les 1ière analyses phénotypiques montrent une surcharge pondérale des souris KO supérieure à celui des souris sauvages.

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Chasset, Patrice. "Contribution à l'étude des antigènes et gènes de classe deux du complexe majeur d'histocompatibilité du mouton." Paris 11, 1986. http://www.theses.fr/1986PA112287.

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Abstract:

Le complexe majeur d’histocomptabilité joue un rôle déterminant dans les réactions immunitaires de l’homme et des mammifères. Les techniques classiques de sérologie ont permis la description d’un polymorphisme important des antigènes de classe I du mouton, contrôles par au moins deux loci. L’objet de cette étude a été de mettre en évidence les antigènes de classe II, d’estimer leur polymorphisme, et de déterminer leur contrôle génétique. Par immunoprécipitation indirecte avec des anticorps monoclonaux anti-bovin et migration électrophorétique, nous avons caractérisé les antigènes de classe II, constitués de deux chaînes non covalemment liées, l’une de 32 kDa (chaîne α), l’autre de 29 kDa (chaîne β). Nous avons montré que tous les lymphocytes slg+ du mouton, purifiés grâce à une technique de fixation sur des anti-immunoglobines M anti-mouton expriment les antigènes de classe II et peuvent, par conséquent servir à typer ces antigènes dans un test de microlymphocytotoxicité. Tous les sérums de brebis multipares contenant probablement des anticorps cytotoxiques anti-classe II contiennent également des anticorps cytotoxiques anti-classe I. Les quelques sérums produits par greffe de peau et absorbés sur plaquettes ou thymocytes n’ont pas révélé d’anticorps cytotoxiques anti-classe II. Ne disposant que d’anticorps monoclonaux anti-classe II humain et anti-classe II bovin croisant avec le mouton mais monomorphes et faiblement polymorphes, nous avons pu décrire sérologiquement le polymorphisme des antigènes de classe II. Nous avons réalisé des réactions lymphocytaires mixtes primaires et secondaires intrafamiliales, ayant adapté préalablement la technique au mouton. Les modèles expérimentaux obtenus suggèrent un contrôle génétique par au moins deux séries alléliques de classe II, très polymorphes, liées aux loci de classe I. La prolifération cellulaire déclenchée lors de ces réactions varie quantitativement avec le nombre d’haplotypes de classe II mis en jeu. L’existence, le polymorphisme et la liaison des gènes de classe II du mouton sont confirmés au niveau de l’ADN par l’analyse des fragments générés par des endonucléases de restriction avec des sondes reconnaissant les gènes α-DQ et β-DR humains. Le développement de la recherche concernant le complexe majeur d’histocompatibilité du mouton, intéressant d’un point de vue fondamental, pourrait permettre plusieurs applications : mises en évidence d’associations avec des maladies (déjà observées) et avec les performances zootechniques, contrôle de filiation et études phylogéniques
The major histocompatibility complex has a prominent role in the reaction of immune defense in man and mammalian. The classical use of serological techniques has allowed the description of an important polymorphism for the sheep class I antigens, controlled by at least two loci. The aims of this work were to investigate the existence of sheep class II antigens, to evaluate their polymorphism, and to determine their genetic control. We have shown the existence of sheep class II antigens by indirect immunoprécipitation with anti-bovin monoclonal antibodies and electrophoretic migration; as expected those antigens are composed of two non-covalently associated chains, the 32 kDa α chain and the 29 kDa β chain. We have demonstrated that all slg+ sheep lymphocytes, purified by a panning technique with anti-sheep immunoglobulins M, expressed the class II antigens, and thus could be used to type these antigens in a microlymphocytotoxicity test. AII the sera obtained from multiparous ewes and suspected to contain cytotoxic anti-class II antibodies also contain cytotoxic anti-class I antibodies. The few sera obtained after skingraft absorbed with platelets or thymocytes have not detected cytotoxic anti-class II antibodies. The use of anti-human class II and anti-bovine class II monoclonal antibodies crossreacting with sheep but monomorphic or slightly polymorphic could not delineate serologically the polymorphism of class II antigens. Primary and secondary mixed lymphocyte reaction within families were performed using a technique previously adapted for sheep. The obtained experimental patterns have suggested a genetic control by at least two highly polymorphic class II allelic series, closely linked to the class I loci. The cell proliferation enhanced in these reactions changes with the involved class II antigene number. The existence, the polymorphism and the linkage of class II genes in sheep at the DNA level, are confirmed by the restriction fragment length analysis with α-DQ and β-DR human DNA probes. The development of research concerning the sheep major histocompatibility complex in addition to its fundamental interest, could have in the future several applications: associations with diseases (already observed) or with productive and reproductive traits, parentage control and phylogenetic studies

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Hakem, Razqallah. "Etude de la régulation de l'expression des gènes de classe I du complexe majeur d'histocompatibilité humain." Aix-Marseille 2, 1990. http://www.theses.fr/1990AIX22059.

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Abstract:

Nous nous sommes interesses a la regulation de l'expression des molecules de classe i hla-a3 et hla-b7. Nous avons ainsi observe, suite a des etudes de transfection dans des cellules de souris, que l'association de ces molecules a la beta 2-microglobuline murine etait plus labile qu'avec la beta 2-microglobuline humaine. Au niveau transcriptionnel, nous avons observe que les genes hla-a3 et hla-b7 etaient differemment regules par les interferons, le gene hla-a3 n'etant inductible que de facon marginale. Nous avons pu montrer que les differences de regulation transcriptionnelle de ces deux genes etaient liees a la sequence irs (interferon response sequences), et plus particulierement a deux differences nucleotidiques aux positions 175 et 176. Le role de ces deux substitutions a pu etre etabli par mutagenese dirigee du promoteur total de hla-a3, restaurant son inductibilite par les interferons. Nous avons, de plus, identifie une sequence supplementaire de regulation de l'expression du gene hla-b7. Cette sequence situee a l'extremite 5 de ce gene est une sequence de regulation negative et semble fonctionner independamment de l'irs

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Cormier, Jean-Grégory. "Génomique fonctionnelle du complexe majeur d'histocompatibilité dans la myasthènie auto-immune avec hyperplasie folliculaire du thymus." Paris 5, 2011. http://www.theses.fr/2011PA05T012.

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Abstract:

La myasthénie auto-immune (MG) est caractérisée par une faiblesse musculaire liée à des auto-anticorps ciblant le récepteur de l’acétylcholine (RACh). Cette maladie multifactorielle est hétérogène, sa forme la plus fréquente associant une hyperplasie folliculaire du thymus (TFH). Le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) occupe une place prédominante dans la composante génétique de cette forme, avec l’association de l’haplotype 8. 1 (HLA-A1-B8-DR3). A l’aide de microsatellites (STR), le laboratoire avait entrepris de décrire en détail les effets de cet haplotype. Celui-ci n’explique cependant que partiellement l’impact du CMH sur le risque de développer la maladie. Le but de mon travail était donc d’identifier au sein du CMH de nouveaux allèles influençant la MG avec TFH ou le titre des auto-anticorps. Une première approche focalisée sur la région distale de classe I combinant STR et SNPs a mis en évidence deux haplotypes protecteurs au niveau des locus HLA-F et ZNRD1-AS1 ainsi qu’un haplotype prédisposant comprenant le gène RNF39. Une étude par re-séquençage du gène candidat de classe III, NCR3, a ensuite révélé une accumulation de variants rares chez les patients dont trois mutations codantes. Enfin, une cartographie fine de SNPs portant sur l’ensemble du CMH a montré l’association à la MG avec TFH d’allèles non 8. 1 autour du locus TAPBP, dans la région de classe II étendue, et celle d’allèles à la frontière des régions de classe II et III avec le titre des auto-anticorps anti-RACh. Ainsi, bien que les variants fonctionnels restent à identifier, l’ensemble de ces travaux fournit une meilleure compréhension du rôle complexe du CMH dans la MG avec TFH
Autoimmune myasthenia gravis (MG) is characterized by muscular weakness due to autoantibodies targeting the acetylcholine receptor (AChR). This complex disorder is heterogeneous, its more common form associating a thymic follicular hyperplasia (TFH). The major histocompatibility complex (MHC) plays a predominant part in the genetic component of this form, with the association of the 8. 1 haplotype (HLA-A1-B8-DR3). Using microsatellites (STR), the laboratory had undertaken a detailed description of the effects of this haplotype. However, this haplotype explains only partly the impact of MHC on the risk of developing the disease. The goal of my work was to identify new MHC alleles influencing MG with TFH or the autoantibody titer. A first approach focusing on the distal class I region combining STR and SNPs has delineated two protective haplotypes around the HLA-F and ZNRD1-AS1 loci as well as a predisposing haplotype including the RNF39 gene. A re-sequencing study of the class III candidate gene, NCR3, has then revealed an accumulation in the patients group of rare variants, including three coding mutations. Finally, a SNP-based fine mapping of the entire MHC has shown an association between MG with TFH and non 8. 1 alleles around the TAPBP locus, in the extended class II region, and also an influence of non 8. 1 alleles at the border of class II and III regions on the anti-AChR autoantibody titers. Hence, although functional variants remain to be identify, overall our work provides a better understanding of the complex role of the MHC in MG with TFH

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Dissertations / Theses on the topic 'CMH [Complexe majeur d'histocompatibilité]'

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